FR2495144A1 - Nouveaux amino-benzamides, leur procede de preparation et leur application au traitement de l'hypertension - Google Patents
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Abstract
L'invention concerne de nouveaux composés de formule : (CF DESSIN DANS BOPI) Ces composés conviennent pour le traitement de l'hypertension.
Description
L'invention concerne de nouveaux composés organiques ayant une activité pharmaceutique précieuse. Elle concerne particulièrement des composés amino-benzamides ayant une activité antihypertensive et diurétique et un procédé pour leur préparation.
L'invention a pour objet des composés répondant à la formule :
dans laquelle Ar et Ar' représentent indépendamment de.
dans laquelle Ar et Ar' représentent indépendamment de.
groupes alicycliques, aromatiques ou hétérocycliques, R1 est un substituant remplaçant un atome d'hydrogène du noyau et qui peut atre, indépendamment, un groupe hydroxyle, alkyle ou alcoxyle, un atome d'halogène, un groupe nitro, amime, monoalkylamine, dialkylamine, sulfhydryle, alkylmercaptan, sulfonamide, carboxyle, carbalcoxyle ou trihalegénométhyle, @ est un nombre entier de 0 à 5 inclusivement,
R2 et R3 représentent indépendamment des atomes d'hydrogè@@@ des groupes alkyle, alcényle, alcyayle, cycloalkyle, cycloalcényle, phényle ou cycloalkyle et R4 et R5 représentent indépendamment des atomes d'halogène ou des groupes trihal@- génométhyle, sous cette réserve que, lorsque Ar et Ar' sont tous deux des groupes phényle et que n = 0, R2 et R3 ne représentent pas tous deux un atome d'hydrogène.
R2 et R3 représentent indépendamment des atomes d'hydrogè@@@ des groupes alkyle, alcényle, alcyayle, cycloalkyle, cycloalcényle, phényle ou cycloalkyle et R4 et R5 représentent indépendamment des atomes d'halogène ou des groupes trihal@- génométhyle, sous cette réserve que, lorsque Ar et Ar' sont tous deux des groupes phényle et que n = 0, R2 et R3 ne représentent pas tous deux un atome d'hydrogène.
De préférence, les groupes alkyle, alcényle et alcynyle contiennent au maximum 6 atones do carbone et ils peuvent être à chaîne droite ou ramifiée, les groupes cycloalkyle contiennent 3 à 7 atones de carbone et Ar' est un groupe phényle.
Selon l'invention, pour préparer ces composés, on fait réagir un halogénure de sulfamylaroyle, de préférence un chlorure, répondant à la formule 2
ou un dérivé acylé équivalent, dans lequel X est un atome d'halogène, de préférence de chlore, sur une hydrazine répondant à la formule :
dans lesquelles R1, R2, R3, R4, R5, Ar et @ ont la signification indiquée plus haut.
ou un dérivé acylé équivalent, dans lequel X est un atome d'halogène, de préférence de chlore, sur une hydrazine répondant à la formule :
dans lesquelles R1, R2, R3, R4, R5, Ar et @ ont la signification indiquée plus haut.
On prépare facilement les hydrazines, par des procédés classiques, en nitrosant une amine répondant à la formule :
dans laquelle R2 ne représente pas un atome d'hydrogène, pour former la nitrosamine ::
que l'on réduit alors pour obtenir l'hydrazine répondant la orale s
dans laquelle R2 ne représente pas un atome d'hydrogène, pour former la nitrosamine ::
que l'on réduit alors pour obtenir l'hydrazine répondant la orale s
Lorsque R3 ne représente pas un atome d'hydrogène, on peut introduire le substituant R3 par des procédés classiques en faisant réagir le dérivé sur n halogénure de R3, par exemple en l'alkylant par des halogénures d'alkyle, pour introduire des groupes alkyle, ou en utilisant un réactif équivalent, comme les sulfates de dialkyle connus pour de telles réactions.
Pour les composés de formule I dans lesquels R2 et/ou 13 représentent autre chose qu'un atone d'hydrogène, on fait réagir les composés correspondants de formule I dans lesquels R2 et/ou R3 représentent un atone d'hydrogène sur des halogénures des substituants respectifs et et 13, dans les conditions usuelles d'alkylation des amines.
Pour réaliser la réaction de nitrosation susdite, on fait réagir l'amine secondaire initiale sur l'acide nitreux formé par réaction d'un sel nitrite soluble sur un acide minéral. On conduit normalement la réaction à basse température, par exemple en dessous de 10 C environ, dans on solvant organique de préférence miscible à l'eau, puisqu'on ajoute habituellement le nitrite de sodium sous forme de solution aqueuse. Les alcanols inférieurs comme le méthanol et l'éthanol conviennent comme solvants.
La réduction du composé nitrosamine de formule V s'effectue de préférence au moyen d'hydrures métalliques comme l'hydruroaluminate de lithium et l'hydruroborate de lithium dans un solvant organique tel qu'un éther dialkylique, par exemple l'éther diéthylique.
Pour convertir comme indiqué plus haut les composés dans lesquels R2 et/ou R3 représentent H en composés dans lesquels h ou R3 représentent un substituant tel que défini plus haut, on.fait réagir les composés sur un halogénure de R2 ou de 130 de préférence en présence d'un accepteur d'halogénure d'hydrogène comme les alcoxydes, hydroxydes, carbonates ou bicarbonates alcalins. On peut conduire la réaction à peu près entre la teepérature ambiante et la température de reflux du solvant.
La réaction des composés de formule II sur l'hydrazine de formule III est une réaction d'acylation formant l'hydra zide correspondante. A oet effet, on peut utiliser tout dérivé ayant des propriétés d'acylation et correspondant- au chlorure d'acyle de formule Il. De tels dérivés comprennent les esters d'allyle inférieurs,anhydrides0 anhydrides-nixtes et similaires, ainsi que l'halogénure d'acyle qui est préférentiel.De préférence, la formation d'hydrazide, c'est-à-dire la réaction d'acylation, s'effectue dans un solvant organique habituellement en présence d'une base telle que les alcoxydes, hydroxydes, bicarbonates ou carbonates alcalins, particulièrement lorsqu'on utilise comme agent d'acylation un halogénure d'acyle On conduit normalement la réaction d'acylation à la température ambiante ou au voisinage, par exemple entre 250C et des températures aussi basses que 50C. De plus hautes températures ne sont pas nécessaires, mais on peut les appliquer pour effectuer la digestion. Le solvant utilisé est de préférence un solvant organique miscible à l'eau comme les alcanols inférieurs et les solvants organiques équiva- lents.
On illustrera plus complètement l'invention par les exemples ci-après. Ceux-ci sont donnés à titre d'illustration et ne doivent pas être considérés comme limitatifs.
EXEMPLE 1
N-nitroso-N-isopropylaniline
On maintient à lOC un mélange de 36 g (0,125 mol) de N-isopropflaniline, 45 ml d'acide chlorhydrique et 100 g de glace, tout en ajoutant en l'espace de 10 minutes une solution de 25 g (0,36 mol) de nitrite de sodium dans 90 ml d'eau. Une fois l'addition achevée, on continue d'agiter le mélange pendant 1 heure. Lorsqu'on cesse d'agiter, une couche huileuse se sépare. On élimine l'huile et on la réunit, ensuite, au toluène utilisé pour laver la couche aqueuse. On sèche la solution obtenue sur du sulfate de magnésium, on filtre et on chasse le solvant sous pression réduite pour obtenir le composé N-nitroso.
N-nitroso-N-isopropylaniline
On maintient à lOC un mélange de 36 g (0,125 mol) de N-isopropflaniline, 45 ml d'acide chlorhydrique et 100 g de glace, tout en ajoutant en l'espace de 10 minutes une solution de 25 g (0,36 mol) de nitrite de sodium dans 90 ml d'eau. Une fois l'addition achevée, on continue d'agiter le mélange pendant 1 heure. Lorsqu'on cesse d'agiter, une couche huileuse se sépare. On élimine l'huile et on la réunit, ensuite, au toluène utilisé pour laver la couche aqueuse. On sèche la solution obtenue sur du sulfate de magnésium, on filtre et on chasse le solvant sous pression réduite pour obtenir le composé N-nitroso.
EXEMPLE 2
Chlorhvdrate de 1-isopropyl- l-vhénvlhvdraz ine
On réduit facilement le composé N-nitroso de l'Exemple 1 en ajoutant graduellement une solution de 12,8 g (0,08 mol) de ce composé dans 100 ml d'acide acétique glacial a une
suspension agitée vigoureusement de 25 g de poudre de zinc dans 35 11 d'eau. Pendant toute l'addition, on maintient la température entre 10 et 20 C. Ume fois l'addition achevé@@ on agite le mélange pendant 15 minutes & la température ambiante, puis on le chauffe b 80 C au bain de vapeur.On sépare le zinc inaltéré du mélange réactionnel chaud par filtration et on le lave a trois reprises avec 15 ml d'acide chlorhydrique & 5 % tiède. On refroidit les liquides de lavage et le filtrat réunis et on redissout l'hydroxyde de zinc précipité en ajoutant 150 ml de sodium a 40 X . On retire la couche huileuse qui se sépare et on la réumit aux portions d'éther utilisées pour laver la couche aqueuse. On sèche cette solution sur du sulfate de magnésium et on filtre.En acidifiant par l'acide chlorhydrique gazeux, on obtient le sel d'hydrazine, qui se sépare sous forme d'huile et que l'on retire de la solution éthérée.
Chlorhvdrate de 1-isopropyl- l-vhénvlhvdraz ine
On réduit facilement le composé N-nitroso de l'Exemple 1 en ajoutant graduellement une solution de 12,8 g (0,08 mol) de ce composé dans 100 ml d'acide acétique glacial a une
suspension agitée vigoureusement de 25 g de poudre de zinc dans 35 11 d'eau. Pendant toute l'addition, on maintient la température entre 10 et 20 C. Ume fois l'addition achevé@@ on agite le mélange pendant 15 minutes & la température ambiante, puis on le chauffe b 80 C au bain de vapeur.On sépare le zinc inaltéré du mélange réactionnel chaud par filtration et on le lave a trois reprises avec 15 ml d'acide chlorhydrique & 5 % tiède. On refroidit les liquides de lavage et le filtrat réunis et on redissout l'hydroxyde de zinc précipité en ajoutant 150 ml de sodium a 40 X . On retire la couche huileuse qui se sépare et on la réumit aux portions d'éther utilisées pour laver la couche aqueuse. On sèche cette solution sur du sulfate de magnésium et on filtre.En acidifiant par l'acide chlorhydrique gazeux, on obtient le sel d'hydrazine, qui se sépare sous forme d'huile et que l'on retire de la solution éthérée.
EXEMPLE 3
1-isopropyl-1-phényl-2-(3-sulfamyl-4-chlerobenzovl)-hydrazine
Pour neutraliser le chlorhydrate d'hydrazine de l'Exempl@ 2, on l'agite avec 19,6 g (0,21 mol) de bicarbomate de sodi@@@ dans 100 ml d'isopropa@ol. Lorsque le dégagement de gaz cesse (1 1/2 heure), on refroidit le système au bain de glace et on ajoute en plusieurs portions 25 g (0,1 mol) @ de chlorure de 3-sulfamyl-4-chlorobenzoyle. Pendant toute cette addition, on maintient la température entre S et 20 C. Après l'addition, on agite le mélange une nuit à la température ambiante.On refroidit alors le mélange entre
O et 5 C, on dilue avec 80 ml d'eau et on agite 2 heures de plus. On recueille le solide qui précipite et on le lave avec trois portions de 40 ml d'isopropanol à 60 % froid.
1-isopropyl-1-phényl-2-(3-sulfamyl-4-chlerobenzovl)-hydrazine
Pour neutraliser le chlorhydrate d'hydrazine de l'Exempl@ 2, on l'agite avec 19,6 g (0,21 mol) de bicarbomate de sodi@@@ dans 100 ml d'isopropa@ol. Lorsque le dégagement de gaz cesse (1 1/2 heure), on refroidit le système au bain de glace et on ajoute en plusieurs portions 25 g (0,1 mol) @ de chlorure de 3-sulfamyl-4-chlorobenzoyle. Pendant toute cette addition, on maintient la température entre S et 20 C. Après l'addition, on agite le mélange une nuit à la température ambiante.On refroidit alors le mélange entre
O et 5 C, on dilue avec 80 ml d'eau et on agite 2 heures de plus. On recueille le solide qui précipite et on le lave avec trois portions de 40 ml d'isopropanol à 60 % froid.
En recristallisant dans le mélange chlorure de méthylène/ éther, on obtient des cristaux, point de fusion 112 à 124 C.
EXEMPLE 4
1-phényl-1-n-propylhydrazine
On réduit co@@@odément la N-nitroso-N-propylaniline préparée à partir de la N-n-propylaniline par le procédé décrit à l'Exemple 1 au moyen d'hydruroaluminate de lithium.
1-phényl-1-n-propylhydrazine
On réduit co@@@odément la N-nitroso-N-propylaniline préparée à partir de la N-n-propylaniline par le procédé décrit à l'Exemple 1 au moyen d'hydruroaluminate de lithium.
On chauffe au reflux l'hydruroaluminate de lithium pendant 15 minutes dans 450 ml d'éther sec et on ajoute goutte & BR< goutte une solution de 32,8 g (0,2 mol) de composé nitrosé brut dans 250 ai d'éther sec. On continue d'agiter le mélange pendant 3 heures avant d'éteindre la réaction en ajoutant goutte à goutte 12 ml d'eau et 14 ml d'hydroxyde de sodium à 20 % . On filtre la suspension obtenue pour éliminer les sels minéraux, on la sèche et on chasse les solvants sous pression réduite. En distillant le résidu, on obtient le composé désiré, point d'ébullition 55 à 57 C à 0,16 mbar.
EXEMPLE 5 1-n-propyl-1-phényl-2-(3-sulfamyl-4-chlorobenzoyl)-hydrazine
En agitant vigoureusement un mélange de 14,0 g (0,1 mol) de 1-phényl-1-n-propylhydrazine, 8,4 g (0,1 mol) de bicarbonate de sodium et 100 ml d'isopropanol, on le refroidit entre O et 5 C, on ajoute en une seule fois 23 g (0,09 mol) de chlorure de 3-sulfamyl-4-chlorobenzoyle et on continue d'agiter le mélange plusieurs heures en le réchauffant graduellement à la température ambiante. En diluant par l'eau et en réfrigérant pendant une nuit, on obtient un solide que l'on recueille et que l'on recristallise dans le mélange acétone/eau, point de fusion 112 C (décomposition).
En agitant vigoureusement un mélange de 14,0 g (0,1 mol) de 1-phényl-1-n-propylhydrazine, 8,4 g (0,1 mol) de bicarbonate de sodium et 100 ml d'isopropanol, on le refroidit entre O et 5 C, on ajoute en une seule fois 23 g (0,09 mol) de chlorure de 3-sulfamyl-4-chlorobenzoyle et on continue d'agiter le mélange plusieurs heures en le réchauffant graduellement à la température ambiante. En diluant par l'eau et en réfrigérant pendant une nuit, on obtient un solide que l'on recueille et que l'on recristallise dans le mélange acétone/eau, point de fusion 112 C (décomposition).
EXEMPLE 6
1-cyclohexyl-1-phénylhydrazine
Après avoir préparé la N-cyclohexyl-N-nitrosoaniline à partir de la N-cyclohexylaniline par le procédé décrit à l'Exemple 1, on la réduit en hydrazine au moyen d'hydruroaluminate de lithium par le procédé décrit à l'Exemple 4.
1-cyclohexyl-1-phénylhydrazine
Après avoir préparé la N-cyclohexyl-N-nitrosoaniline à partir de la N-cyclohexylaniline par le procédé décrit à l'Exemple 1, on la réduit en hydrazine au moyen d'hydruroaluminate de lithium par le procédé décrit à l'Exemple 4.
La 1-cyclohexyl-1-phénylhydrazine distille entre 102 et l05C à 0,27 mbar.
EXEMPLE 7 1-cyclohexyl-1-phényl-2-(3-sulfamyl-4-chlorobenzoyl)-hyd
On agite et on refroidit un mélange de 8,5 g (0,045mol) de 1-cyclohexyl-1-phénylhydrazine dans 50 ml d'isopropanol et 4.7 g (0,045 mol) de bicarbonate de sodium. On ajoute en plusieurs portions 11,36 g (0,045 mol) de chlorure de 3-sulfamyl-4-chlorobenzoyle. On agite le mélange pendant 2, heures à la température ambiante et pendant 2.5 heures entre 40 et 50 C. En diluant le mélange par l'eau, on obtient un solide que l'on recristallise par l'éthanol aqueux, point de fusion 216 à 217 C.
On agite et on refroidit un mélange de 8,5 g (0,045mol) de 1-cyclohexyl-1-phénylhydrazine dans 50 ml d'isopropanol et 4.7 g (0,045 mol) de bicarbonate de sodium. On ajoute en plusieurs portions 11,36 g (0,045 mol) de chlorure de 3-sulfamyl-4-chlorobenzoyle. On agite le mélange pendant 2, heures à la température ambiante et pendant 2.5 heures entre 40 et 50 C. En diluant le mélange par l'eau, on obtient un solide que l'on recristallise par l'éthanol aqueux, point de fusion 216 à 217 C.
EXEMPLE 8
1-phényl-2-(3-sulfamyl-4-chlorobenzoyl)-hydrazine
Dans un ballon à fond rond de 1 litre, on net 54,1 g (0,5 mol) de phénylhydrazine, 50,5 g (0,5 mol) de triéthyl anine et 150 ai de 1,2-diméthoxyéthane. Puis on refroidit le mélange à la température du bain de glace et, en agitant bien, on ajoute goutte à goutte, en l'espace de 10 minutes, une solution de 61 g (0,24 mol) de chlorure de 3-sulfamyl-4chlorobenzoyl à 97,1 % dans 150 ml de 1,2-diméthoxyéthane.
1-phényl-2-(3-sulfamyl-4-chlorobenzoyl)-hydrazine
Dans un ballon à fond rond de 1 litre, on net 54,1 g (0,5 mol) de phénylhydrazine, 50,5 g (0,5 mol) de triéthyl anine et 150 ai de 1,2-diméthoxyéthane. Puis on refroidit le mélange à la température du bain de glace et, en agitant bien, on ajoute goutte à goutte, en l'espace de 10 minutes, une solution de 61 g (0,24 mol) de chlorure de 3-sulfamyl-4chlorobenzoyl à 97,1 % dans 150 ml de 1,2-diméthoxyéthane.
On laisse le mélange prendre la température ambiante. Au bout de 6 jours de repos, on évapore le solvant sous vide et on reprend le résidu par 500 ai d'acétate d'éthyle. On lave à deux reprises la phase organique avec H2SO4, 2N, avec de l'eau et finalement avec une solution #m de bicarbonate de sodium. On sépare la phase d'acétate d'éthyle, on la sèche sur du sulfate de magnésium, on clarifie et on concentre jusqu'à cristallisation. On obtient 35 g de produit, point de fusion 189 à 190 C.
EXEMPLE 9 1-allyl-1-phényl-2-(3-sulfamyl-4-chlorobenzoyl)-hydrazine
Dans on réacteur à fond rond de 1 litre à trois tubulu- res, équipé d'un agitateur mécanique et d'un réfrigérant à à reflux, on met 48,8 g (0,15 mol) du composé de l'Exemple 8 et 125 mi d'hexaméthyl-phosphorotriamide. On chauffe le mélange entre 80 et 85C sous azote en agitant.A cette solution, on ajoute par portions 126 g (1,5 mol) de bicarbonate de sodium en poudre, puis 20 g (Q,17 mol) de bromure d'allyle. An bout de 2,25 heures, on ajoute un supplément de 1,8 g (0,015 mol) de bromure d'allyle. Au bout de 29 heures de chauffage, on refroidit le mélange à la température ambiante, on dilue avec 700 mi d'acétate d'éthyle et on lave alternativement la bouillie avec de l'eau et de la saumure diluée. On sépare l'acétate d'éthyle, on le sèche sur du sulfate de magnésium, on le clarifie et on le dessèche sous vide. On cristallise le mélange brut dans le chloroforme et on obtient 26,2 g de produit chimiquement pur, point de fusion 99 à bloc.
Dans on réacteur à fond rond de 1 litre à trois tubulu- res, équipé d'un agitateur mécanique et d'un réfrigérant à à reflux, on met 48,8 g (0,15 mol) du composé de l'Exemple 8 et 125 mi d'hexaméthyl-phosphorotriamide. On chauffe le mélange entre 80 et 85C sous azote en agitant.A cette solution, on ajoute par portions 126 g (1,5 mol) de bicarbonate de sodium en poudre, puis 20 g (Q,17 mol) de bromure d'allyle. An bout de 2,25 heures, on ajoute un supplément de 1,8 g (0,015 mol) de bromure d'allyle. Au bout de 29 heures de chauffage, on refroidit le mélange à la température ambiante, on dilue avec 700 mi d'acétate d'éthyle et on lave alternativement la bouillie avec de l'eau et de la saumure diluée. On sépare l'acétate d'éthyle, on le sèche sur du sulfate de magnésium, on le clarifie et on le dessèche sous vide. On cristallise le mélange brut dans le chloroforme et on obtient 26,2 g de produit chimiquement pur, point de fusion 99 à bloc.
EXEMPLE 10 1-phényl-1-propynyl-2-(3-sulfamyl-4-chlorobenzoyl)-hydrazine
Dans un réacteur à fond rond de 1 litre à trois tubulures, équipé d'un agitateur mécanique et d'un réfrigérant à reflux, on met 97,5 g (0,3 mol) du composé de l'Exemple 8 et 200 Il d'hexaméthylphosphorotriamide. On chauffe le mélange sous azote entre 80 et 90 C en agitant jusqu'à ce que le solide se dissolve. On ajoute à la solution, en agitant, 252 g (3 mol) de bicarbonate de sodium en poudre.
Dans un réacteur à fond rond de 1 litre à trois tubulures, équipé d'un agitateur mécanique et d'un réfrigérant à reflux, on met 97,5 g (0,3 mol) du composé de l'Exemple 8 et 200 Il d'hexaméthylphosphorotriamide. On chauffe le mélange sous azote entre 80 et 90 C en agitant jusqu'à ce que le solide se dissolve. On ajoute à la solution, en agitant, 252 g (3 mol) de bicarbonate de sodium en poudre.
En l'espace d'environ 0,5 heure, on ajoute en agitant 29,4 ml d'une solution à 80 % en poids de bromure de propargyle dans le toluène (0,315 mol de bromure de propargyle). Une fois que la réaction s'est déroulée pendant 21 heures, on ajoute un supplément de 4 nl de la solution de broitire de propargyle dans le toluène (0,043 mol de bromure de propargyle) et on poursuit la réaction 68 heures de plus. On refroidit alors le mélange et on le dilue avec 1 litre d'acétate d'éthyle.On transfère le mélange sur un entonnoir à décantation, on le lave alternativement avec de l'eau et de la saumure, puis avec de l'acide citrique aqueux à 2 ol/l et à nouveau avec de la saumure. On sèche la couche organique sur du sulfate de magnésium anhydre, on la clarifie et on l'évapore pour obtenir 108 g d'une huile foncée, que l'on purifie par chromatographie sur gel de silice, pour obtenir un solide que l'on recristallise par le mélange acétate d'éthyle/hexane, point de fusion 168 à 170 C.
EXEMPLE 11
1-allyl-1-phényl-2-(3-sulfamyl-4-chlorobenzoyl)-hydrazine
On dissout 5 g (0,015 mol) de 1-phényl-2-(3-sulfamyl-4chlorobenzoyl)-hydrazine dans 15 ml de diméthylformamide. On ajoute 2,8 g (0,023 mol) de bromure d'allyle et on chauffe le mélange entre 95 et 100 C pendant environ 1,5 heure. Oit refroidit le mélange, on le dilue avec 30 ml d'isopropanol et on ajoute le tout lentement environ 900 ml d'eau fr0
On recueille le précipité par filtration, on le lave à l'eau et on le sèche sous pression réduite pour obtenir la 1-allyl-1-phényl-2-(3-sulfamyl-4-chlorobenzoyl)-hydrazine, point de fusion 99 & 101 C.
1-allyl-1-phényl-2-(3-sulfamyl-4-chlorobenzoyl)-hydrazine
On dissout 5 g (0,015 mol) de 1-phényl-2-(3-sulfamyl-4chlorobenzoyl)-hydrazine dans 15 ml de diméthylformamide. On ajoute 2,8 g (0,023 mol) de bromure d'allyle et on chauffe le mélange entre 95 et 100 C pendant environ 1,5 heure. Oit refroidit le mélange, on le dilue avec 30 ml d'isopropanol et on ajoute le tout lentement environ 900 ml d'eau fr0
On recueille le précipité par filtration, on le lave à l'eau et on le sèche sous pression réduite pour obtenir la 1-allyl-1-phényl-2-(3-sulfamyl-4-chlorobenzoyl)-hydrazine, point de fusion 99 & 101 C.
EXEMPLE 12
1-allyl-1-phényl-2-(3-sulfamyl-4-chlorobenzoyl)-hydrazine
Dans un ballon à fond rond de 12 litres à trot tubulures, équipé d'un agitateur mécanique et d'un rEfri- gérant à reflux, en met 6,1 litres d'isopropanol, 1,3 kg (4,1 mol) de 1-phényl-2-(3-sulfamyl-4-chlorobenzoyl)-hydrazin 68,0 g (0,41 mol) d'iodure de potassium, 1,67 kg (19,9 mol) de bicarbonate de sodiuM et 768 g (8 mol) de bromure d'all
On agite ce mélange au reflux doux pendant environ 20 h puis on filtre & la troupe pendant qu'il est encore chauds
On lave le gâteau avec 300 ml d'isopropanol, on réunit le filtrat et le liquide de lavage et on dilue avec de l'eau tiède & 2,7 litres. La cristallisation se produit en 0,5 heure environ. On filtre les cristaux et on les lave avec de l'isopropanol aqueux (à 70 % en volume) pour obtenir le composé, point de fusion 99 à 101 C.
1-allyl-1-phényl-2-(3-sulfamyl-4-chlorobenzoyl)-hydrazine
Dans un ballon à fond rond de 12 litres à trot tubulures, équipé d'un agitateur mécanique et d'un rEfri- gérant à reflux, en met 6,1 litres d'isopropanol, 1,3 kg (4,1 mol) de 1-phényl-2-(3-sulfamyl-4-chlorobenzoyl)-hydrazin 68,0 g (0,41 mol) d'iodure de potassium, 1,67 kg (19,9 mol) de bicarbonate de sodiuM et 768 g (8 mol) de bromure d'all
On agite ce mélange au reflux doux pendant environ 20 h puis on filtre & la troupe pendant qu'il est encore chauds
On lave le gâteau avec 300 ml d'isopropanol, on réunit le filtrat et le liquide de lavage et on dilue avec de l'eau tiède & 2,7 litres. La cristallisation se produit en 0,5 heure environ. On filtre les cristaux et on les lave avec de l'isopropanol aqueux (à 70 % en volume) pour obtenir le composé, point de fusion 99 à 101 C.
EXEMPLE 13 1-phényl-1-propynyl-2-(3-sulfamyl-4-chlorobenzoyl)-hydrazine
On dissout b g (0,015 mol) de 1-phényl-2-(3-sulfamyl-4- chlorobenzoyl)-hydrazine dans 20 ml de diméthylformamide.
On dissout b g (0,015 mol) de 1-phényl-2-(3-sulfamyl-4- chlorobenzoyl)-hydrazine dans 20 ml de diméthylformamide.
On ajoute 3,6 g (0,03 mol) de bromure de propargyle et on chauffe le mélange entre 95 et 100 C pendant environ 2 heures0
On concentre le mélange sous pression réduite entre 40 et 45-C environ à l'évaporateur rotatif. On dilue alors le concentré avec environ 2 volumes d'isopropanol et on 1' agite lentement à environ 600 ml d'eau agitée vigoureusement. On recueille le précipité par filtration, on le lave à l'eau et on sèche sous pression réduite pour obtenir la 1-phényl1-propynyl-2-(3-sulfamyl-4-chlorobenzoyl)-hydrazine, point de fusion 168 à l7O0C.
On concentre le mélange sous pression réduite entre 40 et 45-C environ à l'évaporateur rotatif. On dilue alors le concentré avec environ 2 volumes d'isopropanol et on 1' agite lentement à environ 600 ml d'eau agitée vigoureusement. On recueille le précipité par filtration, on le lave à l'eau et on sèche sous pression réduite pour obtenir la 1-phényl1-propynyl-2-(3-sulfamyl-4-chlorobenzoyl)-hydrazine, point de fusion 168 à l7O0C.
En utilisant les procédés des exemples ci-dessus, on peut préparer des composés dans lesquels R1 est on groupe hydroxyle, alkyle, alcoxyle, nitro, un atome d'halogène, un groupe amine, trifluorométhyle, mercapto ou alkylmercapto et R2 et R3 des groupes alkyle, cyclealkyle ou alcényle.
Lorsque R1 est un groupe hydroxyle amine ou rercapto, on le protège de façon usuelle avant la réaction sur l'halogénure de sulfamyl-halogénobenzoyle et on élimine le groupe protec- teur après la réaction
En suivant les procédés des exemples ci-dessus, on peut préparer les composés supplémentaires suivants s
la 2-[(4-chloro-3-sulfamyl)-benzoyl]-1-crotyl-1phényl-hydrazine,
la 2-[(4-chloro-3-sulfamyl)-benzoyl]-1-(2-butynyl)-10 phényl-hydrazine,
la 2-[(4-chloro-3-sulfamyl)-benzoyl]-1-(3-méthyl-2butényl)-1-phényl hydrazine,
la 2-[(4-chloro-3-sulfamyl)-benzoyl]-1-phényl-1cyclopropyl-méthylhydrazine,
la 2-[(4-chloro-3-sulfamyl)-benzoyl]-1-phényl-10 cyclopentyl-méthylhydrazine,
la 2-[(4-chloro-3-sulfamyl)-benzoyl]-1-phényl-1cyclobutyl-méthylhydrazine,
la 2-[(4-chloro-3-sulfamyl)-benzoyl]-1-(2,6-dichlorophényl)-1-cyclopropylméthylhydrazine, et
la 2-[(4-chloro-3-sulfamyl)-benzoyl]-2-méthyl-1phényl-l0allyl-hydrazine.
En suivant les procédés des exemples ci-dessus, on peut préparer les composés supplémentaires suivants s
la 2-[(4-chloro-3-sulfamyl)-benzoyl]-1-crotyl-1phényl-hydrazine,
la 2-[(4-chloro-3-sulfamyl)-benzoyl]-1-(2-butynyl)-10 phényl-hydrazine,
la 2-[(4-chloro-3-sulfamyl)-benzoyl]-1-(3-méthyl-2butényl)-1-phényl hydrazine,
la 2-[(4-chloro-3-sulfamyl)-benzoyl]-1-phényl-1cyclopropyl-méthylhydrazine,
la 2-[(4-chloro-3-sulfamyl)-benzoyl]-1-phényl-10 cyclopentyl-méthylhydrazine,
la 2-[(4-chloro-3-sulfamyl)-benzoyl]-1-phényl-1cyclobutyl-méthylhydrazine,
la 2-[(4-chloro-3-sulfamyl)-benzoyl]-1-(2,6-dichlorophényl)-1-cyclopropylméthylhydrazine, et
la 2-[(4-chloro-3-sulfamyl)-benzoyl]-2-méthyl-1phényl-l0allyl-hydrazine.
Les composés de l'invention présentent des activités antihypertensives et diurétiques, grâce auxquelles ils sont utiles dans le traitement de l'hypertension En particulier, la 1-allyl-1-phényl-2-(3-sulfamyl-4-chlorobenzoyl)-hydrazine et la 1-propargyl-1-phényl-2-(3-sulfamyl-4-chlorobenzoyl)hydrazine présentent à la fois une grande activité diurétique et antihypertensive chez le rat et d'autres mammifères. Chez le rat spontanément hypertendu, la 1-allyl-1-phényl-2-(3-sulfamyl-4-chlorobenzoyl)-hydrazine présente une DE50 de 3 sgvkg par voie intrapéritonéale et de 30 zig/kg per os.
Les agents thérapeutiques de l'invention peuvent être administrés seuls ou en association avec des véhicules pharmaceutiquement acceptables dont la proportion est déterminée par la solubilité et la nature chimique du composé, la voie d'administration choisie et la pratique pharmaceutique courante. Par exemple, on peut les administre@ par voie orale sous fonde de comprimés ou de capsules contenant des excipients tels que l'amidon, le lactose, certains types d'argile etc...On peut les administrer par voie orale sous fonts de solutions qui peuvent contenir des colorants et arômes ou bien on peut les injecter par voie parentérale, c'est-à-dire intramusculaire, intrave ou sous-cutanée. Pour l'administration parentérale, on pe les utiliser sous la fonte d'une solution stérile contenant d'autres solutés, par exemple suffisamment de soluté physiologique ou de glucose pour rendre la solution isotonique.
Le médecin déterminera le dosage le plus approprié des agents thérapeutiques selon l'invention, qui varie selon le mode d'administration et le composé choisi et, en outre, selon le patient traité. Généralement, on désirera commenoer le traite-at avec de petits dosages, notablement inférieurs à la dose optimale du composé, et augmenter le dosage petit à petit, jusqu'à ce que l'effet optimal, dans les conditions dont il s'agit, soit atteint. On trouvera généralement que, lorsqu'on administre la composition par voie orale, il faut de plus grandes quantités de substance active que par vote parentérale pour produire le même effet.
Les composées sont utiles de la même façon que d'autres diurétiques et antihypertensifs et le dosage est du même ordre de grandeur que l'on applique généralement pour ces autres agents. Le dosage thérapeutique est généralement de 10 à 750 mg/jour et au-dessus, bien que l'on puisse l'administrer en plusieurs prises. Les comprimés contenant 10 à 250 mg d'agent actif sont particulièrement utiles.
Claims (25)
1.- Composés répondant à la formule :
dans laquelle Ar et Ar' représentent indépendamment des groupes alicycliques, aromatiques ou hétérocycliques, RI est un substituant remplaçant un atome d'hydrogène du et qui peut être, indépendamment, un groupe hydroxyle, ou alcoxyle, un atome d'halogène, un groupe nitro, monoalkylamine, dialkylamine, sulfhydryle, alkylmercaptan, sulfonamide, carboxyle, carbalcoxyle ou trihalogénomé v n est un nombre entier de O à 5 inclusivement, R2 et représentent indépendamment des atomes d'hydrogène, des groupes alkyle, alcényle, alcynyle, cycloalkyle, cycloalcényle, phényle ou cycloalkylalkyle et R et R tent indépendamment des atomes d'hydrogène, d'halogène des groupes trihalogénométhyle, sous cette réserve que, lorsque Ar et Ar' sont tous deux des groupes phényle et t n = O, R2 et R3 ne représentent pas tous deux un atome d'hydrogène
2.- Composé selon la revendication 1. caractérisé - le fait que Ar et Ar' représentent indépendamment des groupes phényle1 naphtyle, pyridyle, thiényle ou furyleb
3.- Composé selon la revendication 1, caractérisé le fait que R2 et R3 sont des groupes alkyle à chaine droite ou ramifiée contenant 1 à 10 atomes de carbone.
4.- Composé selon la revendication 1, caractérisé le fait que R2 et R3 sont des groupes alcényle ou à channe droite ou ramifiée contenant 2 a 10 atomes de t carbone.
5.- Composé selon la revendication 1, caractérisé par le fait que R2 et R3 sont des groupes cycloalkyle, cycloalcényle ou cycloalkylalkyle contenant 3 à 10 atomes de carbone.
60- Composé selon la revendication 2, caractérisé par le fait que Ar et Ar' sont des groupes phényle.
7.- Composé selon la revendication 6, caractérisé par le fait que R1 représente C1 et que n vaut 1 ou 2.
8.- Composé selon la revendication 1, caractérisé par le fait que R4 est un atome d'hydrogène et R5 un atome de chlore ou un groupe trifluorométhyle.
9.- Composé selon la revendication 8, caractérisé par le fait que le groupememnt
représente
10. - Composé selon la revendication 8, caractérisé par le fait que le groupement
représente
11.- Composé selon la revendication 9, caractérisé par le fait que Ar est un groupe phényle et que n = 0.
12.- Composé selon la revendication 10, caractérisé par le fait que Ar est un groupe phényle et que n 6 O.
13.- Composé selon l'une des revendications 9 et 10, caractérisé par le fait que Ar est un groupe phényle, R1 un atome de chlore et que n = 1.
14.- Composé selon la revendication 9, caractérisé par le fait que (Rî)nAr est un groupe 2,6-dichlorophényle
15.- Composé selon la revendication 11, caractérisé par le fait que R2 est un groupe allyle et R3 un atome d'hydrogène.
16.- Composé selon la revendication 12, caractérisé par le fait que R2 est un groupe allyle et R3 un atome d'hydrogène.
17.- Composé selon la revendication 11, caractérisé par le fait que R2 est un groupe propargyle et R3 un d hydrogène.
18.- Composé selon la revendication 11, caractérisé par le fait que R2 est un groupe cyclopropylméthyle et R3 t un atome d'hydrogène.
19.- Composé selon la revendication 14, caractérisé par le fait que R2 est un groupe propargyle et R3 un ato d'hydrogène.
20.- Composé selon la revendication 11, caractérisé par le fait que R2 est un groupe allyle et R3 un groupe méthyle.
21.- Composé selon la revendication 11, caractérisé par le fait que R2 est un groupe CH3-C-C-CH2- et atome d'hydrogène.
22.- Composé selon la revendication 11, caractérisé par le fait que R2 est un groupe (H3C)C=C(CH3)-CH2- et un atome d'hydrogène m
23.- Composé selon la revendication 9, caractérisé par le fait que R2 est un groupe propyle et R3 un atome d'hydrogène.
240- Composé selon la revendication 2, caractérisé le fait que R2 est un groupe propyle et R3 est un atome d'hydrogène.
25.- Composition pharmaceutique pour le traitement de l'hypertension, caractériseeen ce qu'elle contient un composé selon l'une des revendications 1 à 24.
26.- Composition selon la revendication 25. caractérisée par le fait que, dans ledit composé de la revendication 1,
Ar est un groupe phényle,
Ar' est un groupe phényle,
n = O,
R2 est un groupe allyle,
R3 est l'hydrogène,
R4 est le 4-chloro,
R5 est l'hydrogène, et
le groupe S02NH2 est en position 3.
27.- Composition selon la revendication 25, caractérisée par le fait que, dans ledit composé de la revendication 1,
Ar est un groupephényle,
Ar' est un groupe phényle,
n = O,
R2 est un groupe propargyle,
R3 est l'hydrogène,
R4 est le 4-chloro,
R5 est l'hydrogène, et
le groupe SO2NH2 est en position 3.
280- Procédé de préparation des composés selon l'une des revendications 1 à 24, caractérisé par le fait que l'on acyle une hydrazine répondant à la formule t
au moyen d'un dérivé d'acylation approprié pour former l'hydrazide correspondante et que, facultativement, on convertit le produit pour introduire des substituants R3 autres que l'hydrogène.
29.- Procédé selon la revendication 28, caractérisé par le fait que le dérivé d'acylation est un halogénure d'acyle, de préférence un chlorure.
30.- Procédé selon l'une des revendications 28 et 29, caractérisé par le fait que l'hydrazine est obtenue par réduction de la nitrosamine correspondante.
31.- Procédé selon la revendication 30, caractérisé par le fait que l'on effectue la réduction au moyen d'un k hydrure métallique tel que l'hydruroaluminate de lithium ou l'hydruroborate de lithium.
32.- Procédé selon l'une des revendications 28 et 29, caractérisé par le fait que l'on conduit l'acylation a la température ambiante ou au voisinage de celle-ci.
33.- Procédé selon la revendication 30, caractérisé par le fait que la nitrosamine est obtenue par réaction de, l'amine secondaire correspondante sur l'acide nitreux à à une température inférieure à environ 10 C.
Priority Applications (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| LU82949A LU82949A1 (fr) | 1980-11-20 | 1980-11-20 | Nouveaux amino-benzamides,leur procede de preparation et leur application au traitement de l'hypertension |
| FR8025470A FR2495144A1 (fr) | 1980-11-20 | 1980-12-01 | Nouveaux amino-benzamides, leur procede de preparation et leur application au traitement de l'hypertension |
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| LU82949A LU82949A1 (fr) | 1980-11-20 | 1980-11-20 | Nouveaux amino-benzamides,leur procede de preparation et leur application au traitement de l'hypertension |
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Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FR2495144A1 true FR2495144A1 (fr) | 1982-06-04 |
| FR2495144B1 FR2495144B1 (fr) | 1985-03-22 |
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|---|---|---|---|
| FR8025470A Granted FR2495144A1 (fr) | 1980-11-20 | 1980-12-01 | Nouveaux amino-benzamides, leur procede de preparation et leur application au traitement de l'hypertension |
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Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR1430942A (fr) * | 1963-12-20 | 1966-03-11 | Sandoz Sa | Nouveaux hydrazides aromatiques et leur préparation |
| FR2003311A1 (fr) * | 1968-03-06 | 1969-11-07 | Science Union & Cie |
-
1980
- 1980-11-20 LU LU82949A patent/LU82949A1/fr unknown
- 1980-12-01 FR FR8025470A patent/FR2495144A1/fr active Granted
Patent Citations (2)
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| FR2003311A1 (fr) * | 1968-03-06 | 1969-11-07 | Science Union & Cie |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| EXBK/62 * |
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| Publication number | Publication date |
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| LU82949A1 (fr) | 1981-06-04 |
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