HUT58063A - Process for producing 5 ht under 3 antagonist heterocyclic guanidine derivatives - Google Patents
Process for producing 5 ht under 3 antagonist heterocyclic guanidine derivatives Download PDFInfo
- Publication number
- HUT58063A HUT58063A HU902976A HU297690A HUT58063A HU T58063 A HUT58063 A HU T58063A HU 902976 A HU902976 A HU 902976A HU 297690 A HU297690 A HU 297690A HU T58063 A HUT58063 A HU T58063A
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- product
- methyl
- indol
- compound
- formula
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
- C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
- C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D277/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D277/28—Radicals substituted by nitrogen atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Otolaryngology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Furan Compounds (AREA)
- Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
PÉLDÁNY 5SűS3
Cc.-U> O-Cl/^e
Gerti}
CsíTIö A OVT'2
CtíTT) AM3/IR
C. ? TJj * - f ! G (f 2.
CtíTD Ατ/ΐχ 'λ Cl G1 Αΐ / < £ £
Eljárás 5 HT^ antagonista heterociklusos guanidin-származékok előállítására
Pxizer Inc., NEW YORK, N. Y.,
AMERIKAI EGYESÜLT ÁLLAMOK
Feltalálók:
NAGEL Arthur Adam, GAIJSS FERRY,
RIZZI James Patrick, WATERFORD,
ROSEN Terry Jay, EAST LYME, CöhkWcétA
AMERIKAI EGYESÜLT ÁLLAMOK
Bejelentés napja: 1990. 05. 09.
Elsőbbsége: 19ö9. 05. 09. (34X,189),
AMERIKAI EGYESÜLT ÁLLAMOK
51.511/SZE
ELJÁRÁS 5 HT3 ΑΝΤΑΘΟΝΙSTA HETEROCIKLUSOS
GUANI Dl N-SZÁRMAZÉKOK ELŐ ÁLLl TÁSÁRA
A találmány tárgya eljárás újszerű heterociklusos guani dinek előállítására, melyek a szerotonin 5 HT.5 receptor antagonistái, és a melegvérGáliatoknál alkalmazhatók hányás elleni szerként, elsősorban akkor, amikor a hányást rák elleni gyógyszerrel, ciszplatinnal való kezelés okozza. Ezen kívül skizofrénia, idegesség, fájdalom és gyomor-bél panaszok kezelésére használhatók a tálálmány vegyületei.
Az említett vegyületek a szerotonin 5 HT_, receptor aktív helyein antagonistákként működnek, ilyeneket ismertetnek az amerikai egyesült államokbeli 4,593,034 és 4,749,718 számú, illetve a 2,125,398A, 2,166,726A, 2.166.727A,
2,1ÖÖ728A, számú szabadalmi leír ások. A tál álmány szer i nti új heterociklusos guanidin-származékok (I) általános képletű vegyületek. vagy ezek valamely gyógyszerészeti lég elfogadott savaddíciós sói. A képletben Ar naftil-, indol-3~il-, 2-metilindol-3~il~, 1-metilindol-3-11-, 1 -benzilindol -3-1 1 --, fenil-, vagy mono-- illetve biszubsztituált fenilcsoport, ahol a szubsztituens rövid szénláncú alkil, rövid szénláncú alkoxi, klór, fluór, vagy bróm atom; Hét tiazolil-, furil-, tienil--, vagy izoxazolil-csoport; R^ hidrogén atom vagy metil csoport;
Ro és R^ külön nézve hidrogén atom, hidroxi-etil-, 1-6 szénatomos alkil-, 3-6 szénatomos cikloalkil-, vagy acetilcsoport; vagy R.-, és R^ együttesen 2-6 szénatomos alkiléncsopor t.
Előnyösek azok a vegyületek, melyekben Hét tiazolil, R^, R és R._, pedig hidrogén. Ezen kívül különösen előnyben részes!tettek a 2- (guani di nmeti1)-4-(1'-meti1i ndol-3'-i1)-ti ázol, a 2- (guani di nmeti 1 ) -4-- (o-metoxi f eni 1 ) -ti azol , a 2-(guani di nmeti1)-4-(2'-meti1i ndol-3'-11)-ti azol, a 2-(guani di nmeti1)-4-(i ndol-3'-i1)-ti ázol, a 2~ (guani di nmeti 1 ) -4-f eni 1 ti azol , a 2-(indol-3'-il)-4-(guanidin-metil)-ti azol és a 2-(guani di nmeti1)-4-(o-f1uorfeni1)-tiazol.
A tálálmányban szereplő vegyületek egy ami nőmeti1-heterocikiusos k i i ndulási anyag, és egy
S-metil-tio-pszeudokarbamid reakciója során képződnek, az A reakcióvázlat szerint.
A gyakorlatban az amint és a tiokarbamidot (mint addíciós sót) ekvimoláris mennyiségben, semleges oldószerben, mint például az alacsony C atomszámú alkanolok, elegyítjük, a reakció hőmérséklete szobahőmérséklettől a visszafolyatási hőmérsékletig változhat, és addig tart, amíg a merkaptán keletkezés megszűnik. Amennyiben kiindulási anyagként savaddiciós sót alkalmaznak, előnyös a reakció indulásakor ekvimoláris mennyiségű bázist, például nátrium-acetátot adni a semleges oldószerhez.
A reakció ideje a reakció hőmérsékletétől és a kiindulási anyag reaktivitásától függ. Szobahőmérsékleten általában 12-24 óra alatt megy végbe a reakció, míg az oldószer forrás! hőmérsékletén 1-6 óra a reakcióidő.
• ·
C '3\7C>r-ir-lf r-· < Λ·Γ »J4A Τ <A.V4S^U. »w A. V_z^ eA+ _? V* V betöményítésével a termék kiválás megkezdődéséig tisztítjuk, vagy vízzel elegyítjük -- így bázis keletkezik - és a terméket, mint szabad bázist vízzel nem elegyedő oldószerrel, például metilénklóriddal, vagy etilacetáttal extraháljuk.
Egy másik lehetőség a találmányban szereplő vegyületek szí ntézi sére (vagyR..,) -NH.<-nak N-ci ano-meti 1 pseudocZi O cZ, k ar bami ddal tör ténő, a
B reakcióvázlaton látható reakcióján alapul.
Az N-ciano-guanidin tömény sósavval, a visszafolyatási hőmérsékleten történő betöményítésével kapható (I ) általános képletű vegytllet. Á reakció szobahőmérsékleten S”l Ο 0Γ'3 között mogy Végbö A roakcióol^gy betöményítésével végtermékként savaddíciós só kapható, vacjy a kicsapódott termék vizes bázissal kezelhető, és a szabad bázis vízdóhatatlan dó^ze^^e^ o^-^tr ahálható ki
A találmány azon vegyül etei, melyekben vagy R.
acetilcsoport, diacilezéssel készülnek, ez biztosítja, hogy a keletkező termékben mind R..,, mind R.-, acetilcsoport Ct Ό legyen. Ezt követően az egyik acetil csoport vizes NaOH-val vízoldható oldószer, például tetrahidrűfurán, vagy metanol Jelenlétében elhidrolizálható.
A találmány szerinti vegyületek hagyományos módszerekkel tisztithatók. A legkedveltebb módszer a megfelelő oldószerből történő új rakr istái yosítás, vagy a flash ősziopk r omatogr áfi a.
A találmányban szereplő szabad házisós vegyületek sóvá alakíthatók a fent említett termék legalább ekvimoláris mennyiségű, alkalmas savval történő kezelésével. A szabad bázisos vegyületek egy móljának két mól savval történő kezelése során kettős só keletkezik, például dihidroklorid, melyet a Hét Jellege határoz meg.
A találmány vegyit!eteinek szintézise során alkalmazott intermedierek előállítása a Jelen találmányban, vagy az ajánlott irodalomban található meg.
Mint már említettük, a találmány szerinti vegyületek az
5-hidroxitriptamin (5 HT) antagonistái az 5HT^ receptorokon. Ezt demonstrálja azon képességük, hogy gátolják az 5 HT hatását a Bezold Jarisch reflexben [Richardson, et al. , Natúré 316, 126 (1985)], valamint az, hogy az agyszövetekben az 5 HT receptorokhoz kötődnek
CWatling, et al. , European J. Pharmacol. 149, 397 (1988)]. A találmány vegyül étéit elsősorban a Pt tartalmú rákellenes anyagokkal történő kezelés okozta hányás megakadályozására használják.A vegyületeknek a ciszplatinnal végzett kezeléseknél fellépő hányás elleni szerként történő alkalmazását elemzi Cylys, Rés. Commun.
Chem. Pathol.
A találmány orális, mind
Pharmacol., 23, 61 (1979).
szerinti vegyületeket hányás ellen mind parentális úton adagolhatjuk, az előbbi beteg kényelme szempontjából kedveltebb.
A hányás elleni szerek orális adagolásánál a normál adag általában 5-10 mg/testsúlykg/nap, parentális adagolás esetén O.1-1.0 mg/testsúlykg/nap;eltérések természetesen előfordulhatnak, a kezelt beteg alkalmazott vegyül ettől függően. A napi dózisokkal kezdik, és ezt állapotától, és az kezeléseket alacsony csak szükség esetén növelik tovább. Mindkét adagolási mód esetén gyógyszerészetilég elfogadott hordozókkal elegyítve alkalmazzák a vegyületeket. A kezelés mind egyszeri, mind többszöri adagolással történhet.
Az új vegyületek orális adagolása esetén a különböző k U1önf éle gyógyszer észeti 1 ecj elfogadott semleges hordozókkal k észült tabletták, drazsék, porok, sprayk, vizes szuszpenziók, elixiriumok, szirupok, stb. formájában. A hordozók közé sorolhatók a szilárd hígítók, a pótanyagok, a steril vizes közeg, a különböző nem mérgező oldószerek, stb. Ugyanakkor a szájon át adagolt gyógyszer készítményeknek megfelelően édesítettnek és/vagy ízesítettnek kell lenniük. Erre a célra különböző általánosan alkalmazott anyag
Orális adagok esetén általában a teljes
O. 5>í--90>ó--a között változik a találmányban ismeretes, összetétel bemutat ott vegyületek koncentrációja, ez a mennyiség elegendő a kívánt dózis egység biztosításához.
Orális kezelésnél a tabletták különböző adalékanyagokat, nátrium-citrátot, kálcium-karbonátot és kálcium-foszfátot tartalmaznak, melyeket dezintegránsokkal, mint például keményítő (burgonya-, tápióka keményítő), alginsav és egyes komplex sziIlkátok, valamint kötőanyagokkal, szacharózzal, zselatinnal, vagy gumiarábikummal együtt alkalmaznak. Ezen felül gyakori a tabletták készítésénél egyes kenőanyagok, például magnézium-sztearát, nátrium-lauril-szülfát, és talkum használata is.
Hasonló típusú szilárd töltőanyagokat lágyan--, vagy keverékeknél ajánlatos a keményen töltött zselatin kapszulákban alkalmazni ;
ezeknél előnyösek a laktózt.
tejcukrot valami nt a nagy mól ek ul asúl yú pol i éti léngli kólókat tartalmazó anyagok.
Vizes szuszpenzióval, vagy elixíriummal történő orális kezelés esetén a nélkülözhetetlen aktív hatóanyagot édesítő-, vagy ízesítőszerekkel, színezőanyagokkal, festékekkel, és, ha szükséges, emulgeáló és/vagy szuszpendáló anyagokkal elegyítik, valamint hígítókkal, mint például a víz, etanol, propilénglikol, glicerin és ezek különböző keveréke.
A továbbiakban néhány a találmányt szemléltető példa következik, részletes magyarázat nélkül.
. PÉLDA
2~(guani din-meti1)-4-(i ndol-3'-i1)-ti azol (Ar = indol-3-il; Hét = ti azol il ; R„ . R„, és R_., = H) 1c. o
A. N—sicst-i 1 2.n,ii no-ti ο·2οε?!.3ηϊ1 d
34. Θ g N-acetilantino-acetonitril és 45.5 ml ammóniumhidroxid 135 ml etanollal készült hideg (Ou-os) oldatén 20 percig kénhidrogént buborékoltatunk át. Ezután a reakcióelegyet egy éjszakán át szobahőmérsékleten k ever J Uk.
Vák untban el távol í t J uk az oldószert.
és visszamaradt barna olajat 'f lash ősziopkromatográfiával, metanol-kloroform elegy (l:9-v:v) és 500 g szilikagél használatával megtisztítjuk. így 34.8
| g tioamidot kapunk (75%-os hozam), narancsszínű, anyag formájában, melynek olvadáspontja 123-124°C | szí 1 árd f között· |
van
B. 2-(N-aceti1-ami nőmeti1)-4-(i ndol-3'-i1)-ti ázol . 3 q i óp 2cot i X i pidoi i Ύ 9 q 2.2 i A p?did2. t op ét?öi
1500 ml etanollai készült elegyét egy éjszakán keresztül a visszafolyatási hőmérsékleten tartjuk. Az oldószert vákummal eltávolítjuk, a maradékot metanol-kloroform elegyével (l:9-v:v) elpépesítjük, és szűrjük.
A szurlet tömény!tése, és a nyers t er mék szilikagélen, metanol~k1or of or m el egy (1:9-v;v) alkaimazásával történő flash kromatografálásával 19 g (51%-os hozam) terméket k apunk.
» · ·
C. 2-(ami nőmet i 1 )-4-(indűl-3'-il )-tiazol -hidr ok lórid
Az 1. B példa termékéből 19 g-ot 350 ml tömény sósavban melegítünk 3 órán keresztül, a visszafolyatási hőmérsékleten. Egy éjszakán keresztül hűtjük, és a kivált terméket leszűrjük. A szilárd anyagot 40 ml etanollal, majd 350 ml dietil éterrel kezeljük. A rozsdabarna szilárd anyag szűrése és szárítása után 12.5 g (57%-os hozam) terméket kapunk; olvadáspont>25O°C.
D. 2- (guanidin-metil ) ~4~(indol-3' -il )-tiazol hidroklorid
12.5 g-ot az l.C példa termékéből 12.2 g
2-meti1-2-tiopszeudokarbamid-szulfát és 7.71 g nátrium-acetát 300 ml izopropanollal készített oldatában egy éjszakán keresztül a visszafolyatási hőmérsékleten tartunk. Az elegyet hűtjük. szűrjük, majd a szűrőn maradt masszát izopropanollal mossuk. A szűrletet elegyítjük a mosástermékekkel, betöményítjük, és a maradékot flash ősziopkromatográfiával, 500 g szilikagélen eluensként alkalmazva.
elegyet anyagot elválásztJ uk, (3:1-V:v) oldjuk > és 3 t* kivált csapadékot szűrjük, szárítjuk. A termék 2.34 olvadáspont:231 —234°0.
kapunk. Ezt kezeljük.
acetónnal mossuk, vák umban (83%-os hozam);
Az NMR spektrum (DMSO-dg) 4.84 (m. 2H), 7.13 (m. 2H).
7.44 (d,J=8.O Hz, 1 H), 7.74 (s, 1H), 7. 8S (s, 1H), és
8.10 (d, J=8.O Hz, 1H) ppm.-en mutatja az abszorpciókat.
♦ ··· »··· » · · · · • · · · • «····· • · · · ·····
2. PÉLDA
Az 1. példában bemutatott eljárások alkalmazásával a megfelelő reagensekből kiindulva a következő termékek keletkeznek:
3. PÉLDA
2-- (2~imi dazol ini 1 -ami nometi 1 ) -4- (i ndol -3' -i 1 ) -ti azol
(.. Ar—1 ndol -3-i 1 ; Het=ti azol i 1: R =H; Ro, R^=-) 1 ο ο ο o
Az l.C példa terméke 133 g-Jának 5 ml izopropanol1al készült elegyét 610 g 2-metil-tioími dazol in-hidrojodid és 410 g nátrium-acetát keverékéhez adjuk, és a kapott reakcióelegyet két órán keresztül 9ö°C-on melegítjük. f A reakcióelegyet szobahőmérsékletűre hűtjuk, elegyével pépesítjük, majd dékántáljuk.
A megmaradt anyagot metanolban oldjuk, a metanol eltávolítása, és az anyag betöményítése után 40 g vörösesbarna, szilárd terméket kapunk.
Az NMR spektrum (DMSO-dg) 3.4 (m, 4H), 4.65 (bs, 2H),
7.15 (m,2H), 7.42 (d, J=8 Hz 1H), 7. Öl (s, 1H), 7.84 (s.
1H), és 8.09 (d, J=8.O Hz, 1H) ppm. -en mutatja az abszorpciókat.
2- (N.,.~hidr oxi etil -guanidi n-meti 1 ) -4- (indol -3' -i 1 ) -tiazol (Ar=i ndol-3-i 1 ; Hét =ti azol il : R =H; R.-,, R.^=H0-CHoCH)
2 3 2 2 • *· · • ·· · ·»>·»· · • · » * ««· · ··
A. 2-(M£~ciano-S-meti1-ti opszeudokar bami d)-4-(i ndol-3'~i1)-tiazol
Az l.C példában kapott termékből 1 g-ot 522 mg kálium-karbonáttal, 1O ml etanollal és 3 ml vízzel elegyítünk, és ezt 10 percnél hosszabb idő alatt 613 mg dimetil-ciano-ditiomiokarbonát 1O ml etanollal készült elegyébe csepegtetjük. A reakcióelegyet egy éjszakán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjuk, majd diéti 1-éterrel kezeljük.
A keletkező rozsdabarna csapadékot leszűrjük, vízzel és dietil-éterrel mossuk, és megszárítjuk. így 710 mg anyagot kapunk. Amennyiben a szűriétből eltávolítjuk az oldószert, 300 mg-al több terméket kapunk.
B. 2-(N^-ciano-N^-hidroxietil-guanidin-metil)-4-
Ct o (i ndol-3'~i1)-ti azol
A 4.A példában kapott termék 1Q0 mq-Jának 1 ml etanollal képzett elegyéhez 0.98 ml amino-etanolt adunk, és a kapott reakcióelegyet 4 órán keresztül SO°C-on melegítjük. Vákumban eltávolítjuk az oldószert, és a maradékot dietii.....éter és etil-acetát elegyével pépesítjük, így termékként 102 g sárga színű olajat k apunk.
2- (N -~hi dr oxi éti 1 -guani dl n-meti 1 ) -4- (i ndol -3' -i 1 ') o ti azol
A 4.3 példában kapott 102 g termékhez 2 ml tömény sósavat adunk, és a reakcióelegyet szobahőmérsékleten keverJ ük. oldószert, és a maradékot 2M egy éjszakán keresztül Vákumban eltávolítjuk az nátrium-hidroxiddal, majd vízzel elegyítjük. Vákumban eltávolítjuk az oldószert, és a maradékot egy éjszakán keresztül szobahőmér sék1eten szárítjuk. Ezután dietil-éterrel kezeljük, majd szűrjük.
Ezáltal 35 mg olvadáspont J a-25O°C.
terméket k apunk, melynek fiz NMR spektrum (DMSO-dQ) 3.22 (m, 2H), 3.52 (t. J=4 Hz, 2H) 4.57 (s, 2H), 7.14 (m, 2H), 7.45 <d, J=7 Hz 1H), 7.61 (s, 1H), 7.83 (s. 1H), és 8.10 (d, J=7 Hz. 1H) ppm. -en mutatja az abszorpciókat.
5. PÉLDA
A 4. példa eljárásainak alkalmazásával a megfelelő reagensekből kiindulva az alábbi analóg terméket kaptuk:
PÉLDA
2-(N^-meti1-guani di n-meti1)-4-(i ndol-3'-il)-ti azol ( Ar-i ndol-3-i 1 ; Hét=tiazolil : R, =CH.. : R.-,, R..,==H)
3' c. o
A. N-aceti1-N-meti1-ami no-acetonitri1 g N-meti1-amino-acetonitri1-hidrokiőrid és 5.63 g natrium-hidroxid 66 ml desztillált vízzel készült hideg (OuC-os) oldatába 20 percnél hosszabb idő alatt 26.5 ml ecetsav-anhidridet csepegtetünk. Eltávolítjuk a
JégfUrdőt, és a reakcióelegyet néhány napig szobahőmérsékleten keverjük. Az oldószert vákumban eltávolítjuk, és a maradékot kloroformmal elegyítjük. Szűrés, és a szűrlet betőményítése után 18.03 g sárga szí nű ol aj at- kapunk.
V ·
B. N-acet11-N-meti1-ami no-acetamid ml, sósav gázzal telített di metil-fér· mamidhoz hozzáadunk 8.03 g-ot a 6. A példa termékéből, és 10.76 g tioacetamidot, majd a reakcióelegyet 125 órán keresztül a visszafolyási hőmérsékletén tartjuk. Az oldószert vákumban eltávolítjuk, és a maradékot dieti1-éterrel elegyítjük. Az étert leöntjük, és a maradékot 400 g szilikagélen, először éti 1acetát-kloroform (l:3-v:v) majd metanol-kloroform (l:19-vsv) eluenssel krómatográfáiJuk. Így 1.71 g közbenső terméket kapunk.
0. 2-(N-aceti1-N-meti1-aminometi1)-4-(i ndol-3'-i1)-ti azol
Az l.B példában bemutatott eljárás alkalmazásával
3-klór-acetil-indolnak és a 6. B példa terméke 8.56 g-Jának 150 ml etanollal készült elegyéből kiindulva 870 mg-ot kapunk a fent nevezett termékből.
D. 2-(N-meti1-ami nometi1)-4-(i ndol-3'-i1)-ti ázolhi dr ok 1 or i d
Az 1.C példában bemutatott eljárás alkalmazásával a 6.C példa termékének (870 mg) 12 ml tömény sósavval készült elegyéből kiindulva 776 mg-ot kapunk a fent nevezett termékből.
E. 2-(N^-meti1-guani di n-meti1)-4-(i ndol-3'-11)-ti azol
Az 1.D példában bemutatott eljárás alkalmazásával a 6.D példában kapott termék 152 g-Ja 777 mg
2-metil-2-tio--pszeudo~karbamid-szulfát és 550 mg nátrium-acetát 1O ml izopropanollal készült elegyéből kiindulva 159 mg végterméket kapunk, szabad bázisos formában.
• · « · · • ··· ·· ·· • ····«· ·
Az NMR spektrum (DMSO-dg) 2.89 (s, 3H), 4«80 (s. 2H) ,
7.11 (m, 2H), 7.42 (d, J=7 Hz, ÍH), 7.64 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), és 8.09 (d, J-7 Hz, 1H) ppm.-en mutatja az abszor pci ók at.
7«PÉLDA
3-(2'-naftil )-5-(guanidin-metil )-izoxi lazol (Ar=2-naftil; Het=izoxilazolil ; Rd , R.., és R..,=H) X o o
A. 2-naftálaldehid~oxim met i1 én-k 1 or i ddal készült elegyéhez
3. 54 g hidroxilamin-hidroklóridót adunk és 3 35uC-on tartjuk. Vizes mosás, szárítás órán keresztül f és bet öményítés után 8.4 g terméket kapunk.
8. 2- naftoi 1 - k 1 or i d-oxi m
A 7. A példában kapott oxim 5 g-Jának 150 ml kloroformmal készült szuszpenzióján klór gázt buborékoltatunk át, addig, amíg a kékes-zöld szín sárgává nem válik fkb. 1 óra). Az el egyet leszűrjük, és a szűrletet 150 ml-re töményítjUk. Petróleum-éter hozzáadásakor a termék kiválik. Leszűrjük, megszárítjuk, és így 1.3 g terméket k apunk.
C. 3-í2'-nafti1)-5-aminőmetil-izoxilazol
A 7. B példában kapott termék 410 mg-Jának 5 ml benzollal készült oldatához 10°C-on 0.68 ml propargil-amint, majd 0.029 ml trietil-amint csepegtetünk. A reakcióelegyet 10°C-on 30 percig kevertetjük, majd hagyjuk • ··«· · szobahőmérsékletűre melegedni. A reakciót vízzel állítjuk le, vizes nátrium-hidroxiddal 9-re állítjuk a pH-t, a benzol réteget elválasztjuk és kiszárítjuk. A benzol vákumban történő eltávolítása után 400 mg nyers termék marad, melyet flash , osζ1opkrómatográfiával tisztítunk meg, eluensként kloroform-metanol (l:19-v:v) elgyet alkalmazva. így 1OO mg terméket kapunk.
D. 3-· (2' -naf ti 1 ) -5- (guani di n-meti 1 ) -i zoxi 1 azol
Az l.D példában bemutatott eljárás alkalmazásával a 7.0 példában keletkezett termék 50 mg-Jának 280 mg tio-karbamiddal és 180 mg nátrium-acetáttal 5 ml izopropanolban készült elegyéből kiindulva 40 mg terméket kapunk.
Az NMR spektrum (CDClg) 4.55 (s. 2H). 6.67 (s, 1H),7.24 (s, 1H), 7.42 (m, 2H), 7.75 (m, 3H), és 8.10 (s.1H) ppm.~en mutatja az abszorpciókat.
8.PÉLDA
2-(guani di n-meti1)-5-(2'-nafti 1)-ti ofén (Ár =2-naf ti 1 ; Het-tienil ; R. , R-, és R.-,=H) le.o
A. 2-(ami no-meti1)-5-(2'-nafti1)-ti ofén (5üC-űs) oldatába 1O percnél hosszabb idő alatt
350 mg nátrium-nitrit 1 ml vízzel készült elegyét belecsepegtetJ uk, majd ebbe 15 percnél hosszabb idő alatt
680 mg cink-ki őri d 5 ml vízzel készült oldatát csepegtetjük bele. 2 órás keverés és szűrés után a szilárd anyagot etil-acetáttal, hexánnal és végűi
acetónnal mossuk. A közbenső termékként keletkező diazoniumsót megszárítjuk. Tömege 600 mg.
0.36 ml 2-andnometil-tiofén és 0.69 ml tri etil-amin 1O ml metilén-klóridban készült oldatához 0.39 ml trimeti1-szili1-klóridót adunk, és az elegyet szobahőmérsékleten 30 percig kevertetjük. Hozzáadunk 50 mg nátri um-hidroxid port, 500 mg nátrium-acetátot és 600 mg-ot a fenti diazónium-sóból, és az így kapott elegyet szobahőmérsékleten 18 órát keverjük. A reakciót vízzel állítjuk le, vizes nátriurn-hldroxiddal 9-re állítjuk a pH-t, és a szerves réteget eltávolítjuk. Az oldószer eltávolítása után 400 mg nyers termék marad, melyet 15 g szllikagélen flash ősziopkromatográfiával tisztítunk meg, kloroform eluens alkalmazása mellett. így 11O mg tér mék et k apunk.
B. 2- (guani di n-meti 1 ) -5- (2 -naf ti 1 ) -ti of én /
Az 1. D példában bemutatott eljárás alkalmazásával 8.A példában kapott termék 70 mg-Jának 400 míg tio-karbamiddal 240 mg nátrium-acetáttal és 10 mii izcpropanollal készült elegyéből kiindulva 30 mg terméket kapunk.
Az NMR spektrum (CDC1..J 4.63 (s, 2H), 6.7 (mi, 1H), 6.73 (m, 1H), 6.75-7.15 (m, 2H). 7.23-7.45 (m, 1H), 7.32 (m,
1H), 7.7-7.9 (m, 2H), és 8.20 (d, 1H) ppm.-en mutatja az abszor pci ók at.
9.PÉLDA
2-(guanidin-meti1)-3-(2'-nafti1)-furán (Ar=2-naftil; Het=furil; R , R£ és R^=H) • · t ··· ·> ♦ • * • 4 ·♦
| A. | 2-(2'-nafti1)-furán-5-karboxaldehid | ||
| 5 | ml hideg, 5-10°C-os dimetil-fórmamidhoz | 1.3 | ml |
foszfor-oxikloridot adunk, úgy, hogy a hőmérséklet szobahőmérséklet alatt· maradjon, majd ezután 2 g
2-(2'-nafti1)-furán CJ. Chem. Soc. , (Perkin) 2327 (1973)1 5 ml dimetil-fórmamiddal készült oldatát 1O percnél hosszabb idő alatt hozzácsepegtetJUk. A reakcióelegyet 40°C—on 30 percig melegítjük, majd hagyjuk szobahőmérsékletűre lehűlni. Ezután Jeges vízzel hűtjuk tovább. A keletkező sárga csapadékot leszűrjek, majd levegőn megszárítjuk. így 1.58 g terméket kapunk.
B. 2-(2'-naftil )-furán-5-karboxaldehid-oxim
A 9. A példában kapott termék 800 mg--Jának 280 mg hidroxilamin-hidroklóriddal, 55 ml trietil aminnal és 20 ml kloroformmal készült oldatát szobahőmérsékleten 18 órát keverjük. A rekcióelegyhez vizet adunk, a szerves fázist elválasztjuk szárítjuk és dúsítjuk. így 700 mg térméket k apunk.
C. 2-(2'-nafti1)-5-(ami nometi1)-fúr án
A 9.B példában kapott termék 700 mg-Ját, 400 mg cink-port és 15 ml ecetsavat szobahőmérsékleten 18 órát keverünk. Az elegyet szűrjük és a szűrletet vákumban olaj sűrűségűre töményítjük.A maradékot etilacetát és víz elegyével elkülönítjük, és a pH-t nátrium-karbonáttal
9.5-re állítjuk be. A szerves fázist elválasztjuk, vízzel elegyítjük, és IN sósavval 1.9-re állítjuk be a pH-Ját. A vizes réteget elválasztjuk, pH=10~re lúgosítjuk, és etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist szárítjuk, dúsítjuk, és így 130 mg-ot kapunk a fent nevezett termékből.
· · fi · » • · ··· · B ·· * * * · · ··♦· * · • · ♦*>··« »
D. 2-(guanidin-metil )-5--(2' -nafti 1 )-furán
Az 1.D példában bemutatott eljárás alkalmazásával 9. C példában kapott termék 130 mg-Jának 300 mg pszeudo-tlo-karbamidnak és 4-80 mg nátrium-acetátnak 20 ml izopropanollal készült elegyéböl kiindulva 4 mg terméket kapunk.
Az NMR spektrum (CDC1 ) 4.30 (bs. 2H), 6.30 (d, 1H), 6.40 (d, 1H), 7.30 (m, 2H), 7.45 (d. 1H), 7.55-7.70 (m, 3H) , és 7.80 (s, 1H) ppm.-en mutatja az abszorpciókat.
1O. Félda
2-(indol-3'-il)-4-(guanidin-metil)-tiazol-hidroklorid (Ar=indol -3-il ; Het=ti azol i 1 : , R..,, és R.5=H) f'
A. Indol -3-tioamid-hidroklorid
1.0 g 3-cianoindol és 30 ml etilacetát elegyéhez 1.1 ml di éti 1-di ti ofoszforsavat
Az oldatot
halmázál1apotú hi dr ogén-k1or i ddal telítjük szobahőmérsékleten 18 órát keverjük.
A vöröses-barna csapadékot képző tioamidot elválasztjuk a reakcióéiegyből és a következő reakcióban közvetlenül felhasználjuk.
B. 2-(i ndol-3'-i 1)-4-(ftálimido-meti1)-ti azol-hidroki őrid
O. 4 g ftálimldometil-klórmeti 1-k íft-ύΓΐ és O. 3 cf (10. A példa terméke) 25 ml izopropanolban készült szuszpenzióját 4 órán keresztül a vlsszafolyási hőmérséklet mellett forralunk. A szuszpenzió fokozatosan tiszta oldattá válik, miközben egy új szilárd anyag válik ki. A reakcióelegyet szobahőmérsékletűre hűtjük és szűrjük. 0.41 g ti azol-hidroklorid sót kapunk.
• 9 9 ·· • 999 9 999 » 9999 *5 ·· ··· ···
C. 2-(i ndol~3'-i1)-4-(ami nőmet!1)-ti azol
A 10. B példában kapott termék 0.4 g-ját és 0.32 ml hidrazint 30 ml metanolban szobahőmérsékleten 18 órát keverünk. A kivált fehér csapadékot a reakcióelegytől elválasztjuk. A reakcióelegyet szűrjük, és a szűrietet besűrítjük, így nyers amint kapunk, melyet etil-acetáttál kezelve 0.15 g tiszta terméket kapunk.
D. 2-(indol-3'~il)-4-(guanidin-meti1)-tiazol-hidroklórid
A 1O. C példában kapott termék 0.15 g-Ját, 0.9 g
2-metil~2-tiű~pszeudokarbamid-foszfátot és 0.5 g nátrium-acetátot 50 ml izopropanolban 2.5 órán keresztül a visszafolyási hőmérséklet mellett forralunk. A reakcióelegyet szobahőmérsékletűre hűtjük és besűrítjük.
A maradékot etil-acetáttal elegyítjük és forró
| i zopr opanolból új r akri stályosí tJ uk. kapunk. | Ezzel | O. 16 | g terméket |
| hz NMR spektrum (DMSO-d^) 8.15 (d. | IH), | 8. 10 | (s, 2H), |
| 7.50 (d, IH), 7.38 (s, IH), 7.20 (n | η 2H), | és 4. | 55 (br. s, |
| 2H), ppm.-en mutatja az abszorpciókat. |
11. Példa
4- í i ndol -3' -i 1 ) -2- (bk , N..,-di aceti 1 -guani di n-meti 1 ) -ti azol o o (Ar=indol-3-i1: Het=tiazolil: R,=H; R^, és R^=CH0CO-) 1 c o 3
Az 1. példában kapott termék 300 g-Jának és 0.37 ml ecetsav-anhidridnek 5 ml piridinnel készült elegyét szobahőmérsékleten egy éjszakán keresztül keverjük. A reakcióelegyhez metilén-klórid és telített vizes nátrium-bikarbónát oldatát adjuk. A szerves fázist ··«· w·· • · • · • · ♦ · ·· ♦· ···« « «
• •Q 9 · • 4··· »·· ·
* 1« összegyűjtjük és metilén-kiorid hozzáadásával a vizes fázist extraháljuk. A szerves extraktumokat egyesítjük, nátrium-szulfát felett szárítjuk és dúsítjuk. A. visszamaradt olajat flash oszlop krómatográfiával tisztítjuk és így 34 mg termékhez Jutunk. Az olvadás pont 1 7fA' u. tAz NMR spektrum (CDCl^) 2.20 (s, 3H), 2.22 (s, 3H),4.99 (d, J=6 Hz, 2H), 7.24 (m, 2H) , 7.34 (s, 1H), 7.40(m,
1H), 7.76 (d, J~2 Hz 1H) és S. 02 (m, 1H) ppm.-en mutatja az abszorpciókat.
12. Példa
4-(i ndol-3'-i1)-2-(N^-aceti1-guani di n-meti1)-ti azol tC· ( Ar —indol — 3—i 1 ; Hét =ti azol i 1 : R. és RO==H; R.-,-~CH_-,CO·-) 1 3 c. o
A 11. példa termékének és Ű. S ml tetrahidrofuránnak Ö. Ö ml 2N vizes nátr i um-hi dr oxi ddal készült oldatát szobahőmérsékleten 2 órán keresztül reakcióelegyet vízzel hígítjuk és keverjük. A a terméket meti1én- k1or i ddal extraháljuk.
Az ext rak tumok at egyesítjük, nátrium-szulfát felett szárítjuk és dúsítjuk, így 34 mg termékhez Jutunk. Az olvadás pont: 115-117°C.
Az NMR spektrum (CDC1 ) 2.21 (s, 3H), 4.74 (s, 2H), 7.26 (m, 2H), 7.3Q (s, 1H), 7.47 (m, 1H), 7. 69 (s, 1H) és 7. 96 (m, 1H) ppm. -en mutatja az abszorpciókat.
(I ) vegyületek, • · · · · · • 4 ··· · · ·· • · · · · ···· · * • · ·· ··· « ··
Claims (1)
- SZABADALMI IGÉNYPONTΡ Ί { -51* ·£ oC-*-Í áltálános k éplet ű vagy gyógyszer észeti1eg előállítására, ahol elfogadható savaddíciós sóikAr rs-a-CI -i 1 i ndol. ”‘m3—11 — >1-meti1i ndol-3-i1-.-S11-, feni 1 -, vagy mono- illetve hiszubsztituált fenilesöpört, ahol szubsztituens rövid szénláncú alkil, rövid szénláncú alkoxi, klór, fluór, vagy bróm atom. ;Hét tiazolil-, furil-, tienil-, vagy izoxazolil-csoport: R^ hidrogén atom vagy meti1 csoport:R._, és R.-, külön nézve hidrogén atom, hidroxi-etil-, 1-6 szénatomos alkil-, 3-6 szénatomos cikloalkil-, vagy acetilcsoport; vagy Ro és R.^ együttesen 2-6 szénatomos alkiléncsopor t, azz al Jeli emezve, hogya. / egy (II) általános képletű vegyületet, ahol Ar, Hét és R^ a fenti, valamely (III) általános képletű vegyülettel, ahol R^ és R^ a fenti, semleges oldószerben reagáltatunk, vagyb. / egy (IV) általános képletű vegyületet, ahol Ar, Hét és R1 a fenti, valamely (V) általános képletű vegyülettel , ahol Ro és R.-, a fenti, semleges oldószerben reagáltatunk, majd a ci áncsopor-tót savasan elhidrolizál juk.í ___S.B.G. &K./BUDAPESTI líEMZETKÖZI Ü<Vv'-ísr^ 'SaÜGifVfcDlΙΚΟΒΪΓ4 - Λ _ SZABADALMI JÉG®? ~ iCÖl BUDAPEST, DÁLSZ&JHÁZ U. 10.TELEZŐN: 153-3733KÖZZÉTÉTELI PÉLDÁNYAr-Het —CH2NHR-|5BQ&3--
n-r2 ch3s-c (III) CNI R< NΛ I ·Ar- Hét- CHa- N —C-SCH3H2NRa (vagy R3)KÖZZÉTÉTELI r ZLDÁNY v /X nzakciovoztat1061 buöapest.\ TEI&ON: i- a·V W
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US07/349,189 US4963689A (en) | 1989-05-19 | 1989-05-19 | Heterocyclicguanidines as 5HT3 antagonists |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU902976D0 HU902976D0 (en) | 1990-09-28 |
| HUT58063A true HUT58063A (en) | 1992-01-28 |
Family
ID=23371270
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU902976A HUT58063A (en) | 1989-05-19 | 1990-05-09 | Process for producing 5 ht under 3 antagonist heterocyclic guanidine derivatives |
Country Status (19)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4963689A (hu) |
| EP (1) | EP0397364B1 (hu) |
| JP (1) | JPH0635454B2 (hu) |
| KR (1) | KR920003927B1 (hu) |
| AT (1) | ATE92062T1 (hu) |
| AU (1) | AU615385B2 (hu) |
| CA (1) | CA2016182C (hu) |
| DE (1) | DE69002384T2 (hu) |
| DK (1) | DK0397364T3 (hu) |
| ES (1) | ES2058795T3 (hu) |
| FI (1) | FI902291A0 (hu) |
| HU (1) | HUT58063A (hu) |
| IE (1) | IE62935B1 (hu) |
| IL (1) | IL94254A (hu) |
| MY (1) | MY105555A (hu) |
| NO (1) | NO902029L (hu) |
| NZ (1) | NZ233576A (hu) |
| PT (1) | PT93979B (hu) |
| ZA (1) | ZA903478B (hu) |
Families Citing this family (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5140034A (en) * | 1989-03-14 | 1992-08-18 | Merck Sharp & Dohme Ltd. | Five-membered ring systems with bonded imidazolyl ring substituents |
| NZ255580A (en) * | 1992-09-14 | 1997-08-22 | Yamanouchi Pharma Co Ltd | 2-(imidazolyl)alkylene-condensed thiazole derivatives and pharmaceutical compositions |
| KR970701705A (ko) * | 1994-03-11 | 1997-04-12 | 오노다 마사요시 | 5-HT₃ 수용체 효능제, 신규한 티아졸 유도체 및 이의 중간체(5-HT₃receptor agonist, novel thiazole derivative, and intermediate therefor) |
| US5887415A (en) * | 1995-05-11 | 1999-03-30 | Bernard Matthews Plc | Cooked, extruded meat product comprising additive |
| US5811425A (en) * | 1997-03-04 | 1998-09-22 | Abbott Laboratories | Heterocyclic compounds as COX-2 inhibitors |
| DE102005027193A1 (de) * | 2005-06-06 | 2006-12-07 | Wilhelm Stahlecker Gmbh | Zwillingseinheit mit zwei Streckwerken für eine Spinnmaschine |
| ES2432618T3 (es) | 2009-05-20 | 2013-12-04 | Inserm (Institut National De La Santé Et De La Recherche Medicale) | Antagonistas del receptor 5-HT3 de serotonina para usar en el tratamiento o prevención de una patología del oído interno con déficit vestibular |
| DK2432467T3 (en) | 2009-05-20 | 2018-04-16 | Inst Nat Sante Rech Med | SEROTONIN 5-HT3 RECEPTOR ANTAGONISTS FOR USE IN TREATMENT OF VESTIBULAR DAMAGE LESSONS |
| EP2919788A4 (en) | 2012-11-14 | 2016-05-25 | Univ Johns Hopkins | METHODS AND COMPOSITIONS FOR THE TREATMENT OF SCHIZOPHRENIA |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1031165A (en) * | 1965-08-18 | 1966-05-25 | Wellcome Found | Guanidines, isoureas and isothioureas |
| GB1305549A (hu) * | 1969-10-29 | 1973-02-07 | ||
| DE2739723A1 (de) * | 1977-09-03 | 1979-03-08 | Merck Patent Gmbh | 2-guanidinomethyl-indoline und verfahren zu ihrer herstellung |
| US4220654A (en) * | 1979-06-04 | 1980-09-02 | Merck & Co., Inc. | Cyclic imidazole cyanoguanidines |
| US4563527A (en) * | 1984-07-19 | 1986-01-07 | Torii & Co., Ltd. | Amidine compounds |
-
1989
- 1989-05-19 US US07/349,189 patent/US4963689A/en not_active Expired - Lifetime
-
1990
- 1990-04-30 DE DE90304684T patent/DE69002384T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1990-04-30 DK DK90304684.5T patent/DK0397364T3/da active
- 1990-04-30 EP EP90304684A patent/EP0397364B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1990-04-30 ES ES90304684T patent/ES2058795T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1990-04-30 AT AT90304684T patent/ATE92062T1/de not_active IP Right Cessation
- 1990-05-02 IL IL9425490A patent/IL94254A/en not_active IP Right Cessation
- 1990-05-07 MY MYPI90000733A patent/MY105555A/en unknown
- 1990-05-07 CA CA002016182A patent/CA2016182C/en not_active Expired - Fee Related
- 1990-05-07 AU AU54767/90A patent/AU615385B2/en not_active Ceased
- 1990-05-07 NZ NZ233576A patent/NZ233576A/en unknown
- 1990-05-08 PT PT93979A patent/PT93979B/pt not_active IP Right Cessation
- 1990-05-08 ZA ZA903478A patent/ZA903478B/xx unknown
- 1990-05-08 NO NO90902029A patent/NO902029L/no unknown
- 1990-05-08 FI FI902291A patent/FI902291A0/fi not_active IP Right Cessation
- 1990-05-08 KR KR1019900006421A patent/KR920003927B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1990-05-08 IE IE166490A patent/IE62935B1/en not_active IP Right Cessation
- 1990-05-09 JP JP2119635A patent/JPH0635454B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1990-05-09 HU HU902976A patent/HUT58063A/hu unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| NZ233576A (en) | 1991-06-25 |
| MY105555A (en) | 1994-10-31 |
| FI902291A0 (fi) | 1990-05-08 |
| NO902029D0 (no) | 1990-05-08 |
| ES2058795T3 (es) | 1994-11-01 |
| KR900018054A (ko) | 1990-12-20 |
| PT93979A (pt) | 1991-01-08 |
| HU902976D0 (en) | 1990-09-28 |
| AU5476790A (en) | 1990-11-15 |
| KR920003927B1 (ko) | 1992-05-18 |
| AU615385B2 (en) | 1991-09-26 |
| JPH0635454B2 (ja) | 1994-05-11 |
| DE69002384T2 (de) | 1993-11-18 |
| CA2016182C (en) | 1996-03-12 |
| NO902029L (no) | 1990-11-12 |
| ZA903478B (en) | 1991-12-24 |
| IL94254A (en) | 1994-05-30 |
| DE69002384D1 (de) | 1993-09-02 |
| IE62935B1 (en) | 1995-03-08 |
| IE901664L (en) | 1990-11-09 |
| EP0397364B1 (en) | 1993-07-28 |
| PT93979B (pt) | 1996-11-29 |
| EP0397364A1 (en) | 1990-11-14 |
| ATE92062T1 (de) | 1993-08-15 |
| JPH0311070A (ja) | 1991-01-18 |
| DK0397364T3 (da) | 1993-09-27 |
| CA2016182A1 (en) | 1990-11-09 |
| US4963689A (en) | 1990-10-16 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| SU1644716A3 (ru) | Способ получени пиперазинилгетероциклических соединений или их фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей | |
| EP3037419A1 (en) | Compositions of kinase inhibitors and their use for treatment of cancer and other diseases related to kinases | |
| JP6028306B2 (ja) | トリヘテロ環式誘導体、調製方法及びそれらの使用 | |
| HU214032B (en) | Process for producing benzoisothiazole and benzoisoxazole-3-carboxamide derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds as active ingredient | |
| WO2007129111A1 (en) | Diazepine derivatives as 5-ht2a antagonists | |
| AU5320200A (en) | Npy antagonists: spiroisoquinolinone derivatives | |
| EP1066278A1 (en) | Imidazolone anorectic agents: iii. heteroaryl derivatives | |
| EP0397365B1 (en) | Arylthiazolylimidazoles as 5HT3 Antagonists | |
| CN110914253B (zh) | 一类异吲哚酮-酰亚胺环-1,3-二酮-2-烯化合物、其组合物和用途 | |
| WO2014075618A1 (zh) | 含有杂环的5-羟基吲哚类衍生物及其用途 | |
| HUT58063A (en) | Process for producing 5 ht under 3 antagonist heterocyclic guanidine derivatives | |
| HU203233B (en) | Process for producing aryl piperazinyl alkoxy derivatives of cyclic imides and pharmaceutical compositions comprising such compounds | |
| HUT65947A (en) | Imidazo-pyridine - derivatives with paf/h1 antagonist activity and pharmaceutical compositions containing them and process for the production thereof | |
| IE913940A1 (en) | 4-(1,2-benzisoxazolyl)piperidine antipsychotic agents | |
| CA2169804A1 (en) | Antimigraine 1,2,5-thiadiazole derivatives of indolylalkyl-pyridinyl and pyrimidinylpiperazines | |
| JPH0528701B2 (hu) | ||
| JPH0196180A (ja) | ベンゾイミダゾール化合物、その製造法およびこれらの化合物を含有する心機能不全治療用組成物 | |
| KR20010031297A (ko) | 2-치환된 1,2-벤즈이소티아졸 유도체 및 세로토닌 길항제(5-ｈｔ1ａ, 5-ｈｔ1ｂ 및 5-ｈｔ1ｄ)로서의 그의 용도 | |
| JPH02180881A (ja) | チアゾール誘導体 | |
| WO2019078116A1 (ja) | 甘味受容体アンタゴニスト | |
| JP2003530396A (ja) | Ｃｃｋ阻害剤の治療上有用な新規な塩、その調製方法およびそれらを含有する医薬製品 | |
| HU188328B (en) | Process for preparing 3'-substituted-5'-/2-amino-4-pyridyl/-1',2',4'-triazole derivatives | |
| DE69318869T2 (de) | Pyrazolo(3,4-a)acridinderivate als Analgetika | |
| WO1994003450A1 (en) | Furylthiazole and their use as h2-receptor antagonists and antimicrobial agents | |
| Nagel et al. | Heterocyclicguanidines as 5HT 3 antagonists |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| DFC9 | Refusal of application |