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Préparation de dérivés de biguanide.
Cette invention concerne la préparation de dérivés de biguanide et plus particulièrement la préparation de dérivés de biguanide utilisables comme agents thérapeutiques, spéciale- ment dans le traitement de la malaria.
Dans le brevet belge ? 470.209 du 30 Décenbre 1946 de la Demanderesse, on a décrit la préparation de dérivés de biguanide par réaction d'un dérivé de guanidine avec un dérivé de cyanamide. On a maintenant trouvé qu'au lieu du dérivé de guanidine, on peut utiliser le composé de Grignard qui en dé- rive, c'est-à-dire l'halogénure de guanidino-magnésium corres- pondant.
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Suivant la présente invention, on prépare des composés de biguanide ayant la formule :
EMI2.1
dans laquelle R représente de l'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur, R' représente de l'hydrogène ou un groupe alkyle in- férieur et R" un groupe alkyle inférieur, A et B représentent de l'hydrogène ou des radicaux alkyles inférieurs, pourvu que tous deux ne représentent pas en même temps des radicaux alkyles in- férieurs dans une seule et même substance, X représente un ha- logène, Y de l'hydrogène, un halogène ou un radical alkyle infé- rieur ou un radical alkoxy inférieur et Z de l'hydrogène ou un halogène, par un procédé comprenant en premier lieu la réaction d'un halogénure de guanidinomagnésium de formule :
EMI2.2
ou de formule R'R"N - C - NHMgX avec une cyanamide substituée ayant n
NB respectivement la formule R'R"NCN ou la formule
EMI2.3
les symboles A, B, X, Y, Z, R, R' et R" ayant dans toutes ces formules la signification indiquée plus haut, puis le traitement du produit de réaction par un acide.
Dans les définitions qui précèdent, l'expression alkyle inférieur comprend également des radicaux cycloalkyles inférieurs.
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On peut préparer les halogénures de guanidinomagnésium substitués utilisés comme matières de départ dans le procédé de l'invention, en faisant réagir, par exemple en solution ou sus- pension dans l'éther, la guanidine appropriée avec un halogénure d'alkylmagnésium inférieur. On choisit avantageusement l'halogé- nure d'alkylmagnésium inférieur de manière que le sous-produit formé soit gazeux. Ainsi, on peut utiliser un halogénure d'éthyl- magnésium qui, en réagissant avec la guanidine, donne lieu à la production de l'halogénure de guanidinomagnesium correspondant et d'éthane.
A côté des substances dont la préparation par le procédé de l'invention est décrite dans les exemples donnés plus loin, on peut aussi préparer, par des procédés qui ne diffèrent de ceux qui sont décrits que par modification des corps réagissants et de leurs quantités, les substances suivantes :
EMI3.1
Acétate de N 1-p-chlorphényl-N5-n-propylbiguanide, p.f.l64-l65 C.
Acétate de N1-p-chlorphényl-1T5-éthylbiguanide, p.f.16o-16loc.
N1-p-chlorphényl-N-méthyl-N-'-n-propylbiguanidine, p.f.125-
126 C.
Chlorhydrate de N -p-chlorphényl-N -méthyl-N -isopropylbigua- nide, p. f. 247-248 C.
EMI3.2
Chlorhydrate de Nl¯p-bromOPhényl-N5-isopropylbiguanide, p.f. 246-247 C.
Chlorhydrate de N -p-bromophényl-N -n-propylbiguanide, p. f. 221-222 C.
EMI3.3
Chlorhydrate de W1-p-bromophényl-ïï-éthylbiguanide, p. f. 233-234 C.
Chlorhydrate de Nl¯p-bromOphényl-N5-méthyl-N5-isopropylbiguanide p.f. 251 C.
Chlorhydrate de Nl¯p-bromOphényl-N5-méthyl-N5-n-propylbiguanide p.f. 237 C.
Chlorhydrate de N1-p-iodphényl-N--isopropylbiguanide, p.f. 239 C.
Chlorhydrate de N1-p-iodphényl-N' -n-propylbiguanide, p. f. 224 C.
Chlorhydrate de N l-p-4Lodphényl-N5-éthylbiguanide., p. f. 239-240 C.
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EMI4.1
Chlorhydrate de W1-p-iodphényl-N5-méthyl-N5-isopropylbiguanide
EMI4.2
p. f. 236-237 C.
EMI4.3
Chlorhydrate de N -p-iodphényl-N5-rÉthyl-ïTS-r-propylbiguanide
EMI4.4
p. f. 238 C.
EMI4.5
Chlorhydrate de N -m-chlorphényl-N5-isopropylbiguanide,
EMI4.6
p. f. 232 C.
EMI4.7
Chlorhydrate de N1-ia-chlorphényl-N5-n-propylbiguanide,
EMI4.8
p. f. 194-195 C.
EMI4.9
Chlorhydrate de Nl-m-bromoPhénYl-N5-isopropylbiguanide,
EMI4.10
p. f. 225 C.
EMI4.11
Chlorhydrate de N1-m-broinophényl-N5-n-propylbiguanide, p.f. 194.-195C.
Chlorhydrate de 1T1--iodphényl-I:S-isopropylbiguanide, p.f. 2,6 C.
Chlorhydrate de N 1-m-iodphényl-N5-n-propylbiguanide.,
EMI4.12
p. f. 208-209 C.
EMI4.13
Chlorhydrate de W1-3:A-dichlorphényl¯W5-isopropylbiguanide,
EMI4.14
p. f. 24.8-249 C.
EMI4.15
Chlorhydrate de Ni-3:,4-dichlorphényl-15-n-propylbiguanide,
EMI4.16
p. f. 237-238 C.
EMI4.17
Chlorhydrate de N1-3:1.-dichlorphênyl-RT5-éthylbiguani:de,
EMI4.18
p.f. 216 C.
EMI4.19
Chlorhydrate de N1-3:.-dichlorphényl-N5-sec.butylbiguanide,
EMI4.20
p. f. 250 C.
EMI4.21
Chlorhydrate de W1-3:4-dichlorphényl-N'-n-butylbiguanide,
EMI4.22
p. f. 197 C.
EMI4.23
Chlorhydrate de Nf-3:4-dichlorphényl-N5:N5-diéthylbiguanide,
EMI4.24
p.f. 231 C.
EMI4.25
Chlorhydrate de N1-3:.-dichlorphênyl-N5-êthyl-r:5-isopropyl-
EMI4.26
biguanide,p.f. 251-252 C.
EMI4.27
Chlorhydrate de N -3:
4-dichlorphényl-N-méthyl-N -n-propyl-
EMI4.28
biguanide,p.f. 236 C.
EMI4.29
Chlorhydrate de N1-3:1: 5- trâch.lorphényl-N5-isopropylbiguanide,
EMI4.30
p. f. 254-255 C.
EMI4.31
Chlorhydrate de Nl-3:,:5-trichlorphênyl-N5-n-propylbiguanide,
EMI4.32
p. f. 228-229 C.
EMI4.33
Chlorhydrate de N-3 :4 5-trichlorphényl-N'-méthyl-ïï-isopropyl
EMI4.34
biguanide, p. f. 234-235 C.
EMI4.35
Chlorhydrate de Nl-3:5-dichlorphényl-N5-isopropylbiguanide, p. f. 239-240o c.
Chlorhydrate de Ni-4-chlor-3-méthylphényl-N5-isopropyl-
EMI4.36
biguanide, p. f. 243-245 C.
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EMI5.1
Chlorhydrate de Nl¯3-chlor-4-métrlylphényl-N5-isopropyl-
EMI5.2
biguanide,p.f. 256 C.
EMI5.3
Chlorhydrate de N1-3:5-dichlorH-bromophényl-N-î-isopropyl- biguanide,p. f. 2/.-2.5 C.
Chlorhydrate de Nl-3-brono-.-iodphényl-N5-isoproxylbiguanide,
EMI5.4
p. f. 236 C.
EMI5.5
Chlorhydrate de N1-3-bromo-.-iodphényl-hT5-n-propylb iguanide,
EMI5.6
p. f. 227-228 C.
EMI5.7
Chlorhydrate de N1-3-broo-.-iodphényl-T15-éthylbigu.nide,
EMI5.8
p. f. 220-221 C.
EMI5.9
Chlorhydrate de N1-3-bromo-4-iodphériyl-N5-métnyl-N5-isopropyl-
EMI5.10
biguanide,p.f. 232-233 C.
EMI5.11
Chlorhydrate de Nl-3-bromo-4-iodPhényl-N5-méthYl-N5-n-propyl-
EMI5.12
biguanide,p.f. 228-229 C.
EMI5.13
Chlorhydrate de Nl-3:1.¯dibronophényl-N5-isopropylbiguanide,
EMI5.14
p. f. 240 C.
EMI5.15
Chlorhydrate de 1VT1-3:1-dibroaopnênyl-N5-n-propylbiguanide,
EMI5.16
p. f. 217,5-219 C.
EMI5.17
Chlorhydrate de N1-3:4-dibromophényl-W -éthylbiguanide,
EMI5.18
p. f. 213-214 C.
EMI5.19
Chlorhydrate de nTl3:
,-dibro.ophényl-FT5-^éthyl-i5-isopropyl-
EMI5.20
biguanide,p. f. 254-255 C.
EMI5.21
Chlorhydrate de N1-3:h.-di'oroia.ophén%1-T15-.éthyl-rT5-n-propyl-
EMI5.22
biguanide,p.f. 234-235 C.
EMI5.23
Chlorhydrate de N -4-chlor-3-bromophényl-N -isopropylbiguanide,Z. f. 239 C.
Chlorhydrate de Nl.h,-chlor-3-brorophényl-PT5-nPpropylbiguanide,
EMI5.24
p.f. 197-198 C.
EMI5.25
Chlorhydrate de 1T1-,-clralor-3-bron.ophênyl-PT5-éthy3.biguanid e,
EMI5.26
p. f. 215-216 C.
EMI5.27
Chlorhydrate de N 1 -4-chlor-3-bromophényl-K 5 -iaéthyl-N 5 -n-propyl-
EMI5.28
biguanide,p.f. 232-235 C.
EMI5.29
Chlorhydrate de Nl-,-chler-3¯broophényl-1I5-éthyl-ItS-isopropyl biguani de,p. f. 24.0-241C.
Chlorhydrate de Nl--brono-3-icdphényl-l.,TS-isopropylbiguanzde,
EMI5.30
p. f. 239 C.
EMI5.31
Chlorhydrate de IVl-.-brono-3-iodphényl-IiS-n-propylbiguanide,
EMI5.32
p. f. 232-233 C.
EMI5.33
Chlorhydrate de N -4-bromo-3-iodphényl-N-éthylbiguanide>
EMI5.34
p. f. 200-201 C.
EMI5.35
Chlorhydrate de N -, -4-broiao-3-iodphényl-N 5 -méthyl-N 5 -isopropyl-
EMI5.36
biguanide,p.f. 241-242 C.
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EMI6.1
Chlorhydrate de T1-3-chlor-.-iodphênyl-P.TS-isopropylbiguanide,
EMI6.2
p. f. 219 C.
EMI6.3
Chlorhydrate de N -3-chlor-4-iodphényl-I>j5-n-propylbiguanide,
EMI6.4
p. f. 225 C.
EMI6.5
Chlorhydrate de N1-3-chlor-4-iodphényl-N-éthylbiguanide,
EMI6.6
p. f. 226-227 C.
EMI6.7
Chlorhydrate de Nl¯3-chlor-4-iodphényl-N5-méthyl-N5-isopropyl-
EMI6.8
biguanide,p.f. 231 C.
EMI6.9
Chlorhydrate de N -3-chlor-4-bromophényl-N -isopropylbiguanide,
EMI6.10
p. f. 237 C.
EMI6.11
Chlorhydrate de Nl-3-crlor-l-broophényl-ITS-n-propylbiguanide,
EMI6.12
p. f. 217 C.
EMI6.13
Chlorhydrate de Nl-3-ehlor-4--bromophéliyl-N5-éthylbiguanide.,
EMI6.14
p. f. 217 C.
EMI6.15
Chlorhydrate de N -3-chlor-4-bromophényl-W?-méthyl-N -isopropyl biguani de,p. f. 244 C.
Chlorhydrate de 1-3-chlor-,-brorophényl-T15-.éthyl-T15-n-propyl¯
EMI6.16
biguanide, p.f. 234 C.
EMI6.17
Chlorhydrate de N -4-chlor-3-iodphényl-N-isopropylbiguanide, p.f. 2380C.
Chlorhydrate de N -4-chlor-3-iodphényl-N -n-prcpylbiguanide,
EMI6.18
p. f. 198-199 C.
EMI6.19
Chlorhydrate de N1-.-chlor-3-iodphênyl-P15-éthylbiguanide,
EMI6.20
p. f. 197-198 C.
EMI6.21
Chlorhydrate de Nl¯4-chlor-3iodphénYl--N5-méthYl-N5-isopropYl-
EMI6.22
biguanide,p.f. 239-2400C.
55
EMI6.23
Chlorhydrate de ïTl-.-crlor-3-iodphênyl-TTS-Étn.yl-1T5-n-propyl-
EMI6.24
biguanide,p.f. 205-206 C.
EMI6.25
Chlorhydrate de 1-3:J-diiodphényl-TT5-isepropylbiguanide,
EMI6.26
p. f. 237 C.
EMI6.27
Chlorhydrate de 1T1-3:4-düodphényl-N5-ruéthyl-ITS-isop^opyl¯
EMI6.28
biguanide,p.f. 235 C.
EMI6.29
Chlorhydrate de N -3:4-diiodphényl-±J -n-propylbiguanide,
EMI6.30
p. f. 226-227 C.
EMI6.31
Chlorhydrate de N1-3:1-diiodphényl-N5-éthyTlbigua.nide,
EMI6.32
p. f. 212-213 C.
EMI6.33
Chlorhydrate de rTl-3:..-diiodphényl-N5-:.éthyl-N5-n-propyl¯ iJlglanlde, p. f . 221'C.
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On exécute le procédé de l'invention en mélangeant d'abord ensemble les réactifs, avantageusement en suspension ou
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en dissolution dans un mélange liquide. La réaction qui s'ensuit peut avoir lieu à la température ordinaire ou bien elle peut être aidée par chauffage. Des milieux liquides appropriés à la réaction sont par exemple l'anisol et l'éther diéthylique. L'halogénure de guanidinomagnésium substitué est de préférence préparé immé- diatement avant sa réaction avec la cyanamide. Pour cette raison, il est souvent avantageux d'utiliser comme milieu liquide pour le procédé de l'invention le milieu liquide éthéré utilisé dans la préparation immédiatement précédente de l'halogénure de guanidino- magnésium substitué.
Le produit de réaction initial de l'halogénure de guanidinc magnésium substitué et de la cyanamide est un composé complexe con- tenant du magnésium. Pour obtenir le dérivé de biguanide représen- tant le produit final du procédé de l'invention, on traite ce com- posé, comme il est dit, par un acide. Des acides convenant à cet effet sont les acides minéraux, par exemple l'acide chlorhydrique, ou leurs sels avec des bases faibles, p.ex. le chlorure ammonique.
Les biguanides produits ayant la formule donnée, sont des substances très utiles pour le traitement de la malaria.
L'invention est illustrée mais non limitée par les exem- ples suivants, dans lesquels les parties représentent des poids.
EXEMPLE I.-
On ajoute à une suspendion remuée de 17 parties de p-chlor phénylguanidine dans 36 parties d'éther, pendant 30 minutes, une solution d'iodure d'éthylmagnésium, préparée à partir de 16,4 par- ties d'iodure d'éthyle, 3,2 parties de magnésium et 34 parties d'éther. On chauffe le mélange sous reflux pendant une heure puis on ajoute une solution de 6,2 parties de cyclohexylcyanamide en solution dans l'éther, puis 100 parties d'anisol. On distille le mélange jusqu'à ce que la température du liquide intérieur attei- gne 100 C. et on remue le mélange sous reflux à 95-100 C. pendant 16 heures.
On le refroidit ensuite et le remue pendant une heure
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8.- dans un bain de glace avec un mélange de 47 parties d'acide chlorhydrique aqueux de densité 1,18 et 100 parties d' eau. On filtre le mélange et lave le résidu solide avec de l'eau. On sé- pare la couche aqueuse de filtrat et on la neutralise par de l'am- moniaque aqueux, et on filtre le précipité. On combine ce précipité avec le résidu solide de la filtration précédente et on dissout la matière solide combinée dans 200 parties d'une solution d'eau et de méthanol, et on ajoute la solution à un excès de solution aqueuse de soude caustique. On refroidit le mélange et le filtre.
On lave le résidu solide au moyen d'eau et sèche à 60-65 C. On le fait cristalliser à partir d'éthanol et on obtient la N -p-chlor- phényl-N-cyclohexylbiguanide ayant un point de fusion de 179-180 C.
EXEMPLE 2.-
On met 17 parties de p-chlorphénylguanidine en suspension dans 36 parties d'éther et on ajoute à la suspension remuée une solution d'iodure d'éthylmagnésium dans l'éther, préparée à par- tir de 16,4 parties d'iodure d'éthyle, 3,2 parties de magnésium et 34 parties d'éther. On ajoute alors 75 parties d'anisol et on distille le mélange jusqu'à ce que la température intérieure soit de 95-100 C. On ajoute alors une solution de 4,2 parties d'isopro- pylcyanamide dans 25 parties d'anisol, et on remue le mélange sous reflux pendant 20 heures à 95-100 C. On le refroidit alors à la température ordinaire et le remue pendant 30 minutes avec 47 par- ties d'acide chlorhydrique aqueux de densité 1,18 et 100 parties de glace.
On sépare la couche aqueuse et on la combine à 2 par- ties d'acide chlorhydrique aqueux à 7% au moyen duquel on extrait la couche huileuse. On la neutralise ensuite par l'ammoniaque aqueux jusqu'à ce qu'elle soit alcaline au jaune brillant et on filtre.
On dissout le résidu solide dans 100 parties d'acide chlorhydri- que aqueux à 7% et on ajoute la solution à un excès de solution aqueuse de soude caustique. On filtre le mélange et on dissout le solide dans 100 parties d'acide chlorhydrique aqueux à 7%. On
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9. - neutralise la solution par l'ammoniaque jusqu'à ce qu'elle soit juste alcaline au jaune brillant, et on filtre le précipité de N -p-chlorphényl-N -isopropylbiguanide et le fait recristalliser à partir d'eau. Il a alors un point de fusion de 250-251 C.
EXEMPLE 3 . -
On chauffe une suspension de 12,2 parties de sulfate de méthylguanidine dans une solution de méthoxyde de sodium, obtenue en partant de 2,3 parties de sodium et 40 parties de méthanol, sous reflux pendant 30 minutes. On refroidit alors et filtre, et on évapore le filtrat à siccité sous 15 mm. On remue le résidu avec 100 parties d'anisol et on ajoute à la suspension une solution filtrée d'iodure d'éthylmagnésium dans l'éther, obtenue en partant de 16,4 parties d'iodure d'éthyle, 3,2 parties de magnésium et 34 parties d'éther. On distille le mélange jusqu'à ce que la température du liquide intérieur soit de 100 C. et on remue alors sous reflux à 100 C. pendant une heure.
On ajoute alors 8,8 par ties du sel de sodium de p-chlorphénylcyanamide et on remue le mélange sous reflux à 95-1000C pendant 16 heures. On le refroidit alors à la température ordinaire et on ajoute 47 parties d'acide chlorhydrique aqueux de densité 1,18 et 100 parties de glace. On sépare la couche aqueuse, on la rend alcaline au jaune Clayton par de la soude caustique aqueuse, et on filtre. On extrait la matière solide et le filtrat par du benzène et on sounet l'ex- trait à une extraction par 10 parties d'acide chlorhydrique aqueux à 7%. On neutralise l'extrait acide par l'ammoniaque et on filtre. Le solide est cristallisé à partir d'eau et a un point de fusion de 239-240 C Il consiste en chlorhydrate de N -p-chlor- phényl-N(-méthylbiguaride.