LU82949A1 - Nouveaux amino-benzamides,leur procede de preparation et leur application au traitement de l'hypertension - Google Patents

Description

- 1 - ι L'invention concerne de nouveaux composés organiques ayant une activité pharmaceutique précieuse. Elle concerne particulièrement des composée amino-benzamides ayant une I activité antihypertensive et diurétique et un procédé pour I 5 leur préparation.

L'invention a pour objet des composés répondant à la formule s

N

.10 h r4 (I) R, C-Ar* R- - 0 dans laquelle Ar et Ar' représentent indépendamment des 15 groupes alicycliques, aromatiques ou hétérocycliques, R^ est un substituant remplaçant un atome d'hydrogène du noyau et qui peut être, indépendamment, un groupe hydroxyle, alkyle ou alcoxyle, un atome d'halogène, un groupe nitro, amine, monoalkylamine, dialkylamine, sulfhydryle, alkyl-20 mercaptan, sulfonaraide, carboxyle, carbalcoxyle ou trihalogé nométhyle, n est un nombre entier de O à 5 inclusivement,

Rj et représentent indépendamment des atomes d'hydrogène, des groupes alkyle, alcényle, alcynyle, cycloalkyle, cycloalcényle, phênyle ou cycloalkyle et R^ et R,. représentent 25 indépendamment des atomes d'halogène ou des groupes trihalo-génométhyle, sous cette réserve que, lorsque Ar et Ar* sont tous deux des groupes phényle et que n 0, R^ et R^ ne représentent pas tous deux un atome d'hydrogène.

De préférence, les groupes alkyle, alcényle et alcynyle 30 contiennent au maximum 6 atomes de carbone et ils peuvent être à chaîne droite ou ramifiée, les groupes cycloalkyle contiennent 3 à 7 atomes de carbone et Ar* est un groupe phényle.

Selon l'invention, pour préparer ces composés, on feit/ 35 réagir un halogénure de sulfamylaroyle, de préférence un / / chlorure, répondant à la formule « / fj t - 2 - X-C-Ar· - Rs (II) “ ^ 602NH2

O

5 ou un dérivé acylé équivalent;« dans lequel X est un atome d'halogène, de préférence de chlore, sur une hydrazine répondant à la formule « ? (III)

10 N

/ \D H *3 dans lesquelles R^, R2, R^, R,., Ar et ß ont la signifi cation indiquée plus haut·

On prépare facilement les hydrazines, par des procédés 15 classiques, en nitrosant une amine répondant A la formule t li

H

(R. ) -Ar-N^ (IV) x n R2 dans laquelle R2 ne représente pas un atome d'hydrogène, 20 pour former la nitrosamine i

NO

(R^-Ar-N^ ------- " (V)

Ra que l'on réduit alors pour obtenir 1*hydrazine répondant 25 è la formule i (B, ) -Ar-Nif (VI) 1 n \ nh2

Lorsque R^ ne représente pas un atome d'hydrogène, on peut 30 introduire le substituant R^ par des procédés classiques en faisant réagir le dérivé sur un halogénure de R^, par exemple en l'alkylant par des halogénures d'alkyle, pour introduire des groupes alkyle, ou en utilisant un réactif J

————f -3-.

\ ♦ i telles réactions·

Pour les composés de formule I dans lesquels R2 et/ou R^ représentent autre chose qu*un atome d'hydrogène, on fait réagir les composés correspondants de formule I dans 5 lesquels et/ou R3 représentent un atome d'hydrogène sur des halogénures des substituants respectifs R^ et R^, dans les conditions usuelles d'alkylation des amines·

Pour réaliser la réaction de nitrosation susdite, on , fait réagir l'amine secondaire initiale sur l'acide nitreux 1 10 formé par réaction d'un sel nitrite soluble sur un acide minéral· On conduit normalement la réaction à basse température, par exemple en dessous de 10°C environ# dans un ! solvant organique de préférence miscible à l'eau, puisqu'on ajoute habituellement le nitrite de sodium sous forme de 15 solution aqueuse. Les alcanols inférieure comme le inéthanol et l'éthanol conviennent comme solvants·

La réduction du composé nitrosamine de formule V s'effectue de préférence au moyen d'hydrures métalliques comme l'hydruroaluminate de lithium et l'hydruroborate de 20 lithium dans un solvant organique tel qu'un éther dialkylique, par exemple l'éther diéthylique·

Pour convertir comme indiqué plus haut les composés dans lesquels R2 et/ou R^ représentent H en composés dans lesquels R^ ou R^ représentent un substituant tel que 25 défini plus haut, on fait réagir les composés sur un halo-génure de R2 ou do R^, de préférence en présence d'un accepteur d'halogénure d'hydrogène comme les alcoxydes, hydroxydes, carbonates ou bicarbonates alcalins. On peut conduire la réaction à peu près entre la température 30 ambiante et la température de reflux du solvant.

i La réaction des composés de formule II sur l'hydrazine de formule III est une réaction d'acylation formant l'hydra-zide correspondante· A cet effet, on peut utiliser tout dérivé ayant des propriétés d'acylation1et correspondant 35 au chlorure d'acyle de formule II· De tels dérivés , / comprennent les esters d'alkyle inférieure,anhydrides, f !/ \ /,/ » - 4 - anhydrides mixtes et similaires, ainsi que l'halogénure d'acyle qui est préférentiel· De préférence, la formation d'hydrazide, c'est-à-dire la réaction d*acylation,s'effectue dans un solvant organique, habituellement en présence d'une 5 base telle que les alcoxydes, hydroxydes, bicarbonates ou carbonates alcalins, particulièrement lorsqu'on utilise comme agent d'acylation un.halogénure d'acyle. On conduit normalement la réaction d'acylation à la température • ambiante ou au voisinage, par exemple entre 25°C et des >10 températures aussi basses que 5°C· De plus hautes températures ne sont pas nécessaires, mais on peut les appliquer pour effectuer la digestion· Le solvant utilisé est de préférence un solvant organique miscible à l'eau comme les alcanols inférieurs et les solvants organiques équiva-15 lente·

On illustrera plue complètement l'invention par les exemples ci-après· Ceux-ci sont donnés à titre d'illustration et ne doivent pas être considérés comme limitatifs· EXEMPLE 1 20 N-nitroso-N-isopropvlaniline

On maintient à 10°C un mélange de 36 g (0,125 mol) de N-isopropylaniline, 45 ml d'acide chlorhydrique et 100 g de glace, tout en ajoutant en l'espace de 10 minutes ! une solution de 25 g (0,36 mol) de nitrite de sodium dans ' 25 90 ml d'eau. Une fois l'addition achevée, on continue d'agiter le mélange pendant 1 heure. Lorsqu'on cesse d'agiter, une couche huileuse se sépare· On élimine l'huile j et on la réunit, ensuite, au toluène utilisé pour laver I la couche aqueuse· On sèche la solution obtenue sur du 30 sulfate de magnésium, on filtre et on chasse le solvant bous pression réduite pour obtenir le composé N-nitroso· EXEMPLE 2

Chlorhydrate de l-isopropvl-l-phénvlhvdrazine On réduit facilement le composé N-nitroso de l'Exemple 35 1 en ajoutant graduellement une solution de 12,8 g (0,08 mol/

de ce composé dans 100 ml d'acide acétique glacial à une f L

\ // - 5 - » * suspension agitée vigoureusement de 25 g de poudre de zinc | dans 35 ml d'eau. Pendant toute l'addition, on maintient la température entre 10 et 20°C. Une fois l'addition achevée, on agite le mélange pendant 15 minutes A la température 5 ambiante, puis on le chauffe A 80°C au bain de vapeur. On sépare le zinc inaltéré du mélange réactionnel chaud par filtration et on le lave à trois reprises avec 15 ml d'acide chlorhydrique à 5 % tiède. On refroidit les liquides de lavage et le filtrat réunis et on redissout ,10 l'hydroxyde de zinc précipité en ajoutant 150 ml d'hydroxyde de sodium A 40 % · On retire la couche huileuse qui se sépare et on la réunit aux portions d'éther utilisées pour laver la couche aqueuse. On sèche cette solution sur du sulfate de magnésium et on filtre. En acidifiant par l'acide 15 chlorhydrique gazeux, on obtient le sel d'hydrazine, qui se sépare sous forme d'huile et que l'on retire de la solution éthérée.

EXEMPLE 3 1 lMiBOPropvl-l-phénvl-2-(3-sulfamvl-4-chlorobenzovl)-hvdrazine 20 Pour neutraliser le chlorhydrate d'hydrazine de l'Exemple 2, on l'agite avec 19,6 g (0,21 mol) de bicarbonate de sodium dans 100 ml d'isopropanol. Lorsque le dégagement de gaz cesse (1 1/2 heure), on refroidit le système au bain de glace et on ajoute en plusieurs portions 25 g (0,1 mol) 25 de chlorure de 3-sulfamyl-4~chlorobenzoyle. Pendant toute cette addition, on maintient la température entre 5 et 20°C. Après l'addition, on agite le mélange une nuit A la température ambiante. On refroidit alors le mélange entre 0 et 5°C, on dilue avec 80 ml d'eau et on agite 2 heures 30 de plus. On recueille le solide qui précipite et on le lave avec trois portions de 40 ml d'isopropanol A 60 % froid.

En recristallisant dans le mélange chlorure de méthylène/ éther, on obtient des cristaux, point de fusion 112 A 124°C.

EXEMPLE 4 35 1-phényl-l-n-propylhydrazine ^ /

On réduit commodément la N-nitroso^N-propylaniline/^ - 6 - préparée à partir de la N-n-propylaniline par le procédé décrit à l'Exemple 1 au moyen d'hydruroaluminate de lithium· On chauffe au reflux l'hydruroaluminate de lithium pendant 15 minutée dans 450 ml d'éther eec et on ajoute goutte à 5 goutte une solution de 32,8 g (0,2 mol) de composé nitrosé brut dans 250 ml d'éther sec· On continue d'agiter le mélange pendant 3 heures avant d'éteindre la réaction en ajoutant goutte à goutte 12 ml d'eau et 14 ml d'hydroxyde de sodium à 20 % « On filtre la suspension obtenue pour Ί0 éliminer les sels minéraux, on la sèche et on chasse les solvants sous pression réduite· En distillant le résidu, on obtient le composé désiré, point d'ébullition 55 & 57°C à 0,16 mbar· EXEMPLE 5 15 l-n-propvl-l-phénvl-2- ( 3-sul famvI-4-chlorobenzoyl ) -hydrazjne En agitant vigoureusement un mélange de 14,0 g (0,1 mol) de 1-phényl-l-n-propylhydrazine, 8,4 g (0,1 mol) de bicarbonate de sodium et 100 ml d'isopropanol, on le refroidit entre 0 et 5°C, on ajoute en une seule fois 20 23 g (0,09 mol) de chlorure de 3-sulfamyl-4-chlorobenzoyle et on continue d'agiter le mélange plusieurs heures en le réchauffant graduellement à la température ambiante. En diluant par l'eau et en réfrigérant pendant une nuit, on obtient un solide que l'on recueille et que l'on recristal-< 25 lise dans le mélange acétone/eau, point de fusion 112°C (décomposition)· EXEMPLE 6 1-cvclohexyl-l-phénvlhvdrazine Après avoir préparé la N-cyclohexyl-N-nitrosoaniline 30< à partir de la N-cyclohexylaniline par le procédé décrit à l'Exemple 1, on la réduit en hydrazine au moyen d'hydruro-aluminate de lithium par le procédé décrit à l'Exemple 4· /

La 1-cyclohexyl-l-phénylhydrazine distille entre 102 et r< J 105"C & 0,27 mbar. j j/ 4f \ « - 7 - EXEMPLE 7 l-cyclohexyl-l-phenvl^-O-Bulfamvl^-chlorobenzoyD-hydrazing

On agite et on refroidit un mélange de 8,5 g (0,045 mol) de 1-cyclohexyl-l-phénylhydrazine dans 50 ml d'isopropanol 5 et 4,7 g (0,045 mol) de bicarbonate de sodium. On ajoute en plusieurs portions 11,36 g (0,045 mol) de chlorure de 3-aulfamyl—4-chlorobenzoyle· On agite le mélange pendant 2 heures à la température ambiante et pendant 2,5 heures entre 40 et 50°C. En diluant le mélange par l'eau, on 10 obtient un solide que l'on recristallise par l'éthanol aqueux, point de fusion 216 à 217°C.

EXEMPLE 8 l-phénvl-2- ( 3-sulfainvl-4-chlorobenzoyl ) -hvdrazine Dans un ballon à fond rond de 1 litre, on met 54,1 g 15 (0,5 mol) de phénylhydrazine, 50,5 g (0,5 mol) de triéthyl- amine et 150 ml de 1,2-diméthoxyéthane# Puis on refroidit . le mélange à la température du bain de glace et, en agitant bien, on ajoute goutte à goutte, en l'espace de 10 minutes, une solution de 61 g (0,24 mol) de chlorure de 3-sulfamyl-4-20 chlorobenzoyl à 97,1 % dans 150 ml de 1,2-diraêthoxyéthane.

On laisse le mélange prendre la température ambiante. Au bout de 6 jours de repos, on évapore le solvant sous vide et on reprend le résidu par 500 ml d'acétate d'éthyle· On lave à deux reprises la phase organique avec H^SO^, 2N, 25 avec de l'eau et finalement avec une solution IM de bicarbonate de sodium. On sépare la phase d'acétate d'éthyle, on la sèche sur du sulfate de magnésium, on clarifie et on concentre jusqu'à cristallisation. On obtient 35 g de produit, point de fusion 189 à 190°C.

30 < ’ EXEMPLE 9 l-allvl‘-l~phényl»2~(3-sulfainyl~4-chlorobenzovl)~hvdrazine

Dans un réacteur à fond rond de 1 litre à trois tubulures, équipé d'un agitateur mécanique et d'un réfrigérant à reflux, on met 48,8 g (0,15 mol) du composé de l'Exemple 8 / 35 et 125 ml d'hexaméthyl-phosphorotriaraide· On chauffe Ί» r / mélange entre 80 et'85°C sous azote en agitant· A cette/ f/

: ' ; . V

- 8 - solution» on ajoute par portions 126 g (1,5 mol) de bicarbonate de sodium en poudre, puis 20 g (0,17 mol) de bromure d'allyle. Au bout de 2,25 heures, on ajoute un supplément de 1,6 g (0,015 mol) de bromure d'allyle. Au bout de 5 29 heures de chauffage, on refroidit le mélange à la température ambiante, on dilue avec 700 ml d'acétate d'éthyle et on lave alternativement la bouillie avec de l'eau et de la saumure diluée. On sépare l'acétate d'éthyle, on le sèche sur du sulfate de magnésium, on le clarifie et 10 on le dessèche sous vide. On cristallise le mélange brut dans le chloroforme et on obtient 26,2 g de produit chimiquement pur, point de fusion 99 à 101°C.

EXEMPLE 10 i l-phénvl-l-propvnvl-2-( 3-sulfamvl-4-chlorobenzovl)-hvdrazine 15 Dans un réacteur à fond rond de 1 litre à trois tubu lures, équipé d'un agitateur mécanique et d'un réfrigérant à reflux, on met 97,5 g (0,3 mol) du composé de l'Exemple 8 et 200 ml d'hexaméthylphosphorotriaioide· On chauffe le mélange sous azote entre 80 et 90°C en agitant jusqu'à ce 20 que le solide se dissolve. On ajoute à la solution, en agitant, 252 g (3 mol) de bicarbonate de sodium en poudre.

En l'espace d'environ 0,5 heure, on ajoute en agitant 29,4 ml d'une solution à 80 % en poids de bromure de propargyle dans le toluène (0,315 mol de bromure de • 25 propargyle). Une fois que la réaction s'est déroulée pendant ^ 21 heures, on ajoute un supplément de 4 ml de la solution de bromure de propargyle dans le toluène (0,043 mol de bromure de propargyle) et on poursuit la réaction 68 heures de plus. On refroidit alors le mélange et on le dilue avec 30 1 litre d'acétate d'éthyle. On transfère le mélange sur un entonnoir à décantation, on le lave alternativement avec ^ de l'eau et de la saumure, puis avec de l'acide citrique I aqueux à 2 mol/l et à nouveau avec de la saumure. On sèche la couche organique sur du sulfate de magnésium anhydre, 35 on la clarifie et on l'évapore pour obtenir 108 g d'une λ j huile foncée, que l'on purifie par chromatographie sur/// » ’ - 9 - gel de silice, pour obtenir un solide que l'on recristallise , par le mélange acétate d'éthyle/hexane, point de fusion r 168 à 170°C.

EXEMPLE 11 5 l-allvl-l-phénvl-2-(3-sulfamyi-4-chlorobenzovl)-hydrazine

On dissout 5 g (0,015 mol) de l-phényl-2-(3-sulfamyl-4-chlorobenzoyl)-hydrazine dans 15 ml de diméthylformamide· On ajoute 2,8 g (0,023 mol) de bromure d'allyle et on chauffe le mélange entre 95 et 100°C pendant environ 1,5 heure. On 10 refroidit le mélange, on le dilue avec 30 ml d'isopropanol et on ajoute le tout lentement à environ 900 ml d'eau froide·

On recueille le précipité par filtration, on le lave à l'eau et on le sèche sous pression réduite pour obtenir la l-allyl-l-phényl-2-(3-sulfamyl-4-chlorobenzoyl)-hydrazine, 15 point de fusion 99 à 101°C· EXEMPLE 12 l-allvl-l-phénvl-2-(3-aulfamvl-4-chlorobenzovl)-hydrazine Dans un ballon à fond rond de 12 litres à trois tubulures, équipé d'un agitateur mécanique et d'un réfri-20 gérant à reflux, on met 6,1 litres d'isopropanol, 1,3 kg (4,1 mol) de l-phényl-2-(3-sulfamyl-4-chlorobenzoyl)-hydrazine, 68,0 g (0,41 mol) d'iodure de potassium, 1,67 kg (19,9 mol) de bicarbonate de sodium et 768 g (8 mol) de bromure d'allyle» On agite ce mélange au reflux doux pendant environ 20 heures 25 puis on filtre à la -trompe pendant qu'il est encore chaud.

On lave le gâteau avec 300 ml d'isopropanol, on réunit le filtrat et le liquide de lavage et on dilue avec de l'eau tiède à 2,7 litres. La cristallisation se produit en 0,5 heure environ· On filtre les cristaux et on les lave avec 30 de 1'Isopropanol aqueux (à 70 % en volume) pour obtenir le composé, point de fusion 99 à 101°C· ' EXEMPLE 13 j-phénvl-l-propynvl-2-(3-sulfamvl-4-chlorobenzovl)-hvdrazinf On dissout 5 g (0,015 mol) de l-phényl-2-(3-sulfarayl-é* 35 chlorobenzoyl)-hydrazine dans 20 ml de diméthylformamide. s »T| - 10 - chauffe le mélange entre 95 et 100°C pendant environ 2 heures· On concentre le mélange sous pression réduite entre 40 et 45eC environ à 1'évaporateur rotatif* On dilue alors le concentré avec environ 2 volumes d*Isopropanol et on 1*agite 5 lentement à environ 600 ml d'eau agitée vigoureusement* On recueille le précipité par filtration» on le lave à l'eau et on sèche sous pression réduite pour obtenir la 1-phényl- l-propynyl-2-(3-sulfamyl-4-chlorobenzoyl)-hydrazine» point de fusion 168 à 170°C.

.10 En utilisant les procédés des exemples ci-dessus» on peut préparer des composés dans lesquels R^ est un groupe hydroxyle» alkyle» alcoxyle» nitro» un atome d'halogène» un groupe amine» trifluoromêthyle» mercapto ou alkylmercapto et et R^ des groupes alkyle» cycloalkyle ou alcényle* 15 Lorsque R^ est un groupe hydroxyle» amine ou mercapto» on le protège de façon usuelle avant la réaction sur l'halogénure de sulfamyl-halogénobenzoyle et on élimine le groupe protecteur après la réaction*

En suivant les procédés des exemples ci-dessus» on peut 20 préparer les composée supplémentaires suivants i la 2- [(4-chloro-3-sulfamyl)-benzoyl]-l-crotyl-l-phényl-hydrazine» la 2- [( 4-chloro-3-sulf amyl)-benzoylj-1- ( 2-butynyl )-10 phényl-hydrazine» * 25 la 2-[(4-chloro-3-sulfamyl)-benzoyl]-l-(3-méthyl-2- butényl)-l-phényl hydrazine» la 2- [J 4-chloro-3-sulf amyl)-benzoylj -1-phényl-l-cyclopropyl-méthylhydrazine » la 2- JJ4-chloro-3-sulfamyl)-benzoylj -l-phényl-10 30 cyclopentyl-méthylhydrazine» la 2- [(4-chlorô-3-suifamyl)-benzoylj-1-phényl-l-cyclobutyl-méthylhydrazine »

la 2- [(4-chloro-3-sulfamyl)-benzoylj -l-(2»6-dichloro-phényl)-l-cyclopropylméthylhydrazine» et J

35 la 2- [(4-chloro-3-sulfamyl)-benzoylj -2-méthyl-l-/V

phényl-lOallyl-hydrazine* jJJ

- 11 -

Loa composée de l'invention présentent des activités antihypertensives et diurétiques» grâce auxquelles ils sont utiles dans le traitement de l'hypertension. En particulier, la l-allyl-l-phényl-2-(3-sulfamyl-4—chlorobenzoyl)-hydrazine 5 et la l-propargyl-l-phényl-2- ( 3-sulfamyl-4-chlorobenzoyl)-hydrazine présentent à la fois une grande activité diurétique et antihypertensive chez le rat et d'autres mammifères. Chez le rat spontanément hypertendu, la l-allyl-l-phényl-2- ( 3-sulfamyl-4-chlorobenzoyl ) -hydrazine , 10 présente une DE^Q de 3 mg/kg par voie intrapéritonéale et de 30 mg/kg per os·

Les agents thérapeutiques de l'invention peuvent être administrés seuls ou en association avec des véhicules pharmaceutiquement acceptables dont la proportion est 15 déterminée par la solubilité et la nature chimique du composé, la voie d'administration choisie et la pratique pharmaceutique courante· Par exemple, on peut les administrer par voie orale sous forme de comprimés ou de capsules contenant des excipients tels que l'amidon, le lactose, 20 certains types d'argile etc··· On peut les administrer par voie orale sous forme de solutions qui peuvent contenir des colorants et arômes ou bien on peut les injecter par « voie parentérale, c'est-à-dire intramusculaire, intraveineuse ou sous-cutanée· Pour l'administration parentérale, on peut 25 les utiliser sous la forme d'une solution stérile contenant d'autres solutés, par exemple suffisamment de soluté physiologique ou de glucose pour rendre la solution isotonique·

Le médecin déterminera le dosage le plus approprié des 30 agents thérapeutiques selon l'invention, qui varie selon le mode d'administration et le composé choisi et, en outre, selon le patient traité· Généralement, on désirera commencer le traitement avec de petits dosages, notablement inférieure à la dose optimale du composé, et augmenter le dosage / 35 petit à petit, jusqu'à ce que l'effet optimal, dans les/-/ conditions dont il s'agit, soit atteint· On trouvera / j/ - 12 - généralement que, lorsqu'on administre la composition par voie orale, il faut de plus grandes quantités de substance active que par voie parentérale pour produire le même effet. Les composés sont utiles de la même façon que d'autres _ 5 diurétiques et antihypertensifs et le dosage est du même ordre de grandeur que l'on applique généralement pour ces autres agents. Le dosage thérapeutique est généralement de 10 à 750 mg/jour et au-dessus, bien que l'on puisse l'administrer en plusieurs prises. Les comprimés contenant 10 10 1 250 mg d1 agent actif sont- particulièrement utiles^^/ Ί i 1 · ' 1 < « i

Claims (28)

1,- Composés répondant à la formule > (Rl)n-Ar^ N

5. R. (I) C-Ar'i^_ R5 ^so2nh2 O dans laquelle Ar et Ar' représentent indépendamment des ,10 groupes alicycliques, aromatiques ou hétérocycliques. R^ est un substituant remplaçant un atone d'hydrogène du noyau et qui peut être, indépendamment, un groupe hydroxyde, alkyle ou alcoxyle. un atome d'halogène, un groupe nitro, amine, monoalkylamine, dialkylamine, sulfhydryle. alkylmercaptan. 15 sulfonamide, carboxyle. carbalcoxyle ou trihalogénométhyle. ü est un nombre entier de 0 à 5 inclusivement. R2 et R^ représentent indépendamment des atomes d'hydrogène, des groupes alkyle, alcényle, alcynyle, cycloalkyle, cyelo-alcényle, phényle ou cycloalkyle et et représentent 20 indépendamment des atomes d'halogène ou des groupes trihalogénométhyle, sous cette réserve que, lorsque Ar et Ar* sont tous deux des groupes phényle et que n - 0, R2 et R^ ne représentent pas tous deux un atome d'hydrogène.

2·- Composé selon la revendication 1, caractérisé par . 25 le fait que Ar et Ar* représentent indépendamment des groupes phényle, naphtylé, pyridyle, thiényle ou furyle.

3·- Composé selon la revendication 1, caractérisé par le fait que R2 et R^ sont des groupes alkyle à chaîne droite ou ramifiée contenant 1 à 10 atomes de carbone. __ 30 4·- Composé selon la revendication 1, caractérisé par le fait que R2 et sont des groupes alcényle ou alcynyle k chaîne droite ou ramifiée contenant 2 à 10 atomes de carbone.

5·- Composé selon la revendication 1, caractérisé par 35 le fait gue-R2 et R^ sont des groupes cycloalkyle, cyclo- / alcényle ou cycloalcynyle contenant 3 à 10 atomes de carbone'·/ U J - 14 -

6,- Composé selon la revendication 2, caractérisé par le fait que Ar et Ar* sont des groupes phényle·

7·- Composé selon la revendication 6, caractérisé par le fait que représente Cl et que n vaut 1 ou 2.

8. Composé selon la revendication 1» caractérisé par ' le fait que est un atome d'hydrogène et Rg un atome de chlore ou un groupe trifluoromêthyle.

9·- Composé selon la revendication 8, caractérisé par le fait que le groupement 1° R4 Ar* C- Rs représente /5V01 1S SÔjlHj

10·- Composé selon la revendication 8* caractérisé par le fait que le groupement R. y 4 Ar'C_Rc V 5 20 ^S02NH2 représente (5)-% so2m2 t

11·- Composé selon la revendication 9, caractérisé par 25 le fait que Ar est un groupe phényle et que n « O.

12·- Composé selon la revendication 10, caractérisé par le fait que Ar est un groupe phényle et que n - O#

13·- Composé selon l'une des revendications 9 et 10, caractérisé par le fait que Ar est un groupephényle, R^ 30 un atme de chlore et que n - 1·

14·- Composé selon la revendication 9, caractérisé par le fait que (R1> Ar est un groupe 2,6-dichlorophényle· I 15·- Composé selon la revendication 11, caractéris^f *. .«Μ»*-*-“ 1 - 15 - par le fait que R2 est un groupe allyle et R^ vin atome d'hydrogène. 16.« Composé selon la revendication 12, caractérisé par le fait que est un groupe allyle et R^ un atome 5 d'hydrogène· __ 17·- Composé selon la revendication 11, caractérisé par le fait que R^ est un groupe propargyle et R^ un atome d'hydrogène.

18.- Composé selon la revendication 11, caractérisé ,10 par le fait que R^ est un groupe cyclopropylmêthyle et ' un atome d'hydrogène.

19·- Composé selon la revendication 14, caractérisé par le fait que R^ est un groupe propargyle et R^ un atone d'hydrogène. 15 20·- Composé selon la revendication 11, caractérisé par le fait que R^ est un groupe allyle et R^ un groupe méthyle.

21·- Composé selon la revendication 11, caractérisé par le fait que R^ est un groupe CH^-OC-CH^- et R^ un 20 atome d'hydrogène. 1

22·- Composé selon la revendication 11, caractérisé par le fait que R^ est un groupe ( H^C ) OC( CH3 ) -CH^- et R^ 1 un atome d ' hydrogène.

23·- Composé selon la revendication 9, caractérisé par t 25 le fait que est un groupe propyle et un atome d'hydrogène.

24·- Composé selon la revendication 2, caractérisé par le fait que R^ est un groupe propyle et R^ est un atome d'hydrogène. 30 25·- Application au traitement de l'hypertension d'un composé selon l'une des revendications 1 à 24. > 26·- Application selon la revendication 25, caractérisée par le fait que, dans ledit composé de la revendication 1, / Ar est un groupe phényle, / /

35 Ar' est un groupe phényle, lu n» 0, Lη - 16 - R^ est un groupe allyle* R^ est l'hydrogène* R. est le 4-chloro, 4 Rs est l'hydrogène* et 6 le groupe SO^NH^ est en position 3*

27. Application selon la revendication 25* caractérisée par le fait que* dans ledit composé de la revendication 1* Ar est un groupe jhênyle* Ar' est un groupe phényle* =10 n * 0, B^ est un groupe propargyle* R^ est l'hydrogène* R. est le 4-chloro* ______ 4 R_ est l'hydrogène* et 3 15 le groupe SO^NH^ est en position 3·

28. Procédé de préparation des composée selon l'une des revendications 1 à 24* caractérisé par le fait que l'on acyle une hydrazine répondant à la formule s (Rl)n-Ar^ ‘

20 N • (III) b"·' au moyen d'un dérivé d'acylation approprié pour former l'hydrazide correspondante et que* facultativement* on 25 convertit le produit pour introduire des substituants R^ autres que l'hydrogène*

29. Procédé selon la revendication 28* caractérisé par le fait que le dérivé d'acylation est un halogénure d'acyle* de préférence un chlorure* 30 30·- Procédé selon l'une des revendications 28 et 29* caractérisé par le fait que 1'hydrazine est obtenue par réduction de la nitrosamine correspondante·

31. Procédé selon la revendication 30* caractérisé par le fait que l'on effectue la réduction au moyen d'un / 35 hydrure métallique tel que l'hydruroaluminate de lithira^^ jfc -BW—" « - 17 - ou 1 'hydruroborate de lithium·

32·- Procédé selon l'une des revendications 28 et 29, caractérisé par le fait que l'on conduit l'acylation à la température ambiante ou au voisinage de celle-ci»

33. Procédé selon la revendication 30# caractérisé par le fait que la nitrosamine est obtenue par réaction de l'amine secondaire correspondante sur l'acide nitreux À une température inférieure à environ 10°G» Dessins : penches Λ *Υ pages dont —^.....- page de ,A2__pages de desv : π ___5.__pages de reven;:;ca.ic·;·.·' Λ - abrégé descriptif Luxembourg, le 20. ΛΛ. Λ$80 Le mandataire : /A * \ ; · t * » i t j «