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Nouveaux dérivée de la dibonzo-*zépine et leur préper4tion.
La présente invention a pour objet de
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nouveaux dérivés de la dIbOnZO-azéPimOi ainsi qu'un procédé pour préparer ces corps*
Les composés qui font l'objet de la pré-
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ente invention sont des d1b.nzo-,z'pin.. répondant à la formule générale 1
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dans laquelle X et Y représentent chacun, indépendamment l'un de l'autre, l'hydrogène ou le chlore, @
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représente un reste alkylène, linéaire ou ramifié, contenant 2 à 4 atomes de carbone, R1 représente un reste alkyle inférieur ou un atome d'hydrogène, et R2 représente un reste alkyle inférieur.
Ainsi que la demanderesse l'a trouve, ces composés, ainsi que les sels qu'ils forment avec des acides minéraux ou organiques, possèdent d'intéressantes propriétés pharmacologiques* En particulier ils s'opposent à l'action de la réserpine, à celle de la sérotonine et à celle de l'acétylcholine, et ils conviennent pour le traitement d'affections psychotiques, surtout des dépres- sions. Ils pouvant être administrés par la voie orale ou encore, sous forme de solutions aqueuses de leurs sels, par la voie parentérale.
Dans les composés répondant à la formule générale I le symbole X représente par exemple un atome d'hydrogène ou un atome de chlore occupant la position 7, et le symbole Y un atome d'hydrogène ou un atome de chlore occupant la position 3. Z est par exemple un reste éthylène, propylène, triméthylène ou 2-méthyl-triméthylène.
En tant que restes alkyles inférieurs, R1 et R2 sont de préférence des restes méthyles, mais ils peuvent être aussi par exemple des restes éthyles, n-propyles, iso- propyles, n-butyles ou isobutyles.
Pour préparer les nouveaux composée de formule générale I conformément au procédé de l'invention on réduit un composé répondant à la formule générale II
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dans laquelle X, Y, Z, R1 et R2 ont les significations indiquées ci-dessus. La réduction du groupe carbonyle de la position 10 en groupe hydroxylméthylène exige la quantité équimolaire d'hydrogène.
On réduit par exemple dos composés de formule générale II au moyen d'un hydrure complexe, plus particulièrement au moyen de l'hydrure double de lithium et d'aluminium dans un solvant à fonction éther, comme l'éther diéthylique, l'éther dibu- tylique, le tétrahydrofuranne iu le dioxanne, ou au moyen de l'hydrure double de bore et de sodium, par exemple dans le méthanol, réduction qui a lieu à la température ambiante ou à une température modérément élevée.Il est également possible de réduire les composée do formulo générale II par de l'hydrogène catalytique- ment active, par exemple en présence de nickel de Raney, sous pression élevée età température élevée, en utilisant comme solvant un alcool inférieur ou le dioxanne,
ou encore en présence d'un catalyseur à base de métal noble, comme par exemple le palladium sur charbon ou sur un carbonate alcalino-terreux,
De nombreux corps de départ de formule générale II sont des composéc connus, et les autres peuvent s'obtenir de manière analogue* La préparation se fait par hydrolyse do composée répondant à la formule générale III
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dans laquelle R3 représente un reste alkyle inférieur, et X, Y, Z, R1 et R2 ont les signification* donndet plue haut, par exemple par chauffage dans do l'acide chlorhydrique dilué.
On peut obtenir en particulier des composés de formule générale III dans lesquels R1 n'est pas l'hydro- gène on condensant à chaud des 1O-alcoxy-5H-dibenzo[b.f]- azépine portant éventuellement los substituant* X et Y définis ci-dessus, avec des halogénures de dialkylamino- alkylos au moyen de l'amidure de sodium ou d'un autre agent de condensation alcalin énergique, dans un solvant organique inerte, comme par exemple le toluène* Les composé do formule III dont le symbole R. désigne un atome d'hydro- gène s'obtiennent à partir des produits réactionnels précédents, par exemple par réaction avec un chloroformiate d'alkyle inférieur ou avec le phosgène, suivi d'une hydro- lyse à chaud des composés N-alcoxycarbonyliques ou N- chlorocarbonyliques formés,
par exemple avec un hydroxyde alcalin dans l'éthylène-glycol, le diéthylbne-glycol ou l'un de leurs éthers monoalkyliques inférieurs*
Avec dos acides minéraux ou organiques, comme l'acide chlorhydrique,l'acide bromhydriquo, l'acide sulfuriquo, l'acide phosphorique, l'acide méthane- sulfonique, l'acide éthane-disulfonique, l'nr.ido ss-hydroxy- éthane-sulfonique, l'acide acétique, l'acide lactique, @
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l'acide oxalique, l'acide succinique, l'acide fumarique, l'acide maléique, l'acide malique, l'acide tartrique,
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l'acide citriquo, l'acide benzoïque, l'acide salicyliqu-t, l'acide phdnylacdtique et l'acido mandélique, les nouveaux composés de formule générale 1 forment des tels dont certains sont solubles dans l'eau.
Les sels acceptables du point de vue pharmaceutique, c'est-à-dire les sole formée avec des acides qui sont sans effet pharmacologique nocif aux doses nécessaires, peuvent être utilisés directement
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comme corps actifs pour des médicaments destinée à être administras par la voie orale ou par la voie parentérales Les sols formés avec d'autres acides peuvent servir par
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exemple la recristallication en vue d'isoler et de purifier les nouveaux composes.
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11 .. t bien oRhAii.. El". lA '1,d.aMkLin't tien .ne "ceneejfne pas lors oeppe- d<ïotit<t'4wMqMm '"<Knt utiiiete -1!f\ thérepe\':ttieft:1I!.
Les exemples suivants illustrent la présente invention sans aucunement en limiter la portée.
EXEMPLE 1:
A une suspension de 2,5 g d'hydrure de lithium et d'aluminium dans 200 ml d'éther absolu on ajoute goutteà goutte en une demi-heure, à la tempéra-
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ture ambiante, une solution de 20 g de 5-( -( -d1m'thyl- rnina prapyi'chlcra.i..dibrnxabf",'axpine10f llHj. one dans 300 ml d'éthor absolu (le composa az4pinique utilise* bout b 106 188 C sous 0,03 mm de mercure et, rccristcliis dans le pentane, il fond à 72.72,.O).
On fait ensuite bouillir le mélange rédactionnel a reflux pendant 8 heures. Après refroidissement on décompose @
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prudemment avec de l'eau l'hydrure qui n'a pas été consommé. On sépare le précipité formé et on le dissout dans du benzène chaudAprès concontration do la solution benzénique jusque un volume d'environ 100 ml, le carbinol
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cristallise t 1 fond h 146-14700o Aprfca uno racristaUi- eation dans du bon1.ne le 5w( e-diméthylemino-propyl).7.
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chloxa-1n.11..d,hydxowIt..dibcnxo,"""b.1""zpnc..d.oi,"" d. t rwW 1 f, t , w t r . n.e , , , . , w , 4v, x . )o- t!**# )0 1 ... d t tlr y d.r,o -,.... "'1.f""Q EXEMPLE 2 CS f 3 Q." n - ru.'Î- !t G .
A 15,2 g d'hydrure de lithium ot d'aluminium dans 500 ml d'éther absolu on ajoute goutte à goutte on
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1 heure, à in température ambiante, une solution de 59 g de 5-( r ...dim6thylamino...propyl)..r,l!-dibonzo.cb.fJazdpine- 1C(11li)..cns (,bo,oo5 m 1740C) dans 120 ml d'éther, puis on fait bouillir le mélange reflux pondant encore 18 heures.Après quoi on le refroidit et, pour décomposer l'hydrure non consommé, on y ajoute de l'eau goutte goutte avec précaution. On siphone la phase éthérée, on la lave convenablement avec de l'eau et on la sèche sur carbonate de potassium.
Lorsqu'on concentre la
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solution le 5.( .dimthylaminv.propyl ). 1C 1 t.dihydro.SH..
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dibonzob.f.7azépinê-10-o cristallise 1 il fond Ô'?C3aC1 , i Q ," " d1...d'O .. t,......'t,..... ['-,rJ i01 (, 1114 De manière analogue on prépare par exemple les composés suivants
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le 5-(|3-dim<5thyXamino-flthyl)-1O.11-dihydro-5H-diben o- L"b.f¯7azÓpino-10-o1 fondant à 86-87 C à partit de à 5-( f-dimthY lé\m1n...úthyl )...!t"Miben%oCb.O azdplnt- 10(UH)-ona (Eb 0,01 :1< 174...175 C, 0 'F,, ut 8O C)
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le 5-( -dimthyà,am,no. mthyl prapyl )-10. i i.di,hydxo.
51-dibcnxa"b.ax'pl,na 10 0l fondant h 8-'140C partir de la 5 ( d3.méthy,aminamthylpxopyl) 5H-dibenzob.i7ù%dpino"10(11H)-onG (Eb 0 019 1780C) le 5 ( Ô.dimtly.amina pxrpyl j..3 ch,oro.lt.ll.d,hydro.
5N dibanza,b.f%azpina 10 ol h partir de la 5-( 0- oiméthylam1no-propYl)-3-chloro-5H-d1bonlo.tiezlpine..
1O(11H)¯ono le 5 ( diméthy.,mino-pxopyl).3 'T dichloro.10. i lttihydra 5 dibonxa,¯b. f%az pina. 10a1 à partir de la 5 ( if - dim thy 1 ami no-propyl ) 3 .7.dlch loxa-5Hdibenxo"b.,,% oz<!pinp-10(T)H)-ono fondant à 87 C le 5-( ..mthy,ar.ino.i.ropylj 10.11.d1.hydro.5H dibenzo- ["b.r7az6pino...10-o1 à partir de la 5-( i -m6thylamino- pxopyl).a.l.cibonzo,b,axcpine.lU( 11H)one (Eb OeOO4 0 17a C ) j et le 5.(wmGhylamino..ti7yl,j10.11.13,hydxo5H dibanxa,b. azdpine 10 -ol b partir de la 5"(P<-mthylomino''thyl)" 5l1..13banzo,b.azpinc..l0( 111},ne.
EXBÎPLE 3 ! On dissout 29,4 g de 5-( l( -dim4thylamino" pxopy,t) 5M d.banzo,"b.azpine..lCJ(111i)ane dans 300 ml do méthanol ot on ajoute par portions, à 40-45'C, 4,0 g
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double
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d'hydruxa/ria bore et de sodium. On maintient le élance réactionnel pendant 14 heures à 40-50 C, puis on évapore la presque totalité du solvant dans l'évaporatour rotatif.
On verso le xcssi,du liquide dans de l'eau et on reprend par do l'éthor l'huile qui a précipita. On lave la lolu- tion thôréo avoc de l'eau ot on la seche sur sulfate de soc'ium. Lorsqu'on ildvaporot le 5 ( '( -dim4thylamino. propyl)-10.11-d:hydro¯'i:i-HibonzoiX7a7.pine-10 .ol cris- tallise son point duo fusion est c'ca G8-90"C (voir exemple
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2).
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New derivative of dibonzo * zepine and their preper4tion.
The object of the present invention is to
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new derivatives of dIbOnZO-azéPimOi as well as a process for preparing these bodies *
The compounds which are the subject of the pre-
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ente invention are d1b.nzo-, z'pin .. corresponding to the general formula 1
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in which X and Y are each independently of the other hydrogen or chlorine, @
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represents an alkylene residue, linear or branched, containing 2 to 4 carbon atoms, R1 represents a lower alkyl residue or a hydrogen atom, and R2 represents a lower alkyl residue.
As the Applicant has found, these compounds, as well as the salts which they form with mineral or organic acids, have interesting pharmacological properties * In particular they are opposed to the action of reserpine, to that serotonin and acetylcholine, and they are suitable for the treatment of psychotic disorders, especially depression. They can be administered by the oral route or alternatively, in the form of aqueous solutions of their salts, by the parenteral route.
In the compounds corresponding to general formula I, the symbol X represents, for example, a hydrogen atom or a chlorine atom occupying the 7 position, and the symbol Y a hydrogen atom or a chlorine atom occupying the 3 position. Z is for example an ethylene, propylene, trimethylene or 2-methyl-trimethylene residue.
As lower alkyl radicals, R1 and R2 are preferably methyl radicals, but they can also be, for example, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl or isobutyl.
In order to prepare the new compounds of general formula I according to the process of the invention, a compound corresponding to general formula II is reduced.
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in which X, Y, Z, R1 and R2 have the meanings given above. Reduction of the carbonyl group at position 10 to hydroxylmethylene group requires the equimolar amount of hydrogen.
For example, dosing compounds of general formula II are reduced by means of a complex hydride, more particularly by means of the double hydride of lithium and aluminum in an ether-functional solvent, such as diethyl ether, dibu ether. - tylic, tetrahydrofuran or dioxane, or by means of the double hydride of boron and sodium, for example in methanol, reduction which takes place at room temperature or at a moderately high temperature. It is also possible to reduce compounds of general formula II by catalytically active hydrogen, for example in the presence of Raney nickel, under high pressure and at high temperature, using a lower alcohol or dioxane as solvent,
or in the presence of a catalyst based on a noble metal, such as for example palladium on carbon or on an alkaline earth carbonate,
Many starting materials of general formula II are known compounds, and the others can be obtained in a similar manner * The preparation is carried out by hydrolysis of a compound corresponding to general formula III
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wherein R3 represents lower alkyl, and X, Y, Z, R1 and R2 have the meanings given above, for example by heating in dilute hydrochloric acid.
It is possible in particular to obtain compounds of general formula III in which R1 is not hydrogen by hot condensing of 1O-alkoxy-5H-dibenzo [bf] - azepine optionally carrying the substituent * X and Y defined herein. above, with dialkylaminoalkyl halides by means of sodium amide or another strong alkaline condensing agent, in an inert organic solvent, such as for example toluene * Compounds of formula III with the symbol R . denotes a hydrogen atom are obtained from the preceding reaction products, for example by reaction with a lower alkyl chloroformate or with phosgene, followed by hot hydrolysis of the N-alkoxycarbonyl compounds or N-chlorocarbonyls formed,
for example with an alkali hydroxide in ethylene glycol, diethylbneglycol or one of their lower monoalkyl ethers *
With mineral or organic acids, such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, methanesulfonic acid, ethane-disulfonic acid, nr.ido ss-hydroxy - ethanesulfonic acid, acetic acid, lactic acid, @
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oxalic acid, succinic acid, fumaric acid, maleic acid, malic acid, tartaric acid,
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citriquo acid, benzoic acid, salicylic acid, phdnylacdtic acid and mandelic acid, the new compounds of general formula 1 form such compounds, some of which are soluble in water.
Pharmaceutically acceptable salts, i.e., sole formed with acids which have no harmful pharmacological effect at the necessary doses, can be used directly.
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as active substances for medicaments intended to be administered orally or parenterally The soils formed with other acids can be used by
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example recrystallication in order to isolate and purify the new compounds.
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11 .. t well oRhAii .. El ". LA '1, d.aMkLin't tien .ne" ceneejfne not when oeppe- d <ïotit <t'4wMqMm' "<Knt utiiiete -1! F \ thérepe \ ': ttieft: 1I !.
The following examples illustrate the present invention without in any way limiting its scope.
EXAMPLE 1:
To a suspension of 2.5 g of lithium aluminum hydride in 200 ml of absolute ether is added dropwise over half an hour at temperature.
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At room temperature, a solution of 20 g of 5- (- (-d1m'thyl- rnina prapyi'chlcra.i..dibrnxabf ", 'axpine10f llHj. one in 300 ml of absolute ethor (the az4pinic compound uses * end b 106 188 C under 0.03 mm of mercury and, crystallized in pentane, it melts at 72.72.0).
The editorial mixture is then boiled under reflux for 8 hours. After cooling, we decompose @
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cautiously with water the hydride that has not been consumed. The precipitate formed is separated and dissolved in hot benzene After concentration of the benzene solution to a volume of about 100 ml, the carbinol
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crystallizes at melting point 146-14700o Aprfca uno racristaUi-eation in bon1ne 5w (e-dimethylemino-propyl). 7.
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chloxa-1n.11..d, hydxowIt..dibcnxo, "" "b.1" "zpnc..d.oi," "d. t rwW 1 f, t, wtr. ne,,,., w, 4v, x.) O- t! ** #) 0 1 ... dt tlr y dr, o -, .... "'1.f" "Q EXAMPLE 2 CS f 3 Q." n - ru. 'Î-! T G.
To 15.2 g of lithium ot aluminum hydride in 500 ml of absolute ether is added dropwise.
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1 hour, at room temperature, a solution of 59 g of 5- (r ... dim6thylamino ... propyl) .. r, l! -Dibonzo.cb.fJazdpine- 1C (11li) .. cns (, bo , oo5 m 1740C) in 120 ml of ether, then the reflux mixture is boiled for a further 18 hours, after which it is cooled and, to decompose the hydride not consumed, water is added carefully dripping . The ethereal phase is siphoned off, washed well with water and dried over potassium carbonate.
When we concentrate the
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solution on 5. (.dimthylaminv.propyl). 1C 1 t.dihydro.SH ..
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dibonzob.f.7azépinê-10-o crystallizes 1 it melts Ô '? C3aC1, i Q, "" d1 ... O .. t, ......' t, ..... [' -, rJ i01 (, 1114 Analogously, the following compounds are prepared for example
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5- (| 3-dim <5thyXamino-flthyl) -1O.11-dihydro-5H-diben o- L "bf¯7azÓpino-10-o1 melting at 86-87 C from at 5- (f-dimthY le \ m1n ... úthyl) ...! t "Miben% oCb.O azdplnt- 10 (UH) -ona (Eb 0.01: 1 <174 ... 175 C, 0 'F ,, ut 8O C )
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5- (-dimthyà, am, no. methyl prapyl) -10. i i.di, hydxo.
51-dibcnxa "b.ax'pl, na 10 0l fondant h 8-'140C from 5 (d3.méthy, aminamthylpxopyl) 5H-dibenzob.i7ù% dpino" 10 (11H) -onG (Eb 0 019 1780C) the 5 (Ô.dimtly.amina pxrpyl j..3 ch, oro.lt.ll.d, hydro.
5N dibanza, b.f% azpina 10 ol h from 5- (0- oimethylam1no-propYl) -3-chloro-5H-d1bonlo.tiezlpine ..
10 (11H) ¯ono le 5 (dimethyl., Mino-pxopyl). 3 'T dichloro. 10. i lttihydra 5 dibonxa, ¯b. f% az pina. 10a1 from 5 (if - dim thy 1 friend no-propyl) 3 .7.dlch loxa-5Hdibenxo "b. ,,% oz <! Pinp-10 (T) H) -ono melting at 87 C on the 5th - (..mthy, ar.ino.i.ropylj 10.11.d1.hydro.5H dibenzo- ["b.r7az6pino ... 10-o1 from 5- (i -m6thylamino- pxopyl) .alcibonzo, b, axcpine.lU (11H) one (Eb OeOO4 0 17a C) j and 5. (wmGhylamino..ti7yl, j10.11.13, hydxo5H dibanxa, b. azdpine 10 -ol b from 5 "(P <- mthylomino''thyl) "5l1..13banzo, b.azpinc..l0 (111}, ne.
EXBAMP 3! 29.4 g of 5- (1 (-dim4thylamino "pxopy, t) 5M d.banzo," b.azpine..lCJ (111i) ane are dissolved in 300 ml of methanol and added in portions, at 40-45 'C, 4.0 g
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double
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hydruxa / ria boron and sodium. The reaction speed is maintained for 14 hours at 40-50 C, then almost all of the solvent is evaporated off in the rotary evaporator.
The xcssi is poured with liquid in water and the oil which has precipitated is taken up with ethor. The thoreo solution is washed with water and dried over sodium sulphate. When evaporating 5 ('(-dim4thylamino. Propyl) -10.11-d: hydrō'i: i-HibonzoiX7a7.pine-10 .ol crystallizes its duo melting point is c'ca G8-90 "C ( see example
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2).