CH275969A - Procédé de préparation d'une sulfanilamido-quinoxaline substituée. - Google Patents

Description

  Procédé de préparation d'une     sulfanilamido-quinoxaline    substituée.    La présente invention se     rapporte    à la  préparation de     sulfanilamido-quinoxalines     substituées.  



  On connaît un composé     Nl-(quinoxa.lyl-          [2']        )-sitlfanilamide    (ou     2-sulfanilamido-quin-          oxa.line),dont    on sait qu'il     possède    une acti  vité     antibactérienne    et qu'il est éliminé plus  lentement de la. circulation sanguine que cer  taines autres     sulfonam.i.des    plus connues, telles  que la     sulfanilamide.     



  On a maintenant trouvé que les     quin-          oxalyl-(2')-stilfa.nilamides    substituées, com  prenant un groupe alcoyle inférieur (c'est  à-dire un groupe alcoyle contenant jusqu'à  cinq atomes de carbone)     dans    le noyau     pyra-          zine    (en position 3), ou les     quinoxalyl-sul-          fanilamides    portant le groupe     sulfanilamide     sur le noyau benzénique de la.

       quinoxaline     (au lieu de le porter en position 2) et pré  sentant un     groupe    alcoyle inférieur dans  toute autre position sur le noyau     quinoxaline,     sont des composés     antibactériens    plus puis  sants que la     2-si-ilfanilami-do-quinoxaline    lion       substituée    connue.

      Le présent brevet a pour objet un pro  cédé de préparation d'une de .ces     sulfa.nil-          amido-quinoxalines    substituées, c'est-à-dire de  la     2-sulfanilamido-3-méthyl.-quinoxaline    ou       N'-(3'-méthyl-quinoxalyl-[2']        )-sulfanilamide.     



  Ce procédé est caractérisé en ce que l'on  fait réagir un     composé        quinoxaline    de  formule  
EMI0001.0034     
    avec un dérivé de l'acide     sulfanilique    de for  mule  
EMI0001.0036     
    dans     lesquelles    X et Y     désignent    des restes       éliminables    à l'exception d'un groupe     -NH-          se    trouvant     dans    l'un ,des deux,

   et en ce que  l'on hydrolyse ensuite le produit de réac  tion     a.cylé    pour éliminer le groupe acyle et  pour obtenir la     2-sulfanilamido-3        méthyl-          quinoxaline    de formule:  
EMI0001.0047     
    Ce composé est une nouvelle substance de  couleur jaune qui est cristallisée et     qui    fond  à. 207  C.  



  On peut faire réagir une     2-halogéno-          3-méthyl=quinoxaline,    chez laquelle dans la  dite     formule    X est un atome d'halogène, .de  préférence un atome de chlore, avec une       sulfanilamide        N@-acylée,    où Y est un groupe       amino.    De préférence, on fait réagir la       ?-amino-3-méthyl-quinoxaline    (.où X est un  groupe     amino)    avec un halogénure d'un  acide     sulfanilique        acylé,    .chez lequel dans la  dite formule Y est un atome d'halogène,

   par       exemple        avec    le chlorure     d'açétyl=sulfaïiilyLe,         et on élimine ensuite le groupe acyle par     h1--          drolyse        pour    obtenir la     2-sulfanilamido-          3-méthy-1-quinoxaline    non     acylée.     



  Le nouveau composé a. une propriété par  ticulière, en ce     sens    qu'il est ,plus actif que  tolite autre     sulfonamirle    pour prévenir la  mort. des souris infectées par voie     intracéré-          bra.le.avec    un certain nombre de doses létales       d'haemophilus        pertussis    (l'agent provoquant  la coqueluche).  



       Dans    une série     d'expériences    de contrôle    sur les souris infectées avec des doses égales       d'haeinopliiltis        pertussis,    on a trouvé que le  composé connut     ?-sulfanilainido-duinoxaline     est six fois plus toxique que le     nouveau        coin-          posé        sulfanilaniido-3-niétliyl-quinoxaline:

      ce  dernier atteint,     pour    toutes les doses,     (les     concentrations     sanguines        plus    élevées que le  composé connu, et il est beaucoup     plus    effi  cace pour protéger les     souris    contre l'orga  nisme infectieux, comme le montrent les  chiffres suivants:

    
EMI0002.0028     
  
    Dose <SEP> Durée <SEP> du <SEP> -Nombre <SEP> Nombre
<tb>  journa- <SEP> traitement <SEP> moven <SEP> de
<tb>  lière <SEP> en <SEP> avec <SEP> le <SEP> pro- <SEP> suris <SEP> jours <SEP> de
<tb>  mg <SEP> luit <SEP> (jours) <SEP> survie
<tb>  Composé <SEP> connu <SEP> 1,25 <SEP> 12 <SEP> 17 <SEP> 9,7
<tb>  2-stilfanilamido-quiiioxaline <SEP> 0,3 <SEP> 12 <SEP> 6 <SEP> 3,0
<tb>  Nouveau <SEP> composé <SEP> 1,25 <SEP> 6 <SEP> 17 <SEP> 15,0
<tb>  2-sulfanilamido-3-méthyl-quinoxaline <SEP> } <SEP> 0,3 <SEP> 6 <SEP> 5 <SEP> 9,0       Ainsi avec le nouveau composé, un traite  ment plus court et un -dosage plus faible  assurent une protection équivalente contre  l'organisme infectieux.  



  L'exemple suivant illustre une manière de  mise en     aeuvre    du procédé selon l'invention:         Exemple:     On chauffe à reflux pendant     3/,4    d'heure  avec de     l'oxychlorure    de phosphore (600     cm3)     de la     2-hydroxy-3-méthyl-quinoxaline    (60     g)     (préparée comme décrit par     Hinsberg:

          Anna-          len    der     Chemie,    1896,     Vol.    292, page 249),  on ajoute prudemment la solution résultante  à un mélange d'eau -et de glace (6 litres) en  brassant, et on     alcalinise    la solution avec une  solution d'hydroxyde de sodium (25 %). On  sépare par filtration .le précipité de     2-chloro-          3-méthyl-quinoxaline    et. on le purifie par cris  ,     tallisation    .dans l'éther de pétrole (point  d'ébullition de 40 à 60  C) ou par sublima  tion dans le vide. Il se forme des     aiguilles     incolores, point de fusion 87  C.  



  On chauffe 13,4 g de la.     2-ehloro-3-méthyl-          quinoxaline        ainsi    obtenue, pendant 7 heures  dans un autoclave, avec une solution (300     cm3)     d'alcool absolu     saturé    à, 00 C     ti'amtnoniaque    sec.    Après élimination de l'alcool et de l'excès  d'ammoniaque, on lave le résidu solide avec de ;  l'eau froide et on extrait ensuite avec de  l'eau bouillante.

   Par     refroidissement,    cette  dernière solution laisse déposer la.     2-amino-          3-méthyl-quinoxaline    sous forme     d'aiguilles     jaune paie, point de fusion 163     â.    165  C.  



  On mélange la     2-a.mino-3-méthyl-quin-          oxaline        (l.    g) dans de la     pyridine    sèche  (6     cm3)    avec du chlorure     d'acétylsulfanilyle     (1,6 g) et. on chauffe sur bain-marie pendant  11/2 heure.

   En versant. dans de     l'eau,        l'a.cé-          t.ylsulfonamide    brute précipite, et, on     l'hy        dro-          lyse    sans autre purification en chauffant à  reflux pendant. 1/2 heure avec de l'acide       chlorhydrique    concentré (2     emR)    dans de l'al  cool (8 cm     @)    .

       Après    refroidissement., on     sé-    i  pare la solution par filtration d'une petite  quantité de composé     aeétylé    inchangé, on di  lue le filtrat avec de l'eau et on l'alcalinise  avec du carbonate de sodium qui précipite la       2-sulfanilaniido-3-méthyl-quinoxaline;    point. de  fusion 207  C après recristallisation.

Claims (1)

1. REVENDICATION Procédé de préparation d'une sulfanil- amido-quinoxaline :substituée, caractérisé en ce que l'on fait réagir un composé quin- oxaline <B>(le</B> formule:

   EMI0003.0003 avec un dérivé de l'acide sulfanilique de formule EMI0003.0005 dans lesquelles X et Y désignent des restes éliminables à l'exception d'un groupe -NH- se trouvant dans l'un des -deux, et en ce que l'on hydrolyse ensuite le produit de réaction acylé pour éliminer le groupe acyle et pour obtenir la 2 - sulfanilamido - 3 - méthyl - quin- oxa,line. Cette dernière est une substance jaune et cristallisée qui possède un point de fusion de 207 C.

   SOUS-REVENDICATIONS 1. Procédé selon la revendication, caracté risé en ce que l'on fait réagir la 2-amino- 3-métbyl-quinoxaline avec un halogénure d'un acide sulfanilique acylé, chez lequel dans la dite formule Y est un atome .d'halogène. 2. Procédé selon la revendication et la sous-revendication 1, caractérisé en ce que l'on fait réagir la 2-amino-3-méthyl-quin- oxaline avec le chlorure d'aeétyl-sulfanilyle.