DE3306485A1

DE3306485A1 - Thiopyranopyrimidin-derivate und ihre verwendung als arzneistoffe

Info

Publication number: DE3306485A1
Application number: DE19833306485
Authority: DE
Inventors: Osamu Kasugai Aichi Komatsu; Yasuo Nagoya Aichi Kunou; Kiyoshi Iwakura Aichi Mizukoshi; Sachio Aichi Ohno; Hajimu Yamamoto
Original assignee: Maruko Seiyaku Coltd; Maruko Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Maruko Seiyaku Coltd; Maruko Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1982-02-25
Filing date: 1983-02-24
Publication date: 1983-09-08
Also published as: US4435566A; IT8347764A0; SE451135B; ES538649A0; GB2119368A; KR840003638A; GB2119368B; IT1212855B; HU189666B; FR2522000A1; ES8504810A1; NL8300656A; CH651305A5; ES520075A0; SE8301038D0; FR2522000B1; GB8305175D0; ES8604597A1; SE8301038L; CA1217186A

Description

Gegenstand der Erfindung sind neue Thiopyranopyrimidin-Derivate und ihre pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalze. Die Verbindungen der Erfindung besitzen hervorragende hypoglykämische Aktivität (blutzuckersenkende Wirkung), thrombozytenaggregationshemmende Aktivität, Antihistamin-Aktivität und antiallergische Aktivität und sind deshalb wertvolle Arzneistoffe zur Vorbeugung und Behandlung verschiedener durch Diabetes, Allergien und dergl. verursachter Erkrankungszustände.

Verschiedene Untersuchungen über pharmakologische Eigenschaften von Thiopyrimidin-Derivaten sind beispielsweise in den US-PSen 3 272 811, 3 318 881 und 3 318 883 und in der GB-PS 1 048 986 beschrieben. Die Pharmakologie von Thiopyranopyrimidin-Derivaten wurde dagegen noch nicht umfassend studiert.

Bei Arbeiten an der Synthese und Brauchbarkeit neuer Thiopyranopyrimidin-Derivate wurde festgestellt, daß die Thiopyranopyrimidin-Derivate der allgemeinen Formel I und ihre pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalze hervorragende hypoglykämische, thrombozytenaggregationshemmende Antihistamin- und antiallergische Wirksamkeit aufweisen,

Gegenstand der Erfindung sind Thiopyranopyrimidin-Derivate der allgemeinen Formel I

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r " π

in der R eine Amino-, Methylamine-, Hydroxyäthylamino-, Pyrrolidino-, Morpholino-, Piperazi.no- oder eine N-substi-

tuierte Piperazinogruppe bedeuteb und R eine Amino-, Methylamino-, Dimethylamino-, Piperazino-, N-substitüierte Piperazino-, Pyrrolidino-, Piperidino- oder eine Morpholinogruppe darstellt, und ihre pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalze.

Beispiele für die N-substituierte Piperazinogruppe in der

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Bedeutung der Reste R und R sind N-Alkylpiperazinoreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen in ihrem Alkylteil, die N-Benzylpiperazinogruppe, N-Formylpiperazinogruppe und N-Halogenbenzylpiperazinoreste, in denen das Halogenatom ein Chloroder Bromatom ist.

Die pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalze der Verbindungen der allgemeinen Formel I umfassen nicht-toxische anorganische oder organische Säuresalze. Bevorzugte Beispiele für die Salze sind das Hydrochlorid, Sulfat, Hydrobromid, Methansulfonat, Maleat, Fumarat, Tartrat und dergl.. Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können einbasig oder zweibasig sein, und entsprechend können die Säureadditionssalze Salze mit einem bzw. zwei Säureresten sein.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können nach folgenden alternativen Verfahren hergestellt werden.

Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R eine Aminogruppe (-NH ) bedeutet, können durch Umsetzung einer neuen Ausgangsverbindung, nämlich 2-Amino-4-chlor-7,8-dihydro-6H-thiopyrano[3,2-d]pyrimidin der Formel II

Cn)

mit einem molaren Überschuß, beispielsweise 2 bis 10 Mol,

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eines Amins (R H), das die Aminogruppe des Restes R aufweist, z.B. Ammoniak, Methylamin, Äthanolamin, Pyrrolidin, Morpholin, Piperazin oder einem N-substituierten Piperazin, in Abwesenheit oder Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels, wie Dichlormethan, Chloroform, Benzol, Methanol, Äthanol oder Tetrahydrofuran, bei einer Temperatur von etwa 0 bis 100 C im Verlauf. von etwa 30 Minuten bis 10 Stunden hergestellt werden. Das dabei erhaltene Produkt kann durch bekannte chemische Verfahren, beispielsweise Umkristallisation oder Säulenchromatographie gereinigt werden, wobei eine reine Verbindung der allgemeinen Formel I erhalten wird.

In einer anderen Ausführungsform können die Verbindungen der allgemeinen Formel I, in denen R eine Aminogruppe (-NH₀)

1
und R eine N-substituierte Piperazinogruppe bedeuten, durch Umsetzung der entsprechenden Piperazinoverbindung (R ), nämlich 2-Amino-4-piperazino-7,8-dihydro-6H-thiopyrano[3,2-d] pyrimidin, das gemäß vorstehender Beschreibung erhalten wurde, mit einem Alkylhalogenid, wie Methylbromid, Äthylbromid, Propylchlorid und dergl. (Alkylierung), einem Benzylhalogenid, wie Benzylchlorid (Benzylierung) oder einem Halogenbenzylhalogenid, wie Chlorbenzylchlorid, Brombenzylchlorid, Fluorbenzylchlorid und dergl. (Halogenbenzylierung) in Gegenwart einer Base, wie Kaliumcarbonat, Natriumcarbonat oder Natriumbicarbonat in einem Lösungsmittel, wie N,N-Dimethy!formamid, Dimethylsulfoxid oder Tetrahydrofuran, herge stellt werden.

Die neue Ausgangsverbindung der allgemeinen Formel II kann durch Umsetzung von 3-Oxotetrahydrothiopyran-2-carbonsäureäthylester der Formel

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COOC₂H₅

mit Guanidincarbonat in Gegenwart einer Base, wie Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Natriummethoxid oder Natriumäthoxid, in einem Lösungsmittel, wie Methanol, Äthanol oder Isopropanol zu der neuen Verbindung 2-Amino-4-hydroxy-7,8-dihydro-6H-thiopyrano[3,2-d]pyrimidin der Formel

und Umsetzen der erhaltenen Verbindung mit Phosphoroxychlorid unter Erwärmen in Gegenwart eines tertiären Amins, wie N,N-Dimethylanilin oder Diäthylanilin, hergestellt werden.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der der Rest

2
R ein anderer Substituent als eine Aminogruppe ist, können durch Umsetzen von 2,4-Dichlor-7,8-dihydro-6H-thiopyrano-[3,2-d]pyrimidin der Formel III

(HI)

mit einem molaren Überschuß von beispielsweise 2 bis 6 Mol Amin (R H), das dem Substituenten R entspricht, beispielsweise Ammoniak, Methylamin, Äthanolamin, Morpholin, Piperazin oder einem N-substituierten Piperazin, in Abwesenheit oder Gegenwart eines Lösungsmittels, wie Dichlormethan, Chloroform, Benzol, Methanol, Äthanol, Tetrahydrofuran oder

Wasser, bei einer Temperatur von etwa 0 bis 100°C im Verlauf von etwa 30 Minuten bis 10 Stunden hergestellt werden, wobei das erhaltene Reaktionsprodukt mit einem üblichen chemischen Reinigungsverfahren, wie Umkristallisation oder Säulenchromatographie gereinigt und die neue Verbindung 2-Chlor-4-substituiertes~7,8-dihydro-6H-thiopyrano[3,2-d] pyrimidin der allgemeinen Formel IV erhalten wird.

Dann wird die erhaltene Verbindung der Formel IV mit einem

2 2

Ämin (R H) umgesetzt, das dem Substituenten R entspricht,

. beispielsweise Methylamin, Dimethylamin, Piperazin, einem N-substituierten Piperazin, Pyrrolidin, Piperidin oder Morpholin, und zwar unter den vorstehend für die Umsetzung zwischen der Verbindung (III) und dem Amin beschriebenen Bedingungen. Das erhaltene Produkt kann nach einem üblichen chemischen Reinigungsverfahren, wie Umkristallisation oder Säulenchromatographie gereinigt werden, wobei ein reines Produkt der allgemeinen Formel I erhalten wird,

In einer weiteren Ausführungsform können die Verbindungen

1 der allgemeinen Formel I, in der R eine Piperazinogruppe darstellt, durch Umsetzung der Verbindung der Formel III mit N-Formylpiperazin zu 2-Chlor-4-(N-formylpiperazino)-7,8-dihydro-6H-thiopyrano[3,2-d]pyrimidin, Umsetzung der er-

haltenen Verbindung mit einem dem Substituenten R entsprechenden Amin zu einem 2-substituierten-4-(N-Formylpiperazino)-7,8-dihydro-6H-thiopyrano[3,2-d]pyrimidin und Entformylierung der erhaltenen Verbindung mit einer Mineralsäure, wie Salzsäure oder Schwefelsäure, hergestellt werden. In einem weiteren alternativen Verfahren können die Verbindun-

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r -ι

gen der allgemeinen Formel I, in der der Rest R eine N-substituierte Piperazinogruppe darstellt, auch aus dem entsprechenden Piperazine—Derivat hergestellt werden. Dies erfolgt in gleicher Weise wie vorstehend für die Verbindun-

1 gen der allgemeinen Formel I, in denen R eine N-substituier-

2
te Piperazinogruppe und R eine Aminogruppe bedeutet, d.h.

durch Alkylierung, Benzylierung oder Halogenbenzylierung.

Die Ausgangsverbindung 2,4-Dichlorthiopyranopyrimidin der Formel III ist neu und kann nach folgendem Reaktionsschema hergestellt werden:

CH₃S-C.

15 \S-^COOC₂H₅

PCO₃

Nach dem vorstehenden Reaktionsschema wird 3-0xotetrahydrothiopyran-2-carbonsäureäthylester mit S-Methylisothioharnstoff in Gegenwart eines basischen Katalysators, wie Kaliumhydroxid, Natriumhydroxid, Kaliumcarbonat, Natriumcar-

bonat, Natriumhydrid, Natriummethoxid oder Natriumäthoxid, in einem Lösungsmittel, wie Methanol, Äthanol, Isopropanol, oder Ν,Ν-Dimethylformamid zu dem 2-Methylthio-thiopyranopyrimidin der Formel V umgesetzt, das dann unter sauren Bedingungen, vorzugsweise in einem Gemisch aus Essigsäure und Wasser erhitzt wird, wobei das 2,4-Dihydroxythiopyranopyrimidin der Formel VI erhalten wird. Anschließend wird die 2,4-Dihydroxyverbindung der Formel VI mit Phosphoroxychlorid in Abwesenheit oder Gegenwart eines tertiären Amins, wie N,N~Dimethylanilin oder N,N-Diäthylanilin zur Ausgangsverbindung der Formel III umgesetzt.

Die dabei erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I sind freie Basen und können leicht in üblicher Weise, beispielsweise durch Umsetzung der Base mit einer gewünschten nicht-toxischen Säure in einem Lösungsmittel, wie Wasser, Methanol, Äthanol, Isopropanol, Dichlormethan oder Chloroform, in ein Additionssalz mit einem oder zwei Säureresten umgewandelt werden.

Die Verbindungen der Erfindung können an Säugetiere und Menschen oral oder parenteral, beispielsweise intravenös, allein oder im Gemisch mit anderen pharmazeutischen Trägern, Hilfsstoffen, Bindemitteln oder Gleitmitteln in Dosierungsformen wie Tabletten, Granulat, Pulver, Kapseln oder als Injektionspräparate gegeben werden. Beispiele für geeignete Träger, Hilfsstoffe, Bindemittel und Gleitmittel zur Formulierung der Arzneistoffe in die genannten Dosierungsformen sind Stärke, Dextrin, Saccarose, Lactose, Kieselsäure, Carboxymethylcellulose, Cellulose, Gelatine, Polyvinylpyrrolidon, Glycerin, Agar, Calciumcarbonat, Natriumbicarbonat, Paraffin, Cetylalkohol, Stearinsäureester, Kaolin, Bentonit, Talkum, Calciumstearat, Magnesiumstearat, Polyäthylenglykol, Wasser, Äthanol, Isopropanol oder Propylenglykol. Die Dosierung der Verbindungen der allgemeinen Formel I und ihrer pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalze liegt gewöhnlich im Bereich

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von etwa 0,1 bis 20 mg/kg Körpergewicht pro Tag bei oraler Gabe und von 0,01 bis 3 mg/kg Körpergewicht pro Tag bei intravenöser Injektion. Die Arzneistoffe werden entweder in einer einzigen oder als Mehrfachdosis gegeben. Die Dosierung kann natürlich je nach der Schwere der zu behandelnden Erkrankung, dem Alter des Patienten und verschiedenen anderen Faktoren vermindert oder erhöht werden.

Die Beispiele erläutern die Erfindung.

Beispiel 1

11g 2-Amino-4-chlor-7,8-dihydro-6H-thiopyrano[3,2-d]pyrimidin werden in 150 ml Benzol gelöst und in heißem Zustand mit 30 g wasserfreies Piperazin versetzt,. Nach 3 Stunden Erhitzen wird das Gemisch unter vermindertem Druck konzentriert und Wasser zugegeben. Das Gemisch wird dann mit Kaliumcarbonat alkalisch gemacht und mit Chloroform extrahiert. Die organische Schicht wird über Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel abdestilliert. Die erhaltenen Kristalle werden in Methanol in das entsprechende Hydrochlorid umgewandelt. Nach Behandlung mit Aktivkohle wird das Hydrochlorid erneut in die freie Base umgewandelt. Diese wird aus einem Gemisch von Chloroform und Diäthyläther umkristallisiert. Ausbeute: 11 g 2-Amino-4-piperazino-7,8-dihydro-6H-thiopyrano[3,2-d]pyrimidin als farblose Nadeln vom F. 176 bis 178°C.
NMR (CDCl₃) 6: 1,80 (1H, br s), 1,96 - 2,40 (2H, m),

2,60 - 3,15 (8H, m), 3,22-3,53 (4H, m), 4,99 (2H, br s).

Eine Menge der erhaltenen freien Base wird in Äthanol in das Maleat umgewandelt und aus Methanol/Wasser/Isopropanol umkristallisiert. Es wird das 2~Amino-4-piperazino-7,8-dihydro-6H-thiopyrano[3,2-d]pyrimidin-dimaleat vom F. 185 bis

187°C erhalten.

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] Dihydrochlorid: Umkristallisic-rt aus Methanol/Isopropanol; farblose Nadeln; F. 231 bis 234°C.

Die Ausgangsverbindung 2-Ämino-4-chlor-7,8-dihydro-6H-thiopyrano,/5,2-^7pyriraidin wird folgendermaßen hergestellt.

Eine Lösung von 6,9 g Natriummetall in 300 ml Äthanol wird bei Raumtemperatur unter Rühren mit 56,4 g 3-Oxotetrahydropyran-2-carbonsäureäthylester versetzt. Nach etwa 15 Stunden Rühren wird Wasser zu den Gemisch gegeben und dieses mit Essigsäure angesäuert. Die ausgefallenen Kristalle werden abfiltriert, mit Wasser und dann mit einer kleinen Menge Isopropanol gewaschen und an der Luft getrocknet. Ausbeute: 45 g 2-Amino-4-hydroxy-7,8-dihydro-6H-thiopyrano[3,2-dJpyrimidin als farblose Nadeln vom F. über 300⁰C.

NMR (CDCl₃) δ: 1,70-2,25 (2H, m), 2,30-2,66 (2H, m), 2,69-3,03 (2H, m), 6,10-6,83 (2H, m).

14 g des vorstehenden Produktes, 65 ml Phosphoroxychlorid und 10 ml N,N-Dimethylanilin werden 1 Stunde bei einer Badtemperatur von 135°C erhitzt. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch auf Eis gegossen und dadurch zersetzt. Das Gemisch wird mit wäßrigem Ammoniak auf einen pH-Wert von etwa 4 eingestellt und die ausgefallenen Kristalle werden abfiltriert, mit Wasser und dann mit einer kleinen Menge Diäthyläther gewaschen und an der Luft getrocknet. Ausbeute: 14g braune Kristalle. Ein Anteil der erhaltenen Kristalle wird aus Chloroform umkristallisiert. Es wird 2-Amino-4-chlor-7,8-dihydro-6H-thiopyrano[3,2-d]pyrimidin in Form von farblosen Prismen vom F. 196 bis 198 C erhalten.

NMR (CDCl₃) 6:1,95-2,50 (2H, m), 2,60-3,30 (4H, m), 5,32 (2H, br s).

Beispiel 2

Gemäß Beispiel 1 wird 2-Amino-4-(N-methylpiperazino)-7,8-dihydro-6H-thiopyrano[3,2-d]pyrimidin hergestellt und aus Di-

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chlormethan/Diäthyläther umkristallisiert. Farblose Prismen vom F. 156 bis 159°C.

NMR (CDCl ) δ: 1,90-3,05 (10H, m), 2,33 (3H, s), 3,20-3,70 (4H, m), 5,10 (2H, br s).

Dimaleat: umkristallisiert aus Methanol/Wasser; farblose Prismen; F. 180 bis 185°C (Zers.).

Beispiel 3

3 g in Beispiel 1 erhaltenes 2-Amino-4-piperazino~7,8-dihydro-6H-thiopyrano [3 ,2-d]pyrimidin werden in 50 ml N,N-Di-* methylformamid gelöst. Die Lösung wird dann in Gegenwart von 7 g Kaliumcarbonat unter Rühren erhitzt und tropfenweise mit 5g Benzylchlorid versetzt. Dann wird das Gemisch 3 Stunden reagieren gelassen. Nach dem Abkühlen werden Diäthyläther und Wasser zu dem Gemisch gegeben, das dann mit Salzsäure angesäuert wird. Die wäßrige Schicht wird abgetrennt, mit Kaliumcarbonat alkalisch gemacht und mit Chloroform extrahiert. Die organische. Schicht wird mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der erhalte ne rohe kristalline Niederschlag wird aus Benzol/Diäthyläther umkristallisiert. Ausbeute: 3 g 2-Amino-4-(N-benzylpiperazino)-7,8-dihydro~6H-thiopyrano[3,2-d]pyrimidin in Form von farblosen Flocken vom F. 124 bis 127°C.

NMR (CDCl₃) δ: 2,03-2,46 (2H, m), 2,47-3,06 (SH, m) , 3,30-3,65 (4H, m), 3,56 (2H, s), 4,81 (2H, br s), 7,16-7,50 (5H, m).

Dihydrochlorid: Umkristallisiert aus Methanol/Isopropanol; Farblose Prismen; F. 215 bis 217°C.

Beispiel 4

7 g 2-Chlor-4-(N-f ormylpiperazino)-7 ,8-dihydro-6H-thiopyrano[3,2-d]pyrimidin werden in 100 ml eines Gemisches aus Me-

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thanol und Äthanol im Volumenverhältnis 1 : 1 gelöst und mit 50 ml einer 40prozentigen wäßrigen Lösung von Methylamin versetzt. Danach wird das Gemisch unter Erwärmen 7 Stunden leicht gerührt. Anschließend wird das Gemisch mit einer großen Menge Wasser versetzt und hierauf mit Chloroform extrahiert. Die organische Schicht wird mit Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird abdestilliert und der erhaltene Rückstand an Kieselgel säulenchromatographisch mit Äthylacetat/n-Hexan im Volumenverhältnis 1 : 1 als Laufmitte] gereinigt. Ausbeute: 3 g 2-Methylamino-4-(N-formylpiperazino)-7,8-dihydro-6H-thiopyrano[3,2-d]pyrimidin als farblose Prismen vom F. 149 bis 151°C
NMR (CDCl₃) 6: 1,95-2,43 (2H, m), 2,63-3,08 (4H, m),

2,96 (3H, m), 3,25-3,85 (8H, m) , 4,97 (111, m) , 8,10 (1H, s) .

Die Ausgangsverbindung 2-Chlor-4-(N-formylpiperazino)-7,8-dihydro-6H-thiopyrano[3,2-d]pyrimidin wird in folgender Weise hergestellt. 40 g 2,4-Dichlor-7,8-dihydro-6H-thiopyrano-[3,2-d]pyrimidin werden in 200 ml Chloroform gelöst und tropfenweise unter Eiskühlung mit 87 g N-Formylpiperazin versetzt. Das Gemisch wird anschließend 2 Stunden gerührt und dann mit Wasser versetzt. Die Chloroformschicht wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Anschließend wird das Lösungsmittel abdestilliert und das Produkt aus Dichlormethan/Petroläther umkristallisiert, Ausbeute: 40 g Produkt vom F. 138 bis 140⁰C. NMR (CDCl₃) δ: 2,05-2,53 (2H, m) _f 2,76-3,20 (4H, m), 3,36-3,86 (8H, m) , 8,12 (111, s) .

Beispiel 5

2,5 g in Beispiel 4 erhaltenes 2-Methylamjno-4-(N-formylpiperazino)-7,8-dihydro-6H-thiopyrano[3,2-d]pyrimidin, 50 ml Äthanol und 4 ml konzentrierte Salzsäure werden 2 Stunden auf

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dem Wasserbad erhitzt. Nach dem Abkühlen wird Wasser zugegeben, das Gemisch mit Kaliumcarbonat alkalisch gemacht und mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformschicht wird mit Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Dann wird das Lösungsmittel abdestilliert und der Rückstand in 50 ml Äthanol in das entsprechende Maleat umgewandelt, das aus Methanol/ Isopropanol umkristallisiert wird. Ausbeute: 2,5 g 2-Methy1-amino-4-piperazino-7,8-dihydro-6H~thiopyrano[3,2-d]pyrimidindimaleat als farblose Nadeln vom F. 162 bis 165 C.

Beispiel 6

Gemäß Beispiel 4 wird 2-Morpholino-4-(N-formylpiperazino)-7,8-dihydro-6H-thiopyrano[3,2-d]pyrimidin hergestellt und aus Dichlormothan/Petroläther umkristallisiert. Farblose Nadeln vom F. 131 bis 134°C,

NMR (CDCl₃) δ: 1,90-2,40 (2H, m), 2,52-3,06 (4H, m), 3,23-3,90 (16H, m), 8,06 (1H, s).

Beispiel?

2,3 g 2-Morpholino-4-(N-formylpiperazino)-7,8-dihydro-6H-thiopyrano[3,2-d]pyrimidin, erhalten gemäß Beispiel 6, 10 ml Äthanol und 3 ml konzentrierte Salzsäure werden auf dem Wasserbad 30 Minuten erhitzt. Nach dem Abkühlen wird Wasser zugesetzt, das Gemisch mit Kaliumcarbonat alkalisch gemacht und mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wird über Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel abdestilliert. Ausbeute: 2 g 2-Morpholino-4-piperazino-7,8-dihydro-6H-thiopyrano[3,2-d]pyrimidin als gelbes Öl.

NMR (CDCl₃) δ: 1,86 (1H, 1), 2,00-2,45 (2H, m), 2,63-3,18 (8H, m), 3,23-3,56 (4H, m), 3,72 (8H, s).

Maleat: Umkristallisiert aus Methanol/Wasser; farblose Nadein; F, 202 bis 204°C.

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Beispiel8

Gemäß Beispiel 4 wird 2-Piperidino-4-(N-formylpiperazino)-7,8-dihydro-6H-thiopyrano[3,2-d]pyrimidin hergestellt und aus DichlormethanZPetroläther umkristallisiert. Farblose Nadeln vom F. 103 bis 105⁰C. NMR (CDCl₃) 5: 1,40-1,83 (6H, m) , 2,00-2,46 (2H, m) , 2,60-3,13 (4H, m), 3,20-3,90 (12H, m), 8,06 (1H, s).

Beispiel 9

Gemäß Beispiel 7 wird 2-Piperidino-4-piperazino-7,8-dihydro-6H-thiopyrano[3,2-d]pyrimidin aus dem in Beispiel 8 erhaltenen 2-Piperidino-4-(N-formylpiperazino)-7,8-dihydro-6H-thiopyrano[3,2-d]pyrimidin hergestellt. Farbloses öl. NMR (CDCl₃) δ: 1,46-1,80 (6H, m), 1,86 (1H, s), 2,03-2,46 (2H, m), 2,63-3,16 (8H, m), 3,23-3,33 (4H, m). 3,53-3,90 (4H, m).

Dimaleat: Umkristallisiert aus MethanolZWasserZlsopropanol; farblose Nadeln; F. 198 bis 200⁰C.

Beispiel 10

Gemäß Beispiel 4 wird 2-Dimethylamino-4-(N-formylpiperazino)-7,8-dihydro-6H-thicpyrano[3,2-d]pyrimidin hergestellt und aus DichlormethanZPetroläther umkristallisiert. Farblose Prismen vom F. 132 bis 133°C.
NMR (CDCl ) δ: 1,95-2,47 (2H, m) , 2,62-3,05 (4H, m) , 3,09 (6H, s) 3,23-3m85 (8H, m), 8,08 (1H, s).

Beispiel 11

Gemäß Beispiel 7 wird 2-Dimethylamino-4-p.iperazino-7,8-dihydro-6H-thiopyrano[3,2-d]pyrimidin aus dem in Beispiel erhaltenen 2-Dimethylamino-4-(N-formylpiperazino)-7,8-di-

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hydro-6H-thiopyrano[3,2-d]pyrimidin hergestellt und aus Dichlormethan/Petroläther umkristallisiert. Farblose Prismen. NMR (CDCl₃) δ: 1,92 (1H, s), 1,97-2,43 (2H, m), 2,62-3,20

(8H, m), 3,09 (6H, s), 3,25-3,65 (4H, m) . 5

Die erhaltene freie Base wird in das entsprechende Fumarat umgewandelt und aus Äthanol/Wasser umkristallisiert. Farblose Prismen vom F. 155 bis 157 C-.

Beispiel 12

Gemäß Beispiel 4 wird 2-Pyrrolidino-4-(N-formylpiperazino)-7,8-dihydro-6H-thiopyrano[3,2-d]pyrimidin hergestellt und aus ftthylacetat/n-Hexan umkristallisiert. Farblose Prismen vom F. 135 bis 137°C.

NMR (CDCl₃) δ: 1,79-2,43 (6H, m), 2,63-3,07 (4H, m) 3,27-3,83 (12H, m) 8,08 (1H, s).

Beispiel 13 20

Gemäß Beispiel 7 wird 2-Pyrrolidino-4-piperazino-7,8-dihydro-6H-thiopyrano[3,2-d]pyrimidin aus dem in Beispiel 12 erhaltenen 2-Pyrrolidino-4- (N-f ormylpiperazino)~7 ,8-dihydro-6H-thiopyrano[3,2-d]pyrimidin hergestellt und aus Benzol/

Petroläther umkristallisiert« Farblose Prismen vom F. 130 bis 132°C.

NMR (CDCl₃) 6: 1,77-2,40 (7H_r m), 2,60-3,13 (8H, m), 3,20-3,75 (8H, m).

Dimaleat: Umkristallisiert aus Äthanol/Wasser; farblose Prismen; F. 166 bis 169°C.

Beispiel 14

Gemäß Beispiel 3 wird 4-(N-Benzylpiperazino)-2-pyrrolidino-7,8-dihydro-6H-thiopyrano[3,2-d]pyrimidin aus dem in Bei-

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- 17 -

spiel 13 erhaltenen 2-Pyrrolidino-4-piperazino~7,8-dihydro-6H-thiopyrano[3,2-d]pyrimidin hergestellt. Farblose Flocken vom F. 137 bis 139°C.

NMR (CDCl₃) 6: 1,80-2,42 (6H, m), 2,45-3,02 (8H, m), 3,30-3,70 (10H, m), 7,18-7,50 (5H, m).

Dihydrochlarid rumkristallisiert aus Aceton/Methanol; blaßgelbe Prismen; F.- 193 bis 195°C.

Beispiel 15

4g 2-Chlor-4-(N-methylpiperazino)-7,8-dihydro-6H-thiopyrano[3,2-dJpyrimidin werden in 50 ml Äthanol gelöst. Die erhaltene Lösung wird mit 30 ml wäßrige Lösung von Dimethylamin in einem verschlossenen Rohr 5 Stunden auf 90 bis 100⁰C erhitzt. Dann wird das Gemisch eingeengt und mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Dann wird das Lösungsmittel abdestilliert und der erhaltene ölige Rückstand in Äthanol/Di-

äthyläther in das Maleat umgewandelt, das aus A'thanol/Isopropanol umkristallisiert wird. Ausbeute: 6 g 2-Dimethylamino-4-(N-methylpiperazino)-7,8-dihydro-6H-thiopyrano[3,2-d] pyrimidin-dimaleat als farblose Prismen vom F. 143 bis 144 C. Eine Menge des Dimaleats wird mit Kaliumcarbonat alka-

lisch gemacht und mit Dichlormethan extrahiert. Es wird die

freie Base als gelbes öl erhalten.
(CDCl₃) 5: 1,95-3,05 (10H, ι
(6H, s), 3,30-3,70 (4H, m).

NMR (CDCl₃) 5: 1,95-3,05 (10H, m), 2,32 (3H, s), 3,12

Die Ausgangsverbindung 2-Chlor-4- (N-rnethylpiperazino) -7,8-dihydro-6H-thiopyrano[3,2-d]pyrimidin wird nach dem in Beispiel 4 beschriebenen Verfahren aus 2,4-Dichlor-7,8-dihydro-6H-thiopyrano[3,2-d]pyrimidin und N-Methylpiperazin herge-

NMK

(6H, m), 2,34-3,80 (4H, m).

stellt. Farblose Prismen vom F. 81 bis 84 C. NMR (CDCl ) 6: 2,00-2,70 (6H, m), 2,37 (3H, s), 2,73-3,16

L J

- 18 - '

Beispiel 16

Gemäß Beispiel 15 wird 4-(N-Methylpiperazino)-2-morpholino-7,8-dihydro-6H-thiopyrano[3,2-d]pyrimidin hergestellt und aus Diäthyläther/Petroläther umkristallisiert. Farblose Nadeln vom F. 114 bis 115°C.

NMR (CDCl₃) δ: 1,95-3,06 (10H, m), 2,35 (3H, s), 3,33-3,60 (4H, m), 3,70 (8H, br s).

Dimaleat: Umkristallisiert aus Methanol/Isopropanol; farblose Nadeln; F. 150 bis 151°C.

Beispiel 17

12g wasserfreies Piperazin werden in 70 ml Benzol gelöst

und in heißem Zustand mit 5 g 4-Amino-2-chlor~7,8-dihydro-6H-thiopyrano[3,2-d]pyrimidin versetzt. Das Gemisch wird 3 Stunden erhitzt, dann unter vermindertem Druck eingeengt, mit Kaliumcarbonat alkalisch gemacht und mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wird mit 10 % Salzsäure gewaschen, die wäßrige Schicht alkalisch gemacht und mit Chloroform extrahiert. Sodann wird der Extrakt über Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel abdestilliert. Der Rückstand wird in Äthanol in das Maleat umgewandelt, das aus Methanol/Isopropanol umkristallisiert wird. Ausbeute: 4 g 4-Amino-2-piperazino-7,8-dihydro-6H-thiopyrano[3,2-d]pyrimi-

-maleat _o

din/als farblose Nadeln vom F. 163 bis 165 C. Eine Menge des erhaltenen Maleats wird in die freie Base umgewandelt und aus Dichlormethan/Petroläther umkristallisiert. Es werden farblose Prismen vom F. 110 bis 112 C erhalten.

NMR (CDCl₃) 6: 1,90-2,43 (3H, m), 2,56-3,16 (8H, m), 3,55-3,87 (4H, m), 4,93 (2H, br s).

Die Ausgangsverbindung 4~Amino-2-chlor-7,8-dihydro-6H-thiopyrano[3,2-d]pyrimidin wird durch Erhitzen von 2,4-Dichlor-7,8-dihydro-6H-thiopyrano [3, 2-d] pyrimidin, wäßriges Ammoniak

L - J

und Äthanol in einem verschlossenen Rohr bei einer Badtemperatur von etwa 100⁰C während einiger Stunden und Umkristallisieren des erhaltenen Produktes aus Äthanol hergestellt. F. 196 bis 197°C.

Beispiel 18

Gemäß Beispiel 17 wird 4-Amina-2-(N-methylpiperazino)-7,8-dihydro-6H-thiopyrano[3,2-d]pyrimidin hergestellt und dann aus Dichlormethan/Petroläther umkristallisiert. Farblose Nadeln vom F. 140 bis 141°C.

NMR (CDCl₃) .6: 1,90-3,10 (10H, m), 2,28 (3H, s), 3,47-3,83 (4H, m), 4,98 (2H, br s).

Dimaleat: Umkristallisiert aus Methanol; farblose Nadeln; F. 168 bis 170⁰C.

Beispiel 19

Gemäß Beispiel 17 wird 4-Methylamino-2-piperazino-7,8-dihydro-6H-thiopyrano[3,2-d]pyrimidin aus 2-Chlor-4-methylainino-7 ,8-dihydro-6H-thiopyrano [3, 2-d]pyrimidin und wasserfreiem Piperazin hergestellt und aus Benzol/Petroläther umkristallisiert. Farblose Nadeln vom F. 105 bis 107°C. HMR (CDCl₃) δ: 1,88 (1H, s), 1,95-2,40 (2H, m), 2,50-3,06 (8H, m), 2,95 (3H, d), 3,60-3,80 (4H, m), 4,68 (1H, m).

Dimaleat: Umkristallisiert aus Methanol/Isopropanol; farb-30

lose Nadeln; F. 172 bis 174°C.

Die Ausgangsverbindung 2-Chlor-4-methylamino-7, 8-dihydro-6H-thiopyrano[3,2-d]pyrimidin wird durch Erhitzen von 2,4-Dichlor-7,8-dihydro-6H-thiopyrano[3,2-d]pyrimidin, einer wäßrigen Lösung von Methylamin und Tetrahydrofuran im verschlossenen Rohr bei einer Badtemperatur von etwa 100⁰C während einiger Stunden, Behandeln des Reaktionsgemisches in

L J

üblicher Art und Umkristallisieren des erhaltenen Produktes aus Äthanol hergestellt. F. 171 bis 172°C.

NMR (CDCl₃) δ: 1,93-2,47 (2H, iu) , 2,53-3,20 (7H, m) ,

4,67-5,07 (1H, m) .
5

Beispiel 20

Gemäß Beispiel 18 wird 4-Methylamino-2-(N-methylpiperazino)-7,8-dihydro-6H-thiopyrano[3,2-d]-pyrimidin hergestellt und dann aus Dichlorme than /η -Hexan umkristallisiert. Farblose Nadeln vom F. 171 bis 173 C.

NMR (CDCl₃) δ: 2,00-3,17 (13H, m), 2,33 (3H, s), 3,67-3,97 (4H, m), 4,43-4,83 (IH, m).

Beispiel 21

Gemäß Beispiel 3 wird 2-[N-(o-Chlorbenzyl)-piperazino] 4-methylamino-7,8-dihydro-6H-thiopyrano[3,2-dj pyrimidin aus 4-Methylamino-2-piperazino-7,8-dihydro-6H-thiopyrano~ [3,2-d]pyrimidin und o-Chlorbenzylchlorid hergestellt und aus Dichlormethan/Diäthyläther umkristallisiert. Farblose Nadeln vom F. 82 bis 85°C.
NMR (CDCl₃) δ: 1,95-2,36 (2H, m), 2,42-3,08 (8H, m), 2,93 (3H, d), 3,60-3,95 (4H, m), 3,64 (2H, s), 4,60 (1H, m), 7,07-7,65 (4H, m) .

Dihydrochlorid: Umkristallisiert aus Methanol/Aceton; farblose Nadeln; F. 195 bis 198°C.

Beispiel 22

10 g 2-Chlor-4-pyrrolidino-7,8-dihydro-6H-thiopyrano [3,2-d]pyrimidin, 10g Piperazin und 50 ml Benzol werden 4 Stunden bei einer Badtemperatur von 70 bis 80 C erhitzt.

Das Lösungsmittel wird dann abdestilliert und der erhaltene Rückstand in Dichlormethan gelöst. Die Lösung wird mit

r * ·η

- 21 -

Wasser gewaschen und getrocknet. Das Lösungsmittel wird abdestilliert und die erhaltenen Kristalle sorgfältig mit Diäthyläther gewaschen. Ausbeute: 7,3 g (61 %) 2-Piperazino-4-pyrrolidino-7,8-dihydro-6H-thiopyrano[3,2-d]pyrimidin.

NMR (CDCl₃) δ: 1,57-2,30 (6H, m), 1,83 (1H, s), 2,40-2,97 (8H, m) , 3,37-3,83 (8H, πι).

Die erhaltenen Kristalle werden mit einem leichten Überschuß an Maleinsäure in heißem Zustand umgesetzt und die dabei erhaltenen Kristalle werden aus einem Gemisch von Äthanol und Diäthyläther umkristallisiert. Es wird 2-Piperazino-4-pyrrolidino-7,8-dihydro-6H-thiopyrano[3,2~d] pyrimidin-maleat als farblose Nadeln vom F. 183°C erhalten.

Die Ausgangsverbindung 2-Chlor-4-pyrrolidino-7,8-dihydro-6H-thiopyrano[3,2-d]pyrimidin wird in folgender Weise hergestellt.

120 ml methanolische Lösung von 9 g Kaliumhydroxid wird bei Raumtemperatur unter Rühren mit 20 g 3-Oxotetrahydrothiopyran-2-carbonsäureäthylester versetzt. Dann wird zu dem Gemisch eine kleine Menge S-Methylthioisoharnstoff-hydrobromid gegeben und weitere 2 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wird dann auf Eiswasser gegossen und mit Essigsäure angesäuert. Die ausgefallenen Kristalle werden abfiltriert und aus Essigsäure umkristallisiert. Es wird das 4-Hydroxy-2-methylthio-7,8-dihydro-6H-thiopyrano[3,2~d]pyrimidin als farblose Nadeln vom F. 248°C erhalten. NMR (DMSO-J,) δ: 1,90-3,10 (6H, m), 2,50 (3H, m).

24 g der erhaltenen Kristalle werden zu einem Gemisch von 120 ml Essigsäure und 70 ml Wasser gegeben, das dann 50 Stunden unter Rückfluß gekocht wird. Nach dem Abkühlen werden die ausgefallenen Kristalle abfiltriert und aus N,N-Dimethylformamid umkristallisiert. Ausbeute: 19 g (92 %) 2,4-Dihydroxy-7,8-dihydro-6H-thiopyrano[3,2-d]pyrimidin vom F. über 300°C.

L J

r ■' " π

NMR (DMSO-cL·) δ: 1,80-2,23 (2H, m), 2,30-2,67 (2H, m), b

2,70-3,00 (2H, m) , 10,84 (1H, br s), 11,50 (1H, br s).

Ein Gemisch von 6 g der erhaltenen Kristalle, 15 ml Phosphoroxychlorid und 1 ml Ν,Ν-Dimethylanilin wird 3 Stunden unter Rückfluß gekocht. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch auf Eiswasser gegossen und mit Dichlormethan extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen und getrocknet. Das Lösungsmittel wird abdestilliert und die er*· haltenen Kristalle aus Dichlormethan/η-Hexan umkristallisiert. Ausbeute: 6 g (83 %) 2,4-Dichlor-7,8-dihydro-6H-thiopyrano[3,2-d]-pyrimidin als farblose Prismen vom F. 110 C. NMR (CDClJ ·. 2,07-2,60 (2H, m) , 2,78-3,37 (4H, m) .

O O

20 g der so erhaltenen Kristalle werden in 80 mi Dichlormethan gelöst und tropfenweise unter Kühlen in Eiswasser mit 20 ml Pyrrolidin versetzt und danach 3 Stunden gerührt. Sodann wird die Reaktionslösung mit Wasser gewaschen, getrocknet und das Lösungsmittel abdestilliert. Der erhaltene Rückstand wird aus Äthylacetat umkristallisiert. Ausbeute: 17 g (24 %) 2-Chlor-4-pyrrolidino-7,8-dihydro-6H-thiopyrano[3,2-d]pyrimidin als farblose Prismen vom F. 76 C. NMR (CDCl₃) δ: 1,50-2,43 (6H, m) , 2,50-3,10 (4H, m) , 3,53-4,03 (4H, m).

Beispiel 23

Ein Gemisch von 10g 2-Chlor-4-pyrrolidino-7,8-dihydro-6H-thiopyrano[3,2-d]pyrimidin und 25 ml n-Methylpiperazin wird 5 Stunden bei einer Badtemperatur von 70 bis 80 C erhitzt. Nach dem Abkühlen v/erden 70 ml Chloroform und dann Wasser zu der Reaktionslösung gegeben. Die Chloroformlösung wird abgetrennt und getrocknet. Das Lösungsmittel wird abdestilliert und der Rückstand an Aluminiumoxid säulenchromatographisch mit Äthylacetat als Laufmittel gereinigt. Ausbeute: 9 g (72 %) eines blaßgelben öligen Stoffs.

L- J

r *^r'-

- 23 -

Das erhaltene öl wird in Äthanol gelöst und mit einem geringen Überschuß an Maleinsäure versetzt. Das Gemisch wird in heißem Zustand reagieren gelassen. Danach werden die erhaltenen Kristalle aus einem Gemisch von Äthanol und Diäthyläther umkristallisiert. Es wird das 2-(N-Methylpiperazino)-4-pyrrolidino-7,8-dihydro-6H-thiopyrano[3,2-d]pyrimidinmaleat als farblose Nadeln vom F. 191°C erhalten.

Beispiel 24

Gemäß Beispiel 22 werden 11 g (93 %)4-Morpholino-2-piperazino-7,8-dihydro-6H-thiopyrano[3,2-d]pyrimidin aus 10 g 2-Chlor-4-morpholino~7,8-dihydro-6H-thiopyrano[3,2-d] pyrimidin und 30 g Piperazin als blaßgelbes kristallines Pulver erhalten.

NMR (CDCl₃) δ: 1,80 (1H, s), 1,93-2,33 (2H, m) , 2,53-3,02 (8H, m) , 3,17-3,50 (4H, m), 3,52-3,87 (8H, m).

Das erhaltene kristalline Pulver wird mit Maleinsäure in Äthanol umgesetzt. Die dabei erhaltenen Kristalle werden aus einem Gemisch von Äthanol und Diäthyläther umkristallisiert. Es wird das 4-Morpholino-2-piperazino-7,8-dihydro-6H-thiopyrano[3,2-d]pyrimidin-maleat als farblose Nadeln vom

F. 161°C erhalten.

Die Ausgangsverbindung 2-Chlor-4-morpholino-7,8-dihydro-6H-thiopyrano[3,2-d]pyrimidin wird wie in Beispiel 22 durch Umsetzung von 6,5 g 2,4-Dichlor-7,8-dihydro-6H-thiopyrano [3,2-d]pyrimidin mit 20 ml Morpholin und Umkristallisieren der erhaltenen Kristalle aus einem Gemisch von Dichlormethan und η-Hexan als farblose Prismen vom F. 91⁰C erhalten. NMR (CDCl₃) δ: 1,90-2,40 (2H, m) , 2,60-3,10 (4H, m) , 3,27-3,93 (8H, m).

L J

γ ■"" ^: "■■"·— '*·*'*■" π

- 24 Beispiel 25

Ein Gemisch aus 6,5 g 2-Chlor-4-morpholino-7,8-dihydro~6H-thiopyrano[3,2-d]pyriraidin und 15 ml N-Methylpiperazin wird 3 Stunden bei einer Badtemperatur von 70 bis 80 C erhitzt. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch mit Chloroform extrahiert, der Extrakt mit Wasser gewaschen und getrocknet und das Lösungsmittel abdestilliert. Die erhaltenen Kristalle werden aus einem Gemisch von Dichlormethan und n~Hexan umkristallisiert. Ausbeute: 5,5 g (69 %) 2-(N-Methyl-

piperazino)-4-morpholino-7,8-dihydro-6H-thiopyrano[3,2-d] pyrimidin als farblose Nadeln vom F. 100 C. NMR (CDCl₃) δ: 2,00-2,60 (6H, m), 2,3o (3H, s), 2,62-3,03 (4H, m), 3,27-3,57 (4H, m) , 3,63-3,97 (8H, m).

Die erhaltenen Kristalle werden mit Maleinsäure in Äthanol umgesetzt und die dabei erhaltenen Kristalle aus einem Gemisch von Äthanol und Diäthyläther umkristallisiert. Es wird das 2-(N-Methylpiperazino)-4-morpholino-7,8-dihydro-

6H-thiopyrano[3,2-d]pyrimidin als farblose Prismen vom F. 169°C erhalten.

Beispiel 26

Ein Gemisch von 3 g 4-Morpholino-2-piperazino-7,8-dihydro-6H-thiopyrano[3,2-d]pyrimidin, 4 g Kaliumcarbonat und 30 ml Ν,Ν-Dimethylformamid wird bei Raumtemperatur unter Rühren tropfenweise mit 1,6 g Benzylchlorid versetzt und dann 5 Stunden gerührt. Danach wird das Reaktionsgemisch mit Äthylacetat extrahiert, der Extrakt mit Wasser gewaschen und getrocknet und das Lösungsmittel abdestilliert. Die erhaltenen Kristalle werden aus einem Gemisch von Diäthyläther/Petroläther umkristallisiert. Ausbeute: 3,1 g (82 %) 2-(N-Benzylpiperazino)-4-morpholino-7,8-dihydro-6H-thiopyrano[3,2-d]pyrimidin als blaßgelbe Prismen vom F. 125°C.

L J

NMR (CDCl₃) δ: 1,82-3,03 (1OH, η), 3,ο8-3,93 (12Η, m), 3,47 (2Η, s), 6,95-7,40 (5Η, m).

Die so erhaltenen Kristalle werden mit Maleinsäure in Äthanol umgesetzt und die dabei erhaltenen Kristalle aus einem Gemisch von Äthanol/Diäthyläther umkristallisiert. Es wird das 2-(N-Benzylpiperazino)-4-morpholino-7,8-dihydro-6H-thiopyrano[3,2-d]pyrimidin-maleat als farblose Nadeln vom F. 197°C erhalten.

Beispiel 27

Das in Beispiel 11 erhaltene 2-Dimethylamino-4-piperazino-7,8-dihydro-6H-thiopyrano[3,2-d]pyrimidin wird mit Benzylbromid gemäß Beispiel 3 zu 4-(N-Benzylpiperazino)-2-dimethylamino-7,8-dihydro-6H-thiopyrano[3,2-d]pyrimidin umgesetzt, das aus Dichlormethan/Diäthyläther umkristallisiert wird. Farblose Prismen vom F. 106 bis 108⁰C. NMR (CDCl₃) δ: 1,95-2,40 (2H, m), 2,45-3,02 (8H, m), 3,09

(6H, s), 3,33-3,65 (4H, m), 3,54 (2H, s), 7,13-7,45 (5H, m) .

Dihydrochloride Umkristallisiert aus Methanol/Aceton; farb-25

lose Prismen; F. 199 bis 205°C.

Beispiel 28

Gemäß Beispiel 20 werden 6 g 2-Chlor~4-(2-hydroxyäthyl)-amino-7,8-dihydro-6H-thiopyrano[3,2-d]pyrimidin mit 15 g N-Methylpiperazin zu 7,2 g 4-(2-Hydroxyäthyl)-amino-2-(N-methylpiperazino)-7,8-dihydro-6H-thiopyrano[3,2-d]pyrimidin umgesetzt, das aus Methanol/Diäthyläther umkristallisiert wird. Farblose Prismen vom F. 162 bis 164°C. NMR (CDCl₃) δ: 1,93-3,20 (10H, m), 2,35 (3H, s),

3,42-3,96 (9H, m) , 5,00-5,35 (111, m) .

L ..I

Dimaleat: Umkristallisiert aus Äthanol/Wasser; farblose Prismen; F. 169 bis 172°C.

Die Ausgangsverbindung 2-Chlor-4-(2-hydroxyäthyl)-amino-7,8-dihydro-6H-thiopyrano[3,2-d]pyrimidin wird gemäß Beispiel 4 aus 2,4-Dichlor-7,8-dihydro-6H-thiopyrano[3,2-d]pyrimidin und Äthanolamin hergestellt und aus Methanol umkristallisiert. Farblose Nadeln vom F. -139 bis 140°C.

Beispiel 29

Gemäß Beispiel 17 wird 2-Chlor-4-(2-hydroxyäthyl)-amino-7,8-dihydro-6H-thiopyrano[3,2-d]pyrimidin mit wasserfreiem Piperazin zu 4-(2-Hydroxyäthyl)-amino-2-piperazino-7,8-dihydro-6H-thiopyrano[3,2-d]pyrimidin umgesetzt, das dann aus Äthanol umkristallisiert wird. Farblose Nadeln vom F. 116 bis 120°C.
NMR (CDCl₃) δ: 1,95-2,43 (2H, m), 2,56-3,22 (10H, m),

3,43-3,97 (8H, m), 5,00-5,33 (1H, m). 20

Dimaleat: Umkristallisiert aus Methanol/Diäthylather; farblose Nadeln: F. 169 bis 171°C.

Die pharmakologischen Aktivitäten und die akute Toxizität ²^ von typischen Beispielen der Verbindungen der allgemeinen Formel I wird nachstehend im einzelnen im Vergleich zu einigen bekannten Verbindungen aufgeführt. Die für die Versuche verwendeten Verbindungen sind:

^O Verbindung A: 4-Amino-2-(N-methylpiperazino)-7,8-dihydro-

6H-thiopyrano[3,2-d]pyrimidin-dimaleat (Beispiel 18)

Verbindung B: 4-Methylamino-2-piperazino-7,8-dihydro-6H-

thiopyrano[3,2-d]pyrimidin-dimaleat (Beispiel 19)

L j

Verbindung C:

Verbindung D:

Verbindung E;

Verbinduna F;

Verbindung G:

Verbindung Hi

- 27 -

2-Ainino-4-piperazino-7,8-dihydro-6H-thio-

pyrano[3,2-d]pyrimidin-dimaleat

(Beispiel 1)

4-Amino-2~piperazino-7,8-dihydro-6H-thiopyra-

no [ 3,2-d]pyrimidin-dimaleat

(Beispiel 17)

2-Piperazino-4-pyrrolidino-7,8-dihydro-6H-

thiopyrano[3,2-d]pyrimidin-raaleat

(Beispiel 22)

2-(N-Methylpiperazino)-4-pyrrolidino-7,8-

dihydro-6H-thiopyrano[3,2-d]pyrimidin-maleat

(Beispiel 23)

4-Morpholino-2-piperazino-7,8-dihydro-6H-

thiopyrano[3,2-d]pyrimidin-maleat

(Beispiel 24)

2-(N-Methylpiperazino)-4-morpholino-7, 8-di-

hydro-6H-thiopyrano[3,2-d]pyrimidin-maleat

(Beispiel 25).

Hypoglykämische Aktivität

a) Wirkung auf Mäuse mit Alloxan-Diabetes

Alloxan wird intravenös in einer Dosis von 40 mg/kg durch die Schwanzvene an männliche ddY-Mäuse mit einem Gewicht von 28,2 bis 29>5 S verabreicht. 7 Tage nach der Verabreichung wird die zu prüfende Verbindung den Mäusen oral gegeben. Der Blutzuckerspiegel wird vor und 2 Stunden nach der Gabe der zu prüfenden Verbindung bestimmt. Die Ergebnisse sind in nachstehender Tabelle I zusammengefaßt.

35

f "■

\J \J

10

	Dosis, mg/kg, oral	Tabelle I	Blutzuckerspiegel, mg/dl Mittelwert +S.E.	% Änderung des Blutzuk- kerspiegels
Verbindung	-	An zahl Mäuse	322,6 _+ 30,3	-
Vergleich	200	8	205,5 +_ 29,3**	-36,3
Verbindung E	200	8	195,2 +_ 39,7*	-39,5
Verbindung G	150	7	273,3 + 28,7	-15,3
Buformin (1-Butyl- biguanid)	500	8	278,4 + 25,7	-13,7
Tolbutamid (1-Buty1-3-(p- tolylsulfo- nyl)-harn stoff)	7

15

* P < 0,05 ** P < 0,01 (Student's t-Test)

20 25 30

Die in Tabelle I aufgeführten Ergebnisse zeigen, daß die Verbindungen E und G bei einer Dosis von 200 mg/kg eine erhebliche hypoglykämische Wirkung auf v/eisen. Andererseits zeigen die als Vergleichsverbindung verwendeten Stoffe Buformin und Tolbutamid bei Dosierungen von 150 bzw. 500 mg/kg nur schwache hypoglykämische Aktivität. Im Vergleich mit den Aktivitäten der Verbindungen der Erfindung ist ihre Wirkung nicht signifikante

b) Wirkung auf Ratten mit Alloxan-Diabetes

1. Alloxan wird intravenös in einer Dosis von 30 mg/kg durch die Schwanzvene an männliche Wister-Ratten mit einem Gewicht von 200 bis 218 g verabreicht. 3 Tage nach der Verabreichung wird die zu prüfende Verbindung den Ratten oral gegeben. Der Blutzuckerspiegel wird vor und 2 Stunden nach der Gabe der zu prüfenden Verbindung bestimmt. Die Ergebnisse sind in nachstehender Tabelle II zusammengefaßt.

35

L.

10

	Dosis, mg/kg, oral	Tabe	lie II	% Änderung des Blutzuckerspie gels	0,001
Verbindung	-	An zahl Ratten	Blutzuckerspiegel, mg/dl Mittelwert +S.E.	-
Vergleich	100	5	34,47+13,6	-30,2
Verbindung G	100	6	286.3 + 76**	-22,9
Buformin	300	6	275,5 +_ 6,0*	-18,6
Tolbutamid		6	285,2 jf 2,8**
		* P Γ 0,01 ** P < (Student-s t-Test)

Die Ergebnisse in Tabelle II zeigen, daß die Verbindung G bei einer Dosis von 100 mg/kg, Buformin bei einer Dosis von 100 mg/kg und Tolbutamid bei einer Dosis von 300 mg/kg eine nennenswerte hypoglykämische Aktivität aufweisen, wobei jedoch die Verbindung G die stärkste Wirkung zeigt.

20 25 30 35

(2) Alloxan wird intravenös in einer Dosis von 18 mg/kg an

.Wochen alte
männliche 9 bis 10 / Wister-Ratten mit einem Gewicht von 240 bis 280 g verabreicht. 3 Tage nach der Verabreichung wird die zu prüfende Verbindung den Ratten oral nach 4 Stunde ohne Nahrung gegeben. Der Blutzuckerspiegel wird vor und 1, 2 und 3 Stunden nach der Gabe der zu prüfenden Verbindung an Blutproben bestimmt, die aus der Drosselvene entnommen wurden. Die Bestimmung erfolgt nach dem o-Toluidin/Borsäure-Verfahren. Die Ergebnisse sind in nachstehender Tabelle III zusammengefaßt.

	Dosis, mg/kg, oral	vor	5+9 5+9	Tabelle	III	, mg/kg .E.	,0 ,6 *	nach	3 Std	•
Verbindung	G 100	187, 189,	Blutzuck€>r spiegel Mittelwert. _+ S			183, 130,	3+24,	7 3 *
			nach 1 Std.
Vergleich Verbindung			,8 207, ,4 141,	nach 2 Std.
		,5+12,1 _r3+10,4 **	189,2^17 130,6+12

* P <T 0,05 ** P < 0,001 (Student's t-Test)

- 30 c) Wirkung auf Mäuse mit Alloxan-Diabetes

Alloxan wird intravenös in einer Dosis von 50 mg/kg durch

Wochen alte die Schwanzvene an männliche 5/ ddY Mäuse mit einem Gewicht von 23 bis 27 g (10 Tiere pro Gruppe) verabreicht. 7 Tage nach der Verabreichung wird die zu prüfende Verbindung den Mäusen oral gegeben. Eine Blutprobe wird den getöteten Mäusen nach 3 Stunden entnommen. Der Blutzuckerspiegel der Probe wird nach dem o-Toluidin/Borsäure-Verfahren bestimmt. Die prozentuale Inhibierung wird aus den Werten der geprüften und der Vergleichsgruppe berechnet. Eine 20 % Hemmdosis (ED ) wird aus einer Dosis/Antwort-Kurve bestimmt. Die Ergebnisse sind in nachstehender Tabelle IV wiedergegeben.

d) Wirkung auf normale Mäuse

Wochen alte Die zu prüfende Verbindung wird oral an männliche 6 / ddy-Mäuse gegeben. 3 Stunden nach der Gabe wird den getöteten Mäusen eine Blutprobe entnommen. Der Blutzuckerspiegel der Probe wird bestimmt und ED .-Werte wie vorstehend bei c) beschrieben, berechnet. Die Ergebnisse sind ebenfalls in Tabelle IV aufgeführt.

Tabelle IV

^20

, . , Alloxan-Diabetes Normale Mäuse Verbxndung

(mg/kg, oral) (mg/kg, oral)

a 60 127

B 53 37

C 47 230

D 52 11

- 31 -

Thrombozytenaggregationshemmende Wirkung

Eine Blutprobe aus einer Drosselvene von nicht anaesthetisierten männlichen Kaninchen mit einem Gewicht von 2,2 bis 2,6 kg wird mit einer 3,8prozentigen wäßrigen Natriumcitratlösung im Volumenverhältnis 9 : 1 vermischt. Das Gemisch wird 10 Minuten bei 1000 U.p.M. zentrifugiert, wobei ein thrombozytenreiches Plasma erhalten wird (etwa 5x10 Throm-

3
bozyten/mm , nachstehend als "PRP" bezeichnet). Etwa 180 μg PRP werden sodann mit 10 pg einer wäßrigen Lösung der zu prüfenden Verbindung versetzt. Nach 2 Stunden wird das Gemisch entweder mit einer Adenosindiphosphatlösung (ADP) auf eine Endkonzentration von 5x10 M, einer Natriumarachido-

-4 natlösung auf eine Endkonzentration von 5x10 M oder mit Kollagen versetzt.

Die prozentuale Thrombozytenaggregation wird mit einem Aggregometer bestimmt und die Hemmung der Thrombozytenaggregation durch die zu prüfende Verbindung berechnet. Die Ergebnisse sind in nachstehender Tabelle V zusammengefaßt.

Tabelle V

25 30

Verbindung	1	IC	50	ADP	10	Arachidonsäure	8,4 χ 10	Kollagen
					ίο"³		1,8 χ 1θ"⁴	(5x10 g/ml)
	1	,5	χ	(M)		IC₅₀ (M)		Hemmung (%)
F	2					3,0 χ 10~⁵		73
G		,υ	χ	ίο"⁴	7,5 χ 1θ"⁴	95
		,0	χ	-3	-6
H				65
Acetylsalizyl				46
säure
(Aspirin)

35

Die vorstehenden Ergebnisse zeigen, daß die Verbindungen der Erfindung eine starke Hemmung der Thrombozytenaggregation bei jedem der Thrombozyten-aggregierenden Mittel bewirken. Aspirin dient zum Vergleich.

Antihistaminwirkung

Das Ileum von männlichen Hartley-Meerschweinchen mit einem Körpergewicht von 350 bis 400 g wird extrahiert und in einem Magnusrohr suspendiert, das 40 ml Tyrode-Lösung enthält. Die Muskelbewegung wird über einen isotonischen Hebel auf ein Rußpapier aufgenommen. Die Lösung in dem Magnus·- rohr wird während des Tests auf 25 +_ 0,5 C gehalten. Die zu prüfende Verbindung wird vorher der Lösung zugegeben.

Nach 5 Minuten wird Histamin zugesetzt und der Wert pA nach dem kumulativen Verfahren berechnet. Die Ergebnisse sind in Tabelle VI zusammengefaßt.

Tabelle VI

Verbindung pA_

E 7,37

F 7,69

Diphenhydramin 7,40

Die vorstehenden Ergebnisse zeigen, daß die Verbindungen E und F eine im wesentlichen gleich starke Antihistamin-Aktivität wie Diphenhydramin aufweisen.

Akute Toxizität

Die zu prüfende Verbindung wird oral (p.o.) oder intravenös (i.v.) durch eine Schwanzvene an männliche ddY-Mäuse mit einem Gewicht von 24 + 2 g verabreicht. Die Werte ^LD5o werden nach dem Verfahren von Behrens-Kärber, Arch.

exp. Path. Pharmak., Bd. 177 (1935), S. 379 aus der Morta-

L. J

^ lität 1 Woche nach der Gabe bestimmt. Die Ergebnisse sind in nachstehender Tabelle VII zusammengefaßt.

	Tabelle VII	LD _n (mg/kg)
Verbindung		"J U p.o.
	i.v.	1 450
A	■ -	580
B	-	1 400
C	-	820
D	-	1 170
E	125	1 250
F	100	960
G	135	1 580
H	200

L J

Claims

VOSSlUS · VOSSIUS.-"r_:A*Ü.g:H:hlE^:R^:'.b-?EUNEMANN · RAUH

PATENTANWÄLTE

SI E B ERTSTRASS E 4 ■ BOOO MÜNCHEN 86 · PHONE: (O 89) 4-74Ο75 CABLE: BENZOLPATENT MÜNCHEN · TELEX 6-29 4-5 3 VOPAT D

24. Februar I985

u.Z.: S 307 (Ra/kä)
Case: M-77

MARUKO SEIYAKU Co., Ltd.
Nagoya, Japan

" Thiopyranopyrimidin-Derivate und ihre Verwendung als

Arzneistoffe "
15

Patentansprüche

f "'■·

,1. Thiopyranopyrimidin-Derivate der allgemeinen Formel I

CD

in der R eine Amino-, Methylamino-, Hydroxyäthylamino-, Pyrrolidino-, Morpholino-, Piperazino- oder eine

N-substituierte Piperazinogruppe bedeutet und R eine Amino-, Methylamino-, Dimethylami.no-, Piperazino-, N-substituierte Piperazino-, Pyrrolidino-, Piperidino- oder eine Morpholinogruppe darstellt, und ihre pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalze.
2. 4-Amino-2-(N-methylpiperazino)-7,8-dihydro-6H-thiopyrano[3,2-d]pyrimidin und seine pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalze.

L J

r π
3. ^Methylamino^-piperazino-Vje-dihydro-eH-thiopyranot3_/2-d]pyrimidin und seine pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalze.
4. 2-Amino-4-piperazino-7,8-dihydro-6H-thiopyrano[3,2-d]-pyrimidin und seine pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalze .
5. 4-Amino-2-piperazino-7,8-dihydro-6H-thiopyrano[3,2-d]-pyrimidin und seine pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalze C
6. 2-Piperazino-4-pyrrolidino-7,8-dihydro~6H-thiopyrano-[3,2-d]pyrimidin und seine pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalze.
7. 2-(N-Methylpiperazino)-4-pyrrolidino-7,8-dihydro-6H-thiopyrano[3,2-d]pyrimidin und seine pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalze.
8. 4-Morpholino-2-piperazino-7,8-dihydro-6H-thiopyrano-[3,2-d]pyrimidin und seine pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalze.
9. 2-(N-Methylpiperazino)-4-morpholino-7,8-dihydro-6H-thiopyrano[3,2-d]pyrimidin und seine pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalze.
10. Verwendung der Verbindungen gemäß Anspruch 1 bis 9 zur Vorbeugung und Behandlung von Diabetes und Allergien.

L- J