Procédé de préparation de nouveaux esters sulfoniques d'hydroxyalcoyl-10-phénothiazines La présente invention concerne de nou veaux dérivés de la phénothiazine et plus préci sément de nouveaux esters sulfoniques d'hy- droxyalcoyl-10-phénothiazines. Elle a pour ob jet un procédé de préparation de ces nouveaux esters sulfoniques qui répondent à la formule générale
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dans laquelle A représente un radical hydro- carboné aliphatique divalent saturé à chaîne droite ou ramifiée contenant 2 ou 3 atomes de carbone,
deux au moins de ces atomes de carbone étant compris entre l'atome d'azote du noyau et l'atome d'oxygène adjacent de la chaîne latérale et<I>Ar</I> représentant un radical aromatique, tel que le phényle ou p-tolyle. En outre, les noyaux aromatiques de la phénothia- zine peuvent éventuellement être substitués et porter en position 1 ou 3 (numérotation Beil- stein) un substituant qui peut être un atome d'ha logène (par exemple chlore) ou un groupement méthyle ou méthoxy.
Selon l'invention, ces nouveaux esters sul- foniques sont préparés en faisant réagir une phé- n:othiazine substituée ou non sur les noyaux ben zéniques et portant sur l'azote du noyau thia- zinique le groupement - A - R dans lequel A a la signification donnée ci-dessus, avec un composé de formule<I>T -</I> 02S <I>- Ar</I> dans la quelle<I>Ar</I> représente un radical aromatique, R et T étant des restes qui s'éliminent au cours de la réaction à l'exception d'un atome d'oxygène contenu dans l'un d'eux.
Par exemple R re présente un groupement hydroxyle et le com posé<I>T -</I> O@S <I>- Ar</I> est un arylmonosulfohalo- génure, ou R représente un atome d'halogène et le composé<I>T -</I> 02S <I>-</I> Ar est alors un sel d'argent d'un acide arylmonosulfonique.
Les nouveaux esters sulfoniques sont des intermédiaires intéressants pour la préparation de composés thérapeutiquement actifs.
Les exemples suivants illustrent l'invention <I>Exemple 1</I> Dans une solution de 20 g de (phénothiazi- nyl-10')-1-propanol-2 (Eb/0,35 mmHg =<B>190</B> 1951) dans 60 cm3 de pyridine on ajoute une solution de 15,45 g de p-toluènesulfochlorure dans 40 cm3 de pyridine et agite à température ordinaire pendant une nuit. On verse le mé lange réactionnel sur 500 g de glace pilée ; il se forme un précipité huileux qui cirstallise ra pidement.
On ajoute 500 cms d'eau pour ache ver la précipitation, filtre, lave à l'eau et sèche à l'air. Le produit obtenu est ensuite recristal- lisé dans 145 cm3 d'acétate d'éthyle. On obtient ainsi 16 g de p-toluènesulfonate de (phénothia- zinyl-10')-1-propyle-2, qui fond à 150 - 151## (Kofler).
<I>Exemple 2</I> On chauffe pendant une heure et demie à reflux une solution de 1,45 g de p-toluènesul- fonate d'argent et 1,4 g de (phénothiazinyl-10')- 1-chloro-2-propane dans 15 cm3 d'acétonitrile. On laisse refroidir, filtre le chlorure d'argent précipité et concentre sous vide. On reprend le résidu par 15 cm-' de chloroforme, filtre l'inso luble (chlorure d'argent) et concentre sous vide le filtrat.
Le résidu solide est repris par 8 cm3 d'acétate d'éthyle ; on filtre, lave avec 2 cm3 d'acétate d'éthyle et obtient ainsi 1,35 g de p-toluène-sulfonate de (phénothiazinyl-10')-1- propyle-2, qui après recristallisation dans l'acé tate d'éthyle fond à 149-151 (Kofler).
<I>Exemple 3</I> On chauffe pendant 2 heures et demie à reflux une solution de 1,67 g de p-toluènesul- fonate d'argent et 1,5 g de (phénothiazinyl-10')- 1-chloro-2-éthane dans 10 cm3 de diméthylfor- mamide. On laisse refroidir, filtre le précipité de chlorure d'argent formé et lave avec 2 cm' de diméthylformamide. On verse le filtrat dans 50 cm-3 d'eau ; une huile épaisse précipite qu'on extrait avec 50 cm-3, puis 2 fois 25 cm3 d'éther.
On lave les extraits éthérés avec 25 cm3 d'eau, puis sèche sur sulfate de sodium ; on chasse une partie de l'éther sous vide ; le produit cristal lise. On filtre le produit, le lave avec 5 cm3 d'éther. On obtient ainsi 0,9 g de p-toluène-sul- fonate de (phénothiazinyl-10')-1-éthyle-2, qui, après recristallisation dans l'acétate d'éthyle, fond à 141,1 (Kofler).
<I>Exemple 4</I> Dans une solution de 10 g de (chloro-3'- phénothiazinyl-10')-1-propanol-3 dans 20 cm' de pyridine, on ajoute 6,4 g de benzènesulfo- chlorure. On agite pendant 5 heures, laisse re poser une nuit à température ordinaire, puis verse dans 200 cms d'eau. Le produit précipite sous forme d'une huile orangée incristallisable. On neutralise avec 19 cm3 d'acide chlorhydri que (d =l,19), on extrait avec 100 cm2 puis 30 et 20 cm@ de chloroforme.
Les extraits chlo- roformiques sont lavés avec 30 cm3 d'acide chlorhydrique 2N, puis 50 cm" d'eau. On sèche sur sulfate de sodium, puis chasse le chloro forme au bain-marie sous vide. On obtient ainsi 12,5 g d'une huile rouge orangé, très vis queuse qui est le benzènesulfonate de (chloro- 3'-phénothiazinyl-10')-1-propyle-3.
Son identité est démontrée par son analyse et par réaction avec la diéthylamine qui donne le (chloro-3'-phénothiazinyl-10')-1-diéthylami- no-3-propane dont le chlorhydrate fond à 178 (Kofler).
<I>Exemple 5</I> Dans une solution de 10 g de (méthyl-3'- phénothiazinyl-10')-1-propanol-3 dans 50 cm-3 de pyridine, on ajoute 7,05 g de p-toluène-sul- fochIorure@ On agite le mélange pendant 3 heu res et laisse reposer une nuit à température or dinaire. On verse le mélange réactionnel dans un mélange de 250 g de glace, 250 g d'eau et 50 cm3 d'acide chlorhydrique (d = 1,19). Il précipite une huile que l'on extrait avec deux fois 200 cm-' d'éther. On réunit les solutions éthérées et les lave avec 50 cm" d'une solution saturée de bicarbonate de sodium, puis 50 cm d'eau.
Après séchage de la solution éthérée sur sulfate de sodium on chasse l'éther au bain- marie. On obtient ainsi 8,5 g de p-toluène-sul- fonate de (méthyl-3'-phénothiazinyl-10')-1-pro- pyle-3 dont l'identité est déterminée par analyse et par réaction avec la diéthylamine qui con duit au (méthyl - 3' -phénothiazinyl -10') -1-dié- thylamino-3-propane dont le chlorhydrate fond à 166-168.