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Bisnorcholenderivate und Verfahren zu ihrer Herstellung Die Erfindung
betrifft 22"substituierte Bisnorcholenderivate der allgemeinen Xormel-
und deren Ammoniumsalze worin R1 und R2 Wasserstoff, gegebenenfalls substituierte
Alkyl-, Aryl-, Aralkyl-, heterocyclische Reste oder gemeinsam Glieder eines gegebenenfalls
substituierten bzw. durch ein weiteres Heteroatom unterbrochenen Ringsystems, Z
>CH2, >CH(OH) oder C = 0 und C1#C#C6 $gesättigte oder ungesättigte Kohlenstoff-Kohlenstoffbindungen,
wobei jedoch wenigstens eine der genannten Kohlenstoff-Kohlenstoffbindungen ungesättigt
ist, aber bei Anwesenheit mehrer Doppelbindungen keine kumulierten Doppelbindungen
vorhanden sein sollen bedeuten und ein Verfahren zu deren IIerstellung, dadurch
gekannzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise
a) den Carbonylsaucrstoff
der Amidgruppe jn Verbindungen der Formel
worin h und R2 die oben genannte bedeutung besitzen, und St-das oben definierte
Steroidgeruat darstellt, zur CH2-Gruppe reduziert und die 22-Aminogruppe - falls
R1 und/oder R2 Wasserstoff bedeuten-gewünschtenfalls anschließend alkyliert, oder
b) Verbindungen der Formel
worin St das oben definierte Steroidgerüst darstellt, in 22-5tellunp mit einer Sulfosäure
verestert und den erhaltonen 22-Ester mit der gewünschten base umsetzt, oder o)
Verbindungen der Pormel
worin Hal ein Halogenatom, vorzugsweiso Jod oder brom, bedentet,
und St das oben definicrte Storcidgerüst darstellt, mit der letstlich gewänschten
Basc umsetzt, oder d) in 22-Azidoverbindungen der Formel
worin St das oben definierte Steroidgerüst darstellt, die Azidogruppe zur 22-Aminogruppe
reduziert und gewünschtenfalls anschlie#ond die 22-Aminogruppe alkyliert, oder e)
in Verbindungen der Formel
worin St das oben definierte Steroidgerüst darstellt, die Hitrilgruppe zur CH2#NH2-Gruppe
reduziert und gewünschtenfalls anschließend die 22-Aminogruppe alkyliert, oder
f)
in Verbindungen der Formel
worin St aus oben definierte Steroidgerüst darstollt, die Carboxylgruppe nach an
sich bekannten Methoden zum um ein Kohlenstoffatom ärmeren Amin abbaut und die erhalszene
22-Aminogruppe gewünschtenfalls alkylicrt, oder g) in Verbindungen mit der letztlich
gewünschten Seitenkette, die in 3-Stallung eine Sauerstoffunktion, z. B. eine Ketogruppe
oder freie oder veresterte Hydroxylgruppe, enthalten, die 3-ständige Sauerstoffunktion
unter Ausbildun£r einer kernständigen Doppelbindung, z. . in 2- oder 3- oder 3,5-Stellung,
abspaltet, und die 90 erhaltene Base gewünschtenfalls anschlic#end in das Salz überführt.
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Die Reduktion d des Carbonylsauerstoffatoms der Amidgruppe wird nach
den Methoden und mit den Reduktionsmitteln durchgeführt, wie ßio dem Fachmann für
die Reduktion von Säureamiden zu den entsprechenden Aminen bekannt sind. Bevorzugt
gecignete Reduktionsmittel sind insbesondere Lithiumaluminiumhydrid, Aluminiunalkylverbindungen,
wie
Diisobutyl-Aluminiumhydrid u. ä. komplexe Metallhydride. Hierbei wird das Ausgangsprodukt
in cinem geeigneten inerten Lösungswittel, wie z. B. Tetrahydrofuran, Diexan, Äther,
Benzol u. a., mit dem Reduktionsmittel bei vorzugeweise crhöhter Reaktionstemperatur
und gewünschtenfl1i?> }>c'.i 1,:£Ij.ii£ on IiItUC1EtOif ;t.-0ae%t. £1f3 Lchitr,
gasatmosohäre ist vorzugsweise S Stickstoff oder Argon geeignet. L.
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Die nach Aminbildung gewünschtenfalls durchgeführte H-Alkylierung
erfolgt ebenfalls nach den dafür bekannten Alkylierungsmethoden, vorsugsweise unter
Verwendung der entsprechenden Mono-Halogenalkyle oder Dihalogenalkyle.
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Sollen die erfindungsgemä#end Verbindungen nach der Verfahronsma#nahme
b) hergestellt werden, so erfolgt die Substitution des zuvor eingeführten 22-Sulfosäurcrestes,
vorzugsweise des 22-mesyl- bzw. 22-Tosylrestes, durch die letztlich gewünschte Aminogruppe
ebenfalls nach au sich bekannten Methoden. Zweckmä#igerweise erfolgt der Abtausch
in der Weise, da# man Zp B. dcii entsprechenden 22-jiesyl- bzw.-Tosylester in cinem
geeigneten Lösungsmittel, wie beispielsweise Benzol, mit der gewünschten Base, die
auch gleichzeitig Lösungsmittel sein kann, bei vorzugsweise erhöhter Reaktionstemperatur
unsetst. Dabel kann es im einzelnen Fall zweckmä#ig sein, den 22-Sulfonäurecster
in an sich bekannter Weise zunächst in die en tsprechende 22-Halogen-, vorzugsweise
Jod- oder Bromverbindung, zu übherführen, z. B. mittels Alkalihalogenid,
wie
Watriumjodid, in einem wasserfreion Lösungsmittel, die dann mit der letztlich gewünschten
vase ungesctzt wird.
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Erfolgt die Herstellung der Verfuhrensprodukte nach der Verfahrenama#nahme
d), so erfolgt die Reduktion der 22-Azidog-iuppe ebenfalls nach den Methoden und
mit den Redeuktionsmitteln, wie sie dem Fachmann für die Redulation von Aziden zu
den entsprechenden Aminen bekannt sind. Bevorzugt geeignet e reduktionsmi mittel
sind insbesondere Lithiumaluminiumhydrid, hierbei wirl- die als Ausgangsprodukt
verwandte Azidoverbindung (z. . B. aus d dem gemä# Verfahrensma#nahme b) erhält
lichen Sulfosäureester durch Umsetzung mit Lithiumazid herstellbar) in einen geeigneten,
inerten Lösungsmittel, wie z. B. Äther, Tetrahydrofuran, Dioxan, Benzol, bei vorzugsweise
erhöhter Reaktionstemperatur und gewünschtenfalls bei Ausschlu# von Luftsauerstoff
mit dom Reduktionsmittel, das ebenfalls in einem inerten Lösungsmittel gelöst bzw.
suspendiert ist, umgesetzt Die Reduktion der 2o-ständigen Hitrilgruppe zur -CH2#HH2-Gruppe
erfolgt ebenfalls nach Methoden, wie sie dem Pachinann zur Reduktion von Nitrilen
geläufig s-ind. Es sind alle Reduktionsmittel geeignet, die eine selektive Reduktion
der Nitril-Gruppe ermöglichen, ohne die vorhandene Kohlenstoff Doppelbindung bzw.
-Doppelbindungen anzugreifen, wie Zs B.
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Lithiunaluminiumhydrid. Dabei wird das Ausgangsprodukt in einem geeigneten
inerten Lösungsmittel, wie z. B. Tetrahydrofuran odcr Äther, mit dem edubtionsmittel
bei vorzugsweise erhöhter Temperatur und gewünschtenfalls in einer Schutzgasatmosphäre
umgesetzt.
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Bei der Herstellung der erfindungsgemä#en Verbindungen nach Verfahrensma#n
ahme f) orfe igt der Abbau der 2 3-Carboxylgrupp e zum 22-Amin nach Methoden, wie
sie dem Fachaann für den Shurcabbau zu den um ein Kohlenstoffatom ärmeren Aminen
bekannt sind. Bevorzugt erfolgt der abbau so, daß man die entsprechende Säure über
die Säurechlorid mit einem geeigneten Azid, wie z. B. einem Alkaliazid, in das Säureazid
überführt und dieses in einem polaren Lösungsmittel, wie z. B. Essigsäure, bei vorzugsweise
erhöhten Temperaturen zum Bmin umlagert.
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Sollen die erfindungsgemä#en Verbindungen nach der Verfahrensmaßnahme
g) hergestellt werden, ist die letztlich gewünschte 17-ständige Seitenkette im Ausgangsprodukt
bereits vorgebildet. In 3-Stellung enthalten die Ausgangsprodukte jedoch eine Sauerstoffunktion,
wie z. 13.- eine Keto- oder Hydroxylgruppe.
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Die Eliminierung dieser Sauerstoffunktion erfolgt nach den dafür bekannten
Arbeitsmethoden. Beispielsweise erfolgt die Eliminierung einer 3-Keto- oder 3-Hydroxylgruppe
über den entsprechenden 3-Toayl- oder 3-mesylcster. nei Behandlung
dieser
Ester mit organischen Basen, vorzugsweise in der Wärme, wird der 3-Tosyloxy- bzw.
3-mesyloxyrest unter gleichzeitiger Einführung ciner kernständigen Doppelbindung
dann abtespalten.
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Be ist bekannt, da# zur Bekämpfung von Candida-albicans-Infektionen
insbesondere Nystatin angewandt wird.
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Es wurde nun gefunden9 daß die erfindungsgemä#en 22-N-substibuierten
Bisnorcholenderivate der oben angegebenen Pormel nicht nur höhere Wirkung gegen
pathogene Hefen, wie insbesondere Candida albicans, besitzen, sondern auch gegen
Dermatophyten, wie z. B. Trichophyton mantagrophytes, Epidermatophyton floccosum
und Microsporum gypseum, gegen Trichomonaden, wie z. B. Trichomonas vaginalis und
Trichomonas foetus, gegen Protozoen, wie z. 3. Entamoebs bistolytica, und gegen
Bakterien, wie z. Be Staphylococcus aureus, was besonders bei aer Bekämpfung von
Miscbinfektionen vorteilhaft ist.
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Die hervorragende fungizide Wirkung sei am Beispiel des 22-(N-Piperidyl)-#3-5#-bisnorcholen-hydrochlorid
(II) im Vergleich zu dem bekannten Nystatin (I), wobei die angegebene Konzentration
diejenige Dosis ist, bei der totale Wachstumshemmung in vitro (Plattentest) eintritt,
wiedergegeben.
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Lfd.Nr. Verbindung Candida albieans (ATCC lo231) Konzentrati on γ/µl
I. Mystatin lo II. 22-(N-Piperidyl)-#3-5#-bisnorcholen-hydrochlorid < 5 III.
22-Amino-#3-5#-bisnorcholen-hydrochlorid < lo 1V. 22-Amino-#3,3-5#-bisnorcholadien-hydrochlorid
<10 Die Verbindungen können in die in der Pharmazie üblichen Zubereitungsformen
gebracht werden und sowohl durch Injektion als auch per os oder beispielsweise lokal
als Salben appliziert werden, Für die perorale Anwendung kann die Konfektionierung
der Substanzen ohne oder mit den in der galenischen Pharmazie üblichen Zusätzen,
Trägersubstanzen, Geschmackskorrigentien und ähnlichen erfolgen, und zwar beispielsweise
in Pulverform, als Tabletten, Dragees, Kapseln oder Pillen.
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Iio Herstellung der nicht vorbeschriebenen Ausgangsprodukte ergibt
sich aus den angoführten Beispielen.
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B e i s p i e l l : 350 mg A 3-5#-Bisnorcholen-22-säure (F: 198-201°
(,; liergestellt aus 5#-Pisnorcholaln-3#035-ol-22-säuremethylester durch Wasserabspaltung
und Verseifang des #3-5#-bisnorcholen-22-säuremethylesters) werden in 7 ml Benzol
gelöst, mit 0,07 ml Thionylchlorid und 0 , oel ml Pyridin versetzt und eine Stunde
bei Raumtemperatur gerührt. Die klare Reaktionslösung wird dann unter verriinMertem
Druck zur Trockne eingeengt.
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Das so erhaltene rohe #3-5#-Bisnorcholen-22-säurechlorid wird in 14
ml Tetrahydrofuran gelöst und ineine einsgekühlte wäßrige Ammoniaklösung eingerührt.
Danach wird mit Eiswasser verdünnt und das ausgefallene #3-5#-Bisnorcholen-22-säureamid
abgesaugt, gewaschen, getrocknet und aus Hexan umkristallisiert. Man erhält 280
mg; F: 156-159° C.
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270 mg #3-5#-Bisnorcholen-22-säureamid werden in 40 ml Tetrahydrofuran
gelöst und unter Rühren in eine Aufschlämmung von 560 mg Lithiumaluminiumhydrid
in 30 ml Tetrahydrofuran getropft. Man läßt das Reaktionsgemisch 48 Stunden bei
600 O reagieren. Danach läßt man abkühlen und zersetzt das überschüssige Lithiumaluminiumhydrid
mit Aceton. Bs werden dann So ml Wasser zugesetzt, der ausgefallene Niederschlag
abgesaugt, mit Methylenchlorid gut ausgewaschen und die organische Phase abgetrennt.
Die wäßrige Phase wird noch mehrmals mit Methylenchlorid ausgeschüttelt und dann
die organischen Phasen vereinigt,- gewaschen, getrocknet und zur Trockne eingeengt.
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Es werden 210 mg 22-Amino-#3-5#-bisnorcholen erhalten.
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In eiue Lösung dieses Amins in Äther wird unter Rühren und Eiskühlung
trockener Chlorwasserstoff eingeleitet. Das ausgefallene 22-Amino-43-5#-bisnorcholen-Hydrochlorid
wird abgesaugt und getrocknet. man erhält 190 mg; F. 265-270° C (Zers.).
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B e i s p i e l 2: Das analog Beispiel 1 aus 430 mg #3-5#-bisnorcholen-22-säure
erhaltene #3-5#-Bisnorcholen-22-säurechlorid wird in 6 ml Benzol gelöst und zu einer
Lösung von 0,23 ml Piperidin in 3 ml Benzol gegeben. Die Reaktionslösung wird eine
Stunde bei 50° C stehengelassen. Danach läßt man auf, Raumtemperatur abkühlen und
rührt in Eiswasser ein; Die benzolische Phase wird abgetrennt, mit Wasser, 2n HCl
und Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck
zur Trockne eingeengt. Dr Rückstand wird über die lo-fache Menge Silicagel filtriert.
Es werden 35o mg #3 3-5#-Bisnorcholen-22-säurepiperidid erhalten, die in 8 ml Tetrahydrofuran
gelöst und zu einer Aufschlämmung von i75 mg Lithiumaluminiumhydrid in 8 ml Tetrahydrofuran
getropft werden. i4an läßt das Reaktionsgemisch 20 Stunden bei 500 C reagieren.
Danach wird analog Beispiel 1 aufgearbeitet und das 22-(N-Piperidyl)-#3-5#-bisnorcholen
ebenfalls analog Beispiel 1 zum Hydrochlorid umgesetzt. Es werden 270 mg vom F.
315-318° C (Zers.) erhalten
3 e i 5 p i e 1 3: In eine Lösung von
lo g 22-Hydroxy-#3,5-bisnorcholadien (hergestellt aus -bisner'cholen-3-on-22-al
durch Reduktion der Aldehydrfunktion mit Natriumborhydrid bei -20° C und darauffolgender
Reduktion der 3-Keto-Grluppe mit Lithiumaluminiumhydrid zu 3,22-Dihydroxy-#4-bisnorcholen,
das in Aceton und in Gegenwart von p-Toluolsulfonsäure erwärmt wird), in 200 ml
abs. Pyridin gelost, werden unter Eiskühlung lo g p-Tduolsulfochlorid eingetragen.
Die Lösung wird über Nacht bei Raumtemperatur stehengelassen und dann in 1,5 1 Eiswasser
eingerührt. Den entstandenen Niederschlag extrahiert man mit Chloroform und die
vereinigten Chloroformlösungen werden nacheinander mit Wasser, verd. Schwefelsäure
und Bicarbonatlösung gewaschen, Nach Trocknen über Natriumsulfat und Verdampfen
des Lösungsmitels werden 12,o g 22-Tosyloxy-3,5-bisnorcholadien erhalten, das zur
Überführung in das 22-Azid in 1 1 Methanol und 300 ml Isopropyläther gelöst und
mit 200 ml Lithiumazid-Lösung 5 Stunden unter Rückfluß erhitzt wird (Herstellung
der Lithiumazid-Lösung: 8,5 g Lithiumchlorid werden in 200 ml wasserfreiem Methanol
gelöst und mit 15 g gepulvertem Natriumazid 5 Stunden unter Rückflu# erhitst. Darauf
wird über Nacht unter Kühlung stehengelassen und abfiltriert). Das Lösungsmittel
wird im Vakuum eingedampft und der Rückstand wird zwischen Wasser und Äther verteilt.
Die Ätherlösung wird abgetrennt und nach Vertreiben
des Lösungsmittels
iln Vakuum bleiben wo b eines farblosen Öls zurück, das im IR eine s-tarke Bande
bei 2120/cm, dagegen keine γ-SO2-Banden mehr aufweist. Dieses Öl wird. in
300 ml abs. Ätjer ge;öst und zu einer Aufschlämmung von 1,5 g Lithiumaluminiumhydrid
in 200 ml abs. Äther unter Rühren und Rückfluß zugetropft. Nach fünf-stündigem Erhitzen
unter Rückfluß werden 20 ml Wasser längs am zugetropft und dann 150 ml lo%ige Natronlauge
zuflie#en lassen. Die ätherische Schicht wird abgetrennt und die wäßrige mehrmals
ausgeäthert. Die vereinigten ätherischen Lösungen werden über Natrium. sulfat ge;trocknet
und das Lösungsmittel wird im Va-Vakuum verdampft. Der Rückstand wird im Hochvakuum
getrocknet und in abs. Äther gelöst und Chlorwasserstoff eingeleitet.
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Nach dem Absaugen wird das Hydrochlorid in Essigester ausgerührt und
bei 100° G im Vakuum-getrocknet. 6 g farblose Kristalle werden erhalten, de nicht
unter 3000 C schmelzen.
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B e i s p'i e'i 4: a) 4,5 g 22-(N-Piperidyl)-#4-bisnorcholen-3-on
werden in 300 ml abs. Äther gelöst und zu einer Aufschlämmung von 0,8 g Lithiumaluminiumhydrid
in 200 ml abs. Äther unter Rühren und Rückfluß zugetropft. - Nach fünf-stündigem
Erwärmen unter Rückfluß werden 10 mi Wasser langsam zugetropft und 150 ml 10%ige
Natronlauge schnell zufließen lassen. Die ätherische Schicht. wird abgetrennt und
die wä#rige mehrmals ausgeäthert. Die verein-lgten ätherirohen Lösungen werden mit
Natriumsulfat getrocknet) und
das Lösungsrpittel wird im Vakuum
verdampft. 4,3 g farblose Kristalle werden erhalten, die gleich zum 22-(N-Piperidyl)-#3,5-bisnorchladienhydrcchlorid
umgesetzt werden. b) 4, 3 g 22-(N-Piperidyl) )-#4-bisnorcholen-3-ol werden in 500
ml abs. Aceton gelöst und mit 3,2 g p-Toluolsulfonsäure eine Stunde unter RiickSluß
erhitzt. Dann wird mit Sodalösung neutralisiert und das Aceton im Vakuum vertriebes,
Der Rückstand wird mit Wasser verdünnt und mit Äther extrahiert. Die ätherische
Lösung wird mit Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zur-Trockne gebracht. Der
Rückstand wird aus Methanol/Ather umkristallisiert. Es werden 2, 8 g farblose Kristalle
vom Schmelzpunkt 151-1530 C erhalten, die mit salzsaurer Ätherlösung in das Hydrochlorid
übergeführt werden. c) 4 g 22-(N-Piperidyl)-#4-bisnorcholen-3-ol werden 24 Stunden
in ca. 200 ml Acetanhydrid am Rückflu# -erhitzt. Danach-wird das Acetanhydrid im
Vakuum abdestilliert;und der fast trockne Rückstand aus Methanol mit etwas Pyridin
umkristallisiert. 3 g 22-(N-Piperidyl)-#3,5-bisnorcholadien werden so erhalten,
das mit ätherischer Salzsäure in das Hydrochlorid übergeführt wird.
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B e i s p i e l 5: 1,5 g #4-Bisnorcholen-3,11-dion-22-säurepiperidid
(F. 241-243° C, hergestcllt aus #4-Bisnorcholen-3,11-dion-22-säure) werden in 80
ml Tetrahydrofuran gelöst, in eie Suspension uon 0,4 g Lithiumaluminiumhydrid in
20 ml Tetrahydrofuran gegeben und 16 Stunden unter Rühren am Rückfluß erhitzt. Danach
läßt man abkühlen und zersetzt das überschüssige Lithiumaluminiumbydrid mit Aceton.
Es werden dann 35 ml Wasser zugesetzt, der ausgefallene Niederschlag abgesaugt,
mit Methylenchlorid gewaschen, das Filtrat mit Metllylenchlorid behandelt, die TIethylenchloridlösungen
vereinigt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt.
Es werden 115 g 22-(N-Piperidyl)-#4-bisnorcholen-3,11#-diol erhalten, die zasam.
men mit 1,2 g p-Toluolsulfonsäure in 170 ml Aceton gelöst und eine Stunde unter
Rückfluß erhitzt werden. Dann wird mit Sodalösung neutralisiert, das Aceton im Vakuum
abdestilliert, Wasser zugegeben und mit Äther extrahiert. Die Ätherlösung wird mit
Wasser gewaschen, getrocknet und eingeengt. Aus dem Rückstand erhält man nach Trennung
durch präparative Schichtchromatographie und Umkristallisation aus Isopropanol o,
65 g 22-(N-Piperidyl)-#3,5-bisnorcholadien-11#-ol, F. 152-153,5° C.
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UV: #228 = 19600; #234 = 209oo Das Hydrochlorid wird durch Behandlung
mit trockenem Chlorwasserstoff in Äther gefällt; F. 307-309° C (Zers.).
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B e i s p i e l 6: 2 g 5#-Bisnorcholan-3#035-ol-3-tosylat-22-säurepiperidid
(F.
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159-160° C, hergestellt aus 5#-Bisnorcholan-3#035-ol-22-säurepiperidid
und p-Toluolsulfochlorid) werden in 2e ml Collidin (frisch destillicrt) )7 Stunden
unter Rückflu# erhitzt.
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Nach Abkühlung wird das Reaktionsgemisch in Eiswasser eingerührt,
mit Salzsäure angesäuert tLnd mit Chloroform ausgeschüttelt. Die Chloroformlösung
wäscht man anschlie#end mit Wasser, trocknet über Natriumsulfat und engt unter vermindertem
Druck zur Trockne ein. Der in Benzol gelöste Rückstand wird über die lo-fache Menge
Silicagel filtriert und der aus der Benzollösung dann erhaltene Rückstand aus Hexan
umkristallisiert. Es werden 1,1 g #3-5#-Bisnorchlolen-22-säurepiperidid vom Schmelzpunkt
112,5-113,5° C erhalten, das dann analog Beispiel 1 mit Lithiumaluminiumhydrid reduziert
wird. Aus dem isolierten Rohprodukt werden nach Umkristallisation aus Aceton 0,85
g 22-(N-Piperidyl)-#3-5#-bisnorcholen erhalttrn; F. 154-15G0 C.
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B e 1 5 p 1 e 1 7: o, 60 g 2o-Cyan-5#-pregnah-3#035-ol-3-tosylat (F.
152,5-153° C,. hergestellt aus 5#-Bisnorcholan-3#035-ol-22-säureamid und p-Toluolsulfochlorid
in Pyridin) werden analog Beispiel 6 mit Collidin behandelt und aufgearbeitet. Man
erhält nach Umkristallis
: ion aus Isopropyläther 0,285 g 2 o-Gyan-A
-5 pregnen vom Schmelzpankt 120,5-121,5° C, das analog Beispiel 1 mit Lith iumaluminiumhy
dri d zum 22 -Amino -A 3- 5 #-bis ne rcholen reduziert wird. Durch Behandlung des
Amins mit Chlorwasserstoff in Äther wird das Hydrochlorid erhalten; F. 265-270°
C (Zers.).
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B e i s p i e 1 8: 20 g E4-Bisnorcholen-22ol-3-on werden in 600 ml
abs. Tetrahydrofuran gelöst und zu einer Suspension von 3,5 g Lithiumaluminiumhydrid
in loo ml abs. Tetrahydrofuran zugetropft. Nach 3 Stunden wird mit wäßrigem Tetrahydrofuran
hydrolysiert und mit lo%iger Salzsäure versetzt. Das Lösungsmittel wird im Vakuum
verdampft, und die zurückbleibende Suspension wird mit Äther extrahiert. Das als
farbloses öl anfallende Bisnorcholadien-22-ol wird in Pyridin gelöst und mit 20
g p-Toluolsulfochlorid versetzt. Nach etwa 16-stündigem Stehen wird in Eiswasser
gegossen und mit Chloroform extrahiert. Aus dem Extrakt werden 16,5 g 22-Tosyloxy-#3,5-bisnorcholadien
vom Schmelzpunkt 149-152° C isoliert, die mit 200 ml einer 1 n methanolischen Lösung
von Lithiumazid 5 Stunden am Riickfluß erhitzt werden. Das Lösungsmittel wird im
Vakuum verdampft und der Rückstand zwischen Wasser und Äther verteilt und die Ätherschicht
abgetrennt. Nach Verdampfen des Lösung mittels erhält man 11 g 22-Azido-#3,5-bisnorcholadien
als
farbloses Öl, das in 200 ml abs. Äther gelöst und zu einer
Aufschlämmung von 1,5 g Lithiumaluminiumhydrid in 200 ml abs Äther z,uetro1'; t
WI%-d i- -ird 3 Stuiden unter L'jckflu£'- erhitzt, derauf wird mit wä#rigem Äther
hydrolysiert und mit lo'yiger Natronlauge versetzt. Die ätherische Schicht wird
abgetrennt und die wä#rige Phase Rehrmals ausgeäthert. In die getrockente Ätherlösung
wird Chlorwasserstoff eingeleitet.
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7, 0 g 22-Amino-#3,5-bisnorcholadi en-hydrochlorid werden erhalten;
F. über 300° C (Zers.); UV: 5235 =17 loo.
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B e i s p i e l 9: 2, 6 g 3#-Hydroxy-5#035-bisnorcholansäuremethylester
(aus der Säure durch Umsetzung mit Diazomethan erhalten) werden in trockenem Pyridin
gelöst und mit 3 g p-Toluolsulfonsäurechlorid versetzt.. Nach etwa zwei-tägigem
Stehen bei 5° C wird das Reaktionsgemisch in Eiswasser eingerührt und mit Chloroform
extrahiert. Aus der Chloroformlösung werden 3,o g-3#-Tosyloxy-5#035-bisnorcholen-säuremethylester
vom Schmelzpunkt 143-145° C isoliert, die unter Stickstoffat#mosphäre mit 30 ml
frisch destilliertem Collidin 3 Stunden unter Rückfluß erhitzt werden. Das Reaktionsgemisch
wird in kalte verdünnte Salzsäure eingetragen und mit Chloroform extrahiert. Der
Chloroformextrakt wird im Vakuum bis zur Trockne eingedampf-t, der Rückstand in
Benzol aufgenommen. und über 50 g Silicagel filtriert. Das Benzol wird im Vakuum
verdampft.
Man erhält 2,1 g #2-5#035-Bisnorcholcusäuremethylester
vom Schmelzpunkt 110-112° C, die mit 400 mg Lithiumaluminiumhydrid in abs. Äther
3 stunden unter Rückfluf reduziert werden. Danach wird hydrolysicrt und mit 10%-iger
Katronlauge versetzt. Nach Extraktion erhält man 1,5 g #2-5#035-Bisnorcholen-22-01,
Schwelzpunkt 137-138° C, die mit 2 g p-Toluolsulfochlorid in So nl trockenem Pyridin
gleich in das als farbloses Öl anfallende 22-Tosyloxy-#2-5#035-bisnorcholen übergeführt
werden. (Dünnschi cht chromat ogramm einheitlich in Cyclohexen-Essigester 7:3).
Fünf-stündiges Erhitzen mit 60 ml einer In methanolischen Lithiumazidlösung liefeert
22-Azido-#2-5#035-bisnorcholen mit Lithiumaluminiumhydrid und die überführung in
das IIydrochlorid erfolgen wie in Beispiel 8. 750 mg 22-Amino--5#035-bisnorcholen-hydrochlorid
werden erhalten; aber 3000 C (Zers.).
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B e i s p i e 1 lü: 4,1 g 5 5#035-Bisnorcholan-3#-01-3#-acetat-22-säurechlorid
werden mit Piperidin analog Beispiel 2 in 5#035-Bisnorcholan-3#-01-3#-ace tat-22-säurepiperidid
übergeführt. das ölige Material (4,3 g) -wird in abs. Äther gelöst und zu einer
Suspension von 3 g Lithiumaluminiumhydrid in abs. äther zugetropft Nach drei-. stündigem
Erhitzen unter Rückflu# wird hydrolysiert und mit lger lo% Natroulauge aufgearbeitet.
Nach Extraktion mit Äther erhält man 3,5 g eines Substanzgemisches, das mit Hilfe
präparativer Dünnschicht chromatographi 0 in Cy y clohexan-Diäthylamin
9:1
in zwei Kompononten aufgetrennt wird: 1,4 g 22-(N-Piperidino)-5#035-bisnorcholan-3#-ol-3#-acetat
und 2,1 g des zugeJiöriur-'on' frc'-icii £i-oho1s> der if-it' p-'f?c1uolsuIfc'ci10rid
,u?n 22-(N-Piperidino)-5#035-bisnorcholan-3#-01-3#-tosylat umgewandeJ't wIrd i)drjJi
3"j2'?"25'.t e-.n wit Cc'llidin ntei i,ükfluP:> e'rI:;--1t man die #2-Verbindung
analog Beispiel 9. 1,38 g Rohmaterial werden crhalten. Daraus werden nach zweimaligem
Umkristallistieren aus Methanol 600 mg 22-(N-Piperidino)-#2-5#035-bisnorcholenvom
Schmelzpunkt 142-144° C isoliert, die mit ätherischer Salzsäure in das Hydrochlorid
umgewandelt werden; P, über 3000 C (Zers.).
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B e i s p i e l 11: Das analog Beispiel 1 aus 1 g #3-5#-Bisnorcholen-22-süure
erhaltene #3-5#-Bisnorcholen-22-säurechlorid wird in Tetrahydrofuran gelöst und
in eisgekühlte wäßrige Methylaminlösung eingerührt. Danach wird mit Eiswasser verdünnt
und das ausgefallene #3-5#-Bisnorcholen-22-säuremethylamid abgesaugt, gewasehen,
getrocknet und aus Essige'ster umkristallisiert. Man erhält 520 mg #3-5#-Bisnorcholen-22-säuremethylamid
vom Schmelzpunlzt 172,5-174° C.
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450 mg #3-5#-Bisnorcholen-22-säuremethylamid werden analog Beispiel
1 mit Lithiumaluminiumhydrid in Tetrahydrofuran reduziert und aufgearbeitet. Das
so gewonnene rohe 22-N-Methylamino-#3-5#-bisnorcholen wird in trockenem Äther gelöst
und in die eisgekühlte Lösung trockener Chlorwas 5 erstoff einge -locitet.
Das
ausgefallene 22-M-Methylamino-#3-5#-bisnorcholen-hydrochlorid wird abgesaugt und
getrocknot; Ausbeute 310 mg ; F. 284-286° C - C (Zers. ).
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B e i c p i e 1 12:; 2oo mg 22-Amino-#3-5#-bisnorcholen werden in
5 ml Äthanol gelöst und dazu 166 mg 1,5-Dibrompentan und 140 mg Natriumcarbonat
wasserfrei gegeben Das Reaktionsgemisch wird unter Rühren 16 Stunden unter Rückflu#
erhitzt. Man lä#t abkühlen, fügt 2o ml Äthanol hinzu und saugt die anorganischen
Bestandteile ab. Das Filtrat wird bis zur Trockne eingeengt und der erhaltene Rückstand
in Äther gelöst. Der unlöslich Rückstand wird abgesaugt und die ätherische Lösung
zur Trockne eingeengt. Das zurückbleibende rohe 22-(N-Piperidyl)-#3-5#-bisnorcholen
wird aus Aceton umkristallisiert; Ausbeute 120 mg; F. 154-156° C.
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B e- i s p i e 1 13: 5 g #3-5#-Norcholensäurechlorid (Hergestellt
aus Norlithocholsäure-methylester durch Tosylierung, Erhitzen in Collidin, Verseifen
mit alkoholischer Kalilauge und Umsetzung mit hionylchlorid) wird in ioa ml Aceton
gelöst und auf loo abgekühlt. Eine Lösung von 2 g Natriumazid in 7 ml Wasser wird
bei dieser Temperatur zugetropft. Nach 15 Minuten wird mit
Eiswasser
ausgefällt und abfiltrert. Der noch feuchte Filterkuchen wird in eine Mischung von
loo ml Eisessig und le ml Wasser e eingetragen. Danach wird Stunden auf 60-70° C
orhitzt und eine Wasserdampfdestillation angeschlossen. Das freie Amin wird durch
Zugabe von Natronlauge erhalten und mit Äther extrahiert. Mit ätherischer Salzsäure
erhält man daraus 22-Amino-#3-5 #-bisnorcholen-hydrochlorid (3,5 g) mit dem im Beispiel
1 angegebenen Schmelzpunkt.
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B e i s p i e l 14: 2,48 g Lithiumaluminiumhydrid werden in 100 ml
Athylenglycoldimethyläther (Dialyse) celöst und zur 0°C abgekühlt. 18 ml Bortrifluoridlitherat
in 40 ml Diglyme werden während 30 Miauten zugetropft, un des wird 3 Stunden nachgeruhrt.
Dann wird eine Lösung von 2 g 22-(N-Piperidyl)-#4-bisnorcholen-3-on in 50 ml Diglyme
zugetropft. Darauf wird noch eine halbe Stunde bei 0°C weitergerührt. Mech einer
weiteren Stunde bei Raumtemperatur werden 50 ml Acetanhydrid zugesetzt und 1 Stunde
unter Rückflu# erhitzt. Nach dem Abkählen wird zunächat mit Wasser, dann mit Soda
bis zur alkalisehen recktion vessetzt. Die Atherextraktion liefert mach dem Trocknen
mit Natriumsulfat und Ausfällen des Eydrochlorids 22-(N-Piperidyl)-#3-5#035-bisnorcholenhydrochlorid
vom Schmelzpunkt 300°C.
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50 g Lithiumsluminiumhydrid werden in 1,3 1 Diglymo gelöst, und währeud
2 1/2 Szunden werden 320 ml Bortrifluoridätlerat in 11 Dislymo sugetropft. Mach
einer weiteren atunde bei 0°C wird eine Lösung von #4-Bisnorcholeu-22-01-3-on in
Diglyme zugefügt. Rach C einer Stunde bei Raumtemperatur ird mit 1 1 Acetanhydrid
veractas und 1 Stunde unter Rückflu# erhitzt. Darsuf wird der Ausatz in wasser eingetragen
und mit Ather ausgesebütteli. Das so erhaltene 22-Acetat (35 g) cird in 20 @-igem
Athanol celöst und mit 20 g KOH 1 Stunde unter Rückflu# crhitz:.
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Darauf wird das Lösungsmittel im Vabuum Verdampft und der Rückstand
zwiscrep Wasper und Ather verteilt. Nach dem Trocknon und Finengen im Vukaum worden
28 G #3-5#035-Bisnorcholen-22-ol vom Schmelzpunkt 126 - 128°C erhalton. (aus Hexan).
Analog Beispiel 3 wird pun sus #3-5#035-Bisnotcholen-22-ol über das 22-Tosylat und
22-azid #3-5#035-Bisnoreholen-22-amin-hydrochlorid erhalten. (Ausbecute 16 g vom
Schmolzpunkt) 300°C) B e i s p i c l 16: 2 22-('-Diperidy1) 4 -bisnorcholen-3-on
werden in 70 ml absolutem Ather gelöst und zu siner Lösung von 2 g LiAlH4 in 75
ml Ather getropft. Nuch 15 Minuten Erhitsen unter Rückflu# wird mit Xio Cekühlt,
und 2,2 g AlCl3, in Ather gelöst, werden langsam zugesetz; Darauf wird 30 Minuten
unter ückflu# erhitzt, gekühlt und das uberschüssige Roagene mit Essigester zersetzt.
Mit 20 %-iger KOH wird alkalisch gomacht,
und asschlie?#end wird
mit Ather extrahiert. Das Rohmatorial (1,84 g) wird wit Hilfe der präparativen Dünnschichtchromatocraphie
in Cyclohexan-Diäthylamin 9 : 1 gereinigt. Man erhält 0,74 g 22-(N-Piperidyl)-#4-bisnorcholen-hydrochlorid
vom Schmelzpunkt ) 300°C.
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B e i s p i e l 17: 20 g 22-Tosyloxy-#3,5-bisnorcholedien werden in
1 Liter Athanol gelöst und mit 200 ml 40%iger wäfiriger Dimethylaminlösung 4 Stunden
unter Rückflu# erhitzt. Während dieser Zeit werden weitere 1000 ml dimethylaminlösung
zugetropft. Darauf wird noch eine weitere Stunde unter Rückflu# erhitzt. Nach dem
Stehen über Hacht im Kühlschrank wird das Amin abgesaugt (6,4 g) und mit ätherischer
Salzsäure in N,N-Dimethyl-#3,5-bienorcholadien-22-amin-hydrochlorid (6,0 g) überführt;
F. 300° C.
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B e i s p i e l 18: Bei der Umsetzung von 5 g 22-Tosyloxy-#3-5#035-bisnorcholen
analog Beispiel 17 mit Dimethylamin werden 2,4 g N,N-Dimethyl-#3-5#305-bisnorcholon-22-amin-hydrochlorid
erhalten; F. 300° C.
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Beispiel 19 2 g 22-Tosyloxy-#3,5-bisnorcholadien
(vgl. Beispiel 3) werden in Methylisobutylketon geloest und mit 4 g Imidazol etwa
16 - 18 Stunden unter Rückflu# erhitzt. : Dalm wird ini Vakuum ur Trockne eingedampft
und der Rückstand zwischen Wasser und Aether verteilt. Die actherische Phase wird
getrocknet und dann mit aetherischer Salzsaeur versetzt.
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Man erhält so 750 mg#3,5-Bisnorcholadien-22-imidazol-hydrochlorid;
Eso 215°C (Zers.) Beispiel 20 3 g Tosyloxy-#3,5-bisnorcholadien (vgl. Beispiel 3)
werden mit 150 ml Methylisobutylketon und 40 -ml Aethanolamin unter Rückfluß etwa
16 - 18 Stunden erhitzt und dann das Reaktionsgemisch einer Wasser dampfdestillation
unterworfen. Das Destillat wird gekühlt und mit Aether extrahiert. Trocknen mit
Natriumsulfat und Versetzen mit äetherischer Salzsaeure liefert 2 - 0 () (#3,5-Bisnorcholadien-22-yl)-2-hydroxyaethylamin-hydrochlorid.
Schmp. 24800 (Zers.).
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Beispiel 21 5 g Tosyloxy-#3,5-bisnorcholadien werden mit 50 ml Allylamin
und 50 ml Aceton unter Stickstoffatmosphaere 8 Stunden unter Rückflu# erhitzt.
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Darauf wird das Reaktionsgemisch im Vakuum zur Trockne gebracht und
der Rückstand in aetherische Salzsaeure aufgenommen. Der sich dabei bildende ITiederschlad
von# 3,5-Bisnorcholadien-22-allylamin-hydrochlorid wird abfiltriert und aus Aethanol
umkristallisiert; F. 300°C.
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Beispiel 22 2,5 g #3,5-Bisnorchaladien-22-amin (vgl. Beispiel 3# wird
in 100 ml Benzol geloest und mit 1,2 g Dimedon and 250 mg Toluolsulfonsaure am Wasserabschetder
unter Rückflu# erhitzt. Die wae#rige Phase wird so abtetrennt und etc SOO ml Benzol
extrahiert. Die vereinigten Benzolloesungen werden mit 54-iger Biscaronatloesung
gesaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und nach der Filtrieren im Vainrun zur Troc'
eingedampft. Wan erhalt so 700 mg Dimedon-Kondensationsprodukt; F. 227-2290C.
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Beispiel 23 4,7 g 22-Tosyloxy-#3,5-bisnorcholadien werden unter Stickstoffatmosphaere
mit= 150 ml Methylisobutylketon und 15 g Piperazin etwa 16 - 18 Stunden un-ter Rückflu#
erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird in üblicher Weise (z.B. analog Beispiel 19) aufgearbeitet.
Man erhält so 3,2 g#3,5-Bisnorcholadien-22-piperazin-dihydrochlorid, F.300°C.