CH484057A - Procédé de préparation de nouveaux dérivés benzéniques - Google Patents

Description

Procédé de préparation de nouveaux derives benzéniques La présente invention a trait à un procédé de pre- paration des dérivés du benzène de formule générale :

sous la forme de base ou de sels d'addition avec les acides, dans laquelle R, représente un radical alcanoylamino droit ou ramifie ne contenant pas plus de 10 atomes de carbone et préférablement pas plus de 6 ; R représente un radical alcoyle ; R3 représente un radical alcoyle, cycloalcoyle ou aral coyle (tel que phenylalcoyle).

Dans le présent texte les radicaux alcoyle, compris dans les définitions des symboles R2 et R3 ou qui font partie des groupes aralcoyle compris dans la définition de R3 ne comprennent pas plus de 6 atomes de carbone et peuvent etre droits ou ramifies ; les groupes cycloalcoyle compris dans la définition de R3 comprennent de 3 à 6 atomes de carbone ; les températures sont en o C.

Les composes de formule (I) existent sous des formes stéréoisomères et la présente invention comprend natu rellement ces différentes formes, leurs mélanges ainsi que les sels d'addition correspondants.

Les composes de formule (I) et leurs sels d'addition avec les acides non toxiques possèdent des propriétés pharmacologiques intéressantes ; en particulier ils combattent les effets inotropes et chronotropes positifs de 1'adrenaline et de la noradrénaline, la stimulation sympathique du muscle cardiaque et présentent des effets antiarythmiques. On peut donc les utiliser pour lutter contre divers désordres cardiaques tels que les affec- tions coronaires, angine de poitrine, arythmies cardiaques.

Les composes préférés répondant à la formule (I) sont ceux dans lesquels R3 représente un radical al- coyle, plus spéeialement un radical isopropyle.

Comme produits préférentiels on peut citer : (hydroxy-2 isopropylamino-3 propoxy)-2 acetamido-5 acétophénone, (hydroxy-2 isopropylamino-3 propoxy-2 propion amido-5 propiophenone, (hydroxy-2 isopropylamino-3 propoxy)-2 butyr amido-5 acétophénone, et leurs sels avec les acides non toxiques.

Les dérivés de formule (I) sont préparés par reaction d'un compose de formule générale :

avec une amine de formule générale : RgNH.

Rl, Rg et R3 étant définis comme précédemment.

La réaction peut commodément tre conduite dans un solvant organique tel que le diméthylformamide ou un alcool inférieur tel que le méthanol ou l'méthanol à une température comprise entre 00 et 1000.

Les composes de formule (II) peuvent tre préparés selon les méthodes connues de préparation des époxydes, en particulier par réaction de I'epichlorhydrine avec un phénol de formule générale :

RI et Ra étant définis comme ci-dessus et M represen- tant un atome d'hydrogene ou de métal alcalin.

La réaction peut tre conduite dans un solvant aqueux ou organique inerte, par exemple le diméthyl- formamide ou un alcool inférieur tel que l'éthanol, à une température comprise entre 00 et 100o.

Les composes de formule (III) dans laquelle M re présente un atome de métal alcalin peuvent tre prepa- rés selon les méthodes connues de préparation des phenates alcalins par exemple en traitant un compose de formule (III) dans lequel M représente un atome d'hy drogene par une solution d'un alcoolate alcalin (par exemple I'ethylate de sodium) dans un alcool inférieur (par exemple I'ethanol).

Les composes de formule générale (III) dans la- quelle M représente un atome d'hydrogene peuvent tre préparés selon les méthodes connues par exemple par chauffage d'un ester de formule générale :

RI et R étant définis comme précédemment, en presence d'un catalyseur, par exemple le chlorure d'aluminium, à une température comprise entre 130 et 180o, eventuellement en présence d'un solvant organique inerte tel que le tétrachloro-1, 1,2,2 éthane.

Les composes de formule générale (IV) peuvent tre préparés selon les méthodes connues de préparation des esters de p. alcanamidophenols.

Les dérivés de formule (I) peuvent tre convertis en sels d'addition avec les acides selon les méthodes connues.

On peut les obtenir par action de l'acide sur le dérivé de formule (I) dans un solvant approprie tel que l'éther diethylique. Le sel d'addition forme est precipite, si nécessaire après concentration de la solution et est séparé par filtration ou décantation.

Normalement les dérivés de formule (I) sont em ployés tels quels ou sous forme de sels d'addition avec les acides non toxiques, c'est-à-dire sous forme de sels contenant des anions suffisamment inoffensifs pour l'organisme lorsqu'on utilise les produits à des doses actives thérapeutiquement pour que les propriétés benefiques dues à la base ne soient pas contrariées par les effets secondaires dus aux anions.

Comme sels d'addition d'acides non toxiques on peut citer les sels dérivés d'acides inorganiques tels que les chlorhydrates, bromhydrates, phosphates, sulfates, nitrates ou les sels dérivés d'acides organiques tels qu'oxalates, lactates, tartrates, acétates, salicylates, citrates, propionates, succinates, fumarates, maléates, me thylène-bis-0-hydroxynaphtoates, gentisates, D-di-p. toluyltartrates.

Par méthodes connues on entend dans le présent texte les méthodes connues ou décrites dans la literature pour l'obtention de composes analogues.

Les exemples suivants illustrent l'invention : Exemple 1 : On chauffe au reflux pendant 24 heures un mélange de 17 g d' (epoxy-2, 3 propoxy)-2 acétamido-5 acéto- phénone, 100ml d'isopropylamine et 100 ml d'ethanol anhydre. On évapore l'excès d'isopropylamine et d'méthanol et on dissout le résidu dans le chloroforme.

On extrait la solution par de 1'acide chlorhydrique dilue, alcalinise l'extrait acide en ajoutant une solution de soude puis on extrait au chloroforme. On seche la solution chloroformique et on évapore le chloroforme.

On obtient un résidu que l'on traite avec de l'éther de pétrole et on obtient par évaporation un résidu solide que l'on fait recristalliser dans l'acétate d'éthyle. On obtient 1' (hydroxy-2 isopropylamino-3 propoxy)-2 acetamido-5 acétophénone fondant à 131-134 .

L' (epoxy-2, 3 propoxy)-2 acétamido-5 acétophénone utilisée comme produit de départ a été préparée comme suit : 19, 6 g d'hydroxy-2 acétamido-5 acetophenone [pre- parée selon M. Julia et M. Baillarge-Bul. Soc. Chim.

639 (1952)] sont dissous dans le minimum d'méthanol anhydre.

On ajoute une solution éthanolique d'éthylate de sodium préparée à partir de 2,3 g de sodium et d'étha- nol. On recueille par filtration le solide qui se sépare, on le lave avec un peu d'ether diéthylique anhydre et on seche une nuit au dessiccateur à vide.

On met le solide dans un extracteur de Soxhlet et on extrait par 28,3 g d'epichlorhydrine dans l'éthanol.

On laisse refroidir la solution et on ajoute de l'éther diéthylique. On filtre le chlorure de sodium qui s'est forme et on évapore le filtrat. On extrait le résidu au benzène et on évapore l'extrait. On obtient 1' (epoxy-2, 3 propoxy)-2 acétamido-5 acétophénone fondant à 105 1120.

Exemple 2 : On chauffe au reflux pendant une heure et demie 7 g d' (epoxy-2, 3 propoxy)-2 propionamido-5 acétophé- none, 40 g d'isopropylamine et 200 ml de méthanol.

On concentre le mélange réactionnel sous pression réduite et on traite l'huile résiduelle par de 1'acide chlorhydrique normal et de l'acétate d'éthyle.

L'extrait acide est amené à pH 11 par addition de soude 2 N et on extrait au chloroforme. On seche l'ex- trait chloroformique et on le concentre jusqu'à obtention d'une huile. On traite cette huile par l'éther di éthylique, on évapore et l'on obtient 5,5 g d' (hydroxy-2 isopropylamino-3 propoxy)-2 propionamido-5 aceto- phénone fondant à 110-113 C.

Les composes suivants sont préparés de la mme façon à partir des dérivés époxydes : (Hydroxy-2 isopropylamino-3 propoxy)-2 iso butyramido-5 acétophénone fondant à 102 1040.

Hydroxy-2 isopropylamino-3 propoxy)-2 valera mido-5 acétophénone fondant à 129"131 .

(Hydroxy-2 isopropylamino-3 propoxy)-2 iso valeramido-5 acétophénone fondant à 110- 111".

(Hydroxy-2 isopropylamino-3 propoxy)-2 hexan amido-5 acétophénone fondant à 141-142 .

(Hydroxy-2 isopropylamino-3 propoxy)-2 octan amido-5 acétophénone fondant à 117-119 .

(Hydroxy-2 isopropylamino-3 propoxy)-2 nonan amido-5 acétophénone fondant à 108-109 .

(Hydroxy-2 isopropylamino-3 propoxy)-2 décan- amido-5 acétophénone fondant à 113-114 .

(Hydroxy-2 isopropylamino-3 propoxy)-2 benz amido-5 acétophénone fondant à 144-1460.

Hydroxy-2 methylamino-3 propoxy)-2 butyrami do-5 acétophénone fondant à 143-146 .

(Hydroxy-2 ter. butylamino-3 propoxy)-2 butyr amido-5 acétophénone fondant à 138".

L' (epoxy-2, 3 propoxy)-2 propionamido-5 acéto- phénone utilise comme produit de départ a été préparée comme suit : On chauffe au reflux jusqu'a dissolution 82 g de p. propionamidophénol [prepare selon Fierz-David et Kuster-Helv. Chim. Acta 22,82 (1939),] 40 g de chlorure d'acétyle, dans un litre de benzène. On refroidit la solution et on ajoute de 1'eau de façon à obtenir un précipité solide que l'on isole par filtration. On le lave à 1'eau et on le seche. On obtient 50 g d'acetate de p. propionamidophényle fondant à 100-105 . On chauffe à 170 pendant 5 heures un mélange de 50 g d'acetate de p-propionamidophenyle et 100 g de chlorure d'aluminium. On refroidit et on ajoute un excès d'eau. On recueille par filtration le précipité forme et on le recristallise dans l'méthanol aqueux. On obtient 16 g d'hydroxy-2 propionamido-5 acetophenone fondant à 116-1200.

On dissout 11,5 g de cette hydroxy-2 propionamido-5 acétophénone dans 200 ml d'ethanol et on ajoute cette solution à une solution éthanolique d'éthylate de sodium préparée à partir de 1,27g de sodium et 200ml d'ethanol.

On évapore à sec sous pression reduite. On ajoute du benzène puis évapore de nouveau a sec sous pression réduite. On ajoute 100ml de diméthylformamide et 20 ml d'epichlorhydrine et on chauffe la solution à 100o C pendant 4 heures. On concentre la solution sous pression réduite et l'on obtient un solide qui, recristallise dans l'acétate d'éthyle, donne 7, 1 g d' (epoxy-2, 3 propoxy)-2 propionamido-5 acétophénone fondant à 120-125 .

A partir des dérivés hydroxy-2 correspondants on prépare de la meme façon les produits suivants : (epoxy-2, 3 propoxy)-2 isobutyramido-5 acétophé- none fondant à 123-127o, (epoxy-2, 3 propoxy)-2 valeramido-5 acetophe- none fondant à 137-139 , (epoxy-2, 3 propoxy)-2 isovaléramido-5 acétophé- none fondant W 95-100 , (epoxy-2, 3 propoxy)-2 hexanamido-5 acétophé- none fondant à 136-1370, (epoxy-2, 3 propoxy)-2 octanamido-5 acétophé- none fondant à 133-134o, (epoxy-2, 3 propoxy)-2 nonanamido-5 acétophé- none brut, (epoxy-2, 3 propoxy)-2 décanamido-5 acetophe- none fondant à 113-114o.

L'hydroxy-2 isobutyramidoacétophénone inermediaire a été préparé comme suit : On ajoute goutte à goutte 17,5g d'anhydride isobutyrique sous agitation à un mélange de 13,7g d'hydroxy-2 amino-5 acétophénone [prepare selon M. Julia et M. Baillarge, Bull. Soc. Chim. 639 (1952)], 10 g d'acide isobutyrique et 25 ml d'eau et l'on chauffe au bainmarie.

On continue l'agitation et le chauffage pendant encore 1 heure et on refroidit le mélange. On ajoute encore 25 ml d'eau. 11 se sépare un solide que l'on recueille par filtration, seche puis triture avec de l'éther diéthylique. On recueille le solide par filtration et l'on seche. On obtient 14,15g d'hydroxy-2 isobutyramido-5 acétaphénone fondant à 131-132 .

Les composes suivants sont préparés de façon analogue en partant des matières premières : Hydroxy-2 valeramido-5 acétophénone fondant à 112-1150, Hydroxy-2 isovaléramido-5 acétophénone fondant à 119-120 , Hydroxy-2 hexanamido-5 acétophénone fondant à 120-121e, Hydroxy-2 octanamido-5 acétophénone fondant à 108-110o, Hydroxy-2 nonanamido-5 acétophénone fondant à 55-600, Hydroxy-2 decanamido-5 acétophénone fondant à 122-1230.

Exemple 3 : On chauffe au reflux pendant une heure et demie 14g d' (epoxy-2, 3 propoxy)-2 propionamido-5 propio phénone, 80 g d'isopropylamine et 200 ml de méthanol.

On concentre le mélange réactionnel sous pression réduite de façon à obtenir une huile résiduelle. On fait cristalliser cette huile dans l'acétate d'ethyle et l'on obtient 13 g d' (hydroxy-2 isopropylamino-3 propoxy)-2 propionamido-5 propiophénone fondant à 89-920.

L' (epoxy-2, 3 propoxy)-2 propionamido-5 propio phénone utilisee comme produit de départ a été pre- paree comme suit : On ajoute une solution de 30 g d'hydroxy-2 propionamido-5 propiophénone [prepare selon Raval et Thakor, J. Ind. Chem. Soc. 38, 421 (1961)] dans 200 ml d'etha- nol à une solution éthanolique d'éthylate de sodium pre- parée avec 3,12 g de sodium et 200 ml d'ethanol. On évapore la solution résultante sous pression reduite.

On ajoute de la benzine et on évapore de nouveau a sec sous pression réduite. On ajoute 200ml de diméthyl- formamide et 50 ml d'epichlorhydrine et on chauffe la solution à 1000 pendant 4 heures.

On concentre la solution sous pression réduite et on obtient une huile que l'on traite à 1'eau de façon à obtenir un solide que l'on fait recristalliser dans l'acétate d'ethyle. On obtient ainsi 18,4 g d' (epoxy-2,3 propoxy)-2 propionamido-5 propiophénone fondant à 114-118 .

Exemple 4 : On chauffe au reflux pendant 4 heures 16 g d' (epoxy2,3 propoxy)-2 butyramido-5 acétophénone, 20g d'isopropylamine et 100 ml d'ethanol. On concentre le melange sous pression réduite et l'on dissout 1'huile resi- duelle dans l'acide chlorhydrique N. On extrait la solution acide avec l'acétate d'éthyle en rejetant les couches d'acetate d'éthyle. On amène la solution acide à pH 11 par addition de soude 2 N et on extrait au chloro- forme. On seche les extraits chloroformiques et on les concentre sous pression reduite. On obtient une huile que l'on recristallise dans un mélange éthanol-éther diethylique. On obtient 3 g d' (hydroxy-2 isopropylamino3 propoxy)-2 butyramido-5 acétophénone fondant à 119-1230.

L' (epoxy-2, 3 propoxy)-2 butyramido-5 acétophé- none utilisée comme produit de départ a été préparée comme suit : On chauffe au reflux jusqu'à obtention d'une solution (12 heures), 58g de p. butyramidophénol [prepare selon Fierz-David et Kuster-Loc. cit.], 25,4 g de chlorure d'acétyle et 500ml de benzène. On refroidit la solution et traite par 1'eau. On sépare la couche benze- nique et on extrait à nouveau au benzène la couche aqueuse.

On réunit les extraits benzéniques, on les seche, on évapore à sec sous pression réduite et on obtient 38 g d'acetate de p. butyramidophényle, solide presque blanc fondant à 102-1030. On mélange 38 g d'acetate de p. butyramidophenyle, 80 g de chlorure d'aluminium et 250ml de tetrachloro-1, 1,2,2 ethane. On chauffe à 140 pendant 3 heures. On refroidit le mélange et ajoute de 1'eau glacée. On sépare la couche de tétrachloroéthane et on extrait la couche aqueuse au chloroforme. On réunit les couches organiques et on les extrait par de la soude 2 N. On acidifie la solution alcaline par de l'acide chlorhydrique concentre à pH 5. On extrait cette solution acide au chloroforme, on sèche les extraits chloroformiques, et on les concentre sous pression reduite. On obtient 15,6 g d'hydroxy-2 butyramido-5 acétophénone fondant à 114-117 .

On met en solution 15,6 g d'hydroxy-2 butyramido-5 acétophénone dans 100 ml d'méthanol et on 1'ajoute à une solution éthanolique d'éthylate de sodium, preparee a partir de 1,62 g de sodium et 100 ml d'ethanol.

On évapore la solution résultante à sec sous pression réduite et l'on ajaute 100ml de diméthylformamide au solide résiduel. On chasse environ 10 ml de diméthyl- formamide par distillation sous pression reduite.

On ajoute 25 ml d'epichlorhydrine et on chauffe la solution à 100 pendant 4 heures. On coule la solution sous pression réduite et l'on obtient une huile resi- duelle que l'on traite par 1'eau de façon à obtenir un précipité solide. On recueille le solide et on le dissout dans I'ethanol. On traite la solution par le charbon, filtre et concentre sous pression reduite. On obtient 16g d' (epoxy-2, 3 propoxy)-2 butyramido-5 acétophénone brute fondant å 110-1160.

On peut purifier le produit brut par recristallisation dans l'acétate d'éthyle, après traitement au charbon décolorant. On obtient un produit pur fondant à 136138 .

Exemple 5 : On dissout 3,36 g d' (hydroxy-2 isopropylamino-3 propoxy)-2 butyramido-5 acétophénone préparée comme à 1'exemple 4 dans 50 ml de méthanol et on ajoute 200 ml d'ether diethylique. On ajoute goutte fi. goutte sous agitation 25 ml d'une solution saturée de gaz chlorhydrique dans l'éther. Il précipite une huile qui cristallise par agitation. On recueille le solide par filtration et on le recristallise dans un melange methanolanhydre-ether- diéthylique anhydre. On obtient 2,5g de chlorhydrate d' (hydroxy-2 isopropylamino-3 propoxy)-2 butyramido5 acétophénone fondant à 141-1430.

Exemple 6 : On mélange les solutions bouillantes d'une part de 3,36 g d'(hydroxy-2 isopropylamino-3 propoxy)-2 butyramido-5 acétophénone (preparee comme à 1'exemple dans 250 ml d'acetone et d'autre part de 1,5 g d'acide D-tartrique dans 50ml d'acetone. On laisse refroidir et reposer une nuit. On recueille par filtration le solide forme et on obtient 3,7 g de D-tartrate d' (hydroxy2 isopropylamino-3 propoxy)-2 butyramido-5 acéto- phénone fondant à 175-179 .

Exemple 7 : On chauffe au reflux pendant une nuit un mélange de 4,15 g d' (epoxy-2,3 propoxy)-2 butyramido-5 acéto- phénone, 20ml de phenyl-1 éthylamine et 100 ml d'etha- nol anhydre. On évapore sous vide l'méthanol et à peu près tout l'excès de phenyl-1 ethylamine. On triture le résidu plusieurs fois avec de l'éther de pétrole léger de façon à enlever les dernières traces de phenyl-1 ethylamine. On dissout le résidu dans l'acétate d'éthyle et on extrait la solution avec de 1'acide chlorhydrique N. On amène 1'extrait aqueux à pH 6,7 avec une solution de bicarbonate de sodium et on agite avec de l'acétate d'éthyle. On amène la couche aqueuse à pH 10 à l'aide d'une solution de carbonate de sodium et on extrait au chloroforme. On seche sur sulfate de sodium la solution chloroformique et on l'évapore. Le résidu cristallise lentement et on recristallise le solide dans un mélange acétate d'éthyle-éther de pétrole (fraction 80 1000). On obtient 1,3 g d' [hydroxy-2 (phenyl-1 ethylamino)-3 propoxy]-2 butyramido-5 acétophénone fondant à 105-107 .

On prépare de la meme façon 1' (hydroxy-2 cyclohexylamino-3 propoxy)-2 butyramido-5 acétophénone fondant à 112-113 .

Les produits préparés selon l'invention et en particulier ceux selon les précédents exemples, présentent un effet de blocage des récepteurs sympathiques bta du coeur. Cette action est sélective en comparaison de l'effet sur des récepteurs sympathiques bta des bronches et du système vasculaire. Cette action sélective rend les produits de la présente demande spécialement interes- sants pour les sujets présentant des désordres cardiaques tels qu'affections coronaires, angine de poitrine, arythmies cardiaques, pour lesquels le blocage des récepteurs sympathiques bta des bronches est contre-indique, en particulier pour les sujets souffrant d'asthme bronchique ou d'autres formes de bronchospasmes.

Claims (1)

1. REVENDICATION I Procédé de préparation des composes de formule generale :

   dans laquelle : Ri représente un radical alcanoylamino droit ou ramifie comprenant au plus 10 atomes de carbone, R, représente un radical alcoyle droit ou ramifie comportant au plus 6 atomes de carbone, R3 représente un radical alcoyle, cycloalcoyle, aralcoyle dans lesquels les groupements alcoyle sont droits ou ramifies et comportent au plus 6 atomes de carbone, et le groupement cycloalcoyle comprend de 3 à 6 atomes de carbone, caractérisé en ce que l'on fait réagir un compose de formule générale :

   avec une amine de formule R3 N H, RI, R2 et R3 étant définis comme précédemment.

   SOUS-REVENDICATION Procédé selon la revendication I, caractérisé en ce que l'on opère dans un solvant organique inerte à une température comprise entre Oo et 1000.

   REVENDICATION II Utilisation des composes préparés par le procédé selon la revendication 1, pour la préparation de sels d'addition, caractérisé en ce que l'on fait agir une solution du produit sur une solution d'un acide et que l'on isole le sel forme.