LT4830B - Tienilazolilalkoksietanaminai, jų gavimas ir jų pritaikymas vaistams - Google Patents
Tienilazolilalkoksietanaminai, jų gavimas ir jų pritaikymas vaistams Download PDFInfo
- Publication number
- LT4830B LT4830B LT2000097A LT2000097A LT4830B LT 4830 B LT4830 B LT 4830B LT 2000097 A LT2000097 A LT 2000097A LT 2000097 A LT2000097 A LT 2000097A LT 4830 B LT4830 B LT 4830B
- Authority
- LT
- Lithuania
- Prior art keywords
- methyl
- general formula
- pyrazole
- thienylmethyl
- dimethylamino
- Prior art date
Links
- 230000006978 adaptation Effects 0.000 title 1
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 64
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims abstract description 11
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims abstract description 11
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 9
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 claims abstract description 7
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 5
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims abstract description 4
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims abstract 2
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 41
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 claims description 41
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 23
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 18
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 18
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 14
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 11
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 10
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 9
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 7
- UQFQONCQIQEYPJ-UHFFFAOYSA-N N-methylpyrazole Chemical compound CN1C=CC=N1 UQFQONCQIQEYPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 150000001728 carbonyl compounds Chemical class 0.000 claims description 5
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 5
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 4
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims description 4
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 4
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000002524 organometallic group Chemical group 0.000 claims description 4
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 claims description 4
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 150000004795 grignard reagents Chemical class 0.000 claims description 3
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims description 3
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 150000002641 lithium Chemical group 0.000 claims description 3
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 claims description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 3
- 125000000175 2-thienyl group Chemical group S1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 2
- SEIUDSIYAJOZRA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethyl-2-[1-(2-methylpyrazol-3-yl)-1-thiophen-2-ylethoxy]ethanamine Chemical compound C=1C=NN(C)C=1C(C)(OCCN(C)C)C1=CC=CS1 SEIUDSIYAJOZRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-L L-tartrate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-L 0.000 claims 2
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 claims 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims 1
- 229910052987 metal hydride Inorganic materials 0.000 claims 1
- 150000004681 metal hydrides Chemical class 0.000 claims 1
- 238000000638 solvent extraction Methods 0.000 claims 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 abstract description 6
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 abstract description 4
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 abstract description 4
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 abstract description 2
- CQJWCJSXVVREST-UHFFFAOYSA-N 2-thiophen-2-yl-1h-pyrrol-3-ol Chemical class C1=CNC(C=2SC=CC=2)=C1O CQJWCJSXVVREST-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 3
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N monoethyl amine Natural products CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- -1 aminoalkyl radical Chemical class 0.000 description 13
- 239000000047 product Substances 0.000 description 13
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 11
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 6
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N oxidanium;4-methylbenzenesulfonate Chemical compound O.CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RLQZIECDMISZHS-UHFFFAOYSA-N 2-phenylcyclohexa-2,5-diene-1,4-dione Chemical compound O=C1C=CC(=O)C(C=2C=CC=CC=2)=C1 RLQZIECDMISZHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 5
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 5
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 5
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 4
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 4
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 4
- NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N chloromethane Chemical compound ClC NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 235000011121 sodium hydroxide Nutrition 0.000 description 4
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 3
- 229950005499 carbon tetrachloride Drugs 0.000 description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 3
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 3
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 3
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 3
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 3
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 3
- JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium bromide Chemical compound [Br-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N Dimethyl ether Chemical compound COC LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UEEJHVSXFDXPFK-UHFFFAOYSA-N N-dimethylaminoethanol Chemical compound CN(C)CCO UEEJHVSXFDXPFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical class O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- HTZCNXWZYVXIMZ-UHFFFAOYSA-M benzyl(triethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].CC[N+](CC)(CC)CC1=CC=CC=C1 HTZCNXWZYVXIMZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000001311 chemical methods and process Methods 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 150000003983 crown ethers Chemical class 0.000 description 2
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 2
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 2
- TUJKJAMUKRIRHC-UHFFFAOYSA-N hydroxyl Chemical compound [OH] TUJKJAMUKRIRHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000016507 interphase Effects 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 125000005905 mesyloxy group Chemical group 0.000 description 2
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 2
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 2
- 235000011118 potassium hydroxide Nutrition 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000015424 sodium Nutrition 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L sodium carbonate Substances [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000005424 tosyloxy group Chemical group S(=O)(=O)(C1=CC=C(C)C=C1)O* 0.000 description 2
- MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N (S)-camphorsulfonic acid Chemical compound C1C[C@@]2(CS(O)(=O)=O)C(=O)C[C@@H]1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N 0.000 description 1
- LQLJZSJKRYTKTP-UHFFFAOYSA-N 2-dimethylaminoethyl chloride hydrochloride Chemical compound Cl.CN(C)CCCl LQLJZSJKRYTKTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N Acetaminophen Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(O)C=C1 RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000008035 Back Pain Diseases 0.000 description 1
- YASYEJJMZJALEJ-UHFFFAOYSA-N Citric acid monohydrate Chemical compound O.OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O YASYEJJMZJALEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 206010024453 Ligament sprain Diseases 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 1
- 208000004550 Postoperative Pain Diseases 0.000 description 1
- 229920003082 Povidone K 90 Polymers 0.000 description 1
- WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N Pyrazole Chemical compound C=1C=NNC=1 WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000978776 Senegalia senegal Species 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000010040 Sprains and Strains Diseases 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical group C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 description 1
- AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N alumane Chemical compound [AlH3] AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N borane Chemical compound B UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910010277 boron hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000005251 capillar electrophoresis Methods 0.000 description 1
- 238000004850 capillary HPLC Methods 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 229960002303 citric acid monohydrate Drugs 0.000 description 1
- 239000008119 colloidal silica Substances 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 229940099112 cornstarch Drugs 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 238000003821 enantio-separation Methods 0.000 description 1
- CNUDBTRUORMMPA-UHFFFAOYSA-N formylthiophene Chemical compound O=CC1=CC=CS1 CNUDBTRUORMMPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- SIAPCJWMELPYOE-UHFFFAOYSA-N lithium hydride Chemical compound [LiH] SIAPCJWMELPYOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000103 lithium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 208000004296 neuralgia Diseases 0.000 description 1
- 229910052759 nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002902 organometallic compounds Chemical class 0.000 description 1
- MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N oxoplatinum Chemical compound [Pt]=O MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000005192 partition Methods 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- CPEXMLRNLBFIHJ-UHFFFAOYSA-N phenyl(1h-pyrazol-5-yl)methanol Chemical class C=1C=CC=CC=1C(O)C1=CC=NN1 CPEXMLRNLBFIHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910003446 platinum oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 210000003497 sciatic nerve Anatomy 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000007916 tablet composition Substances 0.000 description 1
- 210000002435 tendon Anatomy 0.000 description 1
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/38—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/415—1,2-Diazoles
- A61K31/4155—1,2-Diazoles non condensed and containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
Išradimo sritis
Šis išradimas yra susijęs su tienilazolilalkoksietanaminais, kurių bendroji formulė (I), bei su jų fiziologiškai priimtinomis druskomis, su jų gavimo metodikomis, su jų panaudojimu vaistams žmonių ir/arba veterinarinėje terapijoje ir su farmacinėmis kompozicijomis, į kurias įeina tokie junginiai.
i-1 ?2
Ri—n- HrhAz
Γ) r3 n-r4 r4 (i)
Naujieji junginiai - šio išradimo objektas - gali būti naudojami farmacijos pramonėje kaip tarpiniai junginiai ir vaistų gamyboje.
Šis išradimas taip pat yra susijęs su naujais tienilazolilkarbinolių dariniais, kurių bendroji formulė (IV), tinkamais naudoti kaip pradinės medžiagos arba kaip tarpiniai junginiai (I) bendrosios formulės junginių sintezėje.
Išradimo kilmė
Mūsų patentinėje paraiškoje EP 289380 aprašėme įvairius fenilpirazolilkarbinolius, kurių bendroji formulė (II):
kurioje Ri reiškia vandenilio atomą arba alkilo grupę; R2 reiškia aminoalkilo radikalą, o Het reiškia azolą.
Dabar mes atradome, kad pakeitus benzeno žiedą tiofeno žiedu gaunami nauji (I) bendrosios formulės junginiai, kurie turi kai kurias įdomias biologines savybes. Šios savybės daro naujuosius junginius ypatingai tinkamus naudoti žmonių ir/arba veterinarinėje terapijoje. Junginiai, kurie yra šio patento objektas, yra tinkami kaip analgetinį aktyvumą turintys agentai.
Smulkus išradimo aprašymas
Šiame išradime yra pateikiami junginiai, pasižymintys stipriu analgetiniu aktyvumu.
Junginiai, kurie yra šio išradimo objektas, atitinka bendrąją formulę (I):
r3 n-r4 r4 kurioje
Ri reiškia vandenilio atomą halogeno atomą arba žemesniojo alkilo radikalą R2, R3 ir R4 reiškia vandenilio atomą arba žemesniojo alkilo radikalą o Az reiškia azotą turintį heterociklinį N-metilpakeistą aromatinį penkianarį žiedą turintį nuo vieno iki trijų azoto atomų, kurio bendroji formulė (III):
kurioje Zi, Z2 ir Z3, nepriklausomai vienas nuo kito, reiškia azoto atomą arba CH, su sąlyga, kad bent vienas iš Z1, Z2 arba Z3 yra CH.
Terminas “žemesnysis alkilas” reiškia linijinę arba šakotąją anglies atomų grandinę, kurioje yra nuo 1 iki 4 anglies atomų, tokią kaip, pavyzdžiui, metilas, etilas, propilas, izopropilas, butilas, izobutilas, antr.-butilas ir tret.butilas.
Naujieji (I) bendrosios formulės junginiai turi bent vieną asimetrinį anglies atomą ir todėl gali būti pagaminti enantiomeriškai grynų formų pavidalu arba kaip racematai. Junginių (I) racematai gali būti išskirstyti į jų optinius izomerus įprastais būdais, tokiais kaip, pavyzdžiui, atskyrimas panaudojant chiralinę chromatografiją arba jų diastereoizomerinių druskų, kurios gali būti pagaminamos veikiant junginius (I) enantiomeriškai grynomis rūgštimis, frakcinę kristalizaciją. Be to, jie taip pat gali būti gaunami enantioselektyvios sintezės būdu naudojant chiralinius pirmtakus, geriausia enantiomeriškai grynus tienilazolilkarbinolius.
Šis išradimas taip pat yra susijęs su (I) bendrosios formulės junginių fiziologiškai priimtinomis druskomis, ypatingai mineralinių rūgščių, tokių kaip hidrochlorido, hidrobromido, fosfato, sulfato, nitrato rūgščių, ir organinių rūgščių, tokių kaip citrinų, pieno, fumaro, gintaro arba jų darinių, ptoluensulfonrūgšties, metansulfonrūgšties, kamfosulfonrūgšties ir t.t, adityvinėmis druskomis.
Viename šio išradimo realizavimo variante pateikiamas (I) formulės junginys, kuriame Ri yra halogeno atomas, kur šis halogeno atomas reiškia fluoro, chloro arba bromo atomą.
Ypatingame šio išradimo realizavimo variante pateikiamas (I) formulės junginys, pasirinktas iš tokios grupės:
[1] 5-{a-[2-(dimetilamino)etoksi]-2-tienilmetil}-1-metil-1/7-pirazolas;
[2] 5-{a-[2-(dimetilamino)etoksi]-2-tienilmetil}-1 -metil-1 /7-pirazolo citratas;
[3] 5-{a-[2-(dimetilamino)etoksi]-3-tienilmetil}-1 -metil-1 /7-pirazolas;
[4] 2-{a-[2-(dimetilamino)etoksi]-2-tienilmetil}-1 -metil-1 /-/-imidazolas;
[5] 5-{a-[2-(dimetilamino)etoksi]-3-metil-2-tienilmetil}-1 -metil-1 /7-pirazolas;
[6] 5-{a-[2-(dimetilamino)etoksi]-5-metil-2-tienilmetil}-1-metil-1/7-pirazolas;
[7] 5-{a-[2-(dimetilamino)etoksi]-5-brom-2-tienilmetil}-1 -metil-1 /7-pirazolas;
[8] 5-{a-[2-(dimetilamino)etoksi]-4-brom-2-tienilmetil}-1 -metil-1 /7-pirazolas;
[9] 5-{1 -[2-(dimetilamino)etoksi]-1 -(2-tieniI)etiI}-1 -metil-1 /7-pirazolas;
[10] (+)-5-{a-[2-(dimetilamino)etoksi]-2-tienilmetil}-1 -metiI-1 /7-pirazolas;
[11] (-)-5-{a-[2-(dimetilamino)etoksi]-2-tienilmetil}-1 -metii-1 /7-pirazolas;
[12] (+)-5-{a-[2-(dimetilamino)etoksi]-2-tienilmetil}-1 -metil-1 /7-pirazolo citratas;
[13] (-)-5-{a-[2-(dimetilamino)etoksij-2-tienilmetil}-1 -metil-1 H-pirazolo citratas;
[14] (+)-5-{a-[2-(dimetilamino)etoksi]-2-tienilmetil}-1 -metil-1 H-pirazolo Dtoluiltartratas; ir [15] (-)-5-{a-[2-(dimetilamino)etoksi]-2-tienilmetil}-1 -metil-1 H-pirazolo Dtoluiltartratas.
Naujieji (I) bendrosios formulės dariniai, kuriuose R1( R2, R3, R4 ir Az turi anksčiau minėtas reikšmes, gali būti pagaminami toliau aprašomais būdais:
A BŪDAS
Veikiant junginį, kurio bendroji formulė IV:
(IV) junginiu, kurio bendroji formulė V:
(V) kuriose R1 - R4 ir Az turi anksčiau minėtas reikšmes, o X reiškia halogeno atomą geriausia chlorą arba atskylančią grupę, tokią kaip toziloksi- arba meziloksigrupė.
IV bendrosios formulės junginio reakcija su V bendrosios formulės junginiu, esančiu bazės arba druskos formoje, vykdoma esant atitinkamam tirpikliui, tokiam kaip angliavandenilis, kaip, pavyzdžiui, benzenas arba toluenas, arba halogenintuose tirpikliuose, tokiuose kaip chlormetanas arba tetrachlormetanas, arba eteriuose, tokiuose kaip tetrahidrofuranas, arba aprotoniniuose dipoliniuose tirpikliuose, tokiuose kaip dimetilsulfoksidas arba dimetilformamidas.
Reakciją pageidautina vykdyti esant atitinkamos bazės, tokios kaip mineralinės bazės, pavyzdžiui, natrio hidroksido arba kalio hidroksido, arba natrio arba kalio karbonatų arba rūgščiųjų karbonatų.
Reakciją pageidautina vykdyti esant tarpfaziniam katalizatoriui, tokiam kaip tetrabutilamonio bromidas, trietilbenzilamonio chloridas arba krauneteriai, temperatūrų intervale nuo kambario temperatūros iki tirpiklio virimo temperatūros.
B BŪDAS
Veikiant junginį, kurio bendroji formulė VI:
i-1 fe
Ri-įr -įr|-Az
Y (VI) junginiu, kurio bendroji formulė VII:
HO
,.xR4
R3 r4 (VII) t
kuriose nuo R-i - R4 ir Az turi anksčiau minėtas reikšmes, o Y reiškia halogeno atomą geriausia chlorą atskylančią grupę, tokią kaip toziloksi- arba meziloksigrupė, arba hidroksilo radikalą.
VI bendrosios formulės junginio reakcija su VII bendrosios formulės junginiu, esančiu bazės arba druskos formoje, vykdoma esant atitinkamam tirpikliui, tokiam kaip angliavandenilis, kaip, pavyzdžiui, benzenas arba toluenas, arba halogeniniuose tirpikliuose, tokiuose kaip chlormetanas arba tetrachlormetanas, arba eteriuose, tokiuose kaip tetrahidrofuranas, arba aprotoniniuose dipoliniuose tirpikliuose, tokiuose kaip dimetilsulfoksidas arba dimetilformamidas.
Reakciją pageidautina vykdyti esant atitinkamos bazės, tokios kaip mineralinės bazės, pavyzdžiui, natrio hidroksido arba kalio hidroksido, arba natrio arba kalio karbonatų arba rūgščiųjų karbonatų.
Reakcija gali būti vykdoma esant tarpfaziniam katalizatoriui, tokiam kaip tetrabutilamonio bromidas, trietilbenzilamonio chloridas arba krauneteriai, temperatūrų intervale nuo kambario temperatūros iki tirpiklio virimo temperatūros.
Kai Y reiškia hidroksilo radikalą, reakciją geriausia vykdyti esant stiprios rūgšties, tokios kaip sieros rūgštis, be tirpiklio arba esant atitinkamo tirpiklio, tokio kaip benzenas, temperatūrų intervale nuo kambario temperatūros iki tirpiklio virimo temperatūros.
C BŪDAS
Redukuojant junginį, kurio bendroji formulė VIII:
Ii
Az s o (VIII) kurioje Ri ir Az turi anksčiau minėtas reikšmes, ir gaunant IV bendrosios formulės tarpinį junginį, kuriame Ri ir Az turi anksčiau minėtas reikšmes, o R2 reiškia vandenilio atomą.
Redukcija vykdoma hidridais, tokiais kaip aliuminio hidridas ir ličio hidridas atitinkamame tirpiklyje, tokiame kaip, pavyzdžiui, eteris, kaip antai tetrahidrofuranas, dimetilo eteris arba dioksanas, arba kitu atveju boro hidridu ir natriu alkoholyje, tokiame kaip metanolis arba etanolis, arba dar kitu atveju vandeniliu atitinkamame tirpiklyje, tokiame kaip alkoholis, angliavandenilis arba eteris, su atitinkamu katalizatoriumi, tokiu kaip Renėjaus nikelis, platinos oksidas arba paladis. Pageidautina, kad hidrinimo atveju vandenilio slėgis būtų tarp 1,01 ir 20,2 barų (tarp 1 ir 20 atmosferų), temperatūra gali kisti tarp 20 ir 100 °C, o reakcijos laikas - tarp 1 ir 24 valandų.
D BŪDAS
Prijungiant metaloorganinius junginius prie karbonilinių junginių, pavyzdžiui, veikiant karbonilinį junginį, kurio bendroji formulė IX:
(IX) metaloorganiniais reagentais, kurių bendroji formulė Az-M (D-1 būdas)
Ί arba kitu atveju (D-2 būdas), veikiant karbonilinį junginį, kurio bendroji formulė X:
Az—μ—R2 O (X) »
metaloorganiniais reagentais, kurių bendroji formulė XI:
R-) į?“ ij M (XI) t
kuriose Ri, R2 ir Az turi anksčiau minėtas reikšmes, o M reiškia ličio atomą arba Grinjaro reagentų MgX grupę, kurioje X reiškia halogeną, geriausia bromo atomą, šiose reakcijose gaunant IV bendrosios formulės tarpinį junginį, kuriame Ri, R2 ir Az turi anksčiau minėtas reikšmes.
E BŪDAS (I) bendrosios formuiės junginio druskos yra pagaminamos veikiant (I) bendrosios formulės junginį neorganine rūgštimi, tokia kaip hidrochlorido rūgštis, hidrobromido rūgštis, fosfato rūgštis, sulfato rūgštis, nitrato rūgštis, arba organinėmis rūgštimis, tokiomis kaip citrinų, pieno, fumaro, gintaro arba jos dariniai, p-toluensulfonrūgštis, metansulfonrūgštis, ir t.t., tinkamame tirpiklyje, tokiame kaip metanolis, etanolis, etilo eteris, etilacetatas, acetonitrilas arba acetonas, gaunant atitinkamas druskas pagal įprastas nusodinimo arba kristalizacijos metodikas.
F BŪDAS (I) bendrosios formulės junginių enantiomeriškai grynų formų gavimas pagal šį išradimą yra paremtas raceminio amino optinių izomerų perskyrimu panaudojant optiškai aktyvią rūgštį, kurios bent vienas iš enantiomerų gali sudaryti diastereomerinę druską tarp (I) bendrosios formulės junginio enantiomero ir chiralinės rūgšties, tokios kaip, tarp kitų, vyno rūgštis ir jos dibenzoilvyno, ditoluilvyno rūgšies ir kiti dariniai, pieno rūgštis, migdolų rūgštis ir jos dariniai, kamforsulfonrūgštis ir jos dariniai, enantiomero. Ši chiralinė rūgštis gali būti naudojama viena arba ji gali sudaryti dalį mišinio su kitomis neorganinėmis ir organinėmis rūgštimis, tiek chiralinėmis, tiek ir nechiralinėmis, tokiomis kaip hidrochlorido rūgštis, p-toluensulfonrūgštis, metansulfonrūgštis, kur jos molinis santykis yra nuo 0,5 % iki 50 %. Geriausia chiralinę rūgštį pasirinkti iš (-)-ditoluil-L-vyno rūgšties ir (+)-ditoluil-L-vyno rūgšties, arba gryną, arba kitu atveju sumaišytą su p-toluensulfonrūgštimi.
Ši reakcija vykdoma tinkamame tirpiklyje, tokiame kaip vanduo, acetonas, acetonitrilas, metanolis, etanolis, izopropanolis, tret-butanolis, dichlormetanas, chloroformas, anglies tetrachloridas, dimetilformamidas, dimetilsulfoksidas, etilacetatas, tetrahidrofuranas, 1,4-dioksanas, etilenglikolis, 1,2-dimetoksietanas, ir bendrai imant, bet koks tirpiklis, tinkamas naudoti cheminiame procese. Reakcija gali būti atliekama temperatūrų intervale tarp -20 °C ir reakcijos mišinio virimo temperatūros. Diastereoizomerinė druska, kai ji susidaro, gali būti išskirta įprastais metodais, tokiais kaip frakcinė kristalizacija, chromatografija ir kiti metodai. Ši perskyrimo metodika gali būti naudojama (I) bendrosios formulės junginio raceminiams mišiniams perskirti (t.y. tokiems mišiniams, kuriuose abu enantiomerai yra randami 1:1 santykiu), arba perskirti neraceminiams (I) bendrosios formulės junginio mišiniams (mišiniams, kuriuose vienas iš enantiomerų yra pagrindinis komponentas), gautiems bet kokiu fiziniu arba cheminiu metodu.
Išradime pateikiamos farmacinės kompozicijos, kuriose, apart farmaciškai priimtinos pagalbinės medžiagos, yra bent vienas (I) bendrosios formulės junginys arba bent viena iš jo fiziologiškai priimtinų druskų. Išradimas taip pat yra susijęs su (I) bendrosios formulės junginio ir jo fiziologiškai priimtinų druskų panaudojimu vaisto, turinčio analgetinį aktyvumą, gamyboje.
Išradimas taip pat yra susijęs su naujais tienilazoliikarbinolių dariniais, kurių bendroji formulė (IV):
n—n1?2 r,-5O-|-a2
V OH (IV) t
kurioje
Ri yra vandenilio arba halogeno atomas arba alkilo radikalas, turintis 14 anglies atomus;
R2 yra vandenilio atomas arba alkilo radikalas, turintis 1-4 anglies atomus;
Az yra N-metilpirazolas.
(IV) formulės junginiai yra tinkami kaip pradinės arba kaip tarpinės medžiagos (I) bendrosios formulės junginių sintezėje.
Ypatingame šio išradimo įgyvendinimo variante (IV) formulės junginiai yra pasirinkti iš tokios grupės;
[16] 5-(a-hidroksi-2-tienilmetil)-1 -metil-1 /7-pirazolas;
[17] 5-(a-hidroksi-3-metiI-2-tienilmetil)-1 -metil-1 /7-pirazolas;
[18] 5-(a-hidroksi-5-metil-2-tienilmetil)-1 -metil-1 /7-pirazolas;
[19] 5-(a-hidroksi-5-brom-2-tienilmetil)-1 -metil-1 /7-pirazolas;
[20] 5-(a-hidroksi-4-brom-2-tienilmetil)-1 -metil-1 /7-pirazolas; ir [21 ] 5-[ 1 -hidroksi-1 -(2-tieniI)etiI]-1 -metil-1 /7-pirazolas.
Toliau duodamuose pavyzdžiuose aprašytas naujųjų šio išradimo junginių gavimas. Taip pat aprašyti kai kurie jų panaudojimo atvejai įvairiose pritaikymo srityse, bei galeninių preparatų receptūros, kurias galima taikyti šio išradimo junginiams.
Dabar pateikiami pavyzdžiai yra skirti iliustracijos tikslams ir jokiu būdu neturi būti laikomi ribojančiais išradimo apimtį.
A BŪDAS pavyzdys. 5-{a-[2-(dimetilamino)etoksi]-2-tienilmetil}-1-metil-1 Hpirazolo gavimas g 5-(ct-hidroksi-2-tienilmetil)-1-metil-1 H-pirazolo, 26,7 g N-(2chloretil)dimetilamino hidrochlorido, 150 ml 50 % NaOH, 300 ml tolueno ir 1 g tetrabutilamonio bromido mišinys purtomas virinant su grįžtamu šaldytuvu 24 valandas. Atvėsinus, organinė fazė atskiriama, plaunama vandeniu, išdžiovinama natrio sulfatu ir nugarinama iki sausos liekanos. Gauta 21,4 g (87 %) 5-{a-[2-(dimetilamino)etoksi]-2-tienilmetil}-1-metil-1H-pirazolo, kuris yra alyva.
Junginiai, pažymėti 3-9 pavyzdžiais, buvo gauti pagal tą patį 1 pavyzdyje aprašytą būdą, o produktų identifikavimo duomenys pateikti 1 lentelėje.
B BODAS pavyzdys. 5-{a‘[2~(dimetilamino)etoksi]-2-tienilmetil}-1 -metil-1 Hpirazolo gavimas
8,7 g 5-(a-hidroksi-2-tienilmetil)-1-metil-1 H-pirazolo, 6,23 g 2(dimetilamino)etanolio ir 0,5 ml koncentruotos sulfato rūgties mišinys 80 ml tolueno purtomas virinant su grįžtamu šaldytuvu, prijungus Dino-Štarko gaudyklę, 8 valandas. Atvėsinus, organinė fazė atskiriama, plaunama natrio rūgščiuoju karbonatu ir vandeniu, išdžiovinama natrio sulfatu ir nugarinama iki sausos liekanos. Gauta 4,7 g (40 %) 5-{a-[2-(dimetilamino)etoksi]-2tienilmetil}-1 -metil-1 H-pirazolo, kuris yra alyva.
Junginiai, pažymėti 3-9 pavyzdžiais, buvo gauti pagal tą patį 1 pavyzdyje aprašytą būdą, o produktų identifikavimo duomenys pateikti 1 lentelėje.
C BŪDAS pavyzdys. 5-(a-hidroksi-2-tienilmetil)-1-metil-1 H-pirazolo gavimas
Į 3,2 g 5-(a-okso-2-tienilmetil)-1 -metil-1 H-pirazolo tirpalą 100 ml metanolio pridedama 3,2 g borhidrido ir natrio. Mišinys purtomas 1 valandą ir pridedama vandens. Po to tirpalas ekstrahuojamas chloroformu, plaunamas vandeniu, džiovinamas natrio sulfatu ir nugarinamas iki sausos liekanos.
Gaunama 2,9 g (90 %) alyvos, kuri yra 5-(a-hidroksi-2-tienilmetil)-1-metil-1 Hpirazolas.
Junginiai, pažymėti 17-20 pavyzdžiais, buvo gauti pagal tą patį 16 pavyzdyje aprašytą būdą o produktų identifikavimo duomenys pateikti 3 lentelėje.
D BŪDAS pavyzdys. 5-(a-hidroksi-2-tienilmetil)-1-metil-1 H-pirazolo gavimas į atšaldytą iki -5 °C ir laikomą azoto atmosferoje 11,6 g N-metilpirazolo tirpalą 100 ml bevandenio tetrahidrofurano sulašinama 100 ml 1,6 M butilličio tirpalo heksane. į gautą suspensiją-78 °C temperatūroje sulašinamas 15,9 g 2-tiofenkarboksaldehido tirpalas bevandeniame tetrahidrofurane. Reakcijos mišinys purtomas 4 valandas, temperatūrai leidžiama pakilti iki -20 °C ir hidrolizuojama 100 ml vandens. Tetrahidrofuranas nugarinamas, o vandeninė fazė ekstrahuojama chloroformu. Organinė fazė plaunama vandeniu, išdžiovinama natrio sulfatu ir nugarinama iki sausos liekanos. Gautas negrynas produktas suspenduojamas petrolio eteryje ir nudekantuojamas. Gaunama 23,5 g (85 %) alyvos; ši alyva yra 5-(a-hidroksi-2-tienilmetil)-1metil-1 H-pirazolas.
Junginiai, pažymėti 17-21 pavyzdžiais, buvo gauti pagal tą patį 16 pavyzdyje aprašytą būdą o produktų identifikavimo duomenys pateikti 3 lentelėje.
E BŪDAS pavyzdys. 5-{a-[2-(dimetilamino)etoksi]-2-tienilmetil}-1 -metil-1 Hpirazolo citrato gavimas į 20,5 g 5-{a-[2-(dimetilamino)etoksi]-2-tienilmetil}-1-metil-1 H-pirazolo tirpalą 50 ml etanolio supilamas 16,2 g citrinų rūgšties monohidrato tirpalas 40 ml etanolio. Baltos medžiagos pavidalu į nuosėdas iškrenta 31 g (88 %) 5-{a[2-(dimetilamino)etoksi]-2-tienilmetil}-1 -metil-1 H-pirazolo citrato, kurio lydymosi temperatūra yra 115-116 °C. Produkto identifikavimo duomenys yra pateikti 1 lentelėje.
Junginiai, pažymėti 12 ir 13 pavyzdžiais, buvo gauti pagal tą patį 2 pavyzdyje aprašytą būdą, o produktų identifikavimo duomenys pateikti 2 lentelėje.
F BŪDAS pavyzdys. (-)-5-{a-[2-(dimetilamino)etoksi]-2-tienilmetH}-1-metil1 H-pirazolo gavimas
Į 16,6 g (±)-5-{a-[2-(dimetilamino)etoksi]-2-tienilmetil}-1-metil-1 Hpirazolo tirpalą 63 ml izopropanolio pridedama 12,09 g (-)-di-O.O’-p-toluil-Lvyno rūgšties. Tirpalas šildomas ir pridedama 6,95 g p-toluensulfonrūgšties monohidrato. Po to tirpalui leidžiama atvėsti ir į jį įpilama 158 ml etilo eterio. Baltos kietos medžiagos pavidalu iškrenta 9,4 g L-ditoluiltartrato, kurio diastereomerinis santykis, nustatytas 1H-BMR, kapiliarine elektroforeze ir HPLC, naudojant AGP (a-glikoproteinas) chiralinę kolonėlę, yra (94:6). 9,2 g šios kietos medžiagos veikiama 0,16 g (0,06 ekvivalento) ptoluensulfonrūgšties monohidrato ir perkristalinama iš 44 ml izopropanolio. Gauta 6,8 g L-ditoluiltartrato (95,4:4,6). Kitas perkristalinimas iš 30 ml izopropanolio su 91,3 mg (0,046 ekvivalento) p-toluensulfonrūgšties monohidrato duoda 5,55 g druskos (97,7:2,3). Galutinis perkristalinimas iš izopropanolio su 38,1 mg (0,023 ekvivalento) p-toluensulfonrūgšties monohidrato duoda 4,34 g (-)-5-{a-[2-(dimetilamino)etoksi]-2-tienilmetil}-1 metil-1H-pirazolo L-ditoluiltartrato (15 pavyzdys), kuris yra balta kieta medžiaga, lyd. temp. 130-131 °C; enantiomerinis grynumas 98,5 % (97 % ee), kuris buvo nustatytas HPLC, naudojant AGP (α-glikoproteinas) chiralinę kolonėlę: [a]o = -85,4 (c = 2,0 MeOH). Alkanizuojant (-)-5-{a-[2(dimetilamino)etoksi]-2-tienilmetil}-1 -metil-1 H-pirazolo L-ditoluiltartrato druską, kiekybiškai buvo gautas produktas - (-)-5-{a-[2-(dimetilamino)etoksi]-2tienilmetil}-1 -metil-1 H-pirazolas, [a]o = -31,8 (c = 2,0 MeOH).
Junginiai, pažymėti 10 ir 14 pavyzdžiais, buvo gauti pagal tuos pačius 11 ir 15 pavyzdžiuose aprašytus būdus, o produktų identifikavimo duomenys pateikti 2 lentelėje.
lentelė ’T
| r* t E o oi | (plėvelė) 2944, 2863, 2821,2771, 1457, 1100, 1092, 1066, 1056, 1042, 705, 651 | (KBr) 3300-2300 (plati), 1732, 1589, 1475, 1398, 1380, 1356, 1220, 1203, 1183 |
| 1H-BMR (MHz) (tirpiklis) δ | (300 MHz) (CDCb) 2,24 (s, 6H), 2,54 (t, J=6 Hz, 2H), 3,58 (m, 2H), 3,79 (s, 3H), 5,76 (s, 1H), 6,17 (d, J=1,8 Hz, 1H), 6,83 (m, 1H), 6,93 (m, 1H), 7,28 (m, 1H). 7,38 (d, J=1.8 Hz, 1 H) | (300 MHz) (DMSO-de) 2,51 (AB sistema, J=15 Hz, 2H), 2,71 (AB sistema, J=15 Hz, 2H), 2,66 (s, 6H), 3,18 (m, 2H), 3,70-3,80 (pi. 5H. 6=3,74,5)),6,07(5,1^,6,16(8, 1H), 7,01 (m, 1H), 7,10 (m, 1H), 7,34 (s, 1H), 7,57 (m, 1H). |
| Lyd. temp. (°C) | alyva | 115-116 |
| Bazė ar druska | bazė | citratas I |
| t2 | co z o | co X o |
| o oi | X | X |
| d oi | X | X |
| £ h- | ό | ό |
| Az | y,; | M |
| Pvz | v- | CM |
CO
| CM | T“ | r— | ||
| CM | co | co | ||
| T | V- | t— | ||
| v | o | o | ||
| CM | co | co | ||
| V“ | V“ | |||
| CN | CN | CN | ||
| O | O | O | ||
| CN | CN | CN | ||
| ω 32 | m χ r-' O | M- Z in O | ||
| ?q | 00 o | |||
| CM | CM | CM* | ||
| II | II | II | ||
| O | ϋ | O | ||
| '—s | ||||
| m | 99 | m | ||
| co* | co* | |||
| cn | σ> | |||
| 'JL·* | ||||
| w co co u. | 1 '5 ω χ ra -<— <0 | tn 2. ro | ||
| θ ra | ||||
| Tįj £ | V -c | |||
| υ | <> ra | -Ą ra | ||
| O +- | _j *-· | |||
| Z | z | Z | ||
| A | 6 | ό | ||
| / | J | co | / | co |
| x | aA | X | r=A | X |
| f z-o | z | -o | z | -o |
| L·- ' | L·- ' | |||
| co | M | ΙΟ | ||
| T“ | T~ |
lentelė
Analgetinis aktyvumas: fenilbenzochinono sukeltų traukulių inhibavimas pelėse
Buvo naudojamas Siegmund (E. Siegmund, et ai. Proc. Exp. Biol. Med., 1957, 95, 729) aprašytas metodas. Bandyme naudoti Svviss pelių patinėliai, sveriantys tarp 17 ir 22 gramų; grupėse buvo mažiausiai keturi gyvuliukai.
Traukuliai buvo sukeliami suleidžiant i.p. fenil-p-benzochinoną (25 mg/kg 0,02 % tirpalo etanolis/vanduo - 5 % t/t - su Evans mėliu, esant 0,1 % p/t sumaišymo santykiui). Traukuliai skaičiuojami 15 minučių pradedant nuo injekcijos momento. Tiriamieji produktai buvo suspenduojami gumiarabike (5 % p/t) ir distiliuotame vandenyje ir įvedami peroraliniu būdu, imant 160 mg/kg dozę, 60 minučių prieš fenilbenzochinono injekciją. Nustatoma kiekvieno produkto parodyta inhibicija, etalonu priimant gyvuliukų, gavusių kontrolę, grupės traukulius. Šie gyvuliukai gavo tik tirpiklį peroraliniu būdu 60 minučių prieš fenilbenzochinono injekciją.
Gauti rezultatai su kai kuriais produktais duoti kaip pavyzdys 4 lentelėje.
lentelė
Analgetinis aktyvumas: fenilbenzochinono sukeltų traukulių inhibavimas pelėse
Produkto dozė: 160 mg/kg; peroralinis įvedimo būdas
| Produktas | Traukulių inhibavimo % |
| 1 pavyzdys | 71 |
| 2 pavyzdys | 65 |
| 5 pavyzdys | 45 |
| 9 pavyzdys | 37 |
| 12 pavyzdys | 52 |
| 13 pavyzdys | 87 |
| Acetilsalicilo rūgštis | 51 |
| N-acetil-p-aminofenolis | 34 |
Priimant dėmesin geras farmakodinamines savybes, šio išradimo tienilazolilalkoksietanamino dariniai gali būti patenkinamai naudojami žmonių ir gyvūnų terapijoje, ypatingai gydant vidutinio stiprumo - stiprų skausmą tokį kaip sėdmeninio nervo skausmas, juosmens gėla, nugaros skausmai, saugyslės patempimas, lūžiai, išnirimas, pooperacinis skausmas, danties skausmas ir t.t.
Žmonių terapijoje šio išradimo junginių skiriamos dozės kinta priklausomai nuo gydomos ligos sunkumo. Paprastai ši dozė bus nuo 100 iki 400 mg/per dieną Šio išradimo junginiai vartojami, pavyzdžiui, kapsulių forma, tabletėmis arba injekcijoms skirtų tirpalų bei suspensijų forma.
Toliau, kaip pavyzdys, pateikiamos dvi konkrečios šio išradimo junginių galeninės formos.
Farmacinės formos
Injekcijoms (i.m., i.v.) skirtos receptūros pavyzdys pavyzdys
Natrio chloridas
HCI 0,1 N arba NaOH 0,1 N
Vanduo injekcijoms, iki mg tiek kiek reikia tiek kiek reikia 1 ml
Tabletės receptūros pavyzdys pavyzdys 30 mg
Kukurūzų krakmolas 46 mg
Koloidinis silicio dioksidas 1,15 mg
Magnio stearatas 1,15 mg
Povidonas K-90 4,60 mg
Krakmolo gelis 4,60 mg
Mikrokristalinė celiuliozė 23 mg
Laktozė, iki 230 mg
Claims (18)
1. Tienilazolilalkoksietanamino darinys, kurio bendroji formulė (I):
S' Ox r3 n-r4 (D kurioje
Ri yra vandenilio arba halogeno atomas, arba alkilo radikalas, turintis 1-4 anglies atomus;
R2, R3 ir R4, nepriklausomai vienas nuo kito, reiškia vandenilio atomą arba alkilo radikalą turintį 1-4 anglies atomus; ir
Az reiškia azotą turintį heterociklinį aromatinį penkianarį N-metil-pakaitą turintį žiedą kuriame yra nuo vieno iki trijų azoto atomų, kurio bendroji formulė (III):
i
CH3 (III).
kurioje Zn Z2 ir Z3, nepriklausomai vienas nuo kito, reiškia azotą arba CH, ir jo fiziologiškai priimtinos druskos.
2. Junginys pagal 1 punktą besiskiriantis tuo, kad halogeno atomas yra fluoro, chloro arba bromo atomas.
3. Junginys pagal 1 punktą, besiskiriantis tuo, kad jį pasirenka iš:
[1 ] 5-{a-[2-(dimetilamino)etoksi]-2-tienilmetil}-1 -metil-1 H-pirazolo;
[2] 5-{a-[2-(dimetilamino)etoksi]-2-tienilmetil}-1 -metil-1 H-pirazolo citrato;
[3] 5-{a-[2-(dimetilamino)etoksi]-3-tienilmetil}-1 -metil-1 H-pirazolo;
[4] 2-{a-[2-(dimetilamino)etoksi]-2-tieni Imetil}-1 -metil-1 H-imidazolo;
[5] 5-{a-[2-(dimetilamino)etoksi]-3-metil-2-tienilmetil}-1 -metil-1 H-pirazolo;
[6] 5-{a-[2-(dimetilamino)etoksi]-5-metiI-2-tienilmetil}-1-metil-1 H-pirazolo;
[7] 5-{a-[2-(dimetilamino)etoksi]-5-brom-2-tienilmetil}-1 -metil-1 H-pirazolo;
[8] 5-{a-[2-(dimetilamino)etoksi]-4-brom-2-tienilmetil}-1 -metil-1 H-pirazolo;
[9] 5-{1 -[2-(dimetilamino)etoksi]-1 -(2-tienil)etil}-1 -metil-1 Η-pirazolo;
[1 θ] (+)-5-{a-[2-(dimetilamino)etoksi]-2-tienilmetil}-1 -metil-1 H-pirazolo;
[11 ] (-)-5-{a-[2-(dimetilamino)etoksi]-2-tienilmetil}-1 -metil-1 H-pirazolo;
[12] (+)-5-{a-[2-(dimetilamino)etoksi]-2-tienilmetil}-1 -metil-1 H-pirazolo citrato;
[13] (-)-5-{a-[2-(dimetilamino)etoksi]-2-tienilmetil}-1 -metil-1 H-pirazolo citrato;
[13] (-)-5-{a-[2-(dimetilamino)etoksi]-2-tienilmetil}-1 -metil-1 H-pirazolo citrato;
[14] (+)-5-{a-[2-(dimetilamino)etoksi]-2-tienilmetil}-1-metil-1 H-pirazolo Dtoluiltartrato; ir
[15] (-)-5-{a-[2-(dimetilamino)etoksi]-2-tienilmetil}-1 -metil-1 H-pirazolo Dtoluiltartrato.
4. (I) bendrosios formulės tienilazolilalkoksietanamino pagal 1 punktą gavimo būdas, besiskiriantis tuo, kad jis apima junginio, kurio bendroji formulė (IV):
(IV) kurioje Ri, R2 ir Az turi 1 punkte nurodytas reikšmes, reakciją su junginiu, kurio bendroji formulė (V):
kurioje R3 ir R4 turi 1 punkte nurodytas reikšmes, o X reiškia halogeno atomą arba atskylančią grupę.
5. (I) bendrosios formulės tienilazolilalkoksietanamino pagal 1 punktą gavimo būdas, besiskiriantis tuo, kad jis apima junginio, kurio bendroji formulė (VI):
(VI) kurioje Ri, R2 Ir Az turi 1 punkte nurodytas reikšmes, o Y reiškia halogeno atomą, atskylančią grupę arba hidroksilo grupę; reakciją su junginiu, kurio bendroji formulė (VII):
HO kurioje R3 ir R4 turi 1 punkte nurodytas reikšmes.
6. Enantiomeriškai gryno (l) bendrosios formulės tienilazolilalkoksietanamino pagal 1 punktą gavimo būdas, besiskiriant i s tuo, kad jis apima (I) bendrosios formulės junginio raceminio mišinio perskyrimą sudarant druską su enantiomeriškai gryna rūgštimi.
7. (I) bendrosios formulės tienilazolilalkoksietanamino darinio pagal 1 punktą fiziologiškai priimtinos druskos gavimo būdas, besiskiriantis tuo, kad jis apima (l) bendrosios formulės junginio reakciją su neorganine rūgštimi arba organine rūgštimi esant tirpiklio.
8. Farmacinė kompozicija, besiskirianti tuo, kad į ją įeina bent vienas (I) bendrosios formulės tienilazolilalkoksietanamino darinys arba bent viena iš jo fiziologiškai priimtinų druskų pagal bet kurį iš 1-3 punktų ir farmaciškai priimtina pagalbinė medžiaga.
9. (I) bendrosios formulės tienilazolilalkoksietanamino darinio arba bent vienos iš jo fiziologiškai priimtinų druskų pagal bet kurį iš 1-3 punktų panaudojimas vaisto, pasižyminčio analgetiniu aktyvumu žinduoliams, įskaitant žmogų, gamyboje.
10. Junginys, kurio bendroji formulė (IV):
OH (IV) kurioje Ri ir R2 turi 1 punkte nurodytas reikšmes, o Az reiškia N-metilpirazolą, kaip tarpinis junginys (I) bendrosios formulės junginiui pagal 1 punktą gauti.
11. Junginys pagal 10 punktą, besiskiriantis tuo, kad jį pasirenka iš:
[16] 5-(a-hidroksi-2-ti en ii m etil)-1 -metil-1 /7-pirazolo;
[17] 5-(a-hidroksi-3-metil-2-tienilmetiI)-1 -metil-1 /7-pirazolo;
[18] 5-(a-hidroksi-5-metil-2-tienilmetil)-1 -metil-1 /7-pirazolo;
[19] 5-(a-hidroksi-5-brom-2-tienilmetil)-1-metil-1 H-pirazolo;
[20] 5-(a-hidroksi-4-brom-2-tienilmetii)-1-metil-1 /7-pirazolo; ir [21 ] 5-[1 -hidroksi-1 -(2-ti en i I )eti I]-1 -metil-1 /7-pirazolo.
12. (IV) bendrosios formulės junginio pagal 10 punktą, kuriame R2 reiškia vandenilio atomą, gavimo būdas, besiskiriantis tuo, kad jis apima junginio, kurio bendroji formulė (Viii):
(VIII) kurioje Ri turi 1 punkte nurodytą reikšmę, o Az reiškia N-metilpirazolą, redukciją.
13. Būdas pagal 12 punktą, besiskiriantis tuo, kad šią redukciją vykdo panaudojant redukcijos agentą, pasirinktą iš grupės, sudarytos iš metalų hidridų, arba vandeniliu esant katalizatoriui.
14. (IV) bendrosios formulės junginio pagal 10 punktą gavimo būdas, besiskiriantis tuo, kad jis apima karbonilinio junginio, kurio bendroji formulė (IX):
(IX) kurioje Ri ir R2 turi 1 punkte nurodytas reikšmes, prijungimą prie metaloorganinio reagento, kurio bendroji formulė
Az-M, kurioje Az reiškia N-metilpirazolą, o M reiškia ličio atomą arba Grinjaro reagentų MgX grupę, kurioje X reiškia halogeną.
15. (IV) bendrosios formulės junginio pagal 10 punktą gavimo būdas, besiskiriantis tuo, kad jis apima karbonilinio junginio, kurio bendroji formulė (X):
Az—1|—R2 O (X) t
kurioje R2 turi 1 punkte nurodytą reikšmę, o Az reiškia N-metilpirazolą, prijungimą prie metaloorganinio reagento, kurio bendroji formulė (XI):
(XI)
J kurioje Ri turi 1 punkte nurodytą reikšmę, o M reiškia ličio atomą arba Grinjaro reagentų MgX grupę, kurioje X reiškia halogeną.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| ES009800793A ES2150353B1 (es) | 1998-04-15 | 1998-04-15 | Tienilazolilalcoxietanaminas, su preparacion y su aplicacion como medicamentos. |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| LT2000097A LT2000097A (lt) | 2001-03-26 |
| LT4830B true LT4830B (lt) | 2001-08-27 |
Family
ID=8303465
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| LT2000097A LT4830B (lt) | 1998-04-15 | 2000-10-12 | Tienilazolilalkoksietanaminai, jų gavimas ir jų pritaikymas vaistams |
Country Status (31)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US6410582B1 (lt) |
| EP (1) | EP1072266B8 (lt) |
| JP (1) | JP2002511412A (lt) |
| KR (1) | KR100523366B1 (lt) |
| CN (1) | CN1189170C (lt) |
| AR (1) | AR016210A1 (lt) |
| AT (1) | ATE302604T1 (lt) |
| AU (1) | AU754705B2 (lt) |
| BG (1) | BG64891B1 (lt) |
| BR (1) | BR9910124A (lt) |
| CA (1) | CA2328878A1 (lt) |
| CO (1) | CO5011045A1 (lt) |
| CU (1) | CU22960A3 (lt) |
| CZ (1) | CZ298222B6 (lt) |
| EE (1) | EE04739B1 (lt) |
| ES (1) | ES2150353B1 (lt) |
| GE (1) | GEP20032913B (lt) |
| HU (1) | HUP0102585A3 (lt) |
| IS (1) | IS5662A (lt) |
| LT (1) | LT4830B (lt) |
| LV (1) | LV12624B (lt) |
| NO (1) | NO320313B1 (lt) |
| NZ (1) | NZ507573A (lt) |
| PL (1) | PL343512A1 (lt) |
| RO (1) | RO121690B1 (lt) |
| RU (1) | RU2213743C2 (lt) |
| SI (1) | SI20473A (lt) |
| SK (1) | SK285039B6 (lt) |
| TW (1) | TW528756B (lt) |
| UA (1) | UA58589C2 (lt) |
| WO (1) | WO1999052525A1 (lt) |
Families Citing this family (27)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ES2150353B1 (es) * | 1998-04-15 | 2001-07-01 | Esteve Labor Dr | Tienilazolilalcoxietanaminas, su preparacion y su aplicacion como medicamentos. |
| ES2137136B1 (es) * | 1998-05-18 | 2000-07-01 | Esteve Labor Dr | Empleo de derivados de aril (o heteroaril) azolilcarbinoles en la elaboracion de un medicamento para el tratamiento de la inflamacion neurogenica. |
| ES2150378B1 (es) * | 1998-08-07 | 2001-07-01 | Esteve Labor Dr | Empleo de derivados de aril(o heteroaril)azolilcarbinoles en la elaboracion de un medicamento para el tratamiento de los trastornos mediados por un exceso de substancia p. |
| US6432954B1 (en) * | 2000-07-14 | 2002-08-13 | Targacept, Inc. | Pharmaceutical compositions and methods for use |
| ES2174756B2 (es) * | 2001-04-06 | 2003-11-16 | Esteve Labor Dr | Derivados de aril (o heteroaril) azolilcarbinoles para el tratamiento de enfermedades respiratorias. |
| US20040142929A1 (en) * | 2001-07-06 | 2004-07-22 | Ramon Merce-Vidal | Derivatives of aryl (or heteroaryl) azolylcarbinoles for the treatment of urinary incontinence |
| ES2180449B1 (es) * | 2001-07-06 | 2004-01-16 | Esteve Labor Dr | Derivados de aril (o heteroaril) azolilcarbinoles para el tratamiento de la incontinencia urinaria. |
| CL2004001034A1 (es) | 2003-05-14 | 2005-03-28 | Teijin Pharma Ltd | Formas cristalinas de acido 4-(1-((,etilbenzotiofen-3-il)me til)benzimidazol-2-iltio)butanoico; procedimiento de preparacion de las formas cristalinas; composicion farmaceutica; y su uso para el tratamiento de enfermedades inflamatorias, alergicas, r |
| TW200533657A (en) * | 2004-02-17 | 2005-10-16 | Esteve Labor Dr | Substituted pyrazoline compounds, their preparation and use as medicaments |
| EP1584335A3 (en) * | 2004-04-05 | 2006-02-22 | Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. | Active substance combination comprising a carbinol composition and an opioid |
| US20060040924A1 (en) * | 2004-06-22 | 2006-02-23 | Laboratorios Dr. Esteve S.A. | Derivatives of aryl (or heteroaryl) azolylcarbinols for the treatment of renal colic |
| EP1784178A1 (en) * | 2004-07-30 | 2007-05-16 | Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. | Aryl (or heteroaryl) azolylcarbinols |
| EP1632227A1 (en) * | 2004-09-07 | 2006-03-08 | Laboratorios del Dr. Esteve S.A. | Derivatives of aryl (or heteroaryl) azolylcarbinols (in particular cizolirtin citrate) for the treatment of opioid addiction |
| EP1671968A1 (en) * | 2004-12-17 | 2006-06-21 | Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. | Process for obtaining enantiomers of thienylazolylalcoxyethanamines |
| WO2006063860A2 (en) * | 2004-12-17 | 2006-06-22 | Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. | Process for obtaining enantiomers of thienylazolylalcoxyethanamines |
| EP1674465A1 (en) * | 2004-12-27 | 2006-06-28 | Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. | Process for obtaining enantiomers of thienylazolylalcoxyethanamines |
| WO2006069767A1 (en) * | 2004-12-27 | 2006-07-06 | Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. | Process for obtaining enantiomers of thienylazolylalcoxyethanamines |
| ES2303795B1 (es) * | 2004-12-27 | 2009-06-12 | Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. | Procedimiento para obtener enantiomeros de tienilazolilalcoxietanaminas. |
| EP1757587A1 (en) * | 2005-07-15 | 2007-02-28 | Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. | Substituted pyrazoline compounds, their preparation and use as medicaments |
| EP1743892A1 (en) * | 2005-07-15 | 2007-01-17 | Laboratorios del Dr. Esteve S.A. | Substituted pyrazoline compounds, their preparation and use as medicaments |
| US7897589B2 (en) * | 2005-07-15 | 2011-03-01 | Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. | Substituted pyrazoline compounds, their preparation and use as medicaments |
| EP1743890A1 (en) * | 2005-07-15 | 2007-01-17 | Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. | 4,5-Dihydro-1H-pyrazole derivatives, their preparation and use as medicaments |
| US20070149590A1 (en) * | 2005-08-05 | 2007-06-28 | Garcia Francisco J L | Controlled release dosage form of pirazole compounds |
| EP1820502A1 (en) | 2006-02-10 | 2007-08-22 | Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. | Active substance combination comprising azolylcarbinol compounds |
| EP2151234A1 (en) * | 2008-07-28 | 2010-02-10 | Laboratorios Del. Dr. Esteve, S.A. | Pharmaceutical formulation comprising a CB1-receptor compound in a solid solution and/or solid dispersion |
| CN102432845B (zh) * | 2011-08-22 | 2013-03-13 | 电子科技大学 | 聚3,4-双乙基羟基噻吩气敏材料及其制备方法 |
| WO2016096127A1 (en) * | 2014-12-15 | 2016-06-23 | Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. | Methyl-1h-pyrazole alkylamine compounds having multimodal activity against pain |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0289380A1 (fr) | 1987-04-10 | 1988-11-02 | Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. | Dérivés d'aryl-hétéroaryl carbinols avec activité analgésique |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2027716C1 (ru) * | 1988-09-15 | 1995-01-27 | Эбеве Арцнаймиттель ГмбХ | Производные тиенилоксиалкиламина или их фармацевтически совместимые кислые аддитивные соли |
| RU2088573C1 (ru) * | 1993-03-18 | 1997-08-27 | Научно-исследовательский институт фармакологии РАМН | 1-[w-(n,n-замещенные амино) алкил]-2-(2*991-ацилэтенил) пирролы или их фармацевтически приемлемые соли, обладающие антиаритмической и противоишемической активностью |
| ES2150353B1 (es) * | 1998-04-15 | 2001-07-01 | Esteve Labor Dr | Tienilazolilalcoxietanaminas, su preparacion y su aplicacion como medicamentos. |
| ES2137136B1 (es) * | 1998-05-18 | 2000-07-01 | Esteve Labor Dr | Empleo de derivados de aril (o heteroaril) azolilcarbinoles en la elaboracion de un medicamento para el tratamiento de la inflamacion neurogenica. |
-
1998
- 1998-04-15 ES ES009800793A patent/ES2150353B1/es not_active Expired - Fee Related
-
1999
- 1999-04-14 AR ARP990101712A patent/AR016210A1/es unknown
- 1999-04-14 CO CO99022015A patent/CO5011045A1/es unknown
- 1999-04-15 UA UA2000105809A patent/UA58589C2/uk unknown
- 1999-04-15 EP EP99913321A patent/EP1072266B8/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-04-15 BR BR9910124-6A patent/BR9910124A/pt not_active Application Discontinuation
- 1999-04-15 CA CA002328878A patent/CA2328878A1/en not_active Abandoned
- 1999-04-15 RU RU2000128658/04A patent/RU2213743C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1999-04-15 AU AU31483/99A patent/AU754705B2/en not_active Ceased
- 1999-04-15 GE GEAP19995625A patent/GEP20032913B/en unknown
- 1999-04-15 CZ CZ20003764A patent/CZ298222B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1999-04-15 PL PL99343512A patent/PL343512A1/xx not_active IP Right Cessation
- 1999-04-15 HU HU0102585A patent/HUP0102585A3/hu unknown
- 1999-04-15 RO ROA200000995A patent/RO121690B1/ro unknown
- 1999-04-15 JP JP2000543135A patent/JP2002511412A/ja active Pending
- 1999-04-15 SK SK1528-2000A patent/SK285039B6/sk unknown
- 1999-04-15 CN CNB998068098A patent/CN1189170C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1999-04-15 US US09/673,186 patent/US6410582B1/en not_active Expired - Fee Related
- 1999-04-15 AT AT99913321T patent/ATE302604T1/de not_active IP Right Cessation
- 1999-04-15 WO PCT/ES1999/000098 patent/WO1999052525A1/es not_active Ceased
- 1999-04-15 EE EEP200000596A patent/EE04739B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1999-04-15 NZ NZ507573A patent/NZ507573A/en unknown
- 1999-04-15 SI SI9920030A patent/SI20473A/sl not_active IP Right Cessation
- 1999-04-15 KR KR10-2000-7011466A patent/KR100523366B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1999-04-19 TW TW088106199A patent/TW528756B/zh not_active IP Right Cessation
-
2000
- 2000-10-09 CU CU20000215A patent/CU22960A3/es unknown
- 2000-10-12 LT LT2000097A patent/LT4830B/lt unknown
- 2000-10-13 IS IS5662A patent/IS5662A/is unknown
- 2000-10-13 BG BG104853A patent/BG64891B1/bg unknown
- 2000-10-13 NO NO20005146A patent/NO320313B1/no not_active IP Right Cessation
- 2000-11-03 LV LV000135A patent/LV12624B/xx unknown
-
2002
- 2002-05-06 US US10/139,674 patent/US20020188017A1/en not_active Abandoned
-
2004
- 2004-02-13 US US10/779,287 patent/US7129361B2/en not_active Expired - Fee Related
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0289380A1 (fr) | 1987-04-10 | 1988-11-02 | Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. | Dérivés d'aryl-hétéroaryl carbinols avec activité analgésique |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| E. SIEGMUND: "A method for evaluating both non-narcotic and narcotic analgesics", PROC SOC EXP BIOL MED, 1957, pages 729 |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| LT4830B (lt) | Tienilazolilalkoksietanaminai, jų gavimas ir jų pritaikymas vaistams | |
| TWI720272B (zh) | 雜芳基苯氧基苯甲醯胺kappa類鴉片配體 | |
| JPH05140103A (ja) | 新規なｎ−アルキレンピペリジノ化合物及びそのエナンチオマー；これらを合成する方法及びこれらを含む医薬品組成物 | |
| IE84467B1 (en) | Therapeutic heterocyclic compounds | |
| EP0343900A2 (en) | Piperazine compounds | |
| FR2882054A1 (fr) | Derives de 1,5-diarylpyrrole, leur preparation et leur application en therapeutique | |
| RU2352563C2 (ru) | Атропоизомеры производных 3-замещенного-4-арилхинолин-2-она | |
| CH674008A5 (lt) | ||
| US9199989B2 (en) | N—(imidazolidin-2-ylidene)quinoline derivatives as modulators of alpha 2 adrenergic receptors | |
| MXPA00010055A (en) | Thienylazolylalcoxyethanamines, their preparation and their application as medicaments | |
| KR20090103932A (ko) | 카나비노이드-ｃｂ1 길항작용과 세로토닌 재흡수 억제가 조합된 화합물 | |
| CA3185973A1 (en) | Polymorphs of a hydrochloride salt of pn6047 | |
| KR840002242B1 (ko) | 신규 이미다졸 화합물의 제조방법 | |
| JPH07242667A (ja) | １−アミノ−２−イミノ−３−メチル−６−オキソ−１，２，３，６−テトラヒドロ−７ｈ−プリン類 | |
| JPWO1997006169A1 (ja) | １−アミノ−２−イミノ−３−メチル−６−オキソ−１，２，３，６−テトラヒドロ−７ｈ−プリン類 | |
| HK1227389A1 (en) | Solid forms of an alpha, omega di-substituted dihydroxy cyclopentyl compound and methods for the preparation and use thereof |