AT336002B

AT336002B - Verfahren zur herstellung von neuen biphenylylbutanolen

Info

Publication number: AT336002B
Application number: AT384175A
Authority: AT
Original assignee: Thomae Gmbh Dr K
Priority date: 1973-08-16
Filing date: 1975-05-21
Publication date: 1977-04-12
Also published as: ATA384175A

Description


   <Desc/Clms Page number 1> 
 



  Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer Biphenylylbutanole der allgemeinen Formel 
 EMI1.1 
 
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) besitzen pharmakologisch wertvolle Eigenschaften, sie wirken insbesondere antiphlogistisch. 



   In der obigen Formel (I) bedeutet :   R1   ein Chlor- oder Fluoratom. 



   Die neuen Verbindungen lassen sich nach folgendem Verfahren herstellen :
Durch Umsetzung von metallorganischen Verbindungen der allgemeinen Formel 
 EMI1.2 
 in der Ri wie oben definiert ist und   Hal   ein Chlor-, Brom- oder Jodatom bedeutet, mit Formaldehyd oder
Paraformaldehyd. 



   Die Umsetzung erfolgt in für Grignard-Reaktionen geeigneten Lösungsmitteln, z. B. in Äthern wie Di- äthyläther oder Dioxan bei Zimmertemperatur oder Temperaturen bis zum Siedepunkt der verwendeten Lö- sungsmittel. 



   Anschliessend wird das erhaltene Biphenylylbutanoxymagnesiumhalogenid mittels einer Mineralsäure in Eiswasser zersetzt, wobei ein Biphenylylbutanol der allgemeinen Formel (I) entsteht. 



   Die den Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel (II) zugrunde liegenden Halogenverbindungen werden in Analogie zu literaturbekannten Verfahren, beispielsweise aus den entsprechenden Carbinolen, gewonnen. 



   Die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) weisen wertvolle pharmakologische Eigenschaften auf, sie besitzen insbesondere eine gute antiphlogistische Wirkung. 



   Es wurden unter Berücksichtigung ihrer absoluten antiphlogistischen Wirksamkeit und ihrer Verträglichkeit z. B. die folgenden Substanzen untersucht :   3- (2-Fluor-4-biphenylyl) -1-butanol   = A und   3- (2-Chlor-4-biphenylyl) -1-butanol   = B 
Die Substanzen wurden vergleichend mit Phenylbutazon auf ihre antiexsudative Wirkung gegenüber dem Kaolinödem und dem Carrageeninödem der Rattenhinterpfote sowie ihre   illcerogenität   und ihre akute Toxizität nach oraler Gabe an der Ratte untersucht. a) Kaolinödem der Rattenhinterpfote :
Die Auslösung des Ödems erfolgte entsprechend den Angaben von Hillebrecht (Arzneimittel-Forsch. 



  Bd. 4   [1954],   S. 607) durch die subplantare Injektion von   0, 05 ml   einer 10% igen Suspension von Kaolin in   0, 85%iger NaCI-Lösung.   Die Messung der Pfotendicke wurde mit Hilfe der von Döpfner und Cerletti   (Int. Arch. Allergy Immunol. Bd. 12 [1958], S. 89) angegebenen Technik vorgenommen.    



   Männliche FW 49-Ratten in einem Gewicht von 120 bis 150 g erhielten die zu prüfenden Substanzen 30 min vor Auslösung des Ödems per Schlundsonde. 5 h nach Ödemprovokation wurden die gemittelten Schwellungswerte der mit Prüfsubstanz behandelten Tiere mit denen der scheinbehandelten Kontrolltiere verglichen. Durch graphische Extrapolation wurde aus den mit den verschiedenen Dosen erzielten prozentualen Hemmwerten die Dosis ermittelt, die zu einer   35% igen Absohwächung   der Schwellung führte (ED 35). b) Carrageeninödem der   Rattenhinterpfote :   
 EMI1.3 
 

 <Desc/Clms Page number 2> 

 
 EMI2.1 
 Gewicht zwischen 130 und 150 g.

   Die Tiere erhielten die auf eine ulcerogene Wirkung zu prüfenden Substan- zen an 3 aufeinanderfolgenden Tagen einmal täglich als Verreibung in Tylose per Schlundsonde verabfolgt. 4 h nach der letzten Applikation wurden die Tiere getötet. Die   Magen- und Duodenalschleimhaut   wurde auf Ulcera hin untersucht. 



   Aus dem Prozentsatz der Tiere, die nach den verschiedenen Dosen mindestens ein Ulcus aufwiesen, wurden nach   Litchfield   und Wilcoxon (J. Pharmacol. exp. Therap. Bd. 96 [1949], S. 99) die ED50 berechnet. d) Akute Toxizität
Die LD50 wurde nach oraler Gabe an männlichen und weiblichen (zu gleichen Teilen) FW 49-Ratten in einem mittleren Gewicht von 135 g bestimmt. Die Substanzen wurden als Verreibung in Tylose verabreicht. 



   Die Berechnung der LD50 erfolgte soweit möglich nach Litchfield und   Wilcoxon   aus dem Prozentsatz der Tiere, die nach den verschiedenen Dosen innerhalb von 14 Tagen verstarben. e) Die therapeutischen Indices als Mass für die therapeutische Breite wurden durch Bildung des Quotienten aus der   ED50 für   die   Uleerogenität   bzw. der oralen LD50 an der Ratte und der bei der Prüfung auf eine antiexsudative Wirkung (Mittelwert aus dem Kaolinödem- und Carrageeninödem-Test) an der Ratte ermittelten   ED35 berechnet.   



   Die bei diesen Prüfungen erzielten Ergebnisse sind in der nachstehenden Tabelle zusammengestellt. 



   Die genannten Verbindungen übertreffen das bekannte Phenylbutazon in ihrer erwünschten antiphlogistischen Wirkung. 



   Die Toxizität und   Ulcerogenität   dieser Substanzen ist nicht in dem Masse verstärkt, wie es nach der Steigerung der antiphlogistischen Wirkung zu erwarten gewesen wäre. Die hieraus resultierenden günstigeren therapeutischen Indices lassen für die genannten Verbindungen eine deutlich günstigere therapeutische Breite erwarten, als sie für das Phenylbutazon bekannt ist. 

 <Desc/Clms Page number 3> 

 
 EMI3.1 
 
<tb> 
<tb> 



  Substanz <SEP> Kaolinödem <SEP> Carrageenin-Mittelwert <SEP> akute <SEP> Toxizität <SEP> Ratte <SEP> Therapeutischer <SEP> Index
<tb> ED35 <SEP> per <SEP> os <SEP> ödem <SEP> EDs5 <SEP> mg/kg <SEP> LD50 <SEP> Vertrauens- <SEP> Verhältnis <SEP> zwischen
<tb> mg/kg <SEP> ED35 <SEP> per <SEP> os
<tb> mg/kg <SEP> mg/kg <SEP> grenzen <SEP> bei <SEP> toxischer <SEP> und <SEP> antiexsudamg/kg <SEP> 95%iger <SEP> Wahr- <SEP> tiver <SEP> Wirkung
<tb> scheinlichkeit <SEP> LD <SEP> 50/ED35
<tb> Phenylbutazon <SEP> 58 <SEP> 69 <SEP> 63,5 <SEP> 864 <SEP> 793-942 <SEP> 13,6
<tb> A <SEP> 17,0 <SEP> 8,5 <SEP> 12,75 <SEP> 825 <SEP> 625-1689 <SEP> 64,7
<tb> B <SEP> 17 <SEP> 17+) <SEP> > <SEP> 1600 <SEP> ++) <SEP> > <SEP> 94, <SEP> 1 <SEP> 
<tb> 
 Nur aus Carrageeninödem ;

   bei 1600 mg/kg 1 von 10 Tieren gestorben. 

 <Desc/Clms Page number 4> 

 
 EMI4.1 
 
<tb> 
<tb> Substanz <SEP> Mittelwert <SEP> Uleerogene <SEP> Wirkung <SEP> Ratte <SEP> Therapeutischer <SEP> Index
<tb> ED35 <SEP> mg/kg
<tb> ED50 <SEP> (U) <SEP> Vertrauensbereich <SEP> bei <SEP> Verhältnis <SEP> zwischen <SEP> uleeromg/kg <SEP> 95%iger <SEP> Wahrschein- <SEP> gener <SEP> und <SEP> antiexsudativer
<tb> lichkeit <SEP> Wirkung
<tb> mg/kg <SEP> ED50 <SEP> (U)/ED35
<tb> Phenylbutazon <SEP> 63,5 <SEP> 106 <SEP> 1,67
<tb> A <SEP> 12,75 <SEP> 30,5 <SEP> 16,94-54,90 <SEP> 2,39
<tb> B <SEP> 17 <SEP> 36,6 <SEP> 23, <SEP> 61-56,73 <SEP> 2,15*)
<tb> 
 *) Nur aus Carrageeninödem 

 <Desc/Clms Page number 5> 

 
Das nachfolgende Beispiel soll die Erfindung näher erläutern :
Beispiel ;

   3-   (2-Fluor-4-biphenylyl) -1-butanol  
14, 65 g (0, 050 Mol)   1-Brom-2- (2-fluor-4-biphenylyl)-propan in   250 ml wasserfreiem Äther werden mit 1, 29 g (0,053 Mol) Magnesiumspäne umgesetzt. Zu dieser Lösung gibt man die äquimolare Menge (5, 5 g) gepulverten, trockenen Paraformaldehyd, rührt zirka 48 h bei Labortemperatur und kocht anschliessend 2 h unter Rückfluss. Nach demErkalten wird mit Eiswasser versetzt, mit 2n Salzsäure angesäuert und wie üblich aufgearbeitet. Der organische Trockenextrakt der Ätherlösung wird im Feinvakuum destilliert ; man erhält 
 EMI5.1 
 
3-   (2-Chlor-4- biphenylyl) -1- butanol  
Hergestellt in analoger Weise aus   I-Brom-2- (2-chlor-4-biphenylyl) -propan   und Paraformaldehyd. 



   Ausbeute : 35% der Theorie. 



   Schmelzpunkt : 66 bis   670C   (aus Cyclohexan/Petroläther im Volumverhältnis 1 : 1). 



   Die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) lassen sich zur pharmazeutischen Anwendung, gegebenenfalls in Kombination mit andern Wirksubstanzen der allgemeinen Formel (I), in die üblichen pharmazeutischen Zubereitungsformen einarbeiten. Die Einzeldosis beträgt 50 bis 400 mg, vorzugsweise 100 bis 300 mg, die Tagesdosis 100 bis 1000 mg, vorzugsweise 150 bis 600 mg.

Claims

PATENTANSPRUCH : Verfahren zur Herstellung von neuen Biphenylylbutanolen der allgemeinen Formel EMI5.2 inderr, einChlor-oderFluoratombedeutet, dadurch gekennzeichnet, dasseinemetallorganische Verbindung der allgemeinen Formel EMI5.3 in der R1 wie oben definiert ist und Hal ein Chlor-, Brom- oder Jodatom bedeutet, mit Formaldehyd oder Paraformaldehyd in einem Lösungsmittel bei Zimmertemperatur oder Temperaturen bis zum Siedepunkt des Lösungsmittels umgesetztund das so erhaltene Biphenylylbutanoxymagnesiumhalogenid anschliessend mit einer Mineralsäure in Eiswasser zu einem Biphenylylbutanol der allgemeinen Formel (I) zersetzt wird.