DE1246749B - Verfahren zur Herstellung von N-(2, 3-Dimethylphenyl)-anthranilsaeure und ihren Salzen - Google Patents

Description

4^ BUNDESREPUBLIK DEUTSCHLAND

DEUTSCHES

PATENTAMT

AUSLEGESCHRIFT

C07C

Int. CL:

Deutsche Kl.:

Nummer: 1 246 749

Aktenzeichen: P 31711 IVb/12q

Anmeldetag: 30. April 1963

Auslegetag: 10. August 1967

Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von N'-(2,3-Dimethylphenyl)-anthranilsäure und deren Salzen, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel

COOR

A B

worin X und Y gleich oder verschieden sind und beide Halogen bedeuten, m und η gleich oder verschieden sind und je den Wert von 0,1 oder 2 haben, R Wasserstoff, ein salzbildendes Kation oder eine Benzyl- oder substituierte Benzylgruppe, R₁ Wasserstoff oder eine Benzyl-, substituierte Benzyl-, Nitroso-, Amino- oder substituierte Aminogruppe bedeutet und A und B gleich oder verschieden sind und je eine Methylgruppe oder eine Hydroxymethyl-, Halogenmethyl-, Aminomethyl-, N-Alkylaminomethyl-, N,N-Dialkylaminomethyl-, Alkoxymethyl- oder Acyl oxy methylgruppe darstellen, mit der Bedingung, daß mindestens ein in A und B keine Methylgruppe ist, wenn m und η beide gleich Null sind, R₁ Wasserstoff bedeutet und R Wasserstoff oder ein salzbildendes Kation darstellt, mit einem Reduktionsmittel umsetzt.

Zum Beispiel können gemäß der obigen Definition X und Y Chlor, Brom oder Jod bedeuten. Es sei bemerkt, daß, ζ. B. wenn R oder R₁ eine Benzylgruppe darstellt, es unwesentlich ist, ob der Phenylring zusätzlich Substituenten enthält, da diese Gruppe im Laufe der Reaktion entfernt wird.

Im allgemeinen kann die Reduktion unter neutralen, basischen oder sauren Bedingungen durchgeführt werden, obgleich das bevorzugte Reduktionsmittel und die Reaktionsbedingungen durch die spezifische Natur der Gruppen X, Y, R, R₁, A und B und die angegebenen Werte von m und η bestimmt werden. Wenn in oder η nicht den Wert 0 hat, d. h. wenn die Reaktion durchgeführt wird durch Reduktion einer Halo gen verbindung, so ist die katalytische Hydrierung in Gegenwart eines Katalysators aus Edelmetall oder Raney-Nickel das bevorzugte Verfahren. Die Reaktion wird gewöhnlich bei etwa 15 bis 100⁰C bei etwa 1 bis 21 at Druck durchgeführt. Als Lösungsmittel sind niedere Alkanole, Dimethylformamid, Tetrahydrofuran oder deren Gemisch geeignet. Als Basen werden Alkaliacetat, Erdalkalihydroxyd oder -oxyd oder tertiäres Amin dem Reaktionsgemisch zugefügt. Bei Verwendung von Raney-Nickel als Katalysator kann auch ein Verfahren zur Herstellung von
N-(2,3-Dimethylphenyl)-anthranilsäure und
ihren Salzen

Anmelder:

Parke, Davis & Company,

Detroit, Mich. (V. St. A.);

Vertreter:

Dr.-Ing. F. Wuesthoff, Dipl.-Ing. G. Puls
und Dipl.-Chem. Dr. E. v. Pechmann,
Patentanwälte, München 9, Schweigerstr. 2

Als Erfinder benannt:
Robert Allan Scherrer,
Ann Arbor, Mich. (V. St. A.)

Beanspruchte Priorität:

Kanada vom 18. September 1962 (858 226)

Alkalihydroxyd als Base verwendet werden. Auch Palladium auf Kohle und 85°/o Hydrazinhydrat in einem niederen Alkanol sowie ein Triphenylzinnhydrid können für die Reduktion verwendet werden.

Wenn R eine Benzyl- oder eine substituierte Benzylgruppe bedeutet, besteht die bevorzugte Reduktionsweise in der katalytischen Hydrierung in einem nicht reagierenden, Lösungsmitte, z. B. einem niederen Alkohol oder einem Ester eines niederen Alkohols, wobei die oben angegebenen Drücke und Temperaturen angewendet werden.

Wenn R₁ eine Benzyl- oder eine substituierte Benzylgruppe darstellt, besteht die bevorzugte Reduktionsweise in einer katalytischen Hydrierung in einem nicht reaktionsfähigen Lösungsmittel, z. B. einem niederen Alkohol, Essigsäure oder Äthylacetat. Zusammen mit dem Lösungsmittel, wie einem niederen Alkohol, kann eine kleine Menge starker Säure, wie Salzsäure, Schwefelsäure, Trifluoressigsäure, angewendet werden. Drücke von etwa 1 bis 70 at und Temperaturen von 15 bis 100⁰C sind zufriedenstellend.

Wenn R₁ eine Nitroso-, Amino- oder substituierte Aminogruppe bedeutet, kann das Verfahren sowohl durch sogenannte chemische Reduktion sowie durch katalytische Hydrierung durchgeführt werden. Ein bevorzugtes chemisches Reduktionsmittel ist Zink in Essigsäure bei einer Temperatur von etwa 15 bis 100⁰C.

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Eine katalytische Hydrierung unter Verwendung von Raney-Nickel als Katalysator bei einem Druck von etwa 1 bis 21 at und einer Temperatur von 15 bis 100°C ist ebenfalls befriedigend.

Wenn A oder B eine der vorstehend genannten Gruppen bedeutet, mit Ausnahme einer Methylgruppe, besteht die bevorzugte Reduktionsweise in einer katalytischen Hydrierung in einem nicht reagierenden Lösungsmittel, wie einem niederen Alkanol, Essigsäure oder Äthylacetat. Zusammen mit dem Lösungsmittel, wie einem niederen Alkanol, kann eine kleine Menge einer starken Säure, wie Salzsäure, Schwefelsäure oder Trichloressigsäure, angewendet werden. Drücke von etwa 1 bis 70 at und Temperaturen von 15 bis 100⁰C sind zufriedenstellend. Die Reduktion kann auch mit Natrium in flüssigem Ammoniak durchgeführt werden. Wenn A und/oder B Hydroxymethyl- oder Acyloxymethylgruppen sind, kann die Reduktion mit Zinkamalgan und einer Mineralsäure, wie Salzsäure, oder mit Zinkstaub und Mineralsäure in einem aliphatischen Alkohol durchgeführt werden.

In den meisten Fällen ist bei der katalytischen Hydrierung Palladium der geeignetste Katalysator für die Durchführung der Erfindung zur Erzielung guter Ausbeuten unter Bildung von möglichst wenig Nebenprodukten. Zweckmäßigerweise kann das Palladium auf einen Träger, wie Kohle, aufgebracht sein.

Bei der Durchführung des Verfahrens nach der Erfindung wird das Reduktionsmittel in einer Menge angewendet, die den theoretischen Mengen, die erforderlich sind, um alle vorhandenen reduzierbaren Gruppen umzuwandeln, mindestens äquivalent ist. Die erforderliche Zeit für die Durchführung der Reduktion hängt naturgemäß etwas von den spezifischen reduzierbaren Gruppen, der Temperatur, der Menge und der Aktivität des Katalysators ab, aber im allgemeinen ist das Verfahren im wesentlichen innerhalb von weniger als 24 Stunden vollständig. Das Reaktionsprodukt kann direkt oder nach Umwandlung in die freie Säure oder in ein Salz isoliert werden.

N-(2,3-Dimethylphenyl)-anthranilsäure kann durch Umsetzung mit organischen oder anorganischen Basen, wie Natriumhydroxyd, Kaliumhydroxyd, Calciumhydroxyd, Natriumcarbonat, 2-Hydroxyäthylamin, Cholin, Ammoniak und Diäthylamin, in eine Vielzahl von Salzen umgewandelt werden. Die Salze können durch Behandlung mit einer starken Säure wie Salzsäure in wäßriger Lösung in die freie Säure umgewandelt werden.

N - (2,3 - Dimethylphenyl) - anthranilsäure und ihre pharmazeutisch verträglichen Salze sind von pharmazeutischem Wert als Analgetica und bei der Bekämpfung von Symptomen, wie sie bei rheumatischen, arthritischen oder anderen Entzündungszuständen auftreten. Die Verbindungen sind wirksam bei oraler Verabreichung.

Die Erfindung wird durch die nachstehenden Beispiele erläutert.

Beispiel 1

Eine Lösung von 2,0 g N-(2,3-Dimethyl-4-chlorphenyl)-anthranilsäure in 75 ecm 95°/_oigem Äthanol vermischt man mit 0,5 g 20°/₀igem Palladium auf Kohle als Katalysator und 1,0 g Natriumacetat und schüttelt das Gemisch in einer Wasserstoffatmosphäre bei etwa 3,5 at bei 25⁰C I¹I₄ Stunden oder bis die theoretische Menge Wasserstoff absorbiert wird. Der Katalysator wird abgetrennt, ein kleines Volumen Wasser hinzugegeben, und die N-(2,3-Dimethylphenyl)-anthranilsäure wird aufgefangen; F. 229 bis 23O⁰C, nach Umkristallisation aus wäßrigem Äthanol. Das Natriumsalz von N-(2,3-Dimethylphenyl)-anthranilsäure kann hergestellt werden, indem man die N-(2,3-Dimethylpheny])-anthranilsäure in Äthanol auflöst, ein Äquivalent wäßriges oder alkoholisches Natriumhydroxyd hinzugibt und das Gemisch im Vakuum eindampft. Kalium-, Calcium-, Ammonium- und 2-Hydroxyäthylaminsalze kann man in gleicher Weise aus Kaliumcarbonat, Calciumhydroxyd, Ammoniak und 2-Hydroxyäthylamin herstellen.

Das Ausgangsmaterial kann man wie folgt erhalten:

Ein Gemisch aus 10,0 g 2,3-Dimethyl-4-chloranilin, 15,6 g Kalium-o-brombenzoat, 7,5 g N-Äthylmorpholin und 0,5 g Cupribromid in 30 ecm Diäthylenglykoldimethyläther erhitzt man 1 Stunde bei 120 bis 130° C unter Rückfluß. Das Gemisch verdünnt man mit

so 30 ecm Diäthylenglykoldimethyläther, 15 ecm konzentrieter Salzsäure und 60 ecm Wasser und kühlt ab. Die unlösliche N-(2,3-Dimethyl-4-chlorphenyl)-anthranilsäure wird aufgefangen; F. 246 bis 248⁰C. nach Umkristallisation aus wäßrigem Aceton.

Beispiel2

Eine Lösung von 2,0 g N-(2,3-Dimethylphenyl)-5-bromanthranilsäure in 150 ecm Tetrahydrofuran mit 0,2 g 20°/₀igem Palladium auf Kohle als Katalysator und 0,52 g wasserfreiem Natriumacetat schüttelt man in einer Wasserstoffatmosphäre bei etwa 3 at bei 25⁰C, bis die theoretische Menge Wasserstoff absorbiert ist. Man filtriert den Katalysator ab, dampft das Filtrat zur Trockne ein und kristallisiert den Rückstand aus N-(2,3-Dimethylphenyl)-anthranilsäure aus wäßrigem Äthanol um; F. 229 bis 230⁰C.

Das Ausgangsmaterial erhält man wie folgt: 10 g

wasserfreies Kaliumcarbonat gibt man in Portionen zu einer heißen Lösung von 40 g 2,5-Dibrombenzosäure in 100 ecm Methanol und erhitzt das Gemisch, bis die Entwicklung von Kohlendioxyd aufhört. Dann filtriert man und engt das Konzentrat unter Gewinnung von Kalium-2,5-dibrombenzoat als weißes Pulver ein. Ein Gemisch von 10 g Kalium-2,5-dibrombenzoat, 7,6 g 2,3-Dimethylanilin, 0,8 g Cupribromid und 25 ecm Diäthylenglykoldimethyläther rührt man und erhitzt unter Stickstoff 35 Minuten bei 110 bis 135⁰C. Man gibt 3 ecm konzentrierte Salzsäure hinzu und kühlt das Gemisch ab. Die unlösliche N-(2,3-Dimethylphenyl)-5-bromanthranilsäure wird aufgefangen; F. 257⁰C, die in einem Bad vorerhitzt ist auf 250⁰C nach mehreren Umkristallisationen aus Äthanol.

Beispiel 3

10 g N-Benzyl-N-(2,3-dimethylphenyl)-anthranilsäure in 100 ecm Eisessig mit 0,1g Natriumoxydkatalysator schüttelt man in einer Wasserstoffatmosphäre bei etwa 3 at 8 Stunden bei 70⁰C. Man filtriert das Gemisch und engt das Filtrat ein, wobei man als Rückstand N - (2,3 - Dimethylphenyl) - anthranilsäure erhält; F. 229 bis 23O°C, nach einer Kristallisation aus bis-(2-Methoxyäthyl)-äther.

Das Ausgangsmaterial erhält man wie folgt: 20 g 54%iges Natriumhydrid in Mineralölsuspension sus-

^r>5 pendiert man mit 190 ecm Diäthylenglykolmethyläther und unter Rühren und Eisbadkühlung. Man fügt 72 g o-Bromphenol im Verlauf einer Stunde hinzu, wobei die Temperatur unter 1O⁰C gehalten wird. Das Ge-

misch wird dann auf 40⁰C erwärmt, und man fügt 100 g N - (2,3 - Dimethylphenyl) - benziminochlorid hinzu. Man rührt das Gemisch 3 Stunden bei Raumtemperatur und erhitzt 1 Stunde auf 100⁰C. Dann wird abgekühlt, mit 500 ecm Wasser verdünnt und mit Äther ausgezogen. Die Ätherlösung wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft, wobei man N - (2,3 - Dimethylphenyl) - ο - bromphenyl - benziminoäther erhält; F. 67 bis 69°C, nach einer Kristallisation aus Petrolather. Diese Verbindung erhitzt man unter Stickstoff 5V₂ Stunden auf 200 bis 227⁰C, wobei man ein Umlagerungsprodukt N-Benzoyl-N-(2,3-dimethylphenyl)-o-bromanilin erhält, das dann durch Erhitzen unter Rückfluß mit 2000 ecm Äthanol und 500 g 50°/₀iger Natronlauge während 160 Stunden hydrolysiert wird. Man entfernt das Äthanol durch Destillation unter vermindertem Druck und verdünnt den Rückstand mit 1500 ecm Wasser und zieht ihn mit Äther aus. Den Ätherextrakt wäscht man mit Wasser, trocknet und dampft ein, wobei man 2-Brom-2',3'-dimethyldiphenylamin erhält; F. 67 bis 70⁰C, nach Destillation und Kristallisation aus Heptan und Methanol. Eine Lösung von 27,6 g dieser Verbindung in 200 ecm trockenem Diäthylenglykoldimethyläther behandelt man mit 5,0 g 5O°/oigem Natriumhydrid und erhitzt das Gemisch auf 120°C, bis die Wasserstoffentwicklung vollständig ist. Nach dem Abkühlen gibt man 20 g Benzylchlorid hinzu und erhitzt das Gemisch 24 Stunden unter Stickstoff und unter Rückfluß. Das Gemisch gießt man dann in Wasser, zieht mit Äther aus und wäscht den Ätherextrakt mit Wasser, trocknet und dampft ein, wobei man N-Benzyl-2-brom-3',3'-dimethyldiphenylamin erhält. Diese Verbindung kann vor der Verwendung in der nächsten Arbeitsstufe destilliert werden.

100 ecm Tetrahydrofuran destilliert man in einem trockenen Reaktionsbehälter, der 3,0 g Magnesiumdrehspäne enthält. Man fügt einen kleinen Kristall Jod hinzu und anschließend eine Lösung von 18 g N-Benzyl-2-brom-2',3'-dimethyldiphenylamin in 50 ecm Tetrahydrofuran. Das Gemisch rührt man und erhitzt es unter Rückfluß über Nacht. Die Lösung gießt man auf 200 g gepulvertes festes Kohlendioxyd und läßt es auf Raumtemperatur erwärmen. Das Tetrahydrofuran verdampft man durch Destillation und fügt verdünnte Natronlauge und Äther hinzu. Das Gemisch filtriert man, trennt die wäßrige Schicht ab und säuert diese an, wobei man N-Benzyl-N-(2,3-dimethylphenyl)-anthranilsäure erhält; F. 159 bis 161⁰C, nach Kristallisation aus Benzol—Heptan und aus wäßrigem Äthanol.

Beispiel 4

Eine Lösung von 4,5 g N-[2-Methyl-3-(hydroxymethyl)-phenyl]-anthranilsäure in 120 ecm Essigsäure mit 0,5 g Palladium auf Kohle als Katalysator schüttelt man in einer Wasserstoffatmosphäre 16 Stunden bei etwa 3 at bei 25 ⁰C. Das Gemisch filtriert man und engt das Filtrat auf ein Volumen auf 50 ecm ein und verdünnt mit Wasser. Die unlösliche N-(2,3-Dimethylphenyl)-anthranilsäure wird aufgefangen; F. 229 bis 230⁰C, nach Kristallisation aus wäßrigem Äthanol.

Das Ausgangsmaterial erhält man wie folgt: Ein Gemisch von 20,3 g Kalium-o-Brombenzoat, 11,0 g 2-Methyl-3-aminobenzylalkohol, 20 ecm Dimethylformamid, 9,3 g N-Äthylmorpholin und 0,8 g wasserfreiem Cupriacetat erhitzt man 4 Stunden auf 105⁰C. Das Gemisch säuert man mit 20 ecm 6n-Salzsäure an und verdünnt mit 40 ecm Wasser. Nach dem Abkühlen wird die unlösliche N-[2-Methyl-3-(hydroxyphenyl)-phenyl]-anthranilsäure aufgefangen, mit kaltem 50°/₀igem Methanol gewaschen und getrocknet; F. 232 bis 233 ⁰C, nach der Umkristallisation aus wäßrigem Äthanol und wäßrigem Aceton.

Beispiel 5

Ein Gemisch von 3,0 g N-[2-Methyl-3-(acetoxymethyl)-phenyl]-anthranilsäure in 100 ecm Essigsäure mit 0,3 g 20°/₀igem Palladium auf Kohle als Katalysator schüttelt man in einer Wasserstoffatmosphäre 16 Stunden bei etwa 3 at und 25 ⁰C oder bis die theoretische Wasserstoffmenge absorbiert ist. Das Gemisch filtriert man und verdünnt das Filtrat mit Wasser. Die unlösliche N-(2,3-Dimethylphenyl)-anthranilsäure wird aufgefangen; F. 229 bis 23O⁰C, nach Umkristallisation aus wäßrigem Äthanol.

Das Ausgangsmaterial erhält man wie folgt: Eine Lösung von 5,0 g N-[2-Methyl-3-(hydroxymethyl)-phenyl]-anthranilsäure in 75 ecm Eisessig erhitzt man 30 Minuten unter Rückfluß, kühlt ab und verdünnt mit Wasser. Die unlösliche N-[2-MethyI-3-(acetoxymethyl)-phenyl]-anthranilsäure wird aufgefangen; F. 186 bis 187⁰C, nach Umkristallisation aus wäßrigem Äthanol.

Beispiel 6

Eine Lösung von 4,0 g roher N-[2-Methyl-3-(methoxymethyl)-phenyl]-anthranilsäure in 100 ecm Essigsäure mit 0,4 g 20°/_oigem Palladium auf Kohle als Katalysator schüttelt man in einer Wasserstoffatmosphäre 16 Stunden bei etwa 3 at oder bis die theoretische Menge Wasserstoff absorbiert ist. Das Gemisch filtriert man und verdünnt das Filtrat mit Wasser. Die unlösliche N-(2,3-Dimethylphenyl)-anthranilsäure wird aufgefangen; F. 229 bis 23O⁰C, nach Kristallisation aus wäßrigem Äthanol.

Das Ausgangsmaterial erhält man wie folgt: 10 g N - [2 - Methyl - 3 - (hydroxymethyl) - phenyl] - anth ranilsäure gibt man in Teilmengen zu einer Suspension von 3,74 g 50°/_oigem Natriumhydrid in 50 ecm Diäthylenglykoldimethyläther. Das Gemisch erwärmt man auf 6O⁰C, bis die Wasserstoffentwicklung vollständig ist, und kühlt dann auf Raumtemperatur ab. 28,4 g Methyljodid gibt man hinzu und rührt das Gemisch über Nacht bei Raumtemperatur. Man gibt 25 ecm Wasser und 10 g Natriumhydroxyd zu und erhitzt das Gemisch 6 Stunden unter Rückfluß, verdünnt mit Wasser und zieht mit Äther aus. Die wäßrige Lösung wird mit verdünnter Salzsäure angesäuert, und die N - [2 - Methyl - 3 - (methoxymethyl) - phenyl] - anthranilsäure wird aufgefangen. Sie ist ohne weitere Reinigung für die Verwendung geeignet.

Beispiel 7

Eine Lösung von 10,0 g N-[2-Methyl-3-(dimethylaminomethyl) - phenyl] - anthranilsäure in 500 ecm 90°/₀igem Äthanol mit 3,0 ecm konzentrierter Salzsäure schüttelt man in einer Wasserstolfatmosphäre 16 Stunden bei etwa 3 at mit 1 g 20%igern Palladium auf Kohle als Katalysator bei 25 ⁰C oder bis die theoretische Wasserstoffmenge absorbiert ist. Das Gemisch filtriert man und engt das Filtrat auf 200 ecm ein, verdünnt mit Wasser und kühlt ab. Die N-(2,3-Dimethylphenyl)-anthranilsäure wird aufgefangen; F. 229 bis 230⁰C, nach Umkristallisation aus Äthanol.

Das Ausgangsmaterial erhält man wie folgt: Ein Gemisch von 50 g 2-Methyl-3-nitrobenzoesäure in 150 ecm Thionylchlorid rührt und erhitzt man 2 Stunden unter Rückfluß und entfernt dann den Überschuß an Thionylchlorid durch Destillation unter vermindertem Druck. Den Rückstand aus 2-Methyl-3-nitrobenzoylchlorid fügt man in Teilmengen bei 5 bis 1O⁰C zu einem gut gerührten Gemisch und 50 ecm 40%igem Dimethylamin und 300 ecm Äther. Nach 6 Stunden verdünnt man die Ätherschicht mit 500 ecm weiterem Äther, trennt ab, wäscht mit Wasser und Natriumchloridlösung, trocknet und dampft ein, wobei man N,N - Dimethyl - 2 - methyl - 3 - nitrobenzamid erhält; F. 67 bis 69°C, aus N-Heptan und anschließend aus Äthanol. 42 g dieses Produktes schüttelt man in 200 ecm Äthanol mit 3 g Raney-Nickel als Katalysator in einer Wasserstoffatmosphäre bei etwa 3 at und 25 ° C, und wenn die theoretische Menge Wasserstoff absorbiert ist, nitriert man das Gemisch und engt das Filtrat unter vermindertem Druck ein, wobei man als Rückstand 2 -Methyl - 3 - amino - N,N - dimethylbenzamid erhält; F. 74 bis 77⁰C, nicht umkristallisiert. 35 g dieses Produktes fügt man unter Rühren zu einer Suspension von 8 g Lithiumaluminiumhydrid in 1000 ecm Äther und erhitzt das Gemisch unter Rückfluß über Nacht. Man gibt 8 ecm Wasser vorsichtig hinzu und anschließend 14 ecm 2-N-Natriumhydroxyd und 16 ecm Wasser. Das Gemisch erhitzt man kurz unter Rückfluß, filtriert und gibt die Ätherwaschlösung zum Filtrat. Die Ätherlösung dampft man bei vermindertem Druck ein, wobei man als Rückstand 2-Methyl-3-(dimethylaminomethyl)-anilin erhält, das ohne weitere Reinigung für die Verwendung geeignet ist; Kp^₃ 82 bis 90°C.

Ein Gemisch aus 14,6 g Kalium-o-brombenzoat, 10 g 2-Methyl-3-(dimethylaminomethyl)-anilin, 10 ecm N-Äthylmorpholin und 0,5 g Cupribromid in 35 ecm Diäthylenglykoldimethyläther erhitzt man 2 Stunden unter Rückfluß in einer Stickstoffatmosphäre. Nach dem Abkühlen gibt man 750 ecm Wasser und 15 ecm konzentrierte Salzsäure hinzu und fäbt die unlösliche N-[2-Methyl-3-(dimethylaminomethyl)-phenyl]-anthranilsäure auf; JF. 205 bis 208⁰C, nach Kristallisation aus wäßrigem Äthanol.

Beispiel 8

Eine Lösung von 1 g N-(2,3-Dimethylphenyl)-N-nitroso-anthranilsäure in 10 ecm Essigsäure behandelt man mit überschüssigem Zinkstaub in kleinen Anteilen unter Kühlen und Umschwenken. Nach 2 Stunden filtriert man das Gemisch bei Raumtemperatur und verdünnt das Filtrat mit Wasser. Die unlösliche N-(2,3-Dimethylphenyl)-anthranilsäure wird aufgefangen, mit Wasser gewaschen und in verdünnter Natronlauge gelöst. Die alkalische Lösung wird mit Holzkohle erhitzt, filtriert, und das Produkt wird wieder mit verdünnter Salzsäure ausgefällt; F. 229 bis 230° C, nach Kristallisation aus bis-(2-Methoxyäthyl)-äther.

Das Ausgangsmaterial erhält man wie folgt: 18,6 g o-Nitrobenzoylchlorid gibt man zu einer Lösung von 27,2 g 2,3-Dimethylphenylhydrazin in 200 ecm trockenem Äther und läßt das Gemisch über Nacht stehen. Den festen Niederschlag fängt man auf, kocht ihn mit 1000 ecm Wasser auf, und die unlösliche o-Nitrobenzoesäure 2-(2,3-Dimethylphenyl)-hydrazin wird aufgefangen, filtriert und getrocknet. Man fügt überschüssige Ammoniumsulfidlösung zu einer Lösung von 20 g dieses Produktes in 200 ecm warmen Äthanol. Nach 4 Stunden wird das Produkt fast zur Trockne eingeengt, und der Rückstand wird mit verdünnter Salzsäure ausgezogen. Die Lösung filtriert man und macht das Filtrat mit wäßrigem Ammoniak basisch. Das unlösliche o-Aminobenzosäure-2-(2,3-dimethylphenyl)-hydrazid wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Eine Lösung von 10 g dieses Produktes in 200 ecm Wasser und 10 ecm konzentrierter SaIzsäure behandelt man unter Rühren tropfenweise mit einer Lösung von 5,4 g Natriumhydrid in 15 ecm Wasser, wobei man die Temperatur auf 0 bis 5°C hält. Den Niederschlag fängt man auf und fügt 100 ecm Äthanol hinzu und erwärmt das Gemisch vorsichtig unter Rühren, bis die Entwicklung von Stickstoff vollständig ist, kühlt dann ab und verdünnt mit Wasser. Den Niederschlag fängt man auf und extrahiert mit heißer verdünnter Natronlauge. Die alkalische Lösung filtriert man und säuert mit Salzsäure an. Das unlösliche l-(2,3-Dimethylphenyl)-indazolon wird aufgefangen, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Eine Lösung von 4,5 g dieses Produktes in 400 ecm Wasser mit 0,8 g Natriumhydroxyd rührt man kräftig, während man eine Lösung von 6 g Kaliumpermanganat in 120 ecm Wasser im Verlauf von 6 Stunden hinzugibt. Das Gemisch läßt man 10 Stunden stehen und behandelt dann mit Äthanol, um das Permanganat zu zerstören, und filtriert. Das Filtrat säuert man mit Salzsäure an und fängt die unlösliche N-(2,3-Dimethylphenyl)-N-nitrosoanthranilsäure auf einem Filter auf, wäscht mit Wasser und trocknet; F. 125°C.

Beispiel 9

10 g N - (2,3 - Dimethylphenyl) - N - nitrosoanthranilsäure in 100 ecm Äthanol rührt man mit 15 g Zinkstaub und behandelt vorsichtig mit 50 ecm Essigsäure, die in Portionen zugegeben wird. Man läßt die Temperatur auf etwa 38⁰C ansteigen und dann wieder auf Raumtemperatur fallen. Bei dieser oder anderen Reduktionen der N - Nitrosoverbindung tritt die N-Aminoverbindung, d.h. N-(o-Carboxyphenyl)-N-(2,3-dimethylphenyl)-hydrazin, in einer Zwischenstufe der Reduktion auf, und es erfolgt weitere Reduktion ohne Isolierung. Das Gemisch wird filtriert, und das Filtrat wird mit Wasser verdünnt. Die unlösliche N - (2,3 - Dimethylphenyl) - anthranilsäure wird aufgefangen; F. 229 bis 230⁰C, nach Kristallisation aus wäßrigem Äthanol.

Beispiel 10

Ein Gemisch von 5 g N-(2,3-Dimethylphenyl)-N-nitroso-anthranilsäure in 200 ecm Äthanol mit 0,5 g Raney-Nickel als Katalysator schüttelt man in Wasserstoff bei etwa 3,5 at bei 25⁰C, bis die theoretische Menge Wasserstoff absorbiert ist. Man filtriert das Gemisch und verdünnt das Gemisch mit Wasser. Die unlösliche N-(2,3-Dimethylphenyl)-anthranilsäure wird aufgefangen; F. 229 bis 230⁰C, nach Kristalli-

6u sation aus wäßrigem Äthanol.

Beispiel 11

Ein Gemisch aus 3 g N-(2,3-Dimethylphenyl)-anthranilsäure-benzylester, 100 ecm Äthylacetat und 0,3 g 20°/₀igem Palladium auf Kohle als Katalysator schüttelt man 2 Stunden in Wasserstoff bei etwa 3,5 at und 25°C oder bis die theoretische Menge Wasserstoff absorbiert ist. Das Gemisch filtriert man und dampft

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ίο

das Filtrat fast bis zur Trockne ein, wobei man als Rückstand N-(2,3-Dimethylphenyl)-anthranilsäure erhält; F. 229 bis 230⁰C, nach Kristallisation aus wäßrigem Äthanol.

Das Ausgangsmaterial erhält man wie folgt: 18 g 2,3-Dimethylphenol gibt man in Teilmengen zu einer gekühlten gerührten Suspension von 6,9 g 54^O/_Oigem Natriumhydrid in 75 ecm Diäthylenglykoldimethyläther. Man erwärmt das Gemisch auf 50⁰C, bis die Wasserstoffentwicklung aufhört, und fügt dann 25 g 2-Chlor-4-methylchinolin auf einmal hinzu. Das Gemisch erhitzt man 2 Stunden unter Rückfluß, läßt bei Raumtemperatur über Nacht stehen, verdünnt mit Eis und Wasser und zieht mit Äther aus. Den Ätherextrakt wäscht man mehrmals mit Wasser, trocknet und dampft ein, wobei man 2-(2,3-Dimethylphenoxy)-4-methylchinolin erhält; F. 123 bis 124°C, nach Kristallisation aus wäßrigem Äthanol. 47,8 g dieses Produktes erhitzt man 3 Stunden unter Stickstoff auf 320 bis 33O°C und kühlt die Schmelze teilweise ab, verdünnt mit 300 ecm Cyclohexan und rührt unter Rückfluß. Das unlösliche N-(2,3-Dimethylphenyl)-4-methylcarbostyryl wird aufgefangen; F. 194 bis 195 ⁰C, nach Kristallisation aus wäßrigem Äthanol. 2 g dieses Produktes löst man in 25 ecm Pyridin unter Erwärmen und verdünnt die Lösung mit 10 g 2n-Natronlauge und dann mit 15 ecm Wasser. Im Verlauf von 2 Stunden fügt man 5,6 g Kaliumpermanganat hinzu, wobei die Temperatur unter Kühlen bei 35 bis 40⁰C gehalten wird. Das Gemisch kühlt man langsam auf Raumtemperatur ab und macht es nach 18 Stunden etwas stärker basisch und filtriert. Das Filtrat wäscht man zweimal mit Äther, säuert stark mit Salzsäure an und läßt über Nacht stehen. Das N-(2,3-Dimethylphenyl)-isatin wird aufgefangen und umkristallisiert aus Äthanol; F. 188 bis 188,5°C. Ein Gemisch von 5,0 g dieses Produktes mit 50 ecm Essigsäure erwärmt man auf 50 bis 70⁰C und hält bei dieser Temperatur, während man 1,33 g Chromtrioxyd in Teilmengen hinzugibt. Das sich bildende N-(2,3-Dimethylphenyl)-isatoinsäureanhydrid wird aufgefangen, und das Filtrat wird mit Wasser verdünnt, wobei man eine weitere Menge des gleichen Produktes erhält; F. 197 bis 198,5° C, nach Um kristallisation aus absolutem Äthanol.

Eine Lösung von 4,2 g Benzylalkohol in 15 ecm trockenem Diäthylenglykoldimethyläther behandelt man mit 0,08 g 50°/₀igem Natriumhydrid und 10,0 g N - (2,3 - Dimethylphenyl) - isotoinsäureanhydrid. Das Gemisch erhitzt man 2 Stunden auf 100⁰C oder bis die Entwicklung von Kohlendioxyd aufhört. Das Gemisch wird abgekühlt, mit Eis und Wasser verdünnt und mit Äther ausgezogen. Der Ätherextrakt wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft, wobei man als Rückstand den Benzylester von N-(2,3-Dimethylphenyl)-anthranilsäure erhält, der ohne weitere Reinigung für die Verwendung geeignet ist.

Die Ausgangsstoffe, die beim Verfahren der Erfindung verwendet werden, können auf einer Reihe von Wegen erhalten werden, wie in den vorhergehenden Beispielen des näheren gezeigt ist. Hierunter befinden sich die nachstehenden.

Halogensubstituierte Derivate von N-(2,3-Dimethylphenyl)-anthranilsäure kann man durch Kondensation von Natrium- oder Kaliumsalzen von di- oder polyhalogenierter Benzosäure, die ein Halogen in Orthostellung zur Carboxylgruppe enthalten, mit 2,3-Dimethylanilin oder einem halogenierten 2,3-Dimethylanilin herstellen. N-Benzylderivate kann man erhalten, indem man N~Benzyl-2-brom-2',3'-dimethyldiphenylamin oder eines seiner Substitutionsprodukte in ein Grignardreagenz umwandelt mit anschließender Reaktion mit Kohlendioxyd und Hydrolyse. Ausgangsstoffe mit einer Hydroxyl- oder Aminogruppe an der Methylgruppe kann man durch Kondensation eines Kalium- oder Natriumsalzes einer o-halogenierten Benzosäure mit einem 2,3-substituierten Anilinderivat herstellen. Wenn der Substituent in 2- oder 3-Stellung in dem Anilinderivat eine primäre oder sekundäre Aminomethylgruppe darstellt, ist es vorzuziehen, das N-acylierte Derivat zu verwenden und anschließend die N-Acylgruppe aus dem Aminomethylsubstituenten zu entfernen. Die Hydroxygruppe kann ferner durch Veresterung oder Veretherung umgewandelt werden. Die N-Nitrosoverbindung kann man durch Behandlung von l-(2,3-Dimethylphenyl)-indazolone mit Kaliumpermanganat in Alkalilauge erhalten. Benzylester erhält man durch die basisch katalysierte Umsetzung eines Isatoinsäureanhydridderivates mit Benzylalkohol. Die Ausgangsmaterialien können sowohl in rohem wie in gereinigtem Zustand verwendet werden und können auch, falls gewünscht, in situ hergestellt und ohne weitere Isolierung verwendet werden.

Claims (2)

Patentansprüche:

1. Verfahren zur Herstellung von N-(2,3-Dimethylphenyl)-anthranilsäure und ihren Salzen, d a durch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel

COOR

A B

₌x

worin X und Y gleich oder verschieden sind und je ein Halogen bedeuten, m und η gleich oder verschieden sind und je den Wert 0,1 oder 2 besitzen, R Wasserstoff, ein salzbildendes Kation oder eine Benzyl- oder substituierte Benzylgruppe darstellt, R₁ Wasserstoff, eine Benzyl- oder substituierte Benzylgruppe, eine Nitroso-, Amino- oder substituierte Aminogruppe darstellt und A und B gleich oder verschieden sind und je eine Methyl-, Hydroxymethyl-, Halogenmethyl-, Aminomethyl-, N-Alkylaminomethyl-, Ν,Ν-Dialkylaminomethyl-, Alkoxymethyl- oder Acyloxymethylgruppe bedeuten, mit der Voraussetzung, daß mindestens ein A und B keine Methylgruppe ist, wenn m und η beide gleich Null sind, R₁ Wasserstoff ist und R Wasserstoff oder ein salzbildendes Kation darstellt, mit einem Reduktionsmittel umsetzt.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Reduktion als katalytische Hydrierung durchgeführt wird.