BE482640A - - Google Patents

Description

   <Desc/Clms Page number 1> 
 



  Procédé de préparation de nouveaux éthers-sels basiques d'acides 
 EMI1.1 
 1-arj;1-cyclopentane-1-monot?Lio-carboxyliques. 



  La présente invention a pour objet la préparation d'éthers- 
 EMI1.2 
 sels basiques d'acides 1-aryl-cyclopentane-1-monothio-carboxyliques de formule générale I, doués de remarquables propriétés thérapeu- tiques. Dans ladite formule 
R1 et R2 représentent chacun un atome d'hydrogène, un groupe méthyle ou méthoxylique, n un nombre entier de 2 à 6 inclusivement, m un nombre entier, au minimum 4 et 
Am le radical d'une amine aliphatique, cyclo- aliphatique ou hétérocyclique secondaire. 

 <Desc/Clms Page number 2> 

 



   Dans la précédente définition l'expression   "aniines   hétéro- cycliques secondaires" s'applique à des composés hétérocycliques contenant un groupe aminogène   endocyclique,   tels que, par   exeùi-   ple la pipéridine ou la. morpholine. 



   Nous avons découvert que les éthers-sels basiques de formule I peuvent s'obtenir en condensant des acides 1-aryl-cyclopentane-1- carboxyliques de formule II ou leurs dérivés fonctionnels suscep- tibles de réagir avec des amino-alcools de formule III ou leurs dérivés fonctionnels, susceptibles de réagir; l'un des deux coin- posants doit alors se présenter sous forme de dérivé de l'hydrogè- ne sulfuré, capable de réagir (d'une part, par exemple, on choi- sira l'acide monothio-carboxylique, l'éther-sel de l'acide   monothio-   carboxylique ou, d'autre part un mercaptan). 



   On pourra donc faire réagir soit un acide l-aryl-cyclopentane- 1-carboxylique (II) ou un de ses dérivés fonctionnels, susceptibles de réagir avec un mercaptan substitué à l'aide d'une base, de formule IV ou un de ses sels métalliques, soit un acide monothio- carboxylique de formule V, ses sels ou éthers-sels avec un composé de formule VI dans laquelle 
X représente un atome d'halogène, un groupe hydroxyle ou sulfhydryle. 



   Pour illustrer le présent procédé nous   enumérerons   ci-après quelques-unes des réactions possibles: le chlorure d'un acide carboxylique de formule II est traité avec un mercaptan substitué par un groupe aminogène, de formule IV. 



  A la place du chlorure d'acide on peut aussi faire réagir avec le mercaptan un autre'halogénure acide, l'anhydride ou l'acide libre, en ajoutant de préférence à ce dernier des catalyseurs d'éthérifi- cation. Au lieu de   marcaptan   libre on pourra utiliser sas sels métalliques. 



   Une méthode d'exécution du présent procédé, suivie de préfé- rence consiste   à   faire réagir le chlorure de l'acide 1-aryl-cyclo- 

 <Desc/Clms Page number 3> 

   pentane-1 -carboxylique   avec une quantité équimoléculaire de mer- captan basique (IV.) en présence ou absence de solvants organiques inertes tels que l'éther, le benzène, le dioxane ou   l'acétorie, à   la température ordinaire.   A   de plus hautes températures la réac- tion s'accomplit plus rapidement. Lette méthode produit directe- ment les hydrochlorures des nouvelles bases. 



   De plus on peut transposer des éthers-sels d'aciaes   carboxy-   liques de formule générale II avec des alcools, des phénols, des mercaptans et âes thiophénols par chauffage avec des mercaptans substitués à l'aide de bases, de formule IV,   avantageusement   en présence de catalyseurs tels que, par exemple, les mercaptures de sodium correspondants. 
 EMI3.1 
 



  Des acides 1-aryl-cyclopentane-1-monothiocarboxyliquas et leurs sels réagissent avec des alcalamines halogénées de formule VII en provoquant la formation d'éthers-sels de formule I. Les mêmes éthers-sels de formule I sont obtenus par éthérification 
 EMI3.2 
 d'acides 1-aryl-cyclopentane-1-monothio-carboxyliques avec des amino-alcools de formule III et par alcoolyse d'éthers-sels al- coyliques ou aryliques des acides 1-aryl-cyclopentane-1-monothio- carboxyliques à l'aide d'amino-alcools de formule III. 



   'Un autre procédé consiste à faire réagir des éthers-sels susceptibles de réagir tels que, par exemple, les éthers-sels hydro-halogéniques, sulfuriques ou   aryl-sulfoniquea   d'éthers- 
 EMI3.3 
 sels hydroxy-alcoyliques d'acides 1-aryl-cyclopentane-1-iùonotlio- carboxyliques de formule VIII avec des amines secondaires HAm. 



  Dans la précédente formule 
Z représente le radical résultant de l'éthérification d'un groupe hydroxyle avec des acides hydro-halogéni- ques, sulfuriques, arylsulfoniques ou acides similaires. 



  Avec des   aminés   tertiaires au lieu d'amines secondaires, on ob- tiendra les sels quaternaires des éthers-sels basiques de for- mule I 

 <Desc/Clms Page number 4> 

 
Les éthers-sels de formule VIII servant de produits de départ à ce   procède   peuvent être préparés, par exemple à partir 
 EMI4.1 
 des sels des acides 1-aryl-cyclopentane-1-monotnio-carboxyliques mis en réaction avec des composés de formule suivante halogène - CNH2n Z . 



   Les nouveaux éthers-sels de formule 1 forment avec des acides inorganiques et organiques des sels en général solubles dans l'eau; avec des éthers-sels susceptibles de réagir d'alcools aliphatiques ou araliphatiques, tels qu'halogénures alcoyliques, sulfates dialcoyliques ou halogénures aralcoyliques, les nouveaux éthers-sels se convertissent en sels quaternaires. 
 EMI4.2 
 



  Les acides nonothio-carboxyliques suivants, correspondant à la formule générale V peuvent être donnés comme exemples : acide   l-phényl-cyclopentane-l-monothio-carboxylique,   acide 
 EMI4.3 
 l-(2'-tolyl)-'cyclopentane-l-monothio-carboxylique ainsi que les composés isomères substitués en position 3' ou 4', l'acide 1-(à'.4'-diuéthyl-phényl) - cyclopentane-1-monothio-carboxylique et ses isomères, l'acide 1-('-ûnisyl)-cyclcpentane-1-ronothio- carboxylique ainsi que les acides substitués en position 3' ou 4', correspondants, les acides 1-(3'.4'-diméthoxy-phényl)-cyclo- pentane-1-rsonothio-carboxylique, 1-(5'-méthyl-4'-méthoxy-phényï)-   cyclopentane-l-monothio-carboxylique,   etc. 



   Comme amines aliphatiques, cycloaliphatiques et hétérocycli- ques secondaires, correspondant à la formule H-Am on peut mention- ner par exemple les diméthyl-, diéthyl-, dipropyl-, di-isopropyl- amines, la di-allylamine, la   méthyl-éthylamine,,   la cyclopentyl- 
 EMI4.4 
 éthylamine, la cyclol16xyl-[jéthyl-aflline, la pipéridine, la pyrrolidine, la morpholine et composés analogues. 

 <Desc/Clms Page number 5> 

 



  - CnH2n représente un radical d'hydrocarbure ali- 
 EMI5.1 
 phatiaue bivalent, -car exemple : -C2-#IZ-; CH-Gi -G1"'-; 
 EMI5.2 
 
La présente invention est illustrée par les exemples suivants. Les parties se comprennent en poids. Les températures sont données a l'échelle centigrade. Les points de fusion sont corrigés. temple 1. 
 EMI5.3 
 



  Hydrochlorure de l'ester -diéthyl-amino-éthylique de l'acide 1-phényl-cyclopentane-l-monothio-carboxylique de formule IX. 



   20,85 Parties de chlorure de l'acide phényl-cyclo- pentane-carboxylique dissoutes dans 120 parties de benzène al- solu sont introduites goutte à goutte, tout en remuant dans 
 EMI5.4 
 une solution de 26,6 parties de -diéthyl-aàuino-éthyl-moeicaptan dissoutes dans 120 parties de benzène absolu. La température s'élève de 30-40 . Le mélange réactionnel est ensuite porté à l'ébullition durent quelques minutes à reflux, refroidi avec   de la glace ; leprécipité est filtré par aspiration et lavé au   benzène absolu. On môle les deux solutions de benzène, lave à l'eau, sèche et évapore le benzène. Le résidu ayant une tempéra- ture d'ébullition de 122-123  sous U,03 mm. de pression est la base désirée. 



   Pour obtenir l'hydrochlorure, la base est dissoute dans de l'éther absolu et traitée avec la quantité équivalente 

 <Desc/Clms Page number 6> 

 d'acide chlorhydrique en solution dans de l'éther. Le sel précipite et est isolé par aspiration. Après recristallisation dans un mélange d'éther-sel acétique et de méthanol il fond à une température de 138-140 . 



   La base obtenue donne avec de l'acide sulfurique, phosphorique, acétique, citrique et   maléique   des sels solubles dans l'eau. 



   En la chauffant avec du bromure d'éthyle en excès on obtient le sel quaternaire sous forme de cristaux incolores, facilement solubles dans l'eau, d'un point de fusion de 175-175 . 



    Exemple ;.    



   Hydrochlorure de   l'ester   -diéthyl-amino-éthylique de l'acide   1-(4'-tolyl)-cyclopentane-1-monothio-carboxylique   de formule X. 



   22,25 Parties de   l-(p-tolyl)-cyclopentane-l-carboxy-   chlorure dissoutes dans 25 parties de benzène absolu sont intro- duites dans une solution de   19,0   parties de ss -diethyl-amino- éthyl-mercaptan et de 12 parties de benzène, tout en refroidis- sant avec de la glace. Après avoir laissé reposer durant plu- sieurs heures on ajoute de la soude caustique a 1J% et extrait à l'éther; la solution d'éther et de benzène est lavée à l'eau et séchée. Après avoir distillé le solvant on obtient un produit, la base désirée; elle bout à 140-142  sous 0,12 mm. de pression. 



  Le chlorhydrate de cette base, préparé d'après le procédé décrit dans l'exemple 1, fond à une température de 190-192 . 



   Suivant les indications de   l'exemple 2   on peut, par exemple préparer aussi les composés suivants : 
 EMI6.1 
 1-('.4'-dinu thyl-phényl)-cyclopewtane-1-monothio-carboxy- diéthyl-arnino-éthylester de formule XI. 



  Température d'ébullition de la base:   151-156    sous 0,55 mm. de pression. - Point de fusion de l'hydrochlorure: 157-168 . 

 <Desc/Clms Page number 7> 

 
 EMI7.1 
 



  1-(4' -méthoxy-phényï) -cyclopentane-l-monothio-'carboxy- P -di- éthyl-amino-éthy16ter de formule XII. 



  Température d'ebullition de la base:   145-1470   sous   U,02   mm. de pression. - Point de fusion de   l'hydrochlorure:   176-178 . 



  De plus les éthers-sels de formules XIII, XIV, XV (Eb.0.12: 
 EMI7.2 
 169-1710 ; F. de l'hydrochlorure: 155-1570, et XVI (#b. : 169-170  ; F. de l'hydrochlorvre: 135-136 . 



  Exemple 5. 
 EMI7.3 
 



  Hydrochlorure de l'ester 1 -diéthyl-amino-propyliCiue de l'acide 1-Z,hényl-cyclopc;ntane-1-lTorothio-car;oxßlialue de formule XVII. 



   20,85 Parties de   1-phényl-cyclopentane-1-carboxy-   chlorure dissoutes dans 100 parties de benzène absolu sont in- 
 EMI7.4 
 troduites dans 14,7 parties de T-diétnyl-amino-propylmercaptan dissoutes dans 100 parties de benzène ab'solu. La. température s'élève a 30-40 . Le mélange est a.gité durant un certain temps encore, puis le benzène est évaporé et le résidu re- cristallise dans un mélange d'éther-sel acétique et de méthanol. 



    L'hydrochlorure   de la base désirée d'un point de fusion de 117-118  est ainsi obtenu directement. 



   On peut obtenir occasionnellement une autre forme du même   hydrochlorure   par cristallisation dans les mêmes sol- vants; elle fond à une température de 137-138 . 



   La base libre bout à une température de 135-137  sous 0,07 mm. de pression. 



   Si l'on utilise au lieu de   14,7   parties de   [gamma] -di-   
 EMI7.5 
 éthyl-aruino-propylrnercaptan 14,7 parties deze -diméti1yl- r - àia1é'tnfil-amino-pro,Jylwercaptan, on obtient suivant le même procédé l'hydrochlorure de formule   XVIII.   

 <Desc/Clms Page number 8> 

 



  Exemple 4. 



   Hydrochlorure de l'ester   -éthylique   
 EMI8.1 
 de l'acide 1-phnyl-cyclopentane-lnonothio-carboxylilue,de formle XIX. 



  0,85 parties de 1-phényl-cyclopentane-i-carboxy- chlorure dissoutes dans 150 parties de benzène absolu sont in- troduites, tout en agitant, dans une solution de 10,5 parties   de     -diméthyl-amino-éthylmercaptan   dans 150 partiesde benzène absolu. On chauffe ensuite le mélange à l'ébullition durant 10 minutes, refroidit et filtre par aspiration. On obtient ainsi 
 EMI8.2 
 l'hydrochlorure de l'ester -diméthyl-amino-éthylique de l'acide 1-phényl-cyclopentane-1-iùonothio-carboxylique d'un point de fusion de   166-1670.   



  Exemple5. 



     Hyârochlorure   de   l'ester (!   -pipéridino-éthylique de 
 EMI8.3 
 l'acide 1-phényl-cyclopentane-1-rionothio-carboxylique de formule XX. 



   On chauffe à l'ébullition, durant 18   heures,20,6   par- 
 EMI8.4 
 ties d'acide 1-phényl-cyclopentane-1-rnonothiocarboxylique (obtenu par la réaction de phényl-cyclopentane-carboxy-chlo- rure dans la pyridine avec du sulfure d'hydrogène. Point de fusion: 116-117  après cristallisation dans l'acétone) avec   16   parties de chlorure   de   -pipridino-éthyle et 20 parties de carbonate de potassium (anhydre) dans 65 parties d'acétone sèche. Après refroidissement, on filtre, évapore le solvant par distillation et distille le résidu. Le distillat est la base désirée. Son point.d'ébullition: 138-140  sous 0,07 mm. de pression. L'hydrochlorure de cette base fond à 187-1880. 



   Si l'on utilise au lieu de 16 parties de chlorure de -pipéridino-éthyle,   16,2   parties de chlorure de  -morpholino-   
 EMI8.5 
 éthyle, 24 parties de bromure de S -diéthyl-amino-'butyle ou 30 parties de bromure de W -pipéridino-hexyle on obtiendra, sui- vant le mêmeprocédé les éthers-sels de formules XXI, XXII 

 <Desc/Clms Page number 9> 

 (F. de   l'hydrochlorure:   125-126 ) et XXIII (F. de   l'hydrochlo-   rure:   116-1180).   



   Les procédés décrits dans les exemples sont susceptibles de nombreuses modifications. On peut utiliser d'autres solvants inertes tels que, par exemple, l'étner, le dioxane, les produits de la distillation du pétrole ou d'autres hydrocarbures. Les concentrations, les températures et temps de réaction peuvent de même varier entre certaines limites. 



    Exemple   
 EMI9.1 
 Ether-sel ii-diéthyl-amino-propylique de l'acide 1-phényl-cyclopentane-1-monothio-carboxylique. wô,6 parties d'éther-sel phénylique de l'acide 1-phényl-cyclopentane-1-carboxylique sont chauffés durant deux heures au bain d'huile à   120-1300   (température du bain d'huile), tout en absorbant l'humidité, avec 4,6 parties de 
 EMI9.2 
 sodium métallique et 73,5 parties de T -diéthyl-a.liIDo-propyl- mercaptan sec. L'excès de T   -diéthyl-amino-propylmercaptan   est ensuite éliminé par distillation au vide avec une trompe à eau et, après refroidissement, le résidu est extrait avec de l'éther. La solution éthérée est lavée à l'eau et extraite avec de l'acide chlorhydrique dilué.

   On libère la base des extraits de chlorhydrate réunis avec de la soude caustique à 10%, la reprend avec de l'éther et sèche la solution éthé- rée avec du sulfate de sodium. Après avoir éliminé l'éther par distillation au bain-marie,, on obtient   l'éther-sel [gamma]  -di- éthyl-amino-propylique de l'acide   1-phényl-cyclopentane-1-thio-   carboxylique fondant à 135-139  sous 0,12   mm.   de pression. 



  L'hydrochlorure, préparé suivant l'exemple 1, fond a une tem- pérature de 137-1380 après avoir été recristallisé dans un mélange d'éther-sel acétique et de méthanol.

Claims (1)

1. RESUME.

   1 - Procédé de préparation de nouveaux étners- sels basiques d'acides thio-cariboxyliques, caractérisé par la transformation d'acides l-aryl-cyclopentane-l-carboxyliques de formule générale II ou de leurs dérivés fonctionnels, sus- ceptibles de réagir avec des amino-alcools de formule générale III ou leurs dérivés fonctionnels susceptibles de réagir, où un des composants doit se trouver sous forme de dérivé fonc- tionnel de l'hydrogène sulfuré, capable de réagir en éthers- EMI10.1 sels aminoalcoyliqu es d'acides 1-aryl-cyclonentane-1-monothio- carboxyliques de formule générale I dans laquelle R1 et R2 représentent chacun un atome d'hydrogène, un groupe méthyle ou méthoxylique, n un nombre entier de 2 à 6 inclusivement, m un nombre entier, au minimum 4 et Am le radical d'une aminé aliphatique,

   cyclo- aliphatique ou hétérocyclique secondaire.

   2 - Mode d'exécution spécial du procédé décrit sous l,caractérisé par la transformation d'un acide carboxy- lique de formule générale II ou de ses dérivés fonctionnels susceptibles de réagir avec un mercaptan de formule générale IV ou ses sels métalliques. Dans les deux précédentes formules R1, R2, n, m et Am ont la signification donnée sous 1.

   3 - Mode d'exécution spécial du procédé selon 1, caractérisé par la transformation d'un acide monothio-carbo- xylique de formule générale XIV, de ses sels ou de ses éthers- sels avec un composé de formule générale VI dans laquelle R1, R2, n, m et Am ont la signification donnée sous 1 et X représente un atome d'halogène, un groupe hydroxyle ou sulfhydryle.

   4 - Variante du procédé suivant 1, caractérisé par le fait que l'on fait réagir un composé de formule générale <Desc/Clms Page number 11> XV dans laquelle R1, R2 et n ont la signification définie plus haut et Hal représente un atome d'halogène avec une amine aliphatique, cycloaliphatique ou hétérocycli- que secondaire.

   5 - Procédé de préparation de sels des éthers-sels basiques obtenus d'après les procédés décrits de 1 à 4, ca- ractérisé par le fait que l'on fait réagir ces éthers-sels avec des acides inorganiques ou organiques ou avec des éthers-sels susceptibles de réagir d'alcools alipnatiques ou aralipna- tiques.