LT4830B - Tienilazolilalkoksietanaminai, jų gavimas ir jų pritaikymas vaistams - Google Patents

Tienilazolilalkoksietanaminai, jų gavimas ir jų pritaikymas vaistams Download PDF

Info

Publication number
LT4830B
LT4830B LT2000097A LT2000097A LT4830B LT 4830 B LT4830 B LT 4830B LT 2000097 A LT2000097 A LT 2000097A LT 2000097 A LT2000097 A LT 2000097A LT 4830 B LT4830 B LT 4830B
Authority
LT
Lithuania
Prior art keywords
methyl
general formula
pyrazole
thienylmethyl
dimethylamino
Prior art date
Application number
LT2000097A
Other languages
English (en)
Other versions
LT2000097A (lt
Inventor
Ramon Merce-Vidal
Blas Andaluz-Mataro
Jordi Frigola-Constansa
Original Assignee
Laboratorios Del Dr. Esteve,S.A.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Laboratorios Del Dr. Esteve,S.A. filed Critical Laboratorios Del Dr. Esteve,S.A.
Publication of LT2000097A publication Critical patent/LT2000097A/lt
Publication of LT4830B publication Critical patent/LT4830B/lt

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/38—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A61K31/4155—1,2-Diazoles non condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description

Išradimo sritis
Šis išradimas yra susijęs su tienilazolilalkoksietanaminais, kurių bendroji formulė (I), bei su jų fiziologiškai priimtinomis druskomis, su jų gavimo metodikomis, su jų panaudojimu vaistams žmonių ir/arba veterinarinėje terapijoje ir su farmacinėmis kompozicijomis, į kurias įeina tokie junginiai.
i-1 ?2
Ri—n- HrhAz
Γ) r3 n-r4 r4 (i)
Naujieji junginiai - šio išradimo objektas - gali būti naudojami farmacijos pramonėje kaip tarpiniai junginiai ir vaistų gamyboje.
Šis išradimas taip pat yra susijęs su naujais tienilazolilkarbinolių dariniais, kurių bendroji formulė (IV), tinkamais naudoti kaip pradinės medžiagos arba kaip tarpiniai junginiai (I) bendrosios formulės junginių sintezėje.
Išradimo kilmė
Mūsų patentinėje paraiškoje EP 289380 aprašėme įvairius fenilpirazolilkarbinolius, kurių bendroji formulė (II):
kurioje Ri reiškia vandenilio atomą arba alkilo grupę; R2 reiškia aminoalkilo radikalą, o Het reiškia azolą.
Dabar mes atradome, kad pakeitus benzeno žiedą tiofeno žiedu gaunami nauji (I) bendrosios formulės junginiai, kurie turi kai kurias įdomias biologines savybes. Šios savybės daro naujuosius junginius ypatingai tinkamus naudoti žmonių ir/arba veterinarinėje terapijoje. Junginiai, kurie yra šio patento objektas, yra tinkami kaip analgetinį aktyvumą turintys agentai.
Smulkus išradimo aprašymas
Šiame išradime yra pateikiami junginiai, pasižymintys stipriu analgetiniu aktyvumu.
Junginiai, kurie yra šio išradimo objektas, atitinka bendrąją formulę (I):
r3 n-r4 r4 kurioje
Ri reiškia vandenilio atomą halogeno atomą arba žemesniojo alkilo radikalą R2, R3 ir R4 reiškia vandenilio atomą arba žemesniojo alkilo radikalą o Az reiškia azotą turintį heterociklinį N-metilpakeistą aromatinį penkianarį žiedą turintį nuo vieno iki trijų azoto atomų, kurio bendroji formulė (III):
kurioje Zi, Z2 ir Z3, nepriklausomai vienas nuo kito, reiškia azoto atomą arba CH, su sąlyga, kad bent vienas iš Z1, Z2 arba Z3 yra CH.
Terminas “žemesnysis alkilas” reiškia linijinę arba šakotąją anglies atomų grandinę, kurioje yra nuo 1 iki 4 anglies atomų, tokią kaip, pavyzdžiui, metilas, etilas, propilas, izopropilas, butilas, izobutilas, antr.-butilas ir tret.butilas.
Naujieji (I) bendrosios formulės junginiai turi bent vieną asimetrinį anglies atomą ir todėl gali būti pagaminti enantiomeriškai grynų formų pavidalu arba kaip racematai. Junginių (I) racematai gali būti išskirstyti į jų optinius izomerus įprastais būdais, tokiais kaip, pavyzdžiui, atskyrimas panaudojant chiralinę chromatografiją arba jų diastereoizomerinių druskų, kurios gali būti pagaminamos veikiant junginius (I) enantiomeriškai grynomis rūgštimis, frakcinę kristalizaciją. Be to, jie taip pat gali būti gaunami enantioselektyvios sintezės būdu naudojant chiralinius pirmtakus, geriausia enantiomeriškai grynus tienilazolilkarbinolius.
Šis išradimas taip pat yra susijęs su (I) bendrosios formulės junginių fiziologiškai priimtinomis druskomis, ypatingai mineralinių rūgščių, tokių kaip hidrochlorido, hidrobromido, fosfato, sulfato, nitrato rūgščių, ir organinių rūgščių, tokių kaip citrinų, pieno, fumaro, gintaro arba jų darinių, ptoluensulfonrūgšties, metansulfonrūgšties, kamfosulfonrūgšties ir t.t, adityvinėmis druskomis.
Viename šio išradimo realizavimo variante pateikiamas (I) formulės junginys, kuriame Ri yra halogeno atomas, kur šis halogeno atomas reiškia fluoro, chloro arba bromo atomą.
Ypatingame šio išradimo realizavimo variante pateikiamas (I) formulės junginys, pasirinktas iš tokios grupės:
[1] 5-{a-[2-(dimetilamino)etoksi]-2-tienilmetil}-1-metil-1/7-pirazolas;
[2] 5-{a-[2-(dimetilamino)etoksi]-2-tienilmetil}-1 -metil-1 /7-pirazolo citratas;
[3] 5-{a-[2-(dimetilamino)etoksi]-3-tienilmetil}-1 -metil-1 /7-pirazolas;
[4] 2-{a-[2-(dimetilamino)etoksi]-2-tienilmetil}-1 -metil-1 /-/-imidazolas;
[5] 5-{a-[2-(dimetilamino)etoksi]-3-metil-2-tienilmetil}-1 -metil-1 /7-pirazolas;
[6] 5-{a-[2-(dimetilamino)etoksi]-5-metil-2-tienilmetil}-1-metil-1/7-pirazolas;
[7] 5-{a-[2-(dimetilamino)etoksi]-5-brom-2-tienilmetil}-1 -metil-1 /7-pirazolas;
[8] 5-{a-[2-(dimetilamino)etoksi]-4-brom-2-tienilmetil}-1 -metil-1 /7-pirazolas;
[9] 5-{1 -[2-(dimetilamino)etoksi]-1 -(2-tieniI)etiI}-1 -metil-1 /7-pirazolas;
[10] (+)-5-{a-[2-(dimetilamino)etoksi]-2-tienilmetil}-1 -metiI-1 /7-pirazolas;
[11] (-)-5-{a-[2-(dimetilamino)etoksi]-2-tienilmetil}-1 -metii-1 /7-pirazolas;
[12] (+)-5-{a-[2-(dimetilamino)etoksi]-2-tienilmetil}-1 -metil-1 /7-pirazolo citratas;
[13] (-)-5-{a-[2-(dimetilamino)etoksij-2-tienilmetil}-1 -metil-1 H-pirazolo citratas;
[14] (+)-5-{a-[2-(dimetilamino)etoksi]-2-tienilmetil}-1 -metil-1 H-pirazolo Dtoluiltartratas; ir [15] (-)-5-{a-[2-(dimetilamino)etoksi]-2-tienilmetil}-1 -metil-1 H-pirazolo Dtoluiltartratas.
Naujieji (I) bendrosios formulės dariniai, kuriuose R1( R2, R3, R4 ir Az turi anksčiau minėtas reikšmes, gali būti pagaminami toliau aprašomais būdais:
A BŪDAS
Veikiant junginį, kurio bendroji formulė IV:
(IV) junginiu, kurio bendroji formulė V:
(V) kuriose R1 - R4 ir Az turi anksčiau minėtas reikšmes, o X reiškia halogeno atomą geriausia chlorą arba atskylančią grupę, tokią kaip toziloksi- arba meziloksigrupė.
IV bendrosios formulės junginio reakcija su V bendrosios formulės junginiu, esančiu bazės arba druskos formoje, vykdoma esant atitinkamam tirpikliui, tokiam kaip angliavandenilis, kaip, pavyzdžiui, benzenas arba toluenas, arba halogenintuose tirpikliuose, tokiuose kaip chlormetanas arba tetrachlormetanas, arba eteriuose, tokiuose kaip tetrahidrofuranas, arba aprotoniniuose dipoliniuose tirpikliuose, tokiuose kaip dimetilsulfoksidas arba dimetilformamidas.
Reakciją pageidautina vykdyti esant atitinkamos bazės, tokios kaip mineralinės bazės, pavyzdžiui, natrio hidroksido arba kalio hidroksido, arba natrio arba kalio karbonatų arba rūgščiųjų karbonatų.
Reakciją pageidautina vykdyti esant tarpfaziniam katalizatoriui, tokiam kaip tetrabutilamonio bromidas, trietilbenzilamonio chloridas arba krauneteriai, temperatūrų intervale nuo kambario temperatūros iki tirpiklio virimo temperatūros.
B BŪDAS
Veikiant junginį, kurio bendroji formulė VI:
i-1 fe
Ri-įr -įr|-Az
Y (VI) junginiu, kurio bendroji formulė VII:
HO
,.xR4
R3 r4 (VII) t
kuriose nuo R-i - R4 ir Az turi anksčiau minėtas reikšmes, o Y reiškia halogeno atomą geriausia chlorą atskylančią grupę, tokią kaip toziloksi- arba meziloksigrupė, arba hidroksilo radikalą.
VI bendrosios formulės junginio reakcija su VII bendrosios formulės junginiu, esančiu bazės arba druskos formoje, vykdoma esant atitinkamam tirpikliui, tokiam kaip angliavandenilis, kaip, pavyzdžiui, benzenas arba toluenas, arba halogeniniuose tirpikliuose, tokiuose kaip chlormetanas arba tetrachlormetanas, arba eteriuose, tokiuose kaip tetrahidrofuranas, arba aprotoniniuose dipoliniuose tirpikliuose, tokiuose kaip dimetilsulfoksidas arba dimetilformamidas.
Reakciją pageidautina vykdyti esant atitinkamos bazės, tokios kaip mineralinės bazės, pavyzdžiui, natrio hidroksido arba kalio hidroksido, arba natrio arba kalio karbonatų arba rūgščiųjų karbonatų.
Reakcija gali būti vykdoma esant tarpfaziniam katalizatoriui, tokiam kaip tetrabutilamonio bromidas, trietilbenzilamonio chloridas arba krauneteriai, temperatūrų intervale nuo kambario temperatūros iki tirpiklio virimo temperatūros.
Kai Y reiškia hidroksilo radikalą, reakciją geriausia vykdyti esant stiprios rūgšties, tokios kaip sieros rūgštis, be tirpiklio arba esant atitinkamo tirpiklio, tokio kaip benzenas, temperatūrų intervale nuo kambario temperatūros iki tirpiklio virimo temperatūros.
C BŪDAS
Redukuojant junginį, kurio bendroji formulė VIII:
Ii
Az s o (VIII) kurioje Ri ir Az turi anksčiau minėtas reikšmes, ir gaunant IV bendrosios formulės tarpinį junginį, kuriame Ri ir Az turi anksčiau minėtas reikšmes, o R2 reiškia vandenilio atomą.
Redukcija vykdoma hidridais, tokiais kaip aliuminio hidridas ir ličio hidridas atitinkamame tirpiklyje, tokiame kaip, pavyzdžiui, eteris, kaip antai tetrahidrofuranas, dimetilo eteris arba dioksanas, arba kitu atveju boro hidridu ir natriu alkoholyje, tokiame kaip metanolis arba etanolis, arba dar kitu atveju vandeniliu atitinkamame tirpiklyje, tokiame kaip alkoholis, angliavandenilis arba eteris, su atitinkamu katalizatoriumi, tokiu kaip Renėjaus nikelis, platinos oksidas arba paladis. Pageidautina, kad hidrinimo atveju vandenilio slėgis būtų tarp 1,01 ir 20,2 barų (tarp 1 ir 20 atmosferų), temperatūra gali kisti tarp 20 ir 100 °C, o reakcijos laikas - tarp 1 ir 24 valandų.
D BŪDAS
Prijungiant metaloorganinius junginius prie karbonilinių junginių, pavyzdžiui, veikiant karbonilinį junginį, kurio bendroji formulė IX:
(IX) metaloorganiniais reagentais, kurių bendroji formulė Az-M (D-1 būdas)
Ί arba kitu atveju (D-2 būdas), veikiant karbonilinį junginį, kurio bendroji formulė X:
Az—μ—R2 O (X) »
metaloorganiniais reagentais, kurių bendroji formulė XI:
R-) į?“ ij M (XI) t
kuriose Ri, R2 ir Az turi anksčiau minėtas reikšmes, o M reiškia ličio atomą arba Grinjaro reagentų MgX grupę, kurioje X reiškia halogeną, geriausia bromo atomą, šiose reakcijose gaunant IV bendrosios formulės tarpinį junginį, kuriame Ri, R2 ir Az turi anksčiau minėtas reikšmes.
E BŪDAS (I) bendrosios formuiės junginio druskos yra pagaminamos veikiant (I) bendrosios formulės junginį neorganine rūgštimi, tokia kaip hidrochlorido rūgštis, hidrobromido rūgštis, fosfato rūgštis, sulfato rūgštis, nitrato rūgštis, arba organinėmis rūgštimis, tokiomis kaip citrinų, pieno, fumaro, gintaro arba jos dariniai, p-toluensulfonrūgštis, metansulfonrūgštis, ir t.t., tinkamame tirpiklyje, tokiame kaip metanolis, etanolis, etilo eteris, etilacetatas, acetonitrilas arba acetonas, gaunant atitinkamas druskas pagal įprastas nusodinimo arba kristalizacijos metodikas.
F BŪDAS (I) bendrosios formulės junginių enantiomeriškai grynų formų gavimas pagal šį išradimą yra paremtas raceminio amino optinių izomerų perskyrimu panaudojant optiškai aktyvią rūgštį, kurios bent vienas iš enantiomerų gali sudaryti diastereomerinę druską tarp (I) bendrosios formulės junginio enantiomero ir chiralinės rūgšties, tokios kaip, tarp kitų, vyno rūgštis ir jos dibenzoilvyno, ditoluilvyno rūgšies ir kiti dariniai, pieno rūgštis, migdolų rūgštis ir jos dariniai, kamforsulfonrūgštis ir jos dariniai, enantiomero. Ši chiralinė rūgštis gali būti naudojama viena arba ji gali sudaryti dalį mišinio su kitomis neorganinėmis ir organinėmis rūgštimis, tiek chiralinėmis, tiek ir nechiralinėmis, tokiomis kaip hidrochlorido rūgštis, p-toluensulfonrūgštis, metansulfonrūgštis, kur jos molinis santykis yra nuo 0,5 % iki 50 %. Geriausia chiralinę rūgštį pasirinkti iš (-)-ditoluil-L-vyno rūgšties ir (+)-ditoluil-L-vyno rūgšties, arba gryną, arba kitu atveju sumaišytą su p-toluensulfonrūgštimi.
Ši reakcija vykdoma tinkamame tirpiklyje, tokiame kaip vanduo, acetonas, acetonitrilas, metanolis, etanolis, izopropanolis, tret-butanolis, dichlormetanas, chloroformas, anglies tetrachloridas, dimetilformamidas, dimetilsulfoksidas, etilacetatas, tetrahidrofuranas, 1,4-dioksanas, etilenglikolis, 1,2-dimetoksietanas, ir bendrai imant, bet koks tirpiklis, tinkamas naudoti cheminiame procese. Reakcija gali būti atliekama temperatūrų intervale tarp -20 °C ir reakcijos mišinio virimo temperatūros. Diastereoizomerinė druska, kai ji susidaro, gali būti išskirta įprastais metodais, tokiais kaip frakcinė kristalizacija, chromatografija ir kiti metodai. Ši perskyrimo metodika gali būti naudojama (I) bendrosios formulės junginio raceminiams mišiniams perskirti (t.y. tokiems mišiniams, kuriuose abu enantiomerai yra randami 1:1 santykiu), arba perskirti neraceminiams (I) bendrosios formulės junginio mišiniams (mišiniams, kuriuose vienas iš enantiomerų yra pagrindinis komponentas), gautiems bet kokiu fiziniu arba cheminiu metodu.
Išradime pateikiamos farmacinės kompozicijos, kuriose, apart farmaciškai priimtinos pagalbinės medžiagos, yra bent vienas (I) bendrosios formulės junginys arba bent viena iš jo fiziologiškai priimtinų druskų. Išradimas taip pat yra susijęs su (I) bendrosios formulės junginio ir jo fiziologiškai priimtinų druskų panaudojimu vaisto, turinčio analgetinį aktyvumą, gamyboje.
Išradimas taip pat yra susijęs su naujais tienilazoliikarbinolių dariniais, kurių bendroji formulė (IV):
n—n1?2 r,-5O-|-a2
V OH (IV) t
kurioje
Ri yra vandenilio arba halogeno atomas arba alkilo radikalas, turintis 14 anglies atomus;
R2 yra vandenilio atomas arba alkilo radikalas, turintis 1-4 anglies atomus;
Az yra N-metilpirazolas.
(IV) formulės junginiai yra tinkami kaip pradinės arba kaip tarpinės medžiagos (I) bendrosios formulės junginių sintezėje.
Ypatingame šio išradimo įgyvendinimo variante (IV) formulės junginiai yra pasirinkti iš tokios grupės;
[16] 5-(a-hidroksi-2-tienilmetil)-1 -metil-1 /7-pirazolas;
[17] 5-(a-hidroksi-3-metiI-2-tienilmetil)-1 -metil-1 /7-pirazolas;
[18] 5-(a-hidroksi-5-metil-2-tienilmetil)-1 -metil-1 /7-pirazolas;
[19] 5-(a-hidroksi-5-brom-2-tienilmetil)-1 -metil-1 /7-pirazolas;
[20] 5-(a-hidroksi-4-brom-2-tienilmetil)-1 -metil-1 /7-pirazolas; ir [21 ] 5-[ 1 -hidroksi-1 -(2-tieniI)etiI]-1 -metil-1 /7-pirazolas.
Toliau duodamuose pavyzdžiuose aprašytas naujųjų šio išradimo junginių gavimas. Taip pat aprašyti kai kurie jų panaudojimo atvejai įvairiose pritaikymo srityse, bei galeninių preparatų receptūros, kurias galima taikyti šio išradimo junginiams.
Dabar pateikiami pavyzdžiai yra skirti iliustracijos tikslams ir jokiu būdu neturi būti laikomi ribojančiais išradimo apimtį.
A BŪDAS pavyzdys. 5-{a-[2-(dimetilamino)etoksi]-2-tienilmetil}-1-metil-1 Hpirazolo gavimas g 5-(ct-hidroksi-2-tienilmetil)-1-metil-1 H-pirazolo, 26,7 g N-(2chloretil)dimetilamino hidrochlorido, 150 ml 50 % NaOH, 300 ml tolueno ir 1 g tetrabutilamonio bromido mišinys purtomas virinant su grįžtamu šaldytuvu 24 valandas. Atvėsinus, organinė fazė atskiriama, plaunama vandeniu, išdžiovinama natrio sulfatu ir nugarinama iki sausos liekanos. Gauta 21,4 g (87 %) 5-{a-[2-(dimetilamino)etoksi]-2-tienilmetil}-1-metil-1H-pirazolo, kuris yra alyva.
Junginiai, pažymėti 3-9 pavyzdžiais, buvo gauti pagal tą patį 1 pavyzdyje aprašytą būdą, o produktų identifikavimo duomenys pateikti 1 lentelėje.
B BODAS pavyzdys. 5-{a‘[2~(dimetilamino)etoksi]-2-tienilmetil}-1 -metil-1 Hpirazolo gavimas
8,7 g 5-(a-hidroksi-2-tienilmetil)-1-metil-1 H-pirazolo, 6,23 g 2(dimetilamino)etanolio ir 0,5 ml koncentruotos sulfato rūgties mišinys 80 ml tolueno purtomas virinant su grįžtamu šaldytuvu, prijungus Dino-Štarko gaudyklę, 8 valandas. Atvėsinus, organinė fazė atskiriama, plaunama natrio rūgščiuoju karbonatu ir vandeniu, išdžiovinama natrio sulfatu ir nugarinama iki sausos liekanos. Gauta 4,7 g (40 %) 5-{a-[2-(dimetilamino)etoksi]-2tienilmetil}-1 -metil-1 H-pirazolo, kuris yra alyva.
Junginiai, pažymėti 3-9 pavyzdžiais, buvo gauti pagal tą patį 1 pavyzdyje aprašytą būdą, o produktų identifikavimo duomenys pateikti 1 lentelėje.
C BŪDAS pavyzdys. 5-(a-hidroksi-2-tienilmetil)-1-metil-1 H-pirazolo gavimas
Į 3,2 g 5-(a-okso-2-tienilmetil)-1 -metil-1 H-pirazolo tirpalą 100 ml metanolio pridedama 3,2 g borhidrido ir natrio. Mišinys purtomas 1 valandą ir pridedama vandens. Po to tirpalas ekstrahuojamas chloroformu, plaunamas vandeniu, džiovinamas natrio sulfatu ir nugarinamas iki sausos liekanos.
Gaunama 2,9 g (90 %) alyvos, kuri yra 5-(a-hidroksi-2-tienilmetil)-1-metil-1 Hpirazolas.
Junginiai, pažymėti 17-20 pavyzdžiais, buvo gauti pagal tą patį 16 pavyzdyje aprašytą būdą o produktų identifikavimo duomenys pateikti 3 lentelėje.
D BŪDAS pavyzdys. 5-(a-hidroksi-2-tienilmetil)-1-metil-1 H-pirazolo gavimas į atšaldytą iki -5 °C ir laikomą azoto atmosferoje 11,6 g N-metilpirazolo tirpalą 100 ml bevandenio tetrahidrofurano sulašinama 100 ml 1,6 M butilličio tirpalo heksane. į gautą suspensiją-78 °C temperatūroje sulašinamas 15,9 g 2-tiofenkarboksaldehido tirpalas bevandeniame tetrahidrofurane. Reakcijos mišinys purtomas 4 valandas, temperatūrai leidžiama pakilti iki -20 °C ir hidrolizuojama 100 ml vandens. Tetrahidrofuranas nugarinamas, o vandeninė fazė ekstrahuojama chloroformu. Organinė fazė plaunama vandeniu, išdžiovinama natrio sulfatu ir nugarinama iki sausos liekanos. Gautas negrynas produktas suspenduojamas petrolio eteryje ir nudekantuojamas. Gaunama 23,5 g (85 %) alyvos; ši alyva yra 5-(a-hidroksi-2-tienilmetil)-1metil-1 H-pirazolas.
Junginiai, pažymėti 17-21 pavyzdžiais, buvo gauti pagal tą patį 16 pavyzdyje aprašytą būdą o produktų identifikavimo duomenys pateikti 3 lentelėje.
E BŪDAS pavyzdys. 5-{a-[2-(dimetilamino)etoksi]-2-tienilmetil}-1 -metil-1 Hpirazolo citrato gavimas į 20,5 g 5-{a-[2-(dimetilamino)etoksi]-2-tienilmetil}-1-metil-1 H-pirazolo tirpalą 50 ml etanolio supilamas 16,2 g citrinų rūgšties monohidrato tirpalas 40 ml etanolio. Baltos medžiagos pavidalu į nuosėdas iškrenta 31 g (88 %) 5-{a[2-(dimetilamino)etoksi]-2-tienilmetil}-1 -metil-1 H-pirazolo citrato, kurio lydymosi temperatūra yra 115-116 °C. Produkto identifikavimo duomenys yra pateikti 1 lentelėje.
Junginiai, pažymėti 12 ir 13 pavyzdžiais, buvo gauti pagal tą patį 2 pavyzdyje aprašytą būdą, o produktų identifikavimo duomenys pateikti 2 lentelėje.
F BŪDAS pavyzdys. (-)-5-{a-[2-(dimetilamino)etoksi]-2-tienilmetH}-1-metil1 H-pirazolo gavimas
Į 16,6 g (±)-5-{a-[2-(dimetilamino)etoksi]-2-tienilmetil}-1-metil-1 Hpirazolo tirpalą 63 ml izopropanolio pridedama 12,09 g (-)-di-O.O’-p-toluil-Lvyno rūgšties. Tirpalas šildomas ir pridedama 6,95 g p-toluensulfonrūgšties monohidrato. Po to tirpalui leidžiama atvėsti ir į jį įpilama 158 ml etilo eterio. Baltos kietos medžiagos pavidalu iškrenta 9,4 g L-ditoluiltartrato, kurio diastereomerinis santykis, nustatytas 1H-BMR, kapiliarine elektroforeze ir HPLC, naudojant AGP (a-glikoproteinas) chiralinę kolonėlę, yra (94:6). 9,2 g šios kietos medžiagos veikiama 0,16 g (0,06 ekvivalento) ptoluensulfonrūgšties monohidrato ir perkristalinama iš 44 ml izopropanolio. Gauta 6,8 g L-ditoluiltartrato (95,4:4,6). Kitas perkristalinimas iš 30 ml izopropanolio su 91,3 mg (0,046 ekvivalento) p-toluensulfonrūgšties monohidrato duoda 5,55 g druskos (97,7:2,3). Galutinis perkristalinimas iš izopropanolio su 38,1 mg (0,023 ekvivalento) p-toluensulfonrūgšties monohidrato duoda 4,34 g (-)-5-{a-[2-(dimetilamino)etoksi]-2-tienilmetil}-1 metil-1H-pirazolo L-ditoluiltartrato (15 pavyzdys), kuris yra balta kieta medžiaga, lyd. temp. 130-131 °C; enantiomerinis grynumas 98,5 % (97 % ee), kuris buvo nustatytas HPLC, naudojant AGP (α-glikoproteinas) chiralinę kolonėlę: [a]o = -85,4 (c = 2,0 MeOH). Alkanizuojant (-)-5-{a-[2(dimetilamino)etoksi]-2-tienilmetil}-1 -metil-1 H-pirazolo L-ditoluiltartrato druską, kiekybiškai buvo gautas produktas - (-)-5-{a-[2-(dimetilamino)etoksi]-2tienilmetil}-1 -metil-1 H-pirazolas, [a]o = -31,8 (c = 2,0 MeOH).
Junginiai, pažymėti 10 ir 14 pavyzdžiais, buvo gauti pagal tuos pačius 11 ir 15 pavyzdžiuose aprašytus būdus, o produktų identifikavimo duomenys pateikti 2 lentelėje.
lentelė ’T
r* t E o oi (plėvelė) 2944, 2863, 2821,2771, 1457, 1100, 1092, 1066, 1056, 1042, 705, 651 (KBr) 3300-2300 (plati), 1732, 1589, 1475, 1398, 1380, 1356, 1220, 1203, 1183
1H-BMR (MHz) (tirpiklis) δ (300 MHz) (CDCb) 2,24 (s, 6H), 2,54 (t, J=6 Hz, 2H), 3,58 (m, 2H), 3,79 (s, 3H), 5,76 (s, 1H), 6,17 (d, J=1,8 Hz, 1H), 6,83 (m, 1H), 6,93 (m, 1H), 7,28 (m, 1H). 7,38 (d, J=1.8 Hz, 1 H) (300 MHz) (DMSO-de) 2,51 (AB sistema, J=15 Hz, 2H), 2,71 (AB sistema, J=15 Hz, 2H), 2,66 (s, 6H), 3,18 (m, 2H), 3,70-3,80 (pi. 5H. 6=3,74,5)),6,07(5,1^,6,16(8, 1H), 7,01 (m, 1H), 7,10 (m, 1H), 7,34 (s, 1H), 7,57 (m, 1H).
Lyd. temp. (°C) alyva 115-116
Bazė ar druska bazė citratas I
t2 co z o co X o
o oi X X
d oi X X
£ h- ό ό
Az y,; M
Pvz v- CM
CO
CM T“ r—
CM co co
T V- t—
v o o
CM co co
V“ V“
CN CN CN
O O O
CN CN CN
ω 32 m χ r-' O M- Z in O
?q 00 o
CM CM CM*
II II II
O ϋ O
'—s
m 99 m
co* co*
cn σ>
'JL·*
w co co u. 1 '5 ω χ ra -<— <0 tn 2. ro
θ ra
Tįj £ V -c
υ <> ra -Ą ra
O +- _j *-·
Z z Z
A 6 ό
/ J co / co
x aA X r=A X
f z-o z -o z -o
L·- ' L·- '
co M ΙΟ
T“ T~
lentelė
Analgetinis aktyvumas: fenilbenzochinono sukeltų traukulių inhibavimas pelėse
Buvo naudojamas Siegmund (E. Siegmund, et ai. Proc. Exp. Biol. Med., 1957, 95, 729) aprašytas metodas. Bandyme naudoti Svviss pelių patinėliai, sveriantys tarp 17 ir 22 gramų; grupėse buvo mažiausiai keturi gyvuliukai.
Traukuliai buvo sukeliami suleidžiant i.p. fenil-p-benzochinoną (25 mg/kg 0,02 % tirpalo etanolis/vanduo - 5 % t/t - su Evans mėliu, esant 0,1 % p/t sumaišymo santykiui). Traukuliai skaičiuojami 15 minučių pradedant nuo injekcijos momento. Tiriamieji produktai buvo suspenduojami gumiarabike (5 % p/t) ir distiliuotame vandenyje ir įvedami peroraliniu būdu, imant 160 mg/kg dozę, 60 minučių prieš fenilbenzochinono injekciją. Nustatoma kiekvieno produkto parodyta inhibicija, etalonu priimant gyvuliukų, gavusių kontrolę, grupės traukulius. Šie gyvuliukai gavo tik tirpiklį peroraliniu būdu 60 minučių prieš fenilbenzochinono injekciją.
Gauti rezultatai su kai kuriais produktais duoti kaip pavyzdys 4 lentelėje.
lentelė
Analgetinis aktyvumas: fenilbenzochinono sukeltų traukulių inhibavimas pelėse
Produkto dozė: 160 mg/kg; peroralinis įvedimo būdas
Produktas Traukulių inhibavimo %
1 pavyzdys 71
2 pavyzdys 65
5 pavyzdys 45
9 pavyzdys 37
12 pavyzdys 52
13 pavyzdys 87
Acetilsalicilo rūgštis 51
N-acetil-p-aminofenolis 34
Priimant dėmesin geras farmakodinamines savybes, šio išradimo tienilazolilalkoksietanamino dariniai gali būti patenkinamai naudojami žmonių ir gyvūnų terapijoje, ypatingai gydant vidutinio stiprumo - stiprų skausmą tokį kaip sėdmeninio nervo skausmas, juosmens gėla, nugaros skausmai, saugyslės patempimas, lūžiai, išnirimas, pooperacinis skausmas, danties skausmas ir t.t.
Žmonių terapijoje šio išradimo junginių skiriamos dozės kinta priklausomai nuo gydomos ligos sunkumo. Paprastai ši dozė bus nuo 100 iki 400 mg/per dieną Šio išradimo junginiai vartojami, pavyzdžiui, kapsulių forma, tabletėmis arba injekcijoms skirtų tirpalų bei suspensijų forma.
Toliau, kaip pavyzdys, pateikiamos dvi konkrečios šio išradimo junginių galeninės formos.
Farmacinės formos
Injekcijoms (i.m., i.v.) skirtos receptūros pavyzdys pavyzdys
Natrio chloridas
HCI 0,1 N arba NaOH 0,1 N
Vanduo injekcijoms, iki mg tiek kiek reikia tiek kiek reikia 1 ml
Tabletės receptūros pavyzdys pavyzdys 30 mg
Kukurūzų krakmolas 46 mg
Koloidinis silicio dioksidas 1,15 mg
Magnio stearatas 1,15 mg
Povidonas K-90 4,60 mg
Krakmolo gelis 4,60 mg
Mikrokristalinė celiuliozė 23 mg
Laktozė, iki 230 mg

Claims (18)

1. Tienilazolilalkoksietanamino darinys, kurio bendroji formulė (I):
S' Ox r3 n-r4 (D kurioje
Ri yra vandenilio arba halogeno atomas, arba alkilo radikalas, turintis 1-4 anglies atomus;
R2, R3 ir R4, nepriklausomai vienas nuo kito, reiškia vandenilio atomą arba alkilo radikalą turintį 1-4 anglies atomus; ir
Az reiškia azotą turintį heterociklinį aromatinį penkianarį N-metil-pakaitą turintį žiedą kuriame yra nuo vieno iki trijų azoto atomų, kurio bendroji formulė (III):
i
CH3 (III).
kurioje Zn Z2 ir Z3, nepriklausomai vienas nuo kito, reiškia azotą arba CH, ir jo fiziologiškai priimtinos druskos.
2. Junginys pagal 1 punktą besiskiriantis tuo, kad halogeno atomas yra fluoro, chloro arba bromo atomas.
3. Junginys pagal 1 punktą, besiskiriantis tuo, kad jį pasirenka iš:
[1 ] 5-{a-[2-(dimetilamino)etoksi]-2-tienilmetil}-1 -metil-1 H-pirazolo;
[2] 5-{a-[2-(dimetilamino)etoksi]-2-tienilmetil}-1 -metil-1 H-pirazolo citrato;
[3] 5-{a-[2-(dimetilamino)etoksi]-3-tienilmetil}-1 -metil-1 H-pirazolo;
[4] 2-{a-[2-(dimetilamino)etoksi]-2-tieni Imetil}-1 -metil-1 H-imidazolo;
[5] 5-{a-[2-(dimetilamino)etoksi]-3-metil-2-tienilmetil}-1 -metil-1 H-pirazolo;
[6] 5-{a-[2-(dimetilamino)etoksi]-5-metiI-2-tienilmetil}-1-metil-1 H-pirazolo;
[7] 5-{a-[2-(dimetilamino)etoksi]-5-brom-2-tienilmetil}-1 -metil-1 H-pirazolo;
[8] 5-{a-[2-(dimetilamino)etoksi]-4-brom-2-tienilmetil}-1 -metil-1 H-pirazolo;
[9] 5-{1 -[2-(dimetilamino)etoksi]-1 -(2-tienil)etil}-1 -metil-1 Η-pirazolo;
[1 θ] (+)-5-{a-[2-(dimetilamino)etoksi]-2-tienilmetil}-1 -metil-1 H-pirazolo;
[11 ] (-)-5-{a-[2-(dimetilamino)etoksi]-2-tienilmetil}-1 -metil-1 H-pirazolo;
[12] (+)-5-{a-[2-(dimetilamino)etoksi]-2-tienilmetil}-1 -metil-1 H-pirazolo citrato;
[13] (-)-5-{a-[2-(dimetilamino)etoksi]-2-tienilmetil}-1 -metil-1 H-pirazolo citrato;
[13] (-)-5-{a-[2-(dimetilamino)etoksi]-2-tienilmetil}-1 -metil-1 H-pirazolo citrato;
[14] (+)-5-{a-[2-(dimetilamino)etoksi]-2-tienilmetil}-1-metil-1 H-pirazolo Dtoluiltartrato; ir
[15] (-)-5-{a-[2-(dimetilamino)etoksi]-2-tienilmetil}-1 -metil-1 H-pirazolo Dtoluiltartrato.
4. (I) bendrosios formulės tienilazolilalkoksietanamino pagal 1 punktą gavimo būdas, besiskiriantis tuo, kad jis apima junginio, kurio bendroji formulė (IV):
(IV) kurioje Ri, R2 ir Az turi 1 punkte nurodytas reikšmes, reakciją su junginiu, kurio bendroji formulė (V):
kurioje R3 ir R4 turi 1 punkte nurodytas reikšmes, o X reiškia halogeno atomą arba atskylančią grupę.
5. (I) bendrosios formulės tienilazolilalkoksietanamino pagal 1 punktą gavimo būdas, besiskiriantis tuo, kad jis apima junginio, kurio bendroji formulė (VI):
(VI) kurioje Ri, R2 Ir Az turi 1 punkte nurodytas reikšmes, o Y reiškia halogeno atomą, atskylančią grupę arba hidroksilo grupę; reakciją su junginiu, kurio bendroji formulė (VII):
HO kurioje R3 ir R4 turi 1 punkte nurodytas reikšmes.
6. Enantiomeriškai gryno (l) bendrosios formulės tienilazolilalkoksietanamino pagal 1 punktą gavimo būdas, besiskiriant i s tuo, kad jis apima (I) bendrosios formulės junginio raceminio mišinio perskyrimą sudarant druską su enantiomeriškai gryna rūgštimi.
7. (I) bendrosios formulės tienilazolilalkoksietanamino darinio pagal 1 punktą fiziologiškai priimtinos druskos gavimo būdas, besiskiriantis tuo, kad jis apima (l) bendrosios formulės junginio reakciją su neorganine rūgštimi arba organine rūgštimi esant tirpiklio.
8. Farmacinė kompozicija, besiskirianti tuo, kad į ją įeina bent vienas (I) bendrosios formulės tienilazolilalkoksietanamino darinys arba bent viena iš jo fiziologiškai priimtinų druskų pagal bet kurį iš 1-3 punktų ir farmaciškai priimtina pagalbinė medžiaga.
9. (I) bendrosios formulės tienilazolilalkoksietanamino darinio arba bent vienos iš jo fiziologiškai priimtinų druskų pagal bet kurį iš 1-3 punktų panaudojimas vaisto, pasižyminčio analgetiniu aktyvumu žinduoliams, įskaitant žmogų, gamyboje.
10. Junginys, kurio bendroji formulė (IV):
OH (IV) kurioje Ri ir R2 turi 1 punkte nurodytas reikšmes, o Az reiškia N-metilpirazolą, kaip tarpinis junginys (I) bendrosios formulės junginiui pagal 1 punktą gauti.
11. Junginys pagal 10 punktą, besiskiriantis tuo, kad jį pasirenka iš:
[16] 5-(a-hidroksi-2-ti en ii m etil)-1 -metil-1 /7-pirazolo;
[17] 5-(a-hidroksi-3-metil-2-tienilmetiI)-1 -metil-1 /7-pirazolo;
[18] 5-(a-hidroksi-5-metil-2-tienilmetil)-1 -metil-1 /7-pirazolo;
[19] 5-(a-hidroksi-5-brom-2-tienilmetil)-1-metil-1 H-pirazolo;
[20] 5-(a-hidroksi-4-brom-2-tienilmetii)-1-metil-1 /7-pirazolo; ir [21 ] 5-[1 -hidroksi-1 -(2-ti en i I )eti I]-1 -metil-1 /7-pirazolo.
12. (IV) bendrosios formulės junginio pagal 10 punktą, kuriame R2 reiškia vandenilio atomą, gavimo būdas, besiskiriantis tuo, kad jis apima junginio, kurio bendroji formulė (Viii):
(VIII) kurioje Ri turi 1 punkte nurodytą reikšmę, o Az reiškia N-metilpirazolą, redukciją.
13. Būdas pagal 12 punktą, besiskiriantis tuo, kad šią redukciją vykdo panaudojant redukcijos agentą, pasirinktą iš grupės, sudarytos iš metalų hidridų, arba vandeniliu esant katalizatoriui.
14. (IV) bendrosios formulės junginio pagal 10 punktą gavimo būdas, besiskiriantis tuo, kad jis apima karbonilinio junginio, kurio bendroji formulė (IX):
(IX) kurioje Ri ir R2 turi 1 punkte nurodytas reikšmes, prijungimą prie metaloorganinio reagento, kurio bendroji formulė
Az-M, kurioje Az reiškia N-metilpirazolą, o M reiškia ličio atomą arba Grinjaro reagentų MgX grupę, kurioje X reiškia halogeną.
15. (IV) bendrosios formulės junginio pagal 10 punktą gavimo būdas, besiskiriantis tuo, kad jis apima karbonilinio junginio, kurio bendroji formulė (X):
Az—1|—R2 O (X) t
kurioje R2 turi 1 punkte nurodytą reikšmę, o Az reiškia N-metilpirazolą, prijungimą prie metaloorganinio reagento, kurio bendroji formulė (XI):
(XI)
J kurioje Ri turi 1 punkte nurodytą reikšmę, o M reiškia ličio atomą arba Grinjaro reagentų MgX grupę, kurioje X reiškia halogeną.
LT2000097A 1998-04-15 2000-10-12 Tienilazolilalkoksietanaminai, jų gavimas ir jų pritaikymas vaistams LT4830B (lt)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
ES009800793A ES2150353B1 (es) 1998-04-15 1998-04-15 Tienilazolilalcoxietanaminas, su preparacion y su aplicacion como medicamentos.

Publications (2)

Publication Number Publication Date
LT2000097A LT2000097A (lt) 2001-03-26
LT4830B true LT4830B (lt) 2001-08-27

Family

ID=8303465

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
LT2000097A LT4830B (lt) 1998-04-15 2000-10-12 Tienilazolilalkoksietanaminai, jų gavimas ir jų pritaikymas vaistams

Country Status (31)

Country Link
US (3) US6410582B1 (lt)
EP (1) EP1072266B8 (lt)
JP (1) JP2002511412A (lt)
KR (1) KR100523366B1 (lt)
CN (1) CN1189170C (lt)
AR (1) AR016210A1 (lt)
AT (1) ATE302604T1 (lt)
AU (1) AU754705B2 (lt)
BG (1) BG64891B1 (lt)
BR (1) BR9910124A (lt)
CA (1) CA2328878A1 (lt)
CO (1) CO5011045A1 (lt)
CU (1) CU22960A3 (lt)
CZ (1) CZ298222B6 (lt)
EE (1) EE04739B1 (lt)
ES (1) ES2150353B1 (lt)
GE (1) GEP20032913B (lt)
HU (1) HUP0102585A3 (lt)
IS (1) IS5662A (lt)
LT (1) LT4830B (lt)
LV (1) LV12624B (lt)
NO (1) NO320313B1 (lt)
NZ (1) NZ507573A (lt)
PL (1) PL343512A1 (lt)
RO (1) RO121690B1 (lt)
RU (1) RU2213743C2 (lt)
SI (1) SI20473A (lt)
SK (1) SK285039B6 (lt)
TW (1) TW528756B (lt)
UA (1) UA58589C2 (lt)
WO (1) WO1999052525A1 (lt)

Families Citing this family (27)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2150353B1 (es) * 1998-04-15 2001-07-01 Esteve Labor Dr Tienilazolilalcoxietanaminas, su preparacion y su aplicacion como medicamentos.
ES2137136B1 (es) * 1998-05-18 2000-07-01 Esteve Labor Dr Empleo de derivados de aril (o heteroaril) azolilcarbinoles en la elaboracion de un medicamento para el tratamiento de la inflamacion neurogenica.
ES2150378B1 (es) * 1998-08-07 2001-07-01 Esteve Labor Dr Empleo de derivados de aril(o heteroaril)azolilcarbinoles en la elaboracion de un medicamento para el tratamiento de los trastornos mediados por un exceso de substancia p.
US6432954B1 (en) * 2000-07-14 2002-08-13 Targacept, Inc. Pharmaceutical compositions and methods for use
ES2174756B2 (es) * 2001-04-06 2003-11-16 Esteve Labor Dr Derivados de aril (o heteroaril) azolilcarbinoles para el tratamiento de enfermedades respiratorias.
ES2180449B1 (es) * 2001-07-06 2004-01-16 Esteve Labor Dr Derivados de aril (o heteroaril) azolilcarbinoles para el tratamiento de la incontinencia urinaria.
US20040142929A1 (en) * 2001-07-06 2004-07-22 Ramon Merce-Vidal Derivatives of aryl (or heteroaryl) azolylcarbinoles for the treatment of urinary incontinence
CL2004001034A1 (es) 2003-05-14 2005-03-28 Teijin Pharma Ltd Formas cristalinas de acido 4-(1-((,etilbenzotiofen-3-il)me til)benzimidazol-2-iltio)butanoico; procedimiento de preparacion de las formas cristalinas; composicion farmaceutica; y su uso para el tratamiento de enfermedades inflamatorias, alergicas, r
TW200533657A (en) * 2004-02-17 2005-10-16 Esteve Labor Dr Substituted pyrazoline compounds, their preparation and use as medicaments
EP1584335A3 (en) * 2004-04-05 2006-02-22 Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. Active substance combination comprising a carbinol composition and an opioid
US20060040924A1 (en) * 2004-06-22 2006-02-23 Laboratorios Dr. Esteve S.A. Derivatives of aryl (or heteroaryl) azolylcarbinols for the treatment of renal colic
WO2006010627A1 (en) * 2004-07-30 2006-02-02 Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. Aryl (or heteroaryl) azolylcarbinols
EP1632227A1 (en) * 2004-09-07 2006-03-08 Laboratorios del Dr. Esteve S.A. Derivatives of aryl (or heteroaryl) azolylcarbinols (in particular cizolirtin citrate) for the treatment of opioid addiction
WO2006063860A2 (en) * 2004-12-17 2006-06-22 Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. Process for obtaining enantiomers of thienylazolylalcoxyethanamines
EP1671968A1 (en) * 2004-12-17 2006-06-21 Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. Process for obtaining enantiomers of thienylazolylalcoxyethanamines
EP1674465A1 (en) 2004-12-27 2006-06-28 Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. Process for obtaining enantiomers of thienylazolylalcoxyethanamines
WO2006069767A1 (en) * 2004-12-27 2006-07-06 Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. Process for obtaining enantiomers of thienylazolylalcoxyethanamines
ES2303795B1 (es) * 2004-12-27 2009-06-12 Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. Procedimiento para obtener enantiomeros de tienilazolilalcoxietanaminas.
US7897589B2 (en) * 2005-07-15 2011-03-01 Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. Substituted pyrazoline compounds, their preparation and use as medicaments
EP1743890A1 (en) * 2005-07-15 2007-01-17 Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. 4,5-Dihydro-1H-pyrazole derivatives, their preparation and use as medicaments
EP1757587A1 (en) * 2005-07-15 2007-02-28 Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. Substituted pyrazoline compounds, their preparation and use as medicaments
EP1743892A1 (en) * 2005-07-15 2007-01-17 Laboratorios del Dr. Esteve S.A. Substituted pyrazoline compounds, their preparation and use as medicaments
US20070149590A1 (en) * 2005-08-05 2007-06-28 Garcia Francisco J L Controlled release dosage form of pirazole compounds
EP1820502A1 (en) 2006-02-10 2007-08-22 Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. Active substance combination comprising azolylcarbinol compounds
EP2151234A1 (en) * 2008-07-28 2010-02-10 Laboratorios Del. Dr. Esteve, S.A. Pharmaceutical formulation comprising a CB1-receptor compound in a solid solution and/or solid dispersion
CN102432845B (zh) * 2011-08-22 2013-03-13 电子科技大学 聚3,4-双乙基羟基噻吩气敏材料及其制备方法
WO2016096127A1 (en) * 2014-12-15 2016-06-23 Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. Methyl-1h-pyrazole alkylamine compounds having multimodal activity against pain

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0289380A1 (fr) 1987-04-10 1988-11-02 Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. Dérivés d'aryl-hétéroaryl carbinols avec activité analgésique

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2150353B1 (es) * 1998-04-15 2001-07-01 Esteve Labor Dr Tienilazolilalcoxietanaminas, su preparacion y su aplicacion como medicamentos.
ES2137136B1 (es) * 1998-05-18 2000-07-01 Esteve Labor Dr Empleo de derivados de aril (o heteroaril) azolilcarbinoles en la elaboracion de un medicamento para el tratamiento de la inflamacion neurogenica.

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0289380A1 (fr) 1987-04-10 1988-11-02 Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. Dérivés d'aryl-hétéroaryl carbinols avec activité analgésique

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
E. SIEGMUND: "A method for evaluating both non-narcotic and narcotic analgesics", PROC SOC EXP BIOL MED, 1957, pages 729

Also Published As

Publication number Publication date
BR9910124A (pt) 2001-01-09
NO20005146D0 (no) 2000-10-13
CZ20003764A3 (en) 2001-05-16
NO20005146L (no) 2000-12-14
SK15282000A3 (sk) 2001-12-03
KR20010042739A (ko) 2001-05-25
ATE302604T1 (de) 2005-09-15
CU22960A3 (es) 2004-06-21
EE04739B1 (et) 2006-12-15
LV12624A (lv) 2001-03-20
JP2002511412A (ja) 2002-04-16
SK285039B6 (sk) 2006-05-04
RU2213743C2 (ru) 2003-10-10
WO1999052525A1 (es) 1999-10-21
NO320313B1 (no) 2005-11-21
CN1303283A (zh) 2001-07-11
AU754705B2 (en) 2002-11-21
ES2150353A1 (es) 2000-11-16
PL343512A1 (en) 2001-08-27
BG64891B1 (bg) 2006-08-31
US20020188017A1 (en) 2002-12-12
US7129361B2 (en) 2006-10-31
BG104853A (en) 2001-04-30
SI20473A (sl) 2001-08-31
EP1072266B1 (en) 2005-08-24
AU3148399A (en) 1999-11-01
US20040162324A1 (en) 2004-08-19
TW528756B (en) 2003-04-21
EP1072266A1 (en) 2001-01-31
EP1072266B8 (en) 2006-10-18
RO121690B1 (ro) 2008-02-28
US6410582B1 (en) 2002-06-25
CN1189170C (zh) 2005-02-16
EE200000596A (et) 2002-06-17
NZ507573A (en) 2002-07-26
CZ298222B6 (cs) 2007-07-25
CA2328878A1 (en) 1999-10-21
IS5662A (is) 2000-10-13
UA58589C2 (uk) 2003-08-15
LT2000097A (lt) 2001-03-26
HUP0102585A2 (hu) 2001-12-28
LV12624B (lv) 2001-09-20
AR016210A1 (es) 2001-06-20
ES2150353B1 (es) 2001-07-01
GEP20032913B (en) 2003-03-25
CO5011045A1 (es) 2001-02-28
HUP0102585A3 (en) 2002-04-29
KR100523366B1 (ko) 2005-10-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
LT4830B (lt) Tienilazolilalkoksietanaminai, jų gavimas ir jų pritaikymas vaistams
TWI720272B (zh) 雜芳基苯氧基苯甲醯胺kappa類鴉片配體
JPH05140103A (ja) 新規なｎ−アルキレンピペリジノ化合物及びそのエナンチオマー；これらを合成する方法及びこれらを含む医薬品組成物
IE84467B1 (en) Therapeutic heterocyclic compounds
FR2882054A1 (fr) Derives de 1,5-diarylpyrrole, leur preparation et leur application en therapeutique
ZA200402999B (en) Polymorphous form of rimonabant, preparation method and pharmaceutical compositions containing same.
SK162795A3 (en) N-substituted azaheterocyclic carboxylic acids and esters thereof, preparation method thereof and pharmaceutical compositions containing them
CH674008A5 (lt)
US9199989B2 (en) N—(imidazolidin-2-ylidene)quinoline derivatives as modulators of alpha 2 adrenergic receptors
RU2352563C2 (ru) Атропоизомеры производных 3-замещенного-4-арилхинолин-2-она
US20230174525A1 (en) Polymorphs of a hydrochloride salt of pn6047
KR20090103932A (ko) 카나비노이드-ｃｂ1 길항작용과 세로토닌 재흡수 억제가 조합된 화합물
KR20100100968A (ko) 신규한 피페리딘-4-카복실산 페닐-알킬-아미드 유도체 및 모노아민 신경전달물질 재흡수 억제제로서의 이의 용도
MXPA00010055A (en) Thienylazolylalcoxyethanamines, their preparation and their application as medicaments
KR840002242B1 (ko) 신규 이미다졸 화합물의 제조방법
JPH07242667A (ja) １−アミノ−２−イミノ−３−メチル−６−オキソ−１，２，３，６−テトラヒドロ−７ｈ−プリン類