FR2549828A1 - Process for the preparation of trimethobenzamide hydrochloride - Google Patents
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-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
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Abstract
Description
PROCEDE DE PREPARATION DE CHLORHYDRATE DE TRIMETHOBENZAMIDE
L'invention se rapporte à un procédé de préparation du chlorhydrate de triméthobenzamide antiémétique.PROCESS FOR THE PREPARATION OF TRIMETHOBENZAMIDE CHLORHYDRATE
The invention relates to a process for the preparation of antiemetic trimethobenzamide hydrochloride.
Le chlorhydrate de triméthobenzamide de formule (I)
est décrit dans le brevet américain No 2.879.293.Trimethobenzamide hydrochloride of formula (I)
is described in US Patent No. 2,879,293.
Suivant ce brevet, on soumet du 4-(2-diméthylaminoéthoxy) benzaldéhyde à un processus d'amination catalytique réductrice en présence de nickel Raney et d'hydrogène à une pression de 38 kg/cm2, pour obtenir la 4-(2-diméthylaminoéthoxy) benzylamine, que l'on fait ensuite réagir avec du chlorure de 3,4,5-triméthoxybenzoyle.According to this patent, 4- (2-dimethylaminoethoxy) benzaldehyde is subjected to a reductive catalytic amination process in the presence of Raney nickel and hydrogen at a pressure of 38 kg / cm 2, to obtain 4- (2-dimethylaminoethoxy ) benzylamine, which is then reacted with 3,4,5-trimethoxybenzoyl chloride.
Le procédé ci-dessus présente toutefois plusieurs inconvénients sérieux, du fait de l'emploi, comme catalyseur, de nickel de Raney qui est hautement pyrophorique et des équipements à haute pression très coûteux qu'il requiert.The above process however has several serious drawbacks, due to the use, as catalyst, of Raney nickel which is highly pyrophoric and of the very expensive high pressure equipment which it requires.
La présente invention concerne un procédé plus simple de préparation du chlhorhydrate de triméthobenzamide antiémétique. Ce procédé comprend six opérations qui sont effectuées sous des pressions de l'ordre du millimètre de mercure avec des matériaux peu coûteux et dans un appareil à fins multiples facilement assemblé à partir de pièces facilement disponibles ; en particulier, aucune des opérations de ce procédé n'exige une haute pression ou une température élevée. L'invention est donc un perfectionnement des procédés de l'art antérieur qui permet d'obtenir les mêmes composés ou des composés équivalents sans utiliser les conditions extrêmes et les équiments coûteux et hautement spécialisés de ces procédés antérieurs.The present invention relates to a simpler process for the preparation of antiemetic trimethobenzamide hydrochloride. This process comprises six operations which are carried out under pressures of the order of a millimeter of mercury with inexpensive materials and in a multi-purpose device easily assembled from readily available parts; in particular, none of the operations of this process require high pressure or high temperature. The invention is therefore an improvement of the methods of the prior art which makes it possible to obtain the same or equivalent compounds without using the extreme conditions and the expensive and highly specialized equiments of these prior methods.
Le procédé de l'invention comporte une opération supplémentaire par rapport à l'art antérieur, qui permet d'obtenir une amélioration substantielle dans le coût des matières et des appareils impliqués et un rendement accru des produits obtenus. I1 s'agit d'un résultat inattendu pour l'homme de l'art.The method of the invention comprises an additional operation compared to the prior art, which makes it possible to obtain a substantial improvement in the cost of the materials and apparatus involved and an increased yield of the products obtained. This is an unexpected result for those skilled in the art.
Suivant l'invention, on fait réagir du phénol en solution aqueuse en présence dsun alkali, à une température comprise entre 900C et 1000C, avec de l'éthylène chlorhydrine pour donner du 2-phénoxy-éthanol de formule (II)
qui, dissous dans un solvant aromatique, est traité, à une température comprise entre 900C et 1000C, avec du chlorure de thionyle ou du pentachlorure phosphoreux pour obtenir du chlorure 2-phénoxyéthyle de formule (III)
isolé sous forme pure par distillation à pression réduite.According to the invention, phenol is reacted in aqueous solution in the presence of an alkali, at a temperature between 900C and 1000C, with ethylene chlorohydrin to give 2-phenoxyethanol of formula (II)
which, dissolved in an aromatic solvent, is treated, at a temperature between 900C and 1000C, with thionyl chloride or phosphorous pentachloride to obtain 2-phenoxyethyl chloride of formula (III)
isolated in pure form by distillation at reduced pressure.
Le traitement du composé III, dans une solution d'acide acétique glaciale avec de l'acétamide et de la paraformaldéhyde, à une température comprise entre 700C à 1100C et une acidification ultérieure avec au moins un montant équimoléculaire d'un acide minéral fort, à une température comprise entre 0 et 200C, suivi par la dilution avec de l'eau, fournit de la N-t{2-chloroéthoxy)benzyg acétamide de formule (IV) ::
qui est récupérée par filtrage. I1 s'agit là d'un point clé de l'invention, du fait qu'en partant seulement d'un éther haloalkyl phénol de formule (III), il est possible d'obtenir le produit de formule (IV) que l'on fait ensuite réagir, à une température comprise entre 900C et 1100C et une pression comprise entre 2 kg/cm2 et 5 kg/cm2, avec une solution aqueuse de diméthylamine.L'acétamide N- 2-diméthylami- noéthoxy)benzyle] de formule (V) ainsi obtenue
est soumise à l'hydrolyse avec un acide minéral fort pour obtenir de la 4-(2-diméthylaminoéthoxy)benzylamine de formule (VI)
qui est isolée par distillation à pression réduite et que l'on fait ensuite réagir, à l'état dissous, dans un solvant aromatique, avec du chlorure de 3,4,5,-triméthoxybenzoyle pour donner le chlorhydrate de triméthobenzamide désiré.The treatment of compound III, in a solution of glacial acetic acid with acetamide and paraformaldehyde, at a temperature between 700C to 1100C and subsequent acidification with at least an equimolecular amount of a strong mineral acid, at a temperature between 0 and 200C, followed by dilution with water, provides Nt (2-chloroethoxy) benzyg acetamide of formula (IV):
which is recovered by filtering. This is a key point of the invention, due to the fact that starting from only a haloalkyl phenol ether of formula (III), it is possible to obtain the product of formula (IV) that the then reacted, at a temperature between 900C and 1100C and a pressure between 2 kg / cm2 and 5 kg / cm2, with an aqueous solution of dimethylamine. Acetamide N-2-dimethylamino-noethoxy) benzyl] of formula (V) thus obtained
is subjected to hydrolysis with a strong mineral acid to obtain 4- (2-dimethylaminoethoxy) benzylamine of formula (VI)
which is isolated by distillation at reduced pressure and which is then reacted, in the dissolved state, in an aromatic solvent, with 3,4,5, -trimethoxybenzoyl chloride to give the desired trimethobenzamide hydrochloride.
Les exemples suivants illustrent le procédé de I1 invention et ne sont pas limitatifs.The following examples illustrate the process of the invention and are not limiting.
Exemple 1
Dans une solution de 72,0 g de phénol dans 104,5 g d'hydroxyde de sodium à 30%, on ajoute 63 g d'éthylène chlorhydrine à une température comprise entre 950C et 1000C, pendant une heure.Example 1
In a solution of 72.0 g of phenol in 104.5 g of 30% sodium hydroxide, 63 g of ethylene chlorohydrin are added at a temperature between 950C and 1000C, for one hour.
Le mélange de réaction est chauffé à température de reflux pendant trente minutes, refroidi à une température comprise entre 600C et 650C et dilué avec de l'eau (48 ml).The reaction mixture is heated at reflux temperature for thirty minutes, cooled to a temperature between 600C and 650C and diluted with water (48ml).
Le produit brut de formule ( récupéré sous la forme d'une huile colorée orange est purifié par distillation sous pression réduite.The crude product of formula (recovered in the form of an orange colored oil is purified by distillation under reduced pressure.
20 bp3.0 = 87-88 C; nD = 1;5396
On obtient 100,8 g du produit purifié de formule (II), qui, dissous dans 50 ml de toluène, sont traités à une température comprise entre 350C et 400C avec 109 g de chlorure de thionyle. Après addition de quelques gouttes de pyridine anhydre, le mélange de réaction est chauffé avec précaution à une température comprise entre 1000 et 1050C pendant trente minutes.
Bp3.0 = 87-88 C; nD = 1; 5396
100.8 g of the purified product of formula (II) are obtained, which, dissolved in 50 ml of toluene, are treated at a temperature between 350C and 400C with 109 g of thionyl chloride. After adding a few drops of anhydrous pyridine, the reaction mixture is carefully heated to a temperature between 1000 and 1050C for thirty minutes.
Le mélange de réaction refroidi est versé dans l'eau (240 ml) à une température inférieure à 250C, et on ajoute 150 ml de toluène.The cooled reaction mixture is poured into water (240 ml) at a temperature below 250C, and 150 ml of toluene is added.
Après neutralisation avec 90 g d'une solution d'hydroxyde de sodium à 30%, l'extrait de toluène séparé est lavé avec de l'eau et évaporé sous vide.After neutralization with 90 g of a 30% sodium hydroxide solution, the separated toluene extract is washed with water and evaporated in vacuo.
Le résidu huileux est purifié par distillation sous pression réduite pour donner 103,5 g du composé intermédiaire (III). The oily residue is purified by distillation under reduced pressure to give 103.5 g of the intermediate compound (III).
b.p.14 = l000-l020C; m.p. = 240C.b.p.14 = l000-l020C; m.p. = 240C.
Le composé pur (III) ainsi obtenu est dissous dans de l'acide acétique glacial (221,5 g) et on ajoute 52,66 g d'acétamide et 27,67 g de paraformaldéhyde.The pure compound (III) thus obtained is dissolved in glacial acetic acid (221.5 g) and 52.66 g of acetamide and 27.67 g of paraformaldehyde are added.
Le mélange est agité à 900C pendant trente minutes, refroidi à une température comprise entre OOC et 20C tout en ajoutant 96,9 g d'acide sulfurique à 98%. On poursuit l'agitation à une température comprise entre OOC et 50C et ensuite à 200C pendant deux heures et à 350C pendant deux heures supplémentaires.The mixture is stirred at 900C for thirty minutes, cooled to a temperature between OOC and 20C while adding 96.9 g of 98% sulfuric acid. Stirring is continued at a temperature between OOC and 50C and then at 200C for two hours and at 350C for two additional hours.
La dilution du mélange de réaction avec de l'eau (988 ml), permet la précipitation du produit intermédiaire brut de formule (IV), qui est filtré, lavé jusqu'à l'état neutre et purifié par cristallisation à partir du toluène (400 ml).Dilution of the reaction mixture with water (988 ml) allows the precipitation of the crude intermediate product of formula (IV), which is filtered, washed to neutral and purified by crystallization from toluene ( 400 ml).
On obtient 98,8 g du composé pur (IV) m.p. = 122-1240C. On fait alors réagir le composé pur (1V) avec 147,0 g de diméthylamine à 40 % à une température comprise entre 1030 et 1050 C pendant trois heures dans un vaisseau fermé en acier inoxydable ou résistant à la rouille, à une pression comprise entre 2,8 Kg/cm2 et 3,1 kg/cm2.98.8 g of the pure compound (IV) m.p. are obtained. = 122-1240C. The pure compound (1V) is then reacted with 147.0 g of 40% dimethylamine at a temperature between 1030 and 1050 C for three hours in a closed vessel made of stainless steel or resistant to rust, at a pressure between 2.8 Kg / cm2 and 3.1 kg / cm2.
La solution obtenue du composé intermédiaire de formule (V) est diluée avec de l'eau (182 ml); puis on ajoute 62 g d'hydroxyde de sodium à 30%.The solution obtained from the intermediate compound of formula (V) is diluted with water (182 ml); then 62 g of 30% sodium hydroxide are added.
Après une distillation soigneuse de l'excès de diméthylamine à 1000C jusqu'à ce qu'on récupère plus de 90% de la diméthylamine en excès, la solution est refroidie à 400C et on ajoute 182 g d'acide sulfurique à 63 %.After careful distillation of the excess dimethylamine at 1000C until more than 90% of the excess dimethylamine is recovered, the solution is cooled to 400C and 182 g of 63% sulfuric acid are added.
Le mélange de réaction est alors chauffé à une température de reflux pendant six heures, refroidi à 200C et, après addition de 420 g d'hydroxyde de sodium à 30%, est extrait à une température comprise entre 500C et 550C avec du toluène (300 ml).The reaction mixture is then heated at reflux temperature for six hours, cooled to 200C and, after addition of 420 g of 30% sodium hydroxide, is extracted at a temperature between 500C and 550C with toluene (300 ml).
La phase organique est séparée et évaporée sous vide. Le résidu brut est purifié par distillation sous pression réduite et on obtient 74 g du composé intermédiaire pur de formule (VI).The organic phase is separated and evaporated in vacuo. The crude residue is purified by distillation under reduced pressure and 74 g of the pure intermediate compound of formula (VI) are obtained.
b.p.2= 123 -125 C; 20 = n20
nid D = 1,5313. bp2 = 123 -125 C; 20 = n20
nest D = 1.5313.
Le composé pur (VI), dissous dans le toluène (804 ml), est traité à une température de 50C avec 462,8 ml de solution toluénique à 19,83% (P/v) de chlorure de 3,4,5-triméthoxybenzoyle. La suspension obtenue est agitée à 50C pendant une heure, puis à une température comprise entre 700C à 750C pendant une heure.The pure compound (VI), dissolved in toluene (804 ml), is treated at a temperature of 50C with 462.8 ml of 19.83% toluene solution (W / v) of 3,4,5- chloride. trimethoxybenzoyl. The suspension obtained is stirred at 50C for one hour, then at a temperature between 700C to 750C for one hour.
Après refroidissement à 180C, le produit brut de formule (I) est récupéré par filtrage (158 g; m.p. = 1800 - 1820C).After cooling to 180C, the crude product of formula (I) is recovered by filtration (158 g; m.p. = 1800 - 1820C).
La cristallisation ultérieure de 9 volumes d'éthanol chaud, en utilisant comme agent décolorant 2% de charbon de bois, fournit 129,0 g de produit pur I.m.p. 1860-1870C.The subsequent crystallization of 9 volumes of hot ethanol, using 2% charcoal as bleaching agent, provides 129.0 g of pure I.m.p. 1860-1870C.
Un traitement ultérieur des liqueurs mères fournit une récupération supplémentaire de 6 à 7% de produit pur de formule (I). Subsequent treatment of the mother liquors provides an additional recovery of 6 to 7% of pure product of formula (I).
Exemple 2
On dissout 102 g de composé intermédiaire de formule (III) préparé suivant le procédé de l'exemple 1, dans 200 g d'acide acétique glacial. Après addition de 52,1 g d'acétamide et 27,28 g de paraformaldéhyde, le mélange de réactionest chauffé à 900C pendant trente minutes et, après l'avoir refroidi à une température comprise entre OOC et 20C, on introduit 48,45g de gaz chlorure d'hydrogène. Le mélange de réaction est agité à une température comprise entre OOC et 20C pendant deux heures, puis à température ambiante pendant douze heures. Par addition d'eau (807,5 ml) et d'hydroxyde de soude à 30% (185 g), le produit intermédiaire cru de formule (IV) précipite : il est récupéré par filtrage, lavé jusqu'à l'état neutre et cristallisé à partir de toluène (395 ml).On obtient 87,63 g de composé pur (IV) (m.p. 1210- 1220C) et on le fait ensuite réagir avec une solution aqueuse à 40% de diméthylamine (130,56 g) à une température comprise entre 1030C et 1050C pendant trois heures dans un vaisseau fermé.Example 2
102 g of intermediate compound of formula (III) prepared according to the method of Example 1 are dissolved in 200 g of glacial acetic acid. After addition of 52.1 g of acetamide and 27.28 g of paraformaldehyde, the reaction mixture is heated at 900C for thirty minutes and, after having cooled it to a temperature between OOC and 20C, 48.45g of hydrogen chloride gas. The reaction mixture is stirred at a temperature between OOC and 20C for two hours, then at room temperature for twelve hours. By adding water (807.5 ml) and 30% sodium hydroxide (185 g), the raw intermediate product of formula (IV) precipitates: it is recovered by filtration, washed until neutral and crystallized from toluene (395 ml). 87.63 g of pure compound (IV) (mp 1210-1220C) are obtained and it is then reacted with a 40% aqueous solution of dimethylamine (130.56 g). at a temperature between 1030C and 1050C for three hours in a closed vessel.
La solution obtenue est diluée avec de l'eau (44 ml) et extraite avec du chloroforme ou du chlorure de méthylène (jusqu'à 219 ml) à la température ambiante. Le solvant est éliminé sous pression réduite pour donner 88,77 g du produit cru intermédiaire de formule (V) (m.p. 540-560C), lequel, dissous dans l'eau (408,5 ml), est traité avec 242,0 g d'acide chlorhydrique à 32 %. La solution acide est chauffée à une température de reflux pendant six à six heures et demie.The solution obtained is diluted with water (44 ml) and extracted with chloroform or methylene chloride (up to 219 ml) at room temperature. The solvent is removed under reduced pressure to give 88.77 g of the intermediate raw product of formula (V) (mp 540-560C), which, dissolved in water (408.5 ml), is treated with 242.0 g hydrochloric acid 32%. The acid solution is heated to a reflux temperature for six to six and a half hours.
La solution est alors refroidie à 300C, traitée précautionneusement avec 115,4 g d'hydroxyde de sodium à 98% et extraite à plusieurs reprises avec du chloroforme (jusqu'à 333 ml). The solution is then cooled to 300C, treated carefully with 115.4 g of 98% sodium hydroxide and extracted several times with chloroform (up to 333 ml).
La phase organique est séparée et le solvant est éliminé sous pression réduite pour donner 73,41 g du produit intermédiaire de formule (VI) sous la forme d'une huile colorée orange (n20 = 1,5449).The organic phase is separated and the solvent is removed under reduced pressure to give 73.41 g of the intermediate product of formula (VI) in the form of an orange colored oil (n20 = 1.5449).
Le produit cru est alors dissous dans le benzène (765 ml) et on le laisse réagir, à une température de 50C, avec 461 ml d'une solution benzénique à 19,83% (p/v) de chlorure de 3,4,5-triméthoxybenzoyle, sous agitation pendant une heure.The raw product is then dissolved in benzene (765 ml) and it is left to react, at a temperature of 50C, with 461 ml of a benzene solution at 19.83% (w / v) of chloride of 3.4, 5-trimethoxybenzoyl, with stirring for one hour.
On laisse chauffer le mélange de réaction à température ambiante et on le chauffe ensuite à une température comprise entre 700C et 750C pendant une heure. Après refroidissement à 200C, la phase organique est extraite avec de l'eau (734 ml) : de la couche toluénique, on peut récupérer l'acide benzoïque 3, 4, 5-trimethoxy par filtration.The reaction mixture is allowed to warm to room temperature and then heated to a temperature between 700C and 750C for one hour. After cooling to 200C, the organic phase is extracted with water (734 ml): from the toluene layer, the benzoic acid 3, 4, 5-trimethoxy can be recovered by filtration.
-Le pH de la phase aqueuse est ajusté à 5,5 t la solution est traitée avec du charbon de bois (2 g), filtrée et on ajuste le pH à 11,5 à 12,0 par addition d'une solution d'hydroxyde de sodium à 30% (43,53 ml).-The pH of the aqueous phase is adjusted to 5.5 t the solution is treated with charcoal (2 g), filtered and the pH is adjusted to 11.5 to 12.0 by addition of a solution of 30% sodium hydroxide (43.53 ml).
On ajoute alors 734 ml de toluène et le mélange de réaction est chauffé à 600C. La phase aqueuse est éliminée. La phase organique est lavée avec de l'eau (jusqu'à 528,5 ml) et refroidie à 150C pour permettre la cristallisation du prpduit désiré de formule (I) sous la forme d'une base libre (128 g ; m.p. 1050-1060C).734 ml of toluene are then added and the reaction mixture is heated to 600C. The aqueous phase is removed. The organic phase is washed with water (up to 528.5 ml) and cooled to 150C to allow crystallization of the desired product of formula (I) in the form of a free base (128 g; mp 1050- 1060C).
La base libre encore humide, dissoute à une température de 450C dans l'alccol isopropyle (896 ml), est traitée avec du charbon de bois (3,2 g), filtrée et acidifiée avec une solution aqueuse d'acide chlorhydrique à 33% (36,4 g) à pH 4,0 à 4,5.The still wet free base, dissolved at a temperature of 450C in isopropyl alcohol (896 ml), is treated with charcoal (3.2 g), filtered and acidified with a 33% aqueous hydrochloric acid solution (36.4 g) at pH 4.0 to 4.5.
Le produit pur cristallisé de formule (I) est filtré à OOC, lavé à l'alcool isopropyle (256 ml) et séché. On obtient 133 g de produit pur de formule (I).The pure crystallized product of formula (I) is filtered at OOC, washed with isopropyl alcohol (256 ml) and dried. 133 g of pure product of formula (I) are obtained.
m.p. 1870-1880C. m.p. 1870-1880C.
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