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Publication number: BE549348A
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Description


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  NOUVELLES   PHENYLHYDRAZONES   ASUBSTITUANT   BASIQUE,   LEURSSELS D'ADDITIOND'ACIDES ET PROCEDE   POUR   LA PRE-   PARATION   DE CES COMPOSES. 
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  Page bzz ligne Z3, il faut lire. lisuhstituant basique" au lieu de "substituants basiques" Page 7, ligne 10, il faut lire :   pe.yano=phnylhydrazine' au lieu de¯: itp-cyaho =phénylhydraz one Ii 

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La présente invention a pour objet des   phénylhydrazones   à substituant basique répondant à la formule générale 1 annexée, dans laquelle R1 représente l'hydrogène ou un groupe alcoylique à bas poids moléculaire, ainsi que leurs sels d'addition d'acides et un procédépour la préparation de ces composés.

   L'invention se rapporte plus particulièrement aux composés de formule indiquée ci-avant, dans laquelle R1 représente d'hydrogène ou un groupe méthylique ainsi qu'aux sels de ces composés avec des acides 

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 acylaminés et des hydracides halogénés.   id  
On sait que des diamines aromatiques répondant à la for- mule générale 2 du dessin   annexé   se distinguent par une efficaci- té chimiothérapeutique et qu'elles possèdent une efficacité excel- lente contre les trypanosomes, spécialement si X représente le groupement -O-(CH2)n-O-   (J.Chem.Soc.London     1942,  pages 103et suivantes).

   Si le pont entre les deux noyaux benzéniques   contient   aussi des   atomes   d'azote, par exemple dans le cas des seructures NH-CO-NH-, -NH-CH2-CH2-O- ou -N=N-,cet effet se perd. Par contre, dan; le   br@@et   belge n  511.572 en date du   21   mai 1952, au non de la demanderesse, est décrit le fait surprenant qu'en reliant les diamidines aromatiques par une chaîne de triazène, on forme des composés extrêmement efficaces contre les parasites sanguins. 



   Or, la demanderesse a trouvé que les composés correspon- dants dont les deux noyaux benzéniques sont fixés par une chaîne d'hydrazone possédaient une efficacité analogue. A rencontre des instables di-(amidino-phényl)-triazènes déjà connus qui sont relativement/ en solutions, les nouveaux composés possèdent l'avantage que les solutions aqueuses de leurs sels sont stables presque sans limites même à des températures allant jusqu'à 60 . 



   La présente invention a pour objet la préparation de phénylhydrazones à substituants basiques de ce genre et de leurs sels doués de propriétés efficaces du point de vue chimiothérapeu- tique, par transformation des groupes   nitrils   dans des composés répondant à la formule 3 du dessin annexé, dans laquelle R1 repré- sente un atome d'hydrogène ou un groupe alcoylique à bas poids moléculaire, de la manière usuelle en groupes amidinés, et, le cas échéant, transformation des p-amidino-phénylhydrazones obtenues, à l'aide d'acides minéraux ou organiques, en des sels   correspon-   dants. 

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   Les dinitriles utilisés, comme matières premières selon le procédé de l'invention peuvent être préparés, par exemple, par réaction de composés carbonylés répondant à la formule   4   du dessin annexé avec de la p-cyano-phénylhydrazine libre, dans un milieu alcoolique ou avec un sel minéral acide de p-cyano-phényl-   hydrazine,   de préférence avec le chlorhydrate correspondant, dans des solutions alcooliques, en présence d'un acide carboxylique à bas poids moléculaire et de son sel alcalin agissant comme tampon, pour produire la dinitrile-phénylhydrazone correspondante. 



  (J.Chem.Soc. London   1953,   page 3884),
On peut effectuer la réaction selon le procédé faisant l'objet de l'invention, par exemple par l'intermédiaire de l'imino. éther correspondant, en saturant un mélange de dinitriles avec un alcool anhydre, aliphatique ou cycloaliphatique, utilisé pratiquement en excès, ou d'un autre composé, de préférence aliphatique et contenant des groupes alcooliques, avec des acides   chlorh   driques ou   bromhydriques.   Comme alcools on peut citer par exemple: le méthanol, l'éthanol, le propanol, le n.butanol, l'isobutanol, l'éther méthylglycolique, le 3-méthoxybutanol et le cyclohexanol. 



  On peut travailler à la température ambiante, mais aussi à une température modérément réduite ou élevée. 



   Pour mieux séparer les sels d'imino-éther formés, il est avantageux d'ajouter avant ou pendant la réaction un diluant 'indifférent, comme l'éther absolu, le chloroforme ou le nitrobenzène. 



   La transformation de l'imino-éther en composé amidiné correspondant peut être effectuée, par exemple par traitement du sel d'imino-éther avec une solution alcoolique d'ammoniaque, de préférence à une température élevée; après évaporation du solvant, il reste le sel de l'hydracide halogéné correspondant de l'amidine, à partir duquel on peut obtenir, en agitant avec des bases, la base d'amidine libre qui peut être transformée à l'aide d'acides 

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 ;::,2.u";r;;;.'J.x ou organiques en ;:'21s corres!-,on6.ants" Les acides de ce jûnre qai entrent, en ligne de compte sont en particulier les hydracides Iâ..QI:.a.3 les acides z.r.:i.n0-:;.ul'oniques, les acides i:'frCXß'a.CctTICSL1'F'Ûâi..."..f'.hSx l'acide X. <:i . :=,:e l'acide acétique et ses üT:E? Î G L 's à bas poids molécule''; les acides z.iC;

   tF i .e 3.111.Ii t' c l'aziàe lactique et d'autres. 



  On -eu4-U 'c.T'='fth3" 1.{ fOrrJ8.tion r-'.u sel de rr.alièl.e z:,etOn peut effectuer l.z= àmla.tion du sel de Biai.ière à mettre en iibertâ, à partir du sel d'imino-éther, à l'aide de nétaux 
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 alcalins, les bases libres de l'imino-éther; on les sépare en- 
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 suite à partir des siplanes de réaction au moyen d'un solvant 
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 non miscible à l'eau et on fait réagir le résidu, après avoir 
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 évaporé le solvan, de préférence en solution alcoolique-, avec ure solution aqueuse concentrée du sel C. it3TtJ' C3? t?a.à de l'acide délire pour la formation du sel. 
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  Les composes obtenus, répondant à la formule 1 déjà 
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 T.c-;tlaTiC3.E: représentent, notaient sous la forme de sels corres- 
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 pondants avec des acides minéraux ou organiques;; des remèdes 
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 chimiothérapeutiques précieux et ils possèdent une excellente efficacité spécialement contre les trypanosoma congelense, brucei ar.g,a.iense, rhoeszen.3e, contre le babesia canis et une nette 
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 efficacité contre los infections streptococciques. Ils sont très 
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 efficaces con:.re les brucella aussi bien ":Ln vitro?? qut lein vivo". 



  La 1 .dO 1 '4",,,. , ... "lhd par exemple La 4-amidino-benalcéryde-4''"afaidino-phênylhydrazone par exemple 
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 retarde la croissance de différentes souches de brucella en di- 
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 lutions de 1 : 10 OCO 000 Ex3tr7.ron tandis que des doses de 0,5 milli iranime par 20 grades d'animal sont suffisantes pour le traitement de petits 2nir.:aux) par exeriple de la souris ou du "CriceT,us auratus" ou hénster doré, par administration sous-cutanée. D lu cas de l'infection congelense de la souris, la dose cura'cive de la :#."ât!:.^,Iino-acétophfnone.vl'fC4-.g'f:?Cß'20-phénylß.i.d'L3"GtZaIEe est de t.r y i,. j .11'"" /'JO gra<1.es.

   Ce conpose retarde 1'" la croissance de différentes souches de brucella on dilutions de 1: 

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 10 000 000   et,  des doses de   0,7     milligramme/20   grammes (correspondant.à 1/3 de la dose de tolérance) assurent. la survie de plus de la moitié des animaux, dans le cas de l'infection de brucella de la souris. 



   Les exemples qui suivent illustrent l'invention sans toutefois la limiter. 



  EXEMPLE 1
On fait passer un courant de gaz chlorhydrique sec, pendant plusieurs heures, à environ   50  ,  à travers une suspen- 
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 sion de 5 grammes de p.eyano-benzaldéhyde-p'-eyano-phénrlhydrazone (obtenue par réaction de p-cyano-benzaldéhyde avec de la p-cyanophénylhydrazine) dans 100 centimètres cubes d'éther méthylglycolique ; il se forme d'abord une solution limpide, puis un magma consistant de cristaux. Après un repos d'une nuit à la température ambiante, on enlève l'excès de l'acide chlorhydrique en faisant le vide et on complète la précipitation du chlorhydrate d'imino-éther par addition d'éther absolu. On'essore le produit de réaction à la trompe et on le lave avec un peu d'éther.

   On introduit ensuite le chlorhydrate d'imino-éther dans 250 centimètres cubes de solution   éthyl-alcoolique   d'ammoniaque saturée et on laisse le mélange de réaction pendant quelque temps dans le courant d'ammoniac à une température d'environ   500.   Ensuite,on évapore le solvant dans le vide et on malaxe le résidu sec avec ,une solution étendue de soude caustique. On lave la 4-amidino- 
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 benzaldéhyde-ll-'-amidino-phénylhydrazone libre obtenue (4,6 grmmes ) avec de l'eau exempte d'ions de chlorure. Le point de décomposition de la base, après recristallisation dans un mélange d'eau et de méthanol, est de 200  environ. 



   Pour transformer la base en acéturate plus soluble, on dissout 1,4 grammes de base dans 5 centimètres cubes de méthanol et on y ajoute une solution de 1,35 gramme d'acide acéturique dans 25 centimètres cubes de méthanol. Après un repos de plusieurs 

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 heures dans la   glacière, il   se sépare 1,8 gramme de diacétura de hy 
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 1.--amidinô-benzaldéhyde-.f-amidinophényljd azone qui se décompose à 246  en gonflant fortement, après recristallisation dans un mélange de méthanol et d'eau.

   EXEMPLE 2 
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 On met en suspension 5 grammes de p-cyano-ben-7-ldéhydepf-.cyano-phénylhydrazone dans 150 centimètres cubes d'alcool éthylique absolu et on sature la suspension avec du gaz chlorhydrique sec, en refroidissant par de la glace.   On   laisse le mélange de réaction reposer pendant une ou deux semaines, puis on enlève la majeure partie de l'acide chlorhydrique en essorant à la trompe dans le vide et on sépare complètement le chlorhydrate d'imino-éther qui s'est formé, par addition d'éther absolu. On l'essore à la trompe et on le lave   dans   un peu d'eau. 
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  Pour obtenir la i.-amidino-benzaldéhyde-4 t ...amidino-phé- nylhydrazone, on procède selon la description de l'exemple 1. On peut enlever de petites quantités de la matière première qui peuvent être restées mélangées   @   base, par dissolution de la base brute dans l'acide acétique étendu et par filtration de la solution obtenue. 



  EXEMPLE 3 
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 On transforme 5 grammes de p.cyano.benzaldéhyde.-p- cyano-phénylhydrazone à l'aide de 100 centimètres cubes d'éther 'méthylglycolique selon les prescription indiquées dans l'exemple 1, en chlorhydrate   d'imino-éther.     On   le niet en suspension.dans du chloroforme et on ajoute à la suspension des morceaux de glace. 



  On y introduit en agitant une solution de soude caustique concentrée pour qu'il se produise une réaction très alcaline, on sépare la couche organique, on la lave plusieurs fosdans de l'eau et, après séchage, on enlève le solvant dans le vide à environ 30 . 



   On reprend la base d'imino-éther brute dans 15 centimè- 

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 tres cubes d'alcool et on y ajoute.en agitant, à environ 70 , 
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 une solution de 9 grammes d'acéturate.d'ammonium dans 5 centimètres cubes d'eau. et 10 centimètres cubes d'alcool éthylique. Après peu de ,zips, un magma consistant de cristaux jaunes de diacéturate 
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 de 1;..-amidino-benzaldéhyde-1.'-amidino-phénylhydrazone se sépare. 



  EXEMPLE 4
On met en suspension 2,5 grammes de p-cyano-acétophéno- 
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 ne-pt-czrano-phénylhydrazone (point de fusion 2l.2  avec décomposi- tion,; obtenue par réaction de p-cyano-acétophénone avec de la   p-cyano-phénylhyd.razone)   dans 10 centimètres cubes d'éther méthylglycolique et on sature la suspension à une température de 0  avec du gaz chlorhydrique sec. Temporairement il se forme une solution limpide mais, bientôt après, un magma consistant de cristaux de chlorhydrate d'imino-éther se sépare. On l'essore à la trompe après un repos de deux jours et on le lave dans de l'éther absolu. 



   Pour transformer le chlorhydrate d'imino-éther en l'amidine correspondante, on l'ajoute à 50 centimètres cubes de solution éthylacoolique d'ammoniaque   aturée   et on évapore la solution à sec dans   @   vide après un repos de 3 jours à la température ambiante. On reprend le résidu dans un peu d'eau, on le clarifie avec du charbon et on ajoute au filtrat une quantité suffisante d'acétone pour qu'il se produise un trouble. Après un repos d'une 
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 nuit dans la glacière, le dichlorhydrate de 1N-amidino-acétophénone.. 



  4'-amidino-phénylhydrazone se sépare sous forme de cristaux. Le point de décomposition est au-dessus de 250 .

Claims

R E S U M E La présente invention comprend notamment; 1. A titre de produits industriels nouveaux, des phénylhydrazones à substituant basique répondant à la formule générale 1 annexée, dans laquelle R1 représente un atome d'hydrogène ou un <Desc/Clms Page number 9> groupe alcoylique à bas poids moléculaire, et les sels d'addition d'acides de ces composés.

2. Un procédé de préparation de nouvelles phénylhydrazones à substituant basique qui consiste à transformer des groupes nitriles des composés spécifiés sous 1. en des groupes amidinés EMI9.1 er., le cas échéant, à transformer les p-wiidino-phénjrlliydz*azones, à l'aide d'acides minéraux ou organiques, en sels correspondants..

3. Des mones d'exécution du procédé spécifié sous 2. présentât).! les particularités suivantes,prises séparément ou selon les diverses combinaisons possibles. a) On transforme d'abord les groupes nitriles} au moyen d'hydrocarbures et d'hydracides halogénés aliphatiques contenant des groupes hydroxylés alcooliques, en présence d'un diluant inerte, en des groupes d'imino-éther, on traite les sels de di-imino- éther obtenus à une température élevée;

avec une solution alcoolique d'ammoniaque, le cas échéant,on met en liberté les dianiidines à partir des sels de diamidine et on les fait réagir avec d'autres acides minéraux ou organiques. b) On prépare à l'aide d'alcalis les bases de di-imino- éther à partir des sels. de di-imino-éther formés comme produits intermédiaires, on les sépare et on les fait réagir en solution alcoolique avec une solution aqueuse et concentrée du sel d'ammonium pour obtenir l'acide désiré pour la formation du sel.