DE1158957B

DE1158957B - Verfahren zur Herstellung von diuretisch wirksamen 4-Chlor-3-sulfonamidobenzamiden

Info

Publication number: DE1158957B
Application number: DEP25628A
Authority: DE
Inventors: Milton Louis Hoefle
Original assignee: Parke Davis and Co LLC
Current assignee: Parke Davis and Co LLC
Priority date: 1959-09-04
Filing date: 1963-09-02
Publication date: 1963-12-12
Also published as: BE594699A; CH395052A; ES260505A1; GB930295A

Description

DEUTSCHES

PATENTAMT

P 25628 IVb/12 ο

ANMELDETAG: 2. SEPTEMBER 1960

BEKANNTMACHUNG DER ANMELDUNG UNDAUSGABE DER AUSLEGESCHRIFT: 12. DEZEMBER 1963

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von diuretisch wirksamen 4-Chlor-3-sulfonamidobenzamiden der allgemeinen Formel

-Ri

CO —N:

(D

in der Ri und R₂ ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit höchstens 3 Kohlenstoffatomen, R3 eine Alkylgruppe mit höchstens 3 Kohlenstoffatomen bedeuten. Bevorzugte Alkylgruppen mit höchstens 3 Kohlenstoffatomen sind Methyl- und Äthylgruppen.

Nach dem Verfahren der Erfindung können die 4-Chlor-3-sulfonamidobenzamide der vorstehenden allgemeinen Formel auf verschiedenen Wegen in an sich bekannter Weise hergestellt werden.

Einmal können die Produkte nach der Erfindung hergestellt werden, indem man ein 4-Chlor-3-(haIogensulfonyl)-benzamid der Formel

Ri

in der X ein Halogenatom ist und Ri und R₂ die vorstehende Bedeutung haben, in an sich bekannter Weise mit einem primären Alkylamin, dessen Alkylgruppe höchstens 3 Kohlenstoffatome enthält, umsetzt. Die Umsetzung wird vorzugsweise in einem Lösungsmittel durchgeführt. Geeignete Lösungsmittel sind Wasser, niedrigmolekulare Alkohole, Ketone und Äther, Benzol, Toluol und Chloroform oder das bei der "Umsetzung verwendete Amin. Bevorzugte Lösungsmittel sind Wasser oder eine wäßrige Lösung eines mit Wasser mischbaren niedrigmolekularen Alkohols. Das primäre Alkylamin, dessen Alkylgruppe höchstens 3 Kohlenstoffatome enthält, wird im Überschuß über die Menge verwendet, die erforderlich ist, um das Sulfonylhalogenid in die Sulfonamidogruppe umzuwandeln. Vorzugsweise verwendet man mindestens 2 Moläquivalente Amin. Die Umsetzungszeit und die Umsetzungstemperatur sind nicht wesentlich, jedoch wird eine Temperatur im Bereich von 15 bis 3O⁰C bevorzugt.

Die als Ausgangsstoffe verwendeten Sulfonylchloride kann man herstellen, indem man ein 4-Chlorbenzamid der allgemeinen Formel

•CO — N^ mit 2 oder mehr Äquivalenten einer Sulfonsäure, vor-Verfahren zur Herstellung

von diuretisch wirksamen

^Chlor-B-sulfonamidobenzamiden

Anmelder:

Parke, Davis & Company, Detroit, Mich. (V. St. A.)

Vertreter: Dr.-Ing. F. Wuesthoff. Dipl.-Ing. G.Puls und Dipl.-Chem. Dr. rer. nat. E. Frhr. v. Pechmann,

Patentanwälte, München 9, Schweigerstr. 2

Beanspruchte Priorität: V. St. v. Amerika vom 4. September 1959 (Nr. 838 061)

Milton Louis Hoefle, Ann Arbor, Mich. (V. St. A.). ist als Erfinder genannt worden

zugsweise Chlorsulfonsäure, bei einer Temperatur zwischen 100 und 15O⁰C umsetzt.

Ein weiteres Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach der Erfindung besteht darin, daß man ein 4-Chlor-3-sulfonamidobenzoylhalogenid der allgemeinen Formel

CO-X

in der R3 und X die vorstehende Bedeutung haben, in an sich bekannter Weise mit Ammoniak bzw. einem Amin der allgemeinen Formel

H — N:

in der Ri und R₂ die vorstehende Bedeutung haben, umsetzt. Die Umsetzung wird vorzugsweise in einem Lösungsmittel durchgeführt. Geeignete Lösungsmittel sind Wasser, niedrigmolekulare Alkohole, Ketone und Äther, Benzol, Toluol und Chloroform oder das bei der Umsetzung verwendete Amin. Bevorzugte Lösungsmittel sind Wasser oder eine wäßrige Lösung eines mit Wasser mischbaren niedrigmolekularen

309 768/421

Alkohols oder Ketons. Das Ammoniak oder das Alkylamin wird in einem Überschuß über die zur Umwandlung der Acylhalogenidgruppe in die Carbonsäureamidgruppe angewandt. Vorzugsweise verwendet man mindestens 2 Moläquivalente Ammoniak oder Amin. Die Umsetzungszeit und die Umsetzungstemperatur sind nicht wesentlich, jedoch wird eine Temperatur im Bereich von 0 bis 15°C bevorzugt. Die als Ausgangsstoffe für die Umsetzung verwendeten neuen Acylhalogenide können hergestellt werden, indem man eine 4-Chlor-3-sulfonamidobenzoesäure der allgemeinen Formel

R₃'

N-SO₂

^c0 — ^OH Umsetzungstemperatur sind nicht wesentlich, jedoch wird eine Temperatur im Bereich von 0 bis 15°C bevorzugt.

Die als Ausgangsstoffe verwendeten Säurehalogenide kann man herstellen, indem man 4-Chlorbenzoesäure mit einem Überschuß an Halogensulfonsäure bei einer Temperatur zwischen 125 und 150° C umsetzt und die entstehende 4-Chlor-3-(halogensulfonyl)-benzoesäure mit einem geeigneten anorganischen Halogenid, z. B. Thionylchlorid, Phosphortrihalogenid oder Phosphoroxychlorid, umsetzt.

Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in der Ri und R2 ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit höchstens 3 Kohlenstoffatomen bedeuten, kann man auch herstellen, indem man eine Verbindung der allgemeinen Formel

mit einem geeigneten anorganischen Säurehalogenid, z. B. Thionylchlorid, Phosphortribromid oder Phosphoroxychlorid, umsetzt. Das geeignetste und bevorzugte Mittel ist Thionylchlorid. Die Säurehalogenide werden in ausgezeichneten Ausbeuten bei Raumtemperatur oder bei Siedetemperatur unter Rückfluß in kurzer Zeit gebildet. Vorteilhaft wird ein Überschuß an Thionylchlorid als Lösungsmittel angewendet. Andere geeignete Lösungsmittel sind Benzol und Toluol. Die Acylhalogenide können auch nach anderen bekannten Verfahren hergestelltwerden,z.B.durcih Umsetzung von anorganischen Säurehalogeniden mit den Estern, Salzen oder Anhydriden von 4-Chlor-3-sulfonamidobenzoesäuren der vorstehenden allgemeinen Formel, ferner durch Umwandlung eines Acylhalogenids in ein anderes durch Halogenaustausch oder durch Umsetzung der freien Säure mit einem einfachen Säurehalogenid, z. B. Acetylchlorid.

Die in der vorstehenden Formel genannten 4-Chlor-3-sulfonamidobenzoesäuren können durch Chlorsulfonierung von 4-Chlorbenzoesäure mit einem Überschuß von Chlorsulfonsäure bei 100 bis 150°C und nachfolgender Umsetzung der entstehenden 4-Chlor-3-(chlorsulfonyl)-benzoesäure mit mindestens 3 Äquivalenten eines primären Alkylamins mit höchstens 3 Kohlenstoffatomen in einem Lösungsmittel, z. B. Wasser, mit einem niedrigmolekularen Alkohol oder dem entsprechenden Amin, bei einer Temperatur zwischen 15 und 3O⁰C erhalten werden.

Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in der Ri ein Wasserstoffatom bedeutet und R2 gleich R3 ist, können durch Umsetzung eines Säurehalogenids der Formel

CO-X

mit einem primären Alkylamin, dessen Alkylgruppe höchstens 3 Kohlenstoffatome hat, hergestellt werden, wobei X die vorstehende Bedeutung hat. Die bevorzugten Amine sind Methylamin und Äthylamin. Es werden mindestens 2, vorzugsweise mindestens 4 Moläquivalente Amin je Moläquivalent Säurehalogenid angewendet. Die Umsetzung wird vorzugsweise in einem Lösungsmittel vorgenommen. Geeignete Lösungsmittel sind Wasser, niedrigmolekulare Alkohole, Ketone und Äther, Benzol, Toluol und Chloroform oder das bei der Umsetzung verwendete Amin. Bevorzugte Lösungsmittel sind Wasser oder eine wäßrige Lösung eines mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmittels. Die Umsetzungszeit und die

co — n

R₁

in der Ri und R₂ die vorstehende Bedeutung haben, mit einem Alkylierungsmittel umsetzt. Geeignete Alkylierungsmittel sind Alkylester anorganischer Säuren oder organischer Sulfonsäuren mit höchstens 3 Kohlenstoffatomen in der Alkylgruppe, z. B. Methyljodid oder Äthylbromid, Dimethylsulfat und Diäthylsulfat, Methylbenzolsulfonat und Äthyl-p-toluolsulfonat.

Die selektive Monoalkylierung der Sulfonamidogruppe erfolgt leicht, wenn man die Sulfonamide der vorstehenden allgemeinen Formel in ihre Monoalkalisalze umwandelt und diese Salze mit einem leichten Überschuß der berechneten Menge des Alkylierungsmittels behandelt. Die genannten Salze erhält man in einfacher Weise, indem man die gewählten 4-Chlor-3-sulfonamidobenzamide der vorstehenden allgemeinen Formel mit der berechneten Menge Alkalihydroxyd oder Alkalihydrid umsetzt. Die Umsetzung wird vorzugsweise in einem Lösungsmittel vorgenommen. Geeignete Lösungsmittel für die Umsetzung sind Wasser, niedrigmolekulare Alkohole, Benzol, Toluol und Dimethylformamid. Die Umsetzungszeit und die Umsetzungstemperatur sind nicht wesentlich und hängen etwas von der Art des Lösungsmittels und dem verwendeten Alkylierungsmittel ab. Das geeignetste und bevorzugte Lösungsmittel ist Wasser oder ein niedrigmolekularer Alkohol, in dem die berechnete Menge Alkalihydroxyd gelöst ist.

Für die Herstellung der Ausgangsstoffe wird im Rahmen dieser Erfindung Schutz nicht begehrt.

Die 4-Chlor-3-sulfonamidobenzamide nach der Erfindung und ihre nichttoxischen Alkali- und Erdalkalisalze sind wertvolle Diuretica. Sie haben die Eigenschaften, das Volumen des Urins zu vermehren zusammen mit einer Abscheidung von Kationen und Chloridionen. Die genannten Salze haben die gleiche Wirksamkeit wie die Amide und können in gleicher Weise wie die Amide oral und parenteral verabreicht werden. Eine" geeignete tägliche orale Menge der Verbindungen nach der Erfindung beträgt etwa 2,5 bis 30 mg je Kilogramm Körpergewicht. Für eine orale Verabreichung können die Verbindungen nach der Erfindung entweder mit einem festen oder flüssigen Trägerstoff oder Verdünnungsmittel vermischt werden und in Mischung mit einem solchen Trägerstoff leicht als Tabletten, Kapseln, Pulver, wäßrige und nicht-

wäßrige Aufschlämmungen und Lösungen in verschiedenen Mengen verabreicht werden.

Die .Versuche mit den Chlorprodukten, nämlich einerseits mit dem nach dem Verfahren der Erfindung herstellbaren 4 - Chlor- 3 -methylsulfonamido - N- methylbenzamid (in der folgenden Tabelle mit »A« bezeichnet) und andererseits mit dem aus den bekanntgemachten Unterlagen des belgischen Patents 576 306 bekannten4-Chlor-3-sulfonamido-N-methylbenzamid (in der folgenden Tabelle bezeichnet als »B«) haben ergeben, daß sich die beiden Verbindungen hinsichtlich ihrer diuretischen Gesamtwirkung im wesentlichen gleichen, daß jedoch bei der Verbindung A ein zeitlich wesentlich günstigeres Wirkungsspektrum festzustellen ist. Während sich nämlich die Wirkung bei der bekannten Verbindung innerhalb der ersten 5 Stunden nach Verabreichung im wesentlichen erschöpft, ist die gleiche Gesamtwirkung bei der Verbindung nach der Erfindung viel gleichmäßiger auf 24 Stunden verteilt. In der Praxis bedeutet diese gleichmäßigere Verteilung des diuretischen Effekts selbstverständlich einen Vorteil gegenüber der schnell abklingenden, fast schockartigen Wirkung der Verbindungen mit einer unsubstituierten Sulfonsäureamidgruppe.

Der folgenden Tabelle ist eine Übersicht der Resultate der Vergleichsversuche zu entnehmen:

	Menge	Diuretischer	Prozentuale	Verteilung	5 bis 24 Stunden
ver bindung	mg je kg	Gesamteffekt	der diuretischen Wirkung	35,0
	2	ecm je kg	0 bis 5 Stunden	23,2
	10	8,0	65,0	41,5
	50	12,5	76,8	40,6
A	100	32,5	58,5	35,4
	250	37,5	59,4	negativ
	2	45,8	64,6	negativ
	10	9,8	100+	5,8
	50	20,5	100+	16,1
B .	100	37,9	94,2	25,8
	250	44,6	83,9
	57,9	74,2

Auch zeigen die nach dem Verfahren der Erfindung herstellbaren Verbindungen gegenüber den aus den bekanntgemachten Unterlagen des belgischen Patents 576 306 bekannten Verbindungen eine erhöhte blutdrucksenkende Wirkung.

Die Erfindung wird durch die nachfolgenden Beispiele erläutert. Die in den Beispielen angegebenen Prozentzahlen sind Gewichtsprozente.

Beispiel 1

5,25 g 4-Chlor-3-(N-methylsulfonamido)-benzoylchlorid werden einem Gemisch aus 25 ecm konzentriertem Ammoniak und 25 ecm Äthylalkohol zugegeben. Das Gemisch wird etwas erwärmt, um die Lösung zu bewirken, und dann 2 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen. Das Lösungsmittel wird vom Umsetzungsgemisch abdestilliert und das 4-Chlor-3-(N- methylsulfonamido) - benzamid nacheinander aus wäßriger Essigsäure und Wasser umkristallisiert. F. = 186 bis 187°C. Die Ausbeute beträgt 3,1 g.

Das als Ausgangsstoff verwendete 4-Chlor-3-(N-methylsulfonamido)-benzoylchlorid kann man nach folgender Arbeitsweise herstellen. 78,2 g 4-Chlorbenzoesäure und 330 ecm Chlorsulfonsäure werden vermischt und 6 Stunden auf 140°C erhitzt. Das Umsetzungsgemisch läßt man über Nacht stehen und zersetzt die nicht umgesetzte Chlorsulfonsäure durch tropfenweise Zugabe des Umsetzungsgemisches in ein Gemisch aus Wasser und Eisstückchen. Die 4-Chlor-3-(chlorsulfonyl)-benzoesäure wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und in Äther gelöst. Die ätherische Lösung wird mit Wasser gewaschen, über Calciumchlorid getrocknet, und das Lösungsmittel wird durch Destillation entfernt. Die Ausbeute beträgt 99,5 g. 30,0 g 4-Chlor-3-(chlorsulfonyl)-benzoesäure werden zu 100 ecm einer gekühlten 25%igen wäßrigen Methylaminlösung gegeben. Das Reaktionsgemisch läßt man 4 Stunden bei Raumtemperatur stehen und destilliert das Lösungsmittel unter vermindertem Druck ab. Den Rückstand löst man in 100 ecm Wasser und klärt die Lösung über Aktivkohle. Die Lösung säuert man bis auf den pn-Wert 6 mit Essigsäure an, filtriert zur Entfernung des gebildeten Niederschlags beim Ansäuern und trennt die ausgefällte 4-Chlor-3-(N-methylsulfonamido)-benzoesäure von dem Filtrat durch Zugabe von Salzsäure ab. Das Produkt wird abfiltriert und aus wäßrigem Äthanol umkristallisiert. F. = 230 bis 232⁰C. Die Ausbeute beträgt 15,0 g.

10 g 4-Chlor-3-(N-methylsulfonamido)-benzoesäure und 100 ecm Thionylchlorid erhitzt man 4 Stunden auf Rückflußtemperatur. Den Thionylchlorid-Überschuß entfernt man aus dem Umsetzungsgemisch durch Destillation unter vermindertem Druck, wobei man 4-Chlor-3-(N-methylsulfonamido)-benzoylchlorid erhält. F. = 138 bis 139°C. Die Ausbeute beträgt 10,5 g.

Beispiel 2

5,25 g 4-Chlor-3-(N-methylsulfonamido)-benzoylchlorid gibt man zu einem Gemisch aus 25 ecm 25%iger wäßriger Methylaminlösung und 25 ecm

Äthylalkohol. Das Gemisch erwärmt man gelinde, um eine Lösung zu bewirken, und läßt es 2 Stunden bei Raumtemperatur stehen. Das Lösungsmittel entfernt man unter vermindertem Druck, und das erhaltene 4-Chlor-3-(N-methylsulfonamido)-N-methylbenzamid kristallisiert man nacheinander aus wäßriger Essigsäure und Wasser um. F. = 165 bis 166°C. Die Ausbeute beträgt 2,4 g.

Beispiel 3

10 g 4-Chlor-3-(N-äthylsulfonamido)-benzoylchlorid gibt man anteilweise in ein gekühltes Gemisch aus 75 ecm 25%iger wäßriger Methylaminlösung und 75 ecm Äthylalkohol. Das Umsetzungsgemisch läßt man 2 Stunden bei Raumtemperatur stehen und erhitzt es dann 15 bis 20 Minuten auf dem Dampfbad. Das Lösungsmittel dampft man vom Umsetzungsgemisch in einem rotierenden Verdampfer ab und gibt 50 ecm Wasser zum Rückstand. Die erhaltene Lösung kühlt man ab und säuert sie mit Essigsäure an.

Das ausfallende 4 - Chlor - 3 - (N - äthylsulfonamido)-N-methylbenzamid filtriert man ab und kristallisiert

es aus 20%iger wäßriger Äthanollösung um; F. = 77 bis 79°C. Die Ausbeute beträgt 4,7 g.

Das als Ausgangsstoff verwendete 4-Chlor-3-(N-äthylsulfonamido)-benzoylchlorid stellt man wie folgt her: 30 g 4-Chlor-3-(chlorsulfonyl)-benzoesäure, hergestellt wie im Beispiel 1, gibt man anteilweise in ein gekühltes Gemisch aus 35 ecm 72%iger wäßriger

Äthylaminlösung und 65 ecm Wasser. Das Umsetzungsgemisch läßt man 2 Stunden bei Raumtemperatur stehen. Den Überschuß an nicht umgesetztem Äthylamin entfernt man durch Erhitzen des Umsetzungsgemisches auf einem Wasserbad während 30 Minuten. Die heiße Lösung wird mit Aktivkohle geklärt und mit konzentrierter Salzsäure angesäuert. Die 4 - Chlor - 3 - (N - äthylsulfonamido) - benzoesäure scheidet sich ab und wird abfiltriert. Das Produkt kann man aus 20%iger wäßriger Äthanollösung Umkristallisieren. F. = 185 bis 187° C. Die Ausbeute beträgt 32,2 g.

27,2 g 4 - Chlor - 3 - (N - äthylsulfonamido) - benzoesäure erhitzt man in 100 ecm Thionylchlorid 2 Stunden auf Rückflußtemperatur. Das überschüssige Thionylchlorid entfernt man durch Destillation, die restlichen Spuren unter vermindertem Druck, wobei man 4-Chlor-3-(N-äthylsulfonamido)-benzoylchlorid erhält, das ohne weitere Reinigung verwendet werden kann. Die Ausbeute beträgt 34,0 g.

Beispiel 4

10 g 4 - Chlor - 3 - (N - äthylsulfonamido) - benzoylchlorid, hergestellt nach Beispiel 3, gibt man anteilweise in ein gekühltes Gemisch aus 75 ecm konzentriertem Ammoniak und 75 ecm Äthylalkohol. Das Gemisch läßt man über Nacht bei Raumtemperatur stehen und erhitzt es dann V2 Stunde auf dem Wasserbad, um überschüssiges, nicht umgesetztes Ammoniak zu entfernen. Das Lösungsmittel verdampft man aus dem Umsetzungsgemisch mit einem rotierenden Verdampfer und gibt 50 ecm Wasser zum Rückstand. Die Lösung säuert man mit Essigsäure an und filtriert das 4-Chlor-3-(N-äthylsulfonamido)-benzamid ab und kristallisiert es aus 20%iger wäßriger Äthanollösung um. F. = 129 bis 13O⁰C. Die Ausbeute beträgt 4,5 g.

Beispiel 5

10 g 4-Chlor-3-(chlorsulfonyl)-benzoylchlorid gibt man anteilweise in ein gekühltes Gemisch aus 25 ecm 72%iger wäßriger Äthylaminlösung, 25 ecm Wasser und 50 ecm Äthylalkohol. Das Umsetzungsgemisch läßt man bei Raumtemperatur einige Stunden stehen und erhitzt es dann auf dem Dampfbad, um überschüssiges, nicht umgesetztes Äthylamin zu entfernen. Das Lösungsmittel verdampft man aus dem Umsetzungsgemisch mit einem rotierenden Verdampfer und löst den Rückstand in 50 ecm Wasser. Die erhaltene Lösung kühlt man ab und säuert sie mit Essigsäure an. Das ausgeschiedene 4-Chlor-3-(N-äthylsuIfonamido)-N-äthylbenzamid wird abfiltriert und aus wäßrigem Äthanol umkristallisiert. F. = 86 bis 88⁰C. Die Ausbeute beträgt 8,5 g.

Das als Ausgangsstoff verwendete 4-Chlor-3-(chlorsulfonyl)-benzoylchlorid kann man wie folgt herstellen : 30 g 4-Chlor-3-(chlorsulfonyl)-benzoesäure, hergestellt nach Beispiel 1, gibt man zu 120 ecm Thionylchlorid und erhitzt das Gemisch 3 Stunden unter Rückfluß. Das überschüssige Thionylchlorid entfernt man durch Destillation, die letzten Spuren unter vermindertem Druck, wobei man das 4-Chlor-3-(chlorsulfonyl)-benzoylchlorid erhält, das ohne weitere Reinigung verwendet werden kann.

Beispiel 6 ^6s

10 g 4-Chlor-3-(chlorsulfonyl)-N-methylbenzamid gibt man in ein Gemisch aus 50 ecm 25°/oiger wäßriger Methylaminlösung und 50 ecm Äthanol. Das Gemisch läßt man 3 Stunden bei Raumtemperatur stehen. Das Lösungsmittel wird dann unter vermindertem Druck abdestilliert, und das 4-Chlor-3-(N-methylsulfonamido)-N-methylbenzamid wird aus wäßriger Essigsäure und schließlich aus Wasser umkristallisiert. F. = 165 bis 166°C.

Beispiel 7 10

2,0 g Natriumhydroxyd löst man in 100 ecm Wasser und gibt 11,7g 4-Chlor-3-sulfonamidobenzamid hinzu. Zu der Mischung gibt man anteilweise 8,82 g Dimethylsulfat hinzu und läßt das Gemisch 2 Stunden stehen. Dann gibt man dem Umsetzungsgemisch Salzsäure zu und filtriert das 4-Chlor-3-(N-methylsulfonamido)-benzamid ab, wäscht es und trocknet es. Das Produkt kann aus wäßriger Essigsäure und Wasser umkristallisiert werden. F. = 186 bis 187°C.

Beispiel 8

2,8 g Kaliumhydroxyd löst man in 50 ecm Äthylalkohol und gibt 11,7g 4-Chlor-3-sulfonamidobenzamid hinzu. Es werden 10,78 g Diäthylsulfat anteilweise zugefügt, und man schüttelt das Umsetzungsgemisch 1 Stunde. Das Lösungsmittel dampft man vom Umsetzungsgemisch in einem rotierenden Verdampfer ab und gibt dann 50 ecm Wasser zum Rückstand. Die Lösung wird mit Salzsäure behandelt, und das unlösliche 4-Chlor-3-(N-äthylsulfonamido)-benzamid wird abfiltriert und aus einer wäßrigen 2O°/oigen Athanollösung umkristallisiert. F. = 129 bis 130° C.

Claims

PATENTANSPRUCH:

Verfahren zur Herstellung von diuretisch wirksamen 4-Chlor-3-sulfonamidobenzamiden der allgemeinen Formel

R/

co —n:

in der Ri und R₂ ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit höchstens 3 Kohlenstoffatomen und R3 eine Alkylgruppe mit höchstens 3 Kohlenstoffatomen bedeuten, dadurch gekennzeichnet, daß man ein 4-Chlor-3-(halogensulfonyl)-benzamid der allgemeinen Formel

-Ri

co —n:

in der X ein Halogenatom ist und Ri und R2 die vorstehende Bedeutung haben, in an sich bekannter Weise mit einem primären Alkylamin, dessen Alkylgruppe höchstens 3 Kohlenstoffatome enthält, umsetzt oder daß man ein 4-Chlor-3-sulfonamidobenzoylhalogenid der allgemeinen Formel

CO-X

in der R3 und X die vorstehende Bedeutung haben,

in an sich bekannter Weise mit Ammoniak bzw. einem Amin der allgemeinen Formel

^H"^N

R₂

in der Ri und R2 die vorstehende Bedeutung haben, umsetzt oder daß man ein Amid der allgemeinen Formel

H₂N-SO₂

co — n

/R₁

in der Ri und R₂ die vorstehende Bedeutung haben, in an sich bekannter Weise mit üblichen Alkylierungsmitteln, deren Alkylgruppe höchstens 3 Kohlenstoffatome enthält, alkyliert oder daß man, wenn Ri ein Wasserstoffatom bedeutet und

10

R2 gleich R3 ist, ein Acylchlorid der allgemeinen Formel

X — SO₂

in der X die vorstehende Bedeutung hat, in an sich bekannter Weise mit einem primären Alkylamin. dessen Alkylgruppe höchstens 3 Kohlenstoffatome hat, umsetzt.

In Betracht gezogene Druckschriften:

Deutsche Patentschrift Nr. 960 197;

bekanntgemachte Unterlagen des belgischen Patents Nr. 576 306;

Houben—Weyl, Methoden der Organischen Chemie. Bd. IX, 1955. S. 617 und 609ff; Bd. XI/2, Stickstoffverbindungen II, 1958, S. 10.