BE531936A - - Google Patents

Description

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   La présente invention se rapporte à de nouveaux éthers amino alcoyl phényliques et à leurs sels, y compris leurs sels d'ammonium quaternaires, et plus particulièrement à la préparàtion de composés de ce genre qui possèdent une précieuse activité pharmacologique. 



   L'invention comprend en premier lieu, sauf pour leur application dans la thérapie humaine, les nouveaux éthers amino alcoyl phényliques qui répondent à la formule 1 
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 dans laquelle les lettres R1'R2 et R3 représentent chacune un atome d'hydrogène ou un atome de halogène ou un groupe alcoylique inférieur ou un groupe alcoxylique inférieur,l'une au plus de ces lettres désignant un atome d'hydrogène, A désigne l'un des groupes bivalents -CH2-CH2-; -CH2-CH2-CH2-, -CH- CH2- et -CH2- CH-     
CH3 CH3 et R4 et R5 désignent chacune un groupe alcoylique inférieur. 



   Dans tout le mémoire descriptif ces lettres, de même que les autres lettres utilisées comme symbole par la suite, seront toujours utilisées avec les mêmes significations. 



   En second lieue l'invention comprend avec la même réserve quant aux applications thérapeutiques,les sels de ces éthers, y compris les sels d'ammonium quaternaires. Les plus importants de ceux-ci sont les sels dont le cation répond à la formule II 
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   où   la lettre R6 désigne un groupe alcoylique inférieur. La nature de l'anion des sels d'acides ou des sels d'ammonium quaternaires n'est pas d'une importance capitale, si ce n'est que l'anion ne doit pas provenir d'un acide qui lui transmettrait des propriétés défavorables au point de vue pharmacologique; des exemples typiques sont ceux d'anions de halogénures, tels que des ions de brome ou de chlore, de bitartrates, de citrates, de sulfate de méthyle et de sulfates neutres. 



   Les groupes alcoyliques et alcoxyliques " inférieurs " dont il est question ici sont ceux qui ne contiennent pas plus de 4 atomes de carbone. 



   Les composés définis ci-dessus offrent un intérêt pharmacologique en ce sens qu'ils sont de puissants anesthésiques locaux ; beaucoup offrent l'avantage particulier d'exercer une action prolongée, qui s'allie à une faible toxicité. Les éthers amino   alcoyliques   répondant à la formule précédente et qui sont préférée, en raison de leur puissance d'action sont ceux pour lesquels les lettres R1 et R2 désignent chacune un groupe méthylique, R3 un   atome d'hydrogène et A le radical -CH2-CH2- tandis que les lettres R et R5 désignent toutes deux des groupes méthyliques ou éthyliques; en d'autres termes,   

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 il s'agit du 2-(fi- diméthylamino-éthoxy) 1.3-diméthyl benzène et du 2-( -di- éthyl-amino-éthoxy)   1.3-diméthyl   benzène. 



   Les sels quaternaires de ces éthers amino alcoyliques que l'on préfère en raison de leur action prolongée et de leur faible toxicité sont les sels quaternaires des deux éthers nommés dans le paragraphe précédent, en par- 
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 ticulier les bromures, en l'espèce le bromure de ( -(2.6-xylyloxy-éthyl triméthyl ammonium, le bromure de -(2.to6-mésityloxy)-éthyl triméthyl-ammonium et le bromure de fJ - (2.6-xylyloxy)-éthyl tri-éthyl amonium. 



   Suivant une particularité de la présente invention, on prépare les nouveaux éthers en faisant réagir un composé qui répond à la formule III 
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 avec un composé répondant à la formule IV
Y- Z (IV) 
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 Dans ces formules, X, Y et Z désignent des atomes ou groupes d'atomes choi- / R4 sis pour que X réagisse avec Y-Z en formant le groupe d'amine tertiaire -A-N   ou un groupe correspondant de sel d'acide ou de sel d'ammonium quaternaire ' R5 ou encore un groupe facilement transformable en l'un des trois précédents;

   dans   ce dernier cas, le procédé comprend en plus la transformation du groupe obtenu 
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 en groupe d'amine tertiaire -A-N,R4 , ou en un groupe correspondant de sel d'acide ou de sel 2amioniûm quaternaire. / R4 JEarmiles groupes susceptibles d'être transformés en groupe -A-N /"4 R on peut citer les groupes - - . -RA3H et -A-NER (tous deux transformables par alcoylation), -A.Hal, lé symbole Haï désignj,t ici atome de halogène par exemple de brome, (ce groupe est transformable par traitement avec une amine HN 4) et ¯A-,.CON / 4 qui n'est applicable que dans certains cas seule- - R5 R5 ment et est transformable par réduction; A' désigne qui ne diffère d'un groupe 
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 A à groupe -CH2 - terminal que par la suppression de ce dernier.

   Parmi les groupes qui peuvent .être transformés en groupes de sels d'acides ou en groupes d'ammonium quaternaires correspondant, au groupe d'amide tertiaire -A-N.... / R4 on peut citer -A-NH 2 et -A NHRs.tous deux transformables par une alcoyla- 5 tion suivie d'une   quaternisation si   l'on veut avoir le sel d'ammonium quater-   naire.   



   Suivant le procédé adopté de préférence pour la préparation d'éthers tertio-aminés répondant à la formule I, on fait réagir le phénol correspondant de la formule V 
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 avec un halogénure de dialcoyl amino alcoyle, de préférence le chlorure, répondant la formule 
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 dant formule HalN R 4 (VI) R5 

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 la réaction étant exécutée, de préférence, en présence d'un agent de fixation   d'acide,   qui peut être minéral (par exemple du carbonate de potassium) ou organique (par exemple de la pyridine ou de la diméthyl aniline).

   Un tel argent n'est pas nécessaire si le phénol est sous la forme d'un dérivé de métal alcalino 
Des variantes spécifiques de préparation des nouveaux éthers répondant à la formule I sont les suivantes: a) la réaction d'un ester répondant à la formule   VII   
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 R1 R 3 #<# o-A-M , (VII) R2 3 où M désigne un radical d'ester, avec une amine secondaire NH/ 4 , , la réac- tion étant, de préférence, effectuée en présence d'un agent de fixation d'acide de nature minérale ou organique par exemple la pyridine ou le carbonate de potassium;

   b) lorsque   A   désigne un groupement qui contient un groupe terminal -CH2- lié à l'atome d'azote voisin, la réduction d'une amide correspondante de la formule VIII 
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 de préférence au moyen d'hydrogène moléculaire en présence d'un catalyseur à base de métal précieux ou au moyen de réducteurs chimiques tels que l'hy- drure d'aluminium et de lithium ; c) l'alcoylation d'une amine primaire correspondante ou d'une   amine secondaire correspondante (et contenant le substituant R4) avec un ester alcoylique du type R5M, la réaction étant effectuée, de preférence, en présence d'un agent de fixation d'acide sous la forme d'une base minérale ou organique;

   lorsqu'on utilise l'amine primaire, R4 et R5' dans le produit, sont évidemment identiqueso   
Le procédé adopté de préférence pour la préparation de sels d'am- monium quaternaires correspondant aux éthers qui répondent à la formule I, comprend la réaction d'un composé répondant à la formule IX 
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 avec l'amine tertiaire appropriée et, si l'anion M du sel quaternaire ainsi formé ne doit pas figurer dans le produit final, la transformation ultérieure de ce sel en le produit cherché, par exemple directement par métathèse ou moyennant le passage par l'hydroxyde correspondant. Une variante consiste à traiter un éther répondant à la formule I par un agent de formation de composé quaternaire. 

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   Parmi les matières premières requises pour la mise en oeuvre des divers procédés décrits ci-dessus, celles qui ne sont pas des substances connues peuvent être préparées par l'application de méthodes connues de préparation de composés de type similaire. Dans la suite de la description, on dé- 
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 signera par "air" le radical benzénique porteur des substituants R1 ' Rq et qui apparaît dans la formule I.

   Ainsi, par exemple, on peut préparer des amines primaires du type Ar OeIQH2 et des amines secondaires du type Ar-0-A-NHR4 ' par réaction de l'ester èt du phénol appropriés, par exemple Ar-OH + :f4.,NBR 4 z Ar-O-A-NHR 4 de préférence en présence d'une base organique ou minérale; on peut préparer les composés du type Ar-0-A-M par réaction d'un phénol et d'un diester appropriés, par exemple 
Ar-OH +   M-A-M   Ar-0-A-M   de préférence en présence d'une base organique ou minérale ; aux compo-   
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 sés du type 9r: OA'mCON R4(R5), on peut les préparer par réaction du phénol approprié avec un ester à fonction amide du type IA'CONR(R5). 



  Il convient de noter ceci : quand le groupement A est à chaîne ramifiée.9 c'est-à-dire représente -CHZCH(CH3)- ou -CH(CH3)-CH2-' une isomé..- risation peut se produire à un stade ou un autredans les procédés définis 
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 ci-dessusy avec formation-des deux isomères à la fois. On peut cependant sé- parer ces isomères avec facilité. Par exemple, on peut transformer en chlorhydrates un mélange de bases isomères à fonction éther, soumettre le mélange de chlorhydrates à une cristallisation,fractionnée dans un solvant convenable tel que l'acétone et, si l'on veut avoir les bases libres,.traiter les isomères individuels ainsi séparés par un alcali caustique. 



   L'invention est illustrée par les exemples suivants : EXEMPLE l.-   On   ajoute du 2.6-dichloro phénol (27,7 g soit 0,17 molécule) à une solution à 85% d'hydroxyde de potassium (13 g soit 0,20 molécule) dans de l'eau (3 cm3) et de l'éthanol (60 cm3) et l'on soumet le mélange au reflux pendant 1 heure, au bain-marie bouillant, avec du chlorhydrate de chlorure de ss -diméthylamino éthyle (15,0 g soit 0,1 molécule). On refroidit alors le mélange, on filtre pour enlever le chlorure de potassium qui a précipité et l'on concentre dans le vide le filtrat et les liquides de lavage. On reprend l'huile résiduelle dans de l'acide chlorhydrique 2N (50 cm3) et l'on extrait à l'éther le   dichlpro   phénol inaltéré.

   On ajoute du carbonate de potassium solide et en excès à la solution acide diluée d'eau, on extrait avec de l'éther la base qui a précipité et l'on sèche la solution éthérée avec du carbonate de potassium. On y fait alors passer du gaz chlorhydrique sec jusqu'à ce que le mélange demeure juste en permanence acide au Rouge Congo. On filtre pour enlever le sel qui a précipité et on le lave avec de l'éther; on obtient 
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 ainsi le chlorhydrate du 2-( >J -diméthylamino-éthoxy) 1.3-dichloro beoséne (11,2 g) qui présente un point de fusion de 165-169  et, après   recristallisa-   tion dans un mélange d'alcool, d'acétone et d'éther, fond à   169-170 .   



    EXEMPLE   2.- 
On dissout du sodium (1,38 g soit 0,06 molécule) dans du méthanol on y ajoute du 2.6-dichloro phénol (9,9 g soit 0,06 molécule), on évapore la solution à siccité et l'on dissout le résidu solide dans de l'acétone (50 cm3). 



  A une solution de chlorhydrate de chlorure   de (3   -diéthylamino éthyle (10,5 g soit 0,06 molécule) dans de l'eau (6,0 cm3) on ajoute d'abord de l'éther puis un excès de carbonate de potassium solide (15 g) tout en refroidissant. On verse, dans la solution acétonique définie ci-dessus, la solution éthérée et les liquides de rinçage à l'éther qui se séparent de la pâte consistante. On fait alors bouillir pour chasser l'éther jusqu'à ce que la température du mélange de réaction soit de 55  puis on soumet le mélange au reflux pendant 4 

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 heures.

   On refroidit alors le mélange, on filtre pour enlever le chlorure de sodium qui a précipité et, poursuivant comme il est indiqué dans l'exemple 1, on obtient du chlorhydrate de 2-(ss   -diéthylamino-éthoxy)   1.3-dichloro ben- zène (14,5 g); ce chlorhydrate présente un point de fusion de   115-117    et, après recristallisation dans un mélange d'acétone et d'éther, il fond à 117- 
118 . 



    EXEMPLE 3.-    
En opérant selon l'exemple 2 et en utilisant, au départ, du so- dium (3,45 g soit 0,15 molécule), du   2.6-xylénol   (18,3 g soit 0,15 molécule) et du chlorhydrate de 3-diméthylamino 2-chloropropane (24 g soit 0,15 molé- cule), on obtient un chlorhydrate brut (31 g) ayant un point de fusion de 
146-170 ; par cristallisation fractionnée dans de l'acétone, on obtient à partir de ce produit brut, du chlorhydrate de   2-(2'-diméthylamino-l'-méthyl-   éthoxy) 1.3-diméthyl benzène fondant à 159-160 . 



   EXEMPLE 4. - 
En opérant selon l'exemple 2 mais en utilisant, au départ, du sodium (2,8 g soit 0,122 molécule), du   2.6-xylénol   (16,5 g soit 0,135 molé- cule) et du chlorhydrate de 3-diéthylamino 2-chloro propane (22,4 g soit 
0,12 molécule), on obtient un mélange de chlorhydrates (33 g) qui fond à 110- 
149  ; par recristallisation fractionnée de ce mélange dans de l'acétone, on obtient du chlorhydrate de   2-(2'-diéthylamino-2'-méthyl-éthoxy)   1.3-diéthyl- benzène (11,8 g) qui fond à 161-162  et du chlorhydrate de 2-(2'-diéthylamino- l'-méthyl-éthoxy) 1.3-diméthyl benzène   (12,6   g) qui fond à 115-121  et, après recristallisation dans un mélange d'alcool, d'acétone et d'éther, présente un point de fusion de 120-121 . 



  EXEMPLE 5.- 
On peut préparer les composés indiqués ci-après d'une manière similaire à celle qui est décrite dans l'un quelconque des exemples précédents ou en laissant le bromure d'aryloxy éthyle correspondant réagir, en ampoule scellée et à la température du local, avec un excès d'une solution éthérée de diméthylamine ou de diéthylamine: a)   la {     -(2.6-xyloxy)-éthyl   diméthyl amine, liquide qui bout à 124  sous une pression de 10 mm et dont le bromhydrate cristallise dans le méthanol en aiguille fondant à 166 ; b)   la     -(2.6-xyloxy)-éthyl   diéthyl amine, liquide qui bout à   131    sous une pression de 10 mm et dont le bromhydrate cristallise dans le méthanol en aiguilles fondant à 151 . 



  EXEMPLE 6.- 
On dissout du   206-xylénol   (24,4 g soit molécule) dans du   1.2-di-   bromoéthane (112 g soit 0,6 molécule) et de l'éthanol (100 cm3). On chauffe le mélange au reflux et on l'agite, on y ajoute, en 3 heures, une solution d'hydroxyde de sodium (12 g soit 0,3 molécule) dans de l'eau et l'on poursuit pendant encore 12 heures le chauffage et l'agitation. La dilution du mélange de réaction avec de l'eau permet de séparer une couche organique qui, distil- lée, fournit environ 30 g de bromure de ss -(2.6-xylyloxy)-éthyle présentant un point   d'ébullition   de   138-139    sous une pression de 16 mm; il s'agit d'un   ,. 20  liquide incolore pour lequel [n]D20 =1,5391.

   On enferme dans un récipient   scellé le bromure de ss   -(2.6-xylyloxy)   éthyle (22,9 g soit 0,1 molécule) et   de la triméthylamine (9 g soit 0,15 molécule) en solution dans de l'acétone (9 cm3) et on laisse au repos à la température du local pendant 48 heures.   



  Il se sépare, par cristallisation, environ 30 g de bromure de   # - (2.6-xyly-   loxy)-éthyl triméthyl ammonium; on peut le purifier par cristallisation dans des solvants organiques, par exemple des mélanges d'éthanol et d'acétone, ou 

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 dans de l'acide bromhydrique en solution aqueuse concentrée. Le produit est un solide blanc et cristallin qui fond à 209 ;il se dissout facilement dans l'eau froide;, le méthanol et l'éthanol; il est légèrement soluble dans l'acétone et insoluble dans l'éther diéthylique. 



  EXEMPLE   7.-  
On dissout du   2.4.6-mésitol     (20,4 g   soit 0,15 molécule) dans du 
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 ladibromo éthane (84 g soit 0,45 molécule) et on chauffe à 100  avec reflux et agitation mécanique. On ajoute en,6 heures de l'hydroxyde de potassium (17 g soit 03 molécule) en solution dans du méthanol (80 cm3 et l'on poursuit le gne 3:'¯'gi.ttion pé,nât pnadret 48 heures. La dilution du produit Je r..;tiol1 avec de l'eia permet ue séparer une. couche organique qui, distilléee fournit environ 1) é ue bromure de fi -(2.4.6-mésityloxy) éthyle; il s'agit d'un liquide incolore qui bout à 148  sous une pression de 15 mm et 
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 pour lequel n I 20a = le5348. 



    # # D   On enferme dans un récipient de verre que l'on scelle le bromure 
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 de ) =(2a/a6.mésityloxr)éthyle z1 g soit 0,033 molécule) et de la tri- méthylamine (3 g soit 0,05 molécule) en solution dans de l'acétone (3 cm3) et on laisse au repos à la température du local pendant 48 heures. Il se sé- 
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 pare, par cristallisation, environ 9 g de bromure de fi -(2.4.6-éeityloxy) éthyle triméthyl ammonium et on peut le purifier par cristallisation comme il est décrit dans l'exemple précédent.

   Le produit est un solide blanc et cristallin qui présente un point de fusion de 186  et des caractéristiques de solubilité similaires à celles du produit de l'exemple 60 EXEMPLE 8.- 
En opérant comme il est exposé dans l'exemple 6 mais en utilisant 
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 de la tri-éthylamine au lieu de triméthy1amine, on obtient du bromure de ( (2a-xylyloxy)-éthyle triéthyl ammonium, solide blanc et cristallin qui fond à 181 . 

**ATTENTION** fin du champ DESC peut contenir debut de CLMS **.

Claims (1)

1. REVENDICATIONS la Procédé de préparation de nouveaux composés présentant une utilité pharmacologique, à savoir des éthers amino alcoyl phényliques de la formule EMI6.6 (où R1, R2 et R représentent chacun un atome d'hydrogène ou un atome de halogène ou un groupe alcoylique inférieur ou un groupe alcoxylique inférieur, l'une au plus de ces lettres désignant un atome d'hydrogène, A désigne l'un EMI6.7 des groupes bivalents -CHZ-OH2-., -CHZ-CHZ-CH2"'" -OH-OH2- et -OH2-OH- et Ru CH3 CH3 et R5 représentent chacun un groupe alcoylique inférieur), ainsi que leurs sels d'acides et sels d'ammonium quaternaires, caractérisé en ce qu'on fait réagir un composé de la formule générale <Desc/Clms Page number 7> EMI7.1 avec un composé de la formule générale Y- Z où X,

   Y et Z représentent des atomes ou groupes d'atomes, tel que X puisse réagir avec Y-Z pour former le groupe amino tertiaire -A-N R4 ou un grou- R5 pement correspondant de sel d'acide ou de sel d'ammonium quaternaire ou encore un groupe facilement transformable en l'un de ces trois groupes, et dans ce dernier cas, on effectue ensuite la transformation du groupe obtenu en groupement amino tertiaire -A-N##R$ R5 ou en un groupement correspondant de sel d'acide ou de sel d'ammonium quaternaireo 2.- .Procédé suivant la revendication 1, caractérisé en ce qu'on fait réagir le phénol correspondant de la formule générale EMI7.2 (où R1' R2 et R3 sont pris dans le même sens que dans la revendication 1) avec un halogénure de dialcoylaminoalcoyle, de préférence le chlorure,

   de la formule générale Hal-A-N##@ R5 (où A, R4 et R sont pris dans le sens indiqué dans la revendication 1), en présence d'un agent de fixation d'acide.

   3- Variante du procédé suivant la revendication 2, caractérisée en ce que le phénol est utilisé sous la forme d'un dérivé de métal alcalin sans employer d'agent de fixation d'acide.

   4.- Procédé suivant la revendication 1, caractérisé en ce qu'on fait réagir un ester de la formule générale EMI7.3 (où A, R1 , R2 et R sont pris dans le sens indiqué dans la revendication 1 et M représente un radical ester) avec une amine secondaire du type NH##R4 R5 <Desc/Clms Page number 8> (où. R4 et R5 sont pris dans le sens indiqué dans la revendication 1) en pré- sence d'un agent de fixation diacide.

   5.- Procédé suivant la revendication I, pour préparer les compo- sés dans lesquels le groupe A contient un groupe terminal -CH2- attaché à l'atome d'azote voisin, caractérisé en ce qu'on réduit une amide correspon- dante de la formule générale EMI8.1 (où R1, R2, R3, R et R5 sont pris dans le sens indiqué dans la revendication 1 et A' est un groupe bivalent ne différant de A que par la suppres- sion de ce groupe terminal -CH2-) par de l'hydrogène moléculaire en pré- sence d'un catalyseur à base de métal précieux ou au moyen d'un réducteur chimique tel que de l'hydrure d'aluminium et de lithium.

   6,- Procédé suivant la revendication 1, caractérisé en ce qu'on alcoyle une amine primaire correspondante ou une amine secondaire correspon- dante (contenant le substituant R4) par un ester alcoylique du type R5M (où R5 est défini comme dans la revendication 1 et M représente un radical ester, ) en présence d'un agent de fixation d'acide.

   7.- Procédé suivant la revendication 1, pour la production de sels d'ammonium quaternaires des éthers précités, caractérisé en ce qu'on fait réagir un composé de la formule générale EMI8.2 (où R1, R2 et R3 sont pris dans le sens indiqué dans la revendication 1 et M représente un radical ester) avec une amine tertiaire.

   8.- Variante du procédé suivant la revendication 7, caractérisée en ce qu'on traite un éther de la formule indiquée dans la revendication 1, par un agent de quaternisation.