WO2019078116A1 - 甘味受容体アンタゴニスト - Google Patents

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WO2019078116A1
WO2019078116A1 PCT/JP2018/038130 JP2018038130W WO2019078116A1 WO 2019078116 A1 WO2019078116 A1 WO 2019078116A1 JP 2018038130 W JP2018038130 W JP 2018038130W WO 2019078116 A1 WO2019078116 A1 WO 2019078116A1
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WO
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group
receptor antagonist
compound
sweet taste
optionally substituted
Prior art date
Application number
PCT/JP2018/038130
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English (en)
French (fr)
Inventor
吉朗 北原
大角　幸治
誠司 北島
晋平 小川
Original Assignee
味の素株式会社
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Publication date
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    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/155—Amidines (), e.g. guanidine (H2N—C(=NH)—NH2), isourea (N=C(OH)—NH2), isothiourea (—N=C(SH)—NH2)
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
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    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
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    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
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    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/48—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones
    • A61P5/50—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones for increasing or potentiating the activity of insulin

Definitions

  • the present invention relates to a sweet taste receptor antagonist useful for the prevention or treatment of metabolic syndrome, diabetes, obesity and the like.
  • the sweet taste receptor (T1R2 / T1R3) is present in taste bud cells in the oral cavity and is known as a sweetness-sensing receptor, but recently, the sweetness receptor is expressed not only in the oral cavity but also in the intestinal tract and pancreas Have been reported (Non-Patent Documents 1 and 2).
  • the sweet taste receptor is also expressed in the preadipocyte cell line 3T3-L1 and it has been clarified that it is involved in adipogenesis, the sweet taste receptor antagonist is metabolic syndrome, diabetes, obesity And other therapeutic agents may be promising targets (Non-patent Documents 3 and 4).
  • inorganic compounds such as zinc sulfate, copper chloride and the like
  • Non-Patent Document 6 has the following formula
  • Patent Document 1 also has the following general formula
  • Patent Document 1 (In the formula, each symbol is as defined in Patent Document 1.) It is described that the compound represented by has a sweet taste receptor agonist activity. Furthermore, Patent Document 2 describes the following general formula (I) as a saltiness enhancer
  • Non-Patent Document 7 describes the following formula as a sweet taste antagonist
  • Patent Document 3 describes the following formula (I) as a sweet taste antagonist:
  • An object of the present invention is to provide a sweet taste receptor antagonist useful for the prevention or treatment of metabolic syndrome, diabetes, obesity and the like.
  • Each of X, Y and Z independently represents an aromatic ring group which may be substituted or a cycloalkyl group which may be substituted; n1, n2 and n3 each independently represent 0, 1, 2 or 3.
  • a sweet taste receptor antagonist comprising a compound represented by or a salt thereof (which may be abbreviated as “compound (I)” in the present specification).
  • X, Y and Z each independently represent an optionally substituted C 6-14 aryl group, an optionally substituted aromatic heterocyclic group or an optionally substituted C 3-10
  • the compound represented by the formula (I) or a salt thereof is The sweetener according to [1], which is a compound selected from the group consisting of 1-benzyl-2-cyclohexyl-3-phenylguanidine; and 1,2-dicyclohexyl-3- (4-methoxyphenyl) guanidine or a salt thereof Body antagonist.
  • An agent for improving insulin resistance comprising the sweet taste receptor antagonist according to any one of [1] to [6].
  • a sweet taste receptor antagonist useful for the prevention or treatment of metabolic syndrome, diabetes, obesity and the like can be provided.
  • halogen atom means a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom or an iodine atom.
  • C 1-6 alkyl group means a linear or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, and examples thereof include a methyl group, an ethyl group, a propyl group, an isopropyl group and a butyl group, Examples thereof include isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl and hexyl groups.
  • C 2-6 alkenyl group means a linear or branched alkenyl group having 2 to 6 carbon atoms, and examples thereof include ethenyl group, 1-propenyl group, 2-propenyl group, 2- Examples include a methyl-1-propenyl group, 1-butenyl group, 2-butenyl group, 3-butenyl group, pentenyl group, hexenyl group and the like.
  • C 2-6 alkynyl group means a linear or branched alkynyl group having 2 to 6 carbon atoms, and examples thereof include ethynyl group, 1-propynyl group, 2-propynyl group, 1- Examples include butynyl group, 2-butynyl group, 3-butynyl group, pentynyl group, hexynyl group and the like.
  • examples of the "C 3-10 cycloalkyl group” include cyclopropyl group, cyclobutyl group, cyclopentyl group, cyclohexyl group, cycloheptyl group, cyclooctyl group and the like.
  • examples of the “C 3-10 cycloalkenyl group” include cyclopropenyl group, cyclobutenyl group, cyclopentenyl group, cyclohexenyl group, cycloheptenyl group, cyclooctenyl group and the like.
  • examples of the “C 6-14 aryl group” in the present specification for example, a phenyl group, a naphthyl group and the like can be mentioned.
  • C 1-6 alkyl-carbonyl group examples include methyl carbonyl group, ethyl carbonyl group, propyl carbonyl group, isopropyl carbonyl group, butyl carbonyl group, isobutyl carbonyl group, sec-butyl carbonyl group, tert. And -butyl carbonyl group etc. may be mentioned.
  • C 1-6 alkoxy-carbonyl group for example, a methoxycarbonyl group, an ethoxycarbonyl group, a propoxycarbonyl group, an isopropoxycarbonyl group, a butoxycarbonyl group, an isobutoxycarbonyl group, a sec-butoxycarbonyl group And tert-butoxycarbonyl group.
  • C 1-6 alkylsulfonyl group for example, methylsulfonyl group, ethylsulfonyl group, propylsulfonyl group, isopropylsulfonyl group, butylsulfonyl group, isobutylsulfonyl group, sec-butylsulfonyl group, tert- A butyl sulfonyl group etc. are mentioned.
  • heterocyclic group for example, an aromatic heterocyclic group containing, as a ring-constituting atom, 1 to 4 heteroatoms each selected from nitrogen atom, sulfur atom and oxygen atom in addition to carbon atoms And non-aromatic heterocyclic groups.
  • aromatic heterocyclic group is, for example, a 5- to 14-membered member containing 1 to 4 heteroatoms selected from nitrogen atoms, sulfur atoms and oxygen atoms in addition to carbon atoms as ring constituent atoms
  • 5- to 10-membered aromatic heterocyclic groups are preferred.
  • aromatic heterocyclic group examples include, for example, thienyl group, furyl group, pyrrolyl group, imidazolyl group, pyrazolyl group, thiazolyl group, isothiazolyl group, oxazolyl group, isoxazolyl group, pyridyl group, pyrazinyl group, Monocyclic aromatic heterocyclic groups such as pyrimidinyl group, pyridazinyl group, oxadiazolyl group, triazolyl group, tetrazolyl group, triazinyl group; benzothiophenyl group, benzofuranyl group, benzoimidazolyl group, benzooxazolyl group, benzoisoxazolyl group Group, benzothiazolyl group, benzoisothiazolyl group, benzotriazolyl group, imidazopyridinyl group, thienopyridinyl group, furopyridin
  • non-aromatic heterocyclic group is, for example, a 3- to 14-membered member containing, as a ring-constituting atom, 1 to 4 hetero atoms selected from nitrogen atom, sulfur atom and oxygen atom in addition to carbon atoms.
  • Non-aromatic heterocyclic groups (preferably 3 to 10 members) can be mentioned.
  • non-aromatic heterocyclic group examples include, for example, aziridinyl group, oxiranyl group, thiiranyl group, azetidinyl group, oxetanyl group, thietanyl group, tetrahydrothienyl group, tetrahydrofuranyl group, pyrrolinyl group, pyrrolidinyl group.
  • Imidazolinyl group imidazolidinyl group, oxazolinyl group, oxazolidinyl group, pyrazolinyl group, pyrazolidinyl group, thiazolinyl group, thiazolidinyl group, tetrahydroisothiazolyl group, tetrahydrooxazolyl group, tetrahydroisoxazolyl group, piperidinyl group, piperazinyl group, tetrahydro Pyridinyl group, dihydropyridinyl group, dihydrothiopyranyl group, tetrahydropyrimidinyl group, tetrahydropyridazinyl group, dihydropyranyl group, tetrahydropyranyl group, tetrahydrofuran Monocyclic non-aromatic heterocyclic groups such as lothiopyranyl group, morpholinyl group, thiomorpholinyl group
  • examples of the “aromatic ring group” include the above-mentioned “C 6-14 aryl group” and the above-mentioned “aromatic heterocyclic group”.
  • examples of the “optionally substituted” substituent include, for example, (1) halogen atom, (2) cyano group, (3) nitro group, (4) oxo group, (5) hydroxy group, (6) C 1-6 alkyl group, (7) C 2-6 alkenyl group, (8) C 2-6 alkynyl group, (9) C 3-10 cycloalkyl group, (10) C 3-10 cycloalkenyl group, (11) C 6-14 aryl group, (12) C 1-6 alkoxy group, (13) C 6-14 aryloxy group, (14) 5- to 14-membered aromatic heterocyclic oxy group, (15) 3- to 14-membered non-aromatic heterocyclic oxy group, (16) C 1-6 alkylthio group, (17) C 6-14 arylthio group, (18) 5- to 14-membered aromatic heterocyclic thio group, (19) 3- to 14-membered non-aromatic heterocyclic thio group, (20) 5- to 14-membered
  • the number of substituents in the “optionally substituted” case is, for example, 1 to 5, preferably 1 to 3. When the number of substituents is two or more, each substituent may be the same or different.
  • Each of X, Y and Z independently represents an aromatic ring group which may be substituted or a cycloalkyl group which may be substituted.
  • aromatic ring group of the "optionally substituted aromatic ring group” represented by X, Y and Z
  • a C 6-14 aryl group eg, phenyl group, naphthyl group
  • an aromatic heterocyclic group e.g, pyridyl group, thienyl group, furyl group, indolyl group, benzothiophenyl group, benzofuranyl group
  • C 6-10 aryl group eg, phenyl group, naphthyl group
  • 5- to 14-membered aromatic heterocyclic group Eg, pyridyl group, thienyl group, furyl group
  • a C 6-10 aryl group eg, phenyl group, naphthyl group
  • cycloalkyl group of the "optionally substituted cycloalkyl group” represented by X, Y and Z
  • a C 3-10 cycloalkyl group eg, cyclopentyl group, cyclohexyl group, cycloheptyl group, cyclooctyl group) Group, cyclononyl group
  • a C 3-8 cycloalkyl group eg, cyclohexyl group, cycloheptyl group, cyclooctyl group
  • a C 1-6 alkoxy group eg, a methoxy group
  • C 1-6 alkyl group eg, methyl group, ethyl group, propyl group, isopropyl group, butyl group
  • C 1- 6 alkoxy groups eg, methoxy, ethoxy, propoxy and isopropoxy
  • C 1-6 alkyl eg, methyl, ethyl and propyl
  • X, Y and Z are preferably each independently an optionally substituted C 6-14 aryl group (eg, a phenyl group or a naphthyl group), an optionally substituted aromatic heterocyclic group (eg, an example , Pyridyl group, thienyl group, furyl group, indolyl group, benzothiophenyl group, benzofuranyl group) or optionally substituted C 3-10 cycloalkyl group (eg, cyclohexyl group, cycloheptyl group, cyclooctyl group, cyclononyl Groups, more preferably each independently a C 1-6 alkoxy group (eg, methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy) and a C 1-6 alkyl group (eg, methyl group, an ethyl group, a propyl group, an isopropyl group, may be substituted with 1 to 5 substituents selected from butyl
  • the compound represented by the formula (I) in the present invention has a bulky group as described above (optionally substituted aromatic ring group or optionally substituted cycloalkyl group) as X, Y and Z. In some cases, it may act as a sweet taste receptor antagonist.
  • n1, n2 and n3 each independently represent 0, 1, 2 or 3.
  • n1, n2 and n3 are preferably each independently 0 or 1.
  • Preferred examples of the compound (I) include the following compounds.
  • X, Y and Z are each independently a C 1-6 alkoxy group (eg, a methoxy group, an ethoxy group, a propoxy group, an isopropoxy group) and a C 1-6 alkyl group (eg, a methyl group, an ethyl group, C 6-14 aryl group (eg, phenyl group, naphthyl group) which may be substituted with 1 to 5 substituents selected from propyl group), aromatic heterocyclic group (eg, pyridyl group, pyrazinyl group) A benzothiophenyl group) or a C 3-10 cycloalkyl group (eg, cyclohexyl group, cycloheptyl group, cyclooctyl group); n1, n2 and n3 are each independently 0 or 1; Compound (I).
  • X, Y and Z are each independently, C 1-6 alkoxy group (e.g., methoxy group, an ethoxy group, a propoxy group) and a C 1-6 alkyl group (e.g., methyl group, ethyl group, propyl group) from C 6-10 aryl group (eg, phenyl group, naphthyl group) which may be substituted by 1 to 5 substituents selected (eg, phenyl group, naphthyl group), 5- to 14-membered aromatic heterocyclic group (eg, pyridyl group, thienyl group) Furyl group) or C 3-8 cycloalkyl group (eg, cyclohexyl group, cycloheptyl group, cyclooctyl group); n1, n2 and n3 are each independently 0 or 1; Compound (I).
  • C 1-6 alkoxy group e.g., methoxy group, an eth
  • X, Y and Z are each independently, C 1-6 alkoxy group (e.g., methoxy group, an ethoxy group, a propoxy group) and a C 1-6 alkyl group (e.g., methyl group, ethyl group, propyl group) from C 6-10 aryl group (eg, phenyl group, naphthyl group) or C 3-8 cycloalkyl group (eg, cyclohexyl group, cycloheptyl group) which may be substituted by 1 to 5 substituents selected Cyclooctyl group); n1, n2 and n3 are each independently 0 or 1; Compound (I).
  • C 1-6 alkoxy group e.g., methoxy group, an ethoxy group, a propoxy group
  • a C 1-6 alkyl group e.g., methyl group, ethyl group, propyl group
  • C 6-10 aryl group eg,
  • salts of the compound represented by the formula (I) include salts with inorganic acids, salts with organic acids, salts with inorganic bases, salts with organic bases, salts with acidic or basic amino acids, etc. Can be mentioned.
  • salts with inorganic acids include hydrochloride, hydrobromide, sulfate, nitrate, phosphate and the like.
  • salts with an organic acid for example, formate, acetate, trifluoroacetate, oxalate, succinate, maleate, fumarate, citrate, tartrate, methanesulfonate, ethanesulfone Acid salts, benzene sulfonates, p-toluene sulfonates and the like.
  • salts with inorganic bases include sodium salts, potassium salts, calcium salts, magnesium salts, ammonium salts and the like.
  • salts with organic bases include methylamine, diethylamine, trimethylamine, triethylamine, ethanolamine, diethanolamine, triethanolamine, ethylenediamine, tris (hydroxymethyl) methylamine, dicyclohexylamine, N, N'-dibenzylethylenediamine, And salts with guanidine, pyridine, picoline, choline, cinchonine, meglumine and the like.
  • salts with acidic or basic amino acids include salts with aspartic acid, glutamic acid, arginine, lysine, ornithine and the like.
  • the compound represented by the formula (I) or a salt thereof has an isomer such as an optical isomer, a stereoisomer, a positional isomer, a rotational isomer, either one isomer or a mixture thereof is also used in the present invention. Included in the compounds. For example, when an optical isomer is present in the compound of the present invention, an optical isomer resolved from a racemate is also encompassed in the compound of the present invention.
  • isomers can be synthesized by a method known per se, separation method (eg, concentration, solvent extraction, column chromatography, recrystallization etc.), optical resolution method (eg, fractional recrystallization method, chiral column method, diastereomer method) Each can be obtained as a single item by the like.
  • separation method eg, concentration, solvent extraction, column chromatography, recrystallization etc.
  • optical resolution method eg, fractional recrystallization method, chiral column method, diastereomer method
  • the compound (I) of the present invention has excellent sweetness receptor antagonist activity, and therefore, is used as a medicine for sweetness receptor antagonists, insulin resistance improving agents, or agents for preventing or treating metabolic syndrome, diabetes, obesity and the like
  • Orally or parenterally eg, intravenous, subcutaneous, intramuscular, suppository, enema, salve, ointment
  • a pharmaceutical composition mixed with a pharmaceutically acceptable carrier as it is or according to methods known per se.
  • the composition can be administered to mammals (eg, humans, monkeys, cattle, horses, mice, rats, etc.) by a cloth, a tongue, eye drops, inhalation and the like.
  • the dose used for the above purpose is determined by the target therapeutic effect, method of administration, duration of treatment, age, body weight, etc., orally or parenterally, usually orally administered as a daily dose for adults.
  • 1 ⁇ g to 10 g in the case of parenteral administration and 0.01 ⁇ g to 1 g in the case of parenteral administration they are administered once to several times a day.
  • the content of the compound (I) of the present invention in the above-mentioned pharmaceutical composition is about 0.01% by weight to 100% by weight of the whole composition.
  • various organic or inorganic carrier substances commonly used as pharmaceutical ingredients can be mentioned, and for example, excipients, lubricants, binders, disintegrants in solid preparations Water-soluble polymers, basic inorganic salts; solvents in liquid preparations, solubilizers, suspending agents, tonicity agents, buffers, soothing agents, etc. may be mentioned.
  • additives such as conventional preservatives, antioxidants, colorants, sweeteners, acidulants, foaming agents, flavors and the like can also be used, if necessary.
  • dosage forms of such pharmaceutical compositions include tablets, powders, pills, granules, capsules, suppositories, solutions, dragees, depots, syrups, suspensions, emulsions, troches, Sublingual preparations, patches, buccal disintegrants (tablets), inhalants, enemas, ointments, patches, tapes, eye drops are included.
  • the pharmaceutical composition of the present invention can be manufactured by a conventional method in the technical field of formulation, such as the method described in Japanese Pharmacopoeia. Below, the specific manufacturing method of a formulation is explained in full detail.
  • compound (I) of the present invention is prepared as an oral preparation, after adding an excipient and, optionally, a binder, a disintegrant, a lubricant, a coloring agent, a flavoring agent, etc.
  • a conventional method for example, tablets, powders, pills, granules, capsules, solutions, coatings, depots, syrups or the like are used.
  • lactose for example, lactose, corn starch, sucrose, sucrose, sorbite, crystalline cellulose and the like
  • a binder for example, polyvinyl alcohol, polyvinyl ether, ethyl cellulose, methyl cellulose, gum arabic, tragacanth, gelatin, shellac, Hydroxypropyl cellulose, hydroxypropyl starch, polyvinyl pyrrolidone and the like
  • a disintegrant for example, starch, agar, gelatin powder, crystalline cellulose, calcium carbonate, sodium hydrogen carbonate, calcium citrate, dextran, pectin and the like
  • a lubricant As, for example, magnesium stearate, talc, polyethylene glycol, silica, hardened vegetable oil, etc., and as coloring agents, those permitted to be added to medicines are as flavoring agents.
  • Cocoa powder, menthol, aromatic acid, peppermint oil, borneol, cinnamon powder and the like are used. These tablets or granules may, of course, be sugar-coated, gelatin-coated, or any other appropriate coating as required.
  • pH adjusters, buffers, stabilizers, preservatives and the like are added if necessary, and subcutaneous, intramuscular and intravenous injections are made by a conventional method.
  • the compound (I) of the present invention can be used alone as an insulin resistance improving agent, or as a prophylactic or therapeutic agent for metabolic syndrome, diabetes, and obesity, but other commonly used therapeutic agents for diabetes It can also be used in combination with a preventive or therapeutic agent for diabetic complications.
  • anti-diabetic agents and anti-diabetic complications treatment or prevention agents are, for example, insulin preparations, insulin derivatives, insulin-like agents, insulin secretion promoters, insulin resistance improving agents, biguanides, gluconeogenesis inhibitors, Glucose absorption inhibitor, renal glucose reabsorption inhibitor, ⁇ 3 adrenergic receptor agonist, glucagon-like peptide-1 (7-37), glucagon-like peptide-1 (7-37) analogue, glucagon-like peptide-1 receptor agonist , Dipeptidyl peptidase IV inhibitor, aldose reductase inhibitor, advanced glycation end product formation inhibitor, glycogen synthase kinase-3 inhibitor, glycogen phosphorylase inhibitor, antihyperlipidemic drug, anorectic agent, lipase inhibitor, One or two or more of antihypertensive agents, peripheral circulation improvers, antioxidants, and therapeutic agents for diabetic neuropathy It includes more combinations
  • the pharmaceutical agents to be used in combination with the compound (I) of the present invention may be mixed to form one agent, each may be formulated separately, or a combination preparation obtained by packaging each separately formulated into one container It may be (set, kit, pack).
  • administration mode in the case of combined use, and, for example, (1) administration as a single preparation, (2) simultaneous administration of another preparation by the same administration route, (3) another preparation by the same administration route Administration with time lag, (4) coadministration with different administration routes of different preparations, (5) Administration with time lag with different administration routes of different preparations, etc. may be mentioned.
  • the method for producing the compound (I) is not particularly limited, and the compound (I) can be produced by combining known methods. Specifically, it can be synthesized by the following method, but is not limited thereto.
  • the carbodiimide compound (2) can be produced by reacting the thiourea compound (1) with a condensing agent.
  • a condensing agent include N-methyl-2-chloropyridinium iodide and the like.
  • the amount of the condensing agent to be used is generally 0.5 to 5.0 equivalents, preferably 1.0 to 2.0 equivalents, relative to the thiourea compound (1).
  • This reaction may be carried out in the presence of a base such as triethylamine, sodium hydroxide, potassium hydroxide, N-methylmorpholine, N-methylpiperidine, N, N-diisopropylethylamine and the like.
  • the amount of the base to be used is generally 0.5 to 10 equivalents, preferably 3.0 to 6.0 equivalents, relative to the thiourea compound (1).
  • the reaction can usually be carried out in a solvent.
  • a solvent to be used tetrahydrofuran, dioxane, dichloromethane, chloroform, N, N-dimethylformamide, dimethylsulfoxide, N-methylpyrrolidone, a mixed solvent thereof, a mixed solvent of these with water, or the like can be used.
  • the amount of solvent is usually 5 to 100 times by weight, preferably 10 to 30 times by weight, that of the thiourea compound (1).
  • the reaction time is usually 1 to 24 hours, preferably 3 to 10 hours.
  • the reaction temperature is generally 0 ° C. to 100 ° C., preferably 10 ° C. to 50 ° C.
  • the thiourea compound (1) can be produced by the method described in WO 2015/199208 or a method analogous thereto.
  • Step 2 Compound (I) can be produced by reacting carbodiimide compound (2) with amine compound (3).
  • the amount of the amine compound (3) to be used is generally 1.0 to 5.0 equivalents, preferably 1.0 to 3.0 equivalents, relative to the carbodiimide compound (2).
  • the reaction can usually be carried out in a solvent.
  • a solvent to be used tetrahydrofuran, dioxane, dichloromethane, chloroform, N, N-dimethylformamide, dimethylsulfoxide, N-methylpyrrolidone, a mixed solvent thereof, a mixed solvent of these with water, or the like can be used.
  • the amount of solvent is usually 5 to 100 times by weight, preferably 10 to 30 times by weight, that of the carbodiimide compound (2).
  • the reaction time is usually 1 to 10 hours, preferably 3 to 5 hours.
  • the reaction temperature is generally 30 ° C. to 120 ° C., preferably 40 ° C. to 90 ° C.
  • the amine compound (3) can be obtained as a commercially available product, and can also be produced according to a method known per se or a method analogous thereto.
  • a protective group generally used in peptide chemistry etc. is introduced into these groups.
  • the desired compound can be obtained by removing the protecting group, if necessary, after the reaction.
  • the removal of the protective group described above can be carried out according to known methods, for example, methods described in Protective Groups in Organic Synthesis, published by John Wiley and Sons (1980).
  • Compound (I) obtained by the above-mentioned method can be isolated and purified by a conventional method.
  • a solvent for example, in the case of purification by crystallization, ethyl acetate, ethanol, methanol, diethyl ether, chloroform, dichloromethane, hexane or a mixed solvent thereof can be used as a solvent.
  • Preparative thin layer chromatography or silica gel column chromatography can be used as chromatographic purification.
  • the solvents listed above as solvents for crystallization can be used as the developing solvent at that time.
  • Test Example 1 (In vitro test) Evaluation of sweet taste receptor antagonistic activity using a preadipocyte cell line (3T3-L1) 3T3-L1 was added to a collagen-coated 96-well plate at 0.7 x 10 5 cells / well. The cells were seeded as described above and cultured overnight at 37 ° C. in a 5% CO 2 incubator in a medium (dulbecco's modified eagle's medium) containing 10% bovine serum.
  • a medium dulbecco's modified eagle's medium
  • the compounds of the present invention potently inhibited the sweet taste receptor agonism of acesulfame potassium (AceK).
  • Test example 2 (in vivo test) (Acute effect) Male C57BL / 6J mice around 15 weeks old are fasted overnight, and 2 g / kg of glucose and vehicle (0.5% methylcellulose), the compound of Example 1 (10 mg / kg) or the compound of Example 2 (10 mg) After oral administration of (kg / kg), blood was collected from the tail vein 15 minutes later, and the blood glucose level was measured. The results are shown in Table 2.
  • the compounds of the present invention were also found to be excellent in sweet receptor antagonism even in in vivo tests and to suppress the rise in blood glucose after oral glucose load.
  • Test example 3 (in vivo test) (Long-term effect) A diet containing 0.075% of the compound of Example 1 or the compound of Example 2 or pioglitazone was administered to an obese diabetic model mouse, KKAy mouse (9 weeks old) for 2 weeks. Two weeks after administration, each mouse was fasted overnight, and 2 g / kg of glucose was orally administered to measure glucose tolerance. The results are shown in FIG. 1 and Table 3.
  • Glucose tolerance was improved in mice administered with the compound of the present invention for 2 weeks. This improvement effect was higher than the existing drug pioglitazone.
  • the present invention can provide a sweet taste receptor antagonist useful for the prevention or treatment of metabolic syndrome, diabetes, obesity and the like.

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Abstract

本発明は、メタボリックシンドローム、糖尿病、肥満症等の予防又は治療に有用な甘味受容体アンタゴニストを提供することを目的とする。　式（Ｉ）［式中、各記号は明細書に記載の通りである。］で表される化合物又はその塩を含有する、甘味受容体アンタゴニスト。

Description

甘味受容体アンタゴニスト
　本発明は、メタボリックシンドローム、糖尿病、肥満症等の予防又は治療に有用な甘味受容体アンタゴニストに関する。
　甘味受容体（T1R2/T1R3）は口腔内の味蕾細胞に存在し、甘味を感知する受容体として知られているが、近年、甘味受容体が口腔内のみならず腸管や膵臓にも発現していることが報告されている（非特許文献１、２）。また、前駆脂肪細胞株3T3-L1にも甘味受容体が発現しており、脂肪生成に関与していることが明らかになってきていることから、甘味受容体アンタゴニストがメタボリックシンドローム、糖尿病、肥満症等の治療剤として有望なターゲットとなる可能性がある（非特許文献３、４）。
　これまでに、甘味受容体アンタゴニストとして、硫酸亜鉛、塩化銅などの無機化合物、ならびに下記式
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
で表される有機化合物が知られている（非特許文献５）。
　一方、非特許文献６には、下記式
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
で表される化合物（SC-45647）が甘味受容体アゴニスト活性を有することが記載されている。
　また、特許文献１には、下記一般式
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
（式中、各記号は特許文献１で定義される通りである。）
で表される化合物が甘味受容体アゴニスト活性を有することが記載されている。
　さらに、特許文献２には、塩味増強剤として下記一般式（Ｉ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
（式中、各記号は特許文献２で定義される通りである。）
で表される化合物が開示されている。
　さらに、非特許文献７には、甘味アンタゴニストとして下記式
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006
（式中、Ｒ＝ＳＯ３Ｎａ。）
で表される化合物が開示されている。
　さらに、特許文献３には、甘味アンタゴニストとして下記式（Ｉ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000007
（式中、各記号は特許文献３で定義される通りである。）
で表される化合物が開示されている。
　しかしながら、上記先行技術文献のいずれにおいても、本発明の下記式（Ｉ）で表される化合物が甘味受容体アンタゴニスト活性を有することについては記載も示唆もされていない。
国際公開第２００６／０８４１８４号 国際公開第２０１２／１２１２７３号 国際公開第２０１５／１９９２０８号
Proc. Natl. Acad. Sci. U S A., 2007, 104, 15075-15080 PLOS ONE, 2009, volume 4, issue 4, e5106 PLOS ONE, 2013, volume 8, issue 1, e54500 Journal of Biological Chemistry, 2013, 288, 32475-32489 Journal of Medicinal Chemistry, 2009, 52, 6931-6935 American Journal of Primatology, 2004, 62, 43-48 Journal of Medicinal Chemistry, 1992, 35, 1747-1751
　本発明は、メタボリックシンドローム、糖尿病、肥満症等の予防又は治療に有用な甘味受容体アンタゴニストを提供することを目的とする。
　本発明者らは、上記課題を解決するために鋭意研究を重ねた結果、下記構造を有するグアニジン化合物が優れた甘味受容体アンタゴニスト活性を有することを見出し、本発明を完成するに至った。
　すなわち、本発明は以下に関する。
［１］式（Ｉ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000008
［式中、
　Ｘ、ＹおよびＺは、それぞれ独立して、置換されていてもよい芳香環基または置換されていてもよいシクロアルキル基を示し；
　ｎ１、ｎ２およびｎ３は、それぞれ独立して、０、１、２または３を示す。］
で表される化合物又はその塩（本明細書中、「化合物（Ｉ）」と略記する場合がある）を含有する、甘味受容体アンタゴニスト。
［２］Ｘ、ＹおよびＺが、それぞれ独立して、置換されていてもよいＣ６－１４アリール基、置換されていてもよい芳香族複素環基または置換されていてもよいＣ３－１０シクロアルキル基である、［１］記載の甘味受容体アンタゴニスト。
［３］ｎ１およびｎ２が、それぞれ独立して、０または１であり、かつＸが置換されていてもよい芳香環基である、［１］記載の甘味受容体アンタゴニスト。
［４］ｎ１およびｎ３が０であり、かつＺが置換されていてもよいシクロアルキル基である、［１］記載の甘味受容体アンタゴニスト。
［５］Ｘが置換されていてもよい芳香環基である、［４］記載の甘味受容体アンタゴニスト。
［６］式（Ｉ）で表される化合物又はその塩が、
　１－ベンジル－２－シクロヘキシル－３－フェニルグアニジン；および
　１，２－ジシクロヘキシル－３－（４－メトキシフェニル）グアニジン
からなる群から選択される化合物又はその塩である、［１］記載の甘味受容体アンタゴニスト。
［７］［１］～［６］のいずれかに記載の甘味受容体アンタゴニストを含有する、インスリン抵抗性改善剤。
［８］［１］～［６］のいずれかに記載の甘味受容体アンタゴニストを含有する、メタボリックシンドローム、糖尿病及び肥満症からなる群から選択される疾患の予防及び／又は治療剤。
　本発明によれば、メタボリックシンドローム、糖尿病、肥満症等の予防又は治療に有用な甘味受容体アンタゴニストを提供することができる。
試験例３のin vivo試験（長期効果）において耐糖能を測定した結果を示すグラフである。
　以下に、本明細書において使用する用語を定義する。
　本明細書において「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子を意味する。
　本明細書において「Ｃ１－６アルキル基」とは、炭素数１～６の直鎖または分岐状のアルキル基を意味し、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ－ブチル基、ｔｅｒｔ－ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基等が挙げられる。
　本明細書において「Ｃ２－６アルケニル基」とは、炭素数２～６の直鎖または分岐状のアルケニル基を意味し、例えば、エテニル基、１－プロペニル基、２－プロペニル基、２－メチル－１－プロペニル基、１－ブテニル基、２－ブテニル基、３－ブテニル基、ペンテニル基、ヘキセニル基等が挙げられる。
　本明細書において「Ｃ２－６アルキニル基」とは、炭素数２～６の直鎖または分岐状のアルキニル基を意味し、例えば、エチニル基、１－プロピニル基、２－プロピニル基、１－ブチニル基、２－ブチニル基、３－ブチニル基、ペンチニル基、ヘキシニル基等が挙げられる。
　本明細書において「Ｃ３－１０シクロアルキル基」としては、例えば、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、シクロオクチル基等が挙げられる。
　本明細書において「Ｃ３－１０シクロアルケニル基」としては、例えば、シクロプロペニル基、シクロブテニル基、シクロペンテニル基、シクロヘキセニル基、シクロヘプテニル基、シクロオクテニル基等が挙げられる。
　本明細書において「Ｃ６－１４アリール基」としては、例えば、フェニル基、ナフチル基等が挙げられる。
　本明細書において「Ｃ１－６アルキル－カルボニル基」としては、例えば、メチルカルボニル基、エチルカルボニル基、プロピルカルボニル基、イソプロピルカルボニル基、ブチルカルボニル基、イソブチルカルボニル基、ｓｅｃ－ブチルカルボニル基、ｔｅｒｔ－ブチルカルボニル基等が挙げられる。
　本明細書において「Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル基」としては、例えば、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基、ブトキシカルボニル基、イソブトキシカルボニル基、ｓｅｃ－ブトキシカルボニル基、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル基等が挙げられる。
　本明細書において「Ｃ１－６アルキルスルホニル基」としては、例えば、メチルスルホニル基、エチルスルホニル基、プロピルスルホニル基、イソプロピルスルホニル基、ブチルスルホニル基、イソブチルスルホニル基、ｓｅｃ－ブチルスルホニル基、ｔｅｒｔ－ブチルスルホニル基等が挙げられる。
　本明細書において「複素環基」としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１ないし４個のヘテロ原子をそれぞれ含有する、芳香族複素環基及び非芳香族複素環基等が挙げられる。
　本明細書において「芳香族複素環基」としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１ないし４個のヘテロ原子を含有する５ないし１４員（好ましくは５ないし１０員）の芳香族複素環基が挙げられる。
　該「芳香族複素環基」の好適な例としては、例えば、チエニル基、フリル基、ピロリル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、ピリジル基、ピラジニル基、ピリミジニル基、ピリダジニル基、オキサジアゾリル基、トリアゾリル基、テトラゾリル基、トリアジニル基等の単環式芳香族複素環基；ベンゾチオフェニル基、ベンゾフラニル基、ベンゾイミダゾリル基、ベンゾオキサゾリル基、ベンゾイソオキサゾリル基、ベンゾチアゾリル基、ベンゾイソチアゾリル基、ベンゾトリアゾリル基、イミダゾピリジニル基、チエノピリジニル基、フロピリジニル基、ピロロピリジニル基、ピラゾロピリジニル基、オキサゾロピリジニル基、チアゾロピリジニル基、イミダゾピラジニル基、イミダゾピリミジニル基、チエノピリミジニル基、フロピリミジニル基、ピロロピリミジニル基、ピラゾロピリミジニル基、オキサゾロピリミジニル基、チアゾロピリミジニル基、ピラゾロトリアジニル基、インドリル基、イソインドリル基、プリニル基、イソキノリル基、キノリル基、フタラジニル基、ナフチリジニル基、キノキサリニル基、キナゾリニル基、シンノリニル基等の縮合多環式芳香族複素環基が挙げられる。
　本明細書において「非芳香族複素環基」としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１ないし４個のヘテロ原子を含有する３ないし１４員（好ましくは３ないし１０員）の非芳香族複素環基が挙げられる。
　該「非芳香族複素環基」の好適な例としては、例えば、アジリジニル基、オキシラニル基、チイラニル基、アゼチジニル基、オキセタニル基、チエタニル基、テトラヒドロチエニル基、テトラヒドロフラニル基、ピロリニル基、ピロリジニル基、イミダゾリニル基、イミダゾリジニル基、オキサゾリニル基、オキサゾリジニル基、ピラゾリニル基、ピラゾリジニル基、チアゾリニル基、チアゾリジニル基、テトラヒドロイソチアゾリル基、テトラヒドロオキサゾリル基、テトラヒドロイソオキサゾリル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、テトラヒドロピリジニル基、ジヒドロピリジニル基、ジヒドロチオピラニル基、テトラヒドロピリミジニル基、テトラヒドロピリダジニル基、ジヒドロピラニル基、テトラヒドロピラニル基、テトラヒドロチオピラニル基、モルホリニル基、チオモルホリニル基、アゼパニル基、ジアゼパニル基、アゼピニル基、オキセパニル基、アゾカニル基、ジアゾカニル基等の単環式非芳香族複素環基；ジヒドロベンゾフラニル基、ジヒドロベンゾイミダゾリル基、ジヒドロベンゾオキサゾリル基、ジヒドロベンゾチアゾリル基、ジヒドロベンゾイソチアゾリル基、テトラヒドロイソキノリル基、テトラヒドロキノリル基、インドリニル基、イソインドリニル基、テトラヒドロベンゾアゼピニル基、テトラヒドロキノキサリニル基、テトラヒドロフタラジニル基、テトラヒドロナフチリジニル基、テトラヒドロキナゾリニル基、テトラヒドロシンノリニル基等の縮合多環式非芳香族複素環基が挙げられる。
　本明細書において「芳香環基」としては、例えば、上記「Ｃ６－１４アリール基」および上記「芳香族複素環基」が挙げられる。
　本明細書において「置換されていてもよい」場合の置換基としては、例えば、
（１）ハロゲン原子、
（２）シアノ基、
（３）ニトロ基、
（４）オキソ基、
（５）ヒドロキシ基、
（６）Ｃ１－６アルキル基、
（７）Ｃ２－６アルケニル基、
（８）Ｃ２－６アルキニル基、
（９）Ｃ３－１０シクロアルキル基、
（１０）Ｃ３－１０シクロアルケニル基、
（１１）Ｃ６－１４アリール基、
（１２）Ｃ１－６アルコキシ基、
（１３）Ｃ６－１４アリールオキシ基、
（１４）５ないし１４員芳香族複素環オキシ基、
（１５）３ないし１４員非芳香族複素環オキシ基、
（１６）Ｃ１－６アルキルチオ基、
（１７）Ｃ６－１４アリールチオ基、
（１８）５ないし１４員芳香族複素環チオ基、
（１９）３ないし１４員非芳香族複素環チオ基、
（２０）５ないし１４員芳香族複素環基、
（２１）３ないし１４員非芳香族複素環基、
（２２）Ｃ１－６アルキル－カルボニル基、
（２３）Ｃ６－１４アリール－カルボニル基、
（２４）５ないし１４員芳香族複素環カルボニル基、
（２５）３ないし１４員非芳香族複素環カルボニル基、
（２６）カルボキシ基、
（２７）Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル基、
（２８）Ｃ６－１４アリールオキシ－カルボニル基、
（２９）カルバモイル基、
（３０）チオカルバモイル基、
（３１）モノ－又はジ－Ｃ１－６アルキル－カルバモイル基、
（３２）モノ－又はジ－Ｃ１－６アルキル－チオカルバモイル基、
（３３）Ｃ１－６アルキルスルホニル基、
（３４）Ｃ６－１４アリールスルホニル基、
（３５）アミノ基、
（３６）モノ－又はジ－Ｃ１－６アルキルアミノ基、
（３７）Ｃ１－６アルキル－カルボニルアミノ基、
（３８）Ｃ６－１４アリール－カルボニルアミノ基、
（３９）Ｃ１－６アルキルスルホニルアミノ基、
（４０）Ｃ６－１４アリールスルホニルアミノ基
等が挙げられる。
　「置換されていてもよい」場合における上記置換基の数は、例えば、１ないし５個、好ましくは１ないし３個である。置換基の数が２個以上の場合、各置換基は同一であっても異なっていてもよい。
　以下に、式（Ｉ）における各置換基について説明する。
　Ｘ、ＹおよびＺは、それぞれ独立して、置換されていてもよい芳香環基または置換されていてもよいシクロアルキル基を示す。
　Ｘ、ＹおよびＺで示される「置換されていてもよい芳香環基」の「芳香環基」としては、Ｃ６－１４アリール基（例、フェニル基、ナフチル基）および芳香族複素環基（例、ピリジル基、チエニル基、フリル基、インドリル基、ベンゾチオフェニル基、ベンゾフラニル基）が好ましく、Ｃ６－１０アリール基（例、フェニル基、ナフチル基）および５ないし１４員芳香族複素環基（例、ピリジル基、チエニル基、フリル基）がより好ましく、Ｃ６－１０アリール基（例、フェニル基、ナフチル基）がさらに好ましい。
　Ｘ、ＹおよびＺで示される「置換されていてもよいシクロアルキル基」の「シクロアルキル基」としては、Ｃ３－１０シクロアルキル基（例、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、シクロオクチル基、シクロノニル基）が好ましく、Ｃ３－８シクロアルキル基（例、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、シクロオクチル基）がより好ましい。
　Ｘ、ＹおよびＺで示される「置換されていてもよい芳香環基」および「置換されていてもよいシクロアルキル基」の「置換基」としては、Ｃ１－６アルコキシ基（例、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、ターシャリーブトキシ基）およびＣ１－６アルキル基（例、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基）が好ましく、Ｃ１－６アルコキシ基（例、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基）およびＣ１－６アルキル基（例、メチル基、エチル基、プロピル基）がより好ましい。
　Ｘ、ＹおよびＺは、好ましくは、それぞれ独立して、置換されていてもよいＣ６－１４アリール基（例、フェニル基、ナフチル基）、置換されていてもよい芳香族複素環基（例、ピリジル基、チエニル基、フリル基、インドリル基、ベンゾチオフェニル基、ベンゾフラニル基）または置換されていてもよいＣ３－１０シクロアルキル基（例、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、シクロオクチル基、シクロノニル基）であり、より好ましくは、それぞれ独立して、Ｃ１－６アルコキシ基（例、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基）およびＣ１－６アルキル基（例、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基）から選ばれる１ないし５個の置換基で置換されていてもよい、Ｃ６－１４アリール基（例、フェニル基、ナフチル基）、芳香族複素環基（例、ピリジル基、チエニル基、フリル基）またはＣ３－１０シクロアルキル基（例、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、シクロオクチル基、シクロノニル基）であり、さらに好ましくは、それぞれ独立して、Ｃ１－６アルコキシ基（例、メトキシ基、エトキシ基）およびＣ１－６アルキル基（例、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基）から選ばれる１ないし５個の置換基で置換されていてもよい、Ｃ６－１０アリール基（例、フェニル基、ナフチル基）、５ないし１４員芳香族複素環基（例、ピリジル基、チエニル基、フリル基、インドリル基）またはＣ３－８シクロアルキル基（例、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、シクロオクチル基）であり、特に好ましくは、それぞれ独立して、Ｃ１－６アルコキシ基（例、メトキシ基、エトキシ基）、およびＣ１－６アルキル基（例、メチル基、エチル基、プロピル基）から選ばれる１ないし５個の置換基で置換されていてもよい、Ｃ６－１０アリール基（例、フェニル基、ナフチル基）またはＣ３－８シクロアルキル基（例、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、シクロオクチル基）である。
　本願発明における式（Ｉ）で表される化合物は、Ｘ、ＹおよびＺとして上記のような嵩高い基（置換されていてもよい芳香環基または置換されていてもよいシクロアルキル基）を有することにより、甘味受容体アンタゴニストとして作用し得る。
　ｎ１、ｎ２およびｎ３は、それぞれ独立して、０、１、２または３を示す。
　ｎ１、ｎ２およびｎ３は、好ましくは、それぞれ独立して、０または１である。
　化合物（Ｉ）の好適な例としては、以下の化合物が挙げられる。
［化合物Ｉ－１］
　Ｘ、ＹおよびＺが、それぞれ独立して、Ｃ１－６アルコキシ基（例、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基）およびＣ１－６アルキル基（例、メチル基、エチル基、プロピル基）から選ばれる１ないし５個の置換基で置換されていてもよい、Ｃ６－１４アリール基（例、フェニル基、ナフチル基）、芳香族複素環基（例、ピリジル基、ピラジニル基、ベンゾチオフェニル基）またはＣ３－１０シクロアルキル基（例、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、シクロオクチル基）であり；
　ｎ１、ｎ２およびｎ３が、それぞれ独立して、０または１である；
化合物（Ｉ）。
［化合物Ｉ－２］
　Ｘ、ＹおよびＺが、それぞれ独立して、Ｃ１－６アルコキシ基（例、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基）およびＣ１－６アルキル基（例、メチル基、エチル基、プロピル基）から選ばれる１ないし５個の置換基で置換されていてもよい、Ｃ６－１０アリール基（例、フェニル基、ナフチル基）、５ないし１４員芳香族複素環基（例、ピリジル基、チエニル基、フリル基）またはＣ３－８シクロアルキル基（例、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、シクロオクチル基）であり；
　ｎ１、ｎ２およびｎ３が、それぞれ独立して、０または１である；
化合物（Ｉ）。
［化合物Ｉ－３］
　Ｘ、ＹおよびＺが、それぞれ独立して、Ｃ１－６アルコキシ基（例、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基）およびＣ１－６アルキル基（例、メチル基、エチル基、プロピル基）から選ばれる１ないし５個の置換基で置換されていてもよい、Ｃ６－１０アリール基（例、フェニル基、ナフチル基）またはＣ３－８シクロアルキル基（例、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、シクロオクチル基）であり；
　ｎ１、ｎ２およびｎ３が、それぞれ独立して、０または１である；
化合物（Ｉ）。
　式（Ｉ）で表される化合物の具体例としては、下記の実施例で挙げた化合物が挙げられる。
　式（Ｉ）で表される化合物の塩としては、例えば、無機酸との塩、有機酸との塩、無機塩基との塩、有機塩基との塩、酸性又は塩基性アミノ酸との塩等が挙げられる。
　無機酸との塩としては、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩等が挙げられる。
　有機酸との塩としては、例えば、ギ酸塩、酢酸塩、トルフルオロ酢酸塩、シュウ酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ－トルエンスルホン酸塩等が挙げられる。
　無機塩基との塩としては、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、アンモニウム塩等が挙げられる。
　有機塩基との塩としては、例えば、メチルアミン、ジエチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、エチレンジアミン、トリス（ヒドロキシメチル）メチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ，Ｎ’－ジベンジルエチレンジアミン、グアニジン、ピリジン、ピコリン、コリン、シンコニン、メグルミン等との塩が挙げられる。
　酸性又は塩基性アミノ酸との塩としては、例えば、アスパラギン酸、グルタミン酸、アルギニン、リジン、オルニチン等との塩が挙げられる。
　式（Ｉ）で表される化合物又はその塩が光学異性体、立体異性体、位置異性体、回転異性体等の異性体を有する場合には、いずれか一方の異性体も混合物も本発明の化合物に包含される。例えば、本発明の化合物に光学異性体が存在する場合には、ラセミ体から分割された光学異性体も本発明の化合物に包含される。これらの異性体は、自体公知の合成方法、分離方法（例、濃縮、溶媒抽出、カラムクロマトグラフィー、再結晶等）、光学分割手法（例、分別再結晶法、キラルカラム法、ジアステレオマー法）等によりそれぞれを単品として得ることができる。
　本発明の化合物（Ｉ）は、優れた甘味受容体アンタゴニスト活性を有するため、甘味受容体アンタゴニスト、インスリン抵抗性改善剤、あるいはメタボリックシンドローム、糖尿病、肥満症の予防又は治療剤等の医薬として使用することができ、そのままあるいは自体公知の方法に従って、医薬的に許容し得る担体とともに混合した医薬組成物として、経口又は非経口（例えば、静脈内、皮下、筋肉内、坐薬、注腸、軟膏、貼布、舌下、点眼、吸入等）により、哺乳動物（例えば、ヒト、サル、ウシ、ウマ、マウス、ラット等）に対して投与することができる。上記目的のために用いる投与量は、目的とする治療効果、投与方法、治療期間、年齢、体重等により決定されるが、経口又は非経口により、通常成人一日あたりの投与量として経口投与の場合で１μｇ～１０ｇ、非経口投与の場合で０．０１μｇ～１ｇを用い、１日１回～数回投与する。また、上記医薬組成物中の本発明の化合物（Ｉ）の含有量は、組成物全体の約０．０１重量％～１００重量％である。
　本発明の医薬組成物における医薬的に許容し得る担体としては、製剤素材として慣用の各種有機あるいは無機担体物質が挙げられ、例えば、固形製剤における賦形剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤、水溶性高分子、塩基性無機塩；液状製剤における溶剤、溶解補助剤、懸濁化剤、等張化剤、緩衝剤、無痛化剤等が挙げられる。また、必要に応じて、通常の防腐剤、抗酸化剤、着色剤、甘味剤、酸味剤、発泡剤、香料等の添加物を用いることもできる。
　このような医薬組成物の剤形としては、例えば、錠剤、散剤、丸剤、顆粒剤、カプセル剤、坐剤、液剤、糖衣剤、デボー剤、シロップ剤、懸濁剤、乳剤、トローチ剤、舌下剤、貼付剤、口腔内崩壊剤（錠）、吸入剤、注腸剤、軟膏剤、貼付剤、テープ剤、点眼剤が挙げられる。
　本発明の医薬組成物は、製剤技術分野において慣用の方法、例えば日本薬局方に記載の方法等により製造することができる。以下に、製剤の具体的な製造法について詳述する。
　例えば、本発明の化合物（Ｉ）を経口用製剤として調製する場合には、賦形剤、さらに必要に応じて結合剤、崩壊剤、滑沢剤、着色剤、矯味矯臭剤等を加えた後、常法により例えば、錠剤、散剤、丸剤、顆粒剤、カプセル剤、溶液剤、糖衣剤、デボー剤、またはシロップ剤等とする。賦形剤としては、例えば、乳糖、コーンスターチ、白糖、ブトウ糖、ソルビット、結晶セルロース等が、結合剤としては、例えば、ポリビニルアルコール、ポリビニルエーテル、エチルセルロース、メチルセルロース、アラビアゴム、トラガカント、ゼラチン、シェラック、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルスターチ、ポリビニルピロリドン等が、崩壊剤としては、例えば、デンプン、寒天、ゼラチン末、結晶セルロース、炭酸カルシウム、炭酸水素ナトリウム、クエン酸カルシウム、デキストラン、ペクチン等が、滑沢剤としては、例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコール、シリカ、硬化植物油等が、着色剤としては、医薬品に添加することが許可されているものが、矯味矯臭剤としては、ココア末、ハッカ脳、芳香酸、ハッカ油、竜脳、桂皮末等が用いられる。これらの錠剤または顆粒剤には、糖衣、ゼラチン衣、その他必要により適宜コーティングすることはもちろん差しつかえない。
　注射剤を調製する場合には、必要によりｐＨ調整剤、緩衝剤、安定化剤、保存剤等を添加し、常法により皮下、筋肉内、静脈内注射剤とする。
　また、本発明の化合物（Ｉ）は前述のとおり、インスリン抵抗性改善剤、あるいはメタボリックシンドローム、糖尿病、肥満症の予防又は治療剤として単独で用いることができるが、通常用いられる他の糖尿病治療剤、糖尿病合併症の予防又は治療剤と併用して用いることもできる。通常用いられる糖尿病治療剤、糖尿病合併症の治療又は予防剤とは、例えば、インスリン製剤、インスリン誘導体、インスリン様作用剤、インスリン分泌促進剤、インスリン抵抗性改善剤、ビグアナイド剤、糖新生阻害剤、糖吸収阻害剤、腎糖再吸収阻害剤、β３アドレナリン受容体アゴニスト、グルカゴン様ペプチド－１（７－３７）、グルカゴン様ペプチド－１（７－３７）類縁体、グルカゴン様ペプチド－１受容体アゴニスト、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害剤、アルドース還元酵素阻害剤、終末糖化産物生成阻害剤、グリコーゲン合成酵素キナーゼ－３阻害薬、グリコーゲンホスホリラーゼ阻害薬、抗高脂血症薬、食欲抑制剤、リパーゼ阻害薬、血圧降下剤、末梢循環改善薬、抗酸化剤、糖尿病性神経障害治療薬等の１種又は２種以上の組み合わせや混合物が挙げられる。
　本発明の化合物（Ｉ）と組み合わせて使用される薬剤は、混合して一剤とするか、それぞれを別途製剤化するか、またはそれぞれを別途製剤化したものを一つの容器に梱包した組み合わせ製剤（セット、キット、パック）としてもよい。
　併用する場合の投与形態は特に限定されず、例えば、（１）単一の製剤としての投与、（２）別製剤の同一投与経路での同時投与、（３）別製剤の同一投与経路での時間差をおいての投与、（４）別製剤の異なる投与経路での同時投与、（５）別製剤の異なる投与経路での時間差をおいての投与等が挙げられる。
　化合物（Ｉ）の製造方法は、特に限定されるものではなく、既知の方法を組み合わせることにより製造することができる。具体的には、下記方法により合成することができるが、これに限定されるものではない。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000009
［式中、各記号は前記と同義を示す。］
（工程１）
　カルボジイミド化合物（２）は、チオウレア化合物（１）と縮合剤とを反応させることにより製造することができる。縮合剤としては、例えば、Ｎ－メチル－２－クロロピリジニウムアイオダイド等が挙げられる。縮合剤の使用量は、チオウレア化合物（１）に対して通常０．５～５．０当量、好ましくは１．０～２．０当量である。
　本反応は、トリエチルアミン、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、Ｎ－メチルモルホリン、Ｎ－メチルピペリジン、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン等の塩基存在下で行ってもよい。塩基の使用量は、チオウレア化合物（１）に対して通常０．５～１０当量、好ましくは３．０～６．０当量である。
　本反応は、通常溶媒中で行うことができる。使用する溶媒としては、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジクロロメタン、クロロホルム、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、Ｎ－メチルピロリドン、又はこれらの混合溶媒やこれらと水との混合溶媒等を用いることができる。溶媒量は、チオウレア化合物（１）に対して通常５～１００倍重量、好ましくは１０～３０倍重量である。
　反応時間は、通常１～２４時間、好ましくは３～１０時間である。
　反応温度は、通常０℃～１００℃、好ましくは１０℃～５０℃である。
　なお、チオウレア化合物（１）は、国際公開第２０１５／１９９２０８号に記載の方法またはこれに準じた方法により製造することができる。
（工程２）
　化合物（Ｉ）は、カルボジイミド化合物（２）とアミン化合物（３）とを反応させることにより製造することができる。アミン化合物（３）の使用量は、カルボジイミド化合物（２）に対して通常１．０～５．０当量、好ましくは１．０～３．０当量である。
　本反応は、通常溶媒中で行うことができる。使用する溶媒としては、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジクロロメタン、クロロホルム、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、Ｎ－メチルピロリドン、又はこれらの混合溶媒やこれらと水との混合溶媒等を用いることができる。溶媒量は、カルボジイミド化合物（２）に対して通常５～１００倍重量、好ましくは１０～３０倍重量である。
　反応時間は、通常１～１０時間、好ましくは３～５時間である。
　反応温度は、通常３０℃～１２０℃、好ましくは４０℃～９０℃である。
　なお、アミン化合物（３）は、市販品にて入手することができ、また、自体公知の方法またはこれらに準じた方法に従って製造することもできる。
　前記の各反応において、原料化合物が置換基としてアミノ基、カルボキシ基、ヒドロキシ基又はカルボニル基を有する場合、これらの基にペプチド化学等で一般的に用いられるような保護基が導入されていてもよく、反応後に必要に応じて、保護基を除去することにより目的化合物を得ることができる。
　上記した保護基の除去は、公知の方法、例えば、Protective Groups in Organic Synthesis、John Wiley and Sons 刊（1980）に記載の方法等に準じて行うことができる。
　前記の方法により得られる化合物（Ｉ）は、常法により単離精製することができる。例えば、結晶化によって精製する場合は、溶媒として、酢酸エチル、エタノール、メタノール、ジエチルエーテル、クロロホルム、ジクロロメタン、ヘキサンあるいはこれらの混合溶媒を用いることができる。クロマトグラフによる精製として、分取薄層クロマトグラフィー又はシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いることができる。その際の展開溶媒としては、先に結晶化の溶媒として挙げた溶媒を用いることができる。
　以下、実施例及び試験例を挙げて、本発明の有用性を具体的に説明する。しかしながら、本発明はこれらにより何ら限定されるものではない。
実施例１
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000010
（１）１－フェニル－３－シクロヘキシル－チオウレアの合成
　フェニルイソチオシアネート（1.0g、7.4mmol）およびシクロヘキサンアミン（1.1ml、7.4mmol）にジオキサン（20ml）を加え、50℃で15時間攪拌した。反応終了を薄層シリカゲルカラムクロマトグラフィーで確認した後、反応混合物を濃縮した。残渣を酢酸エチル－ヘキサンで結晶化し、標題化合物（1.36g、78%）を得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3):δ 7.58 (1H, brs), 7.42 (2H, t, J=6.0), 7.31 (1H, t, J=4.9), 7.18 (2H, d, J=5.6), 5.88 (1H, brs), 4.27 (1H, brs), 2.02-2.10 (2H, m), 1.55-1.70 (2H, m), 1.35-1.50 (2H, m), 1.08-1.20 (4H, m)
LC-MS:235 [MH+]
（２）１－ベンジル－２－シクロヘキシル－３－フェニルグアニジンの合成
　１－フェニル－３－シクロヘキシル－チオウレア（2.0g、8.5mmol）およびＮ－メチル－２－クロロピリジニウムアイオダイド（2.2g、8.5mmol）をTHF（40ml）に溶解し、トリエチルアミン（5.9ml、42mmol）を加えて24℃で5時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン－ヘキサン75;25）で精製してオイル（1.7g）を得た。次いで、得られたオイル（1.7g）をジクロロメタン（20ml）に溶解し、ベンジルアミン（0.92ml、8.5mmol）を加えて80℃で３時間攪拌した。反応混合物を濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル－ヘキサン30;70）で精製して標題化合物（2.6g、98%）を得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3):δ 7.32-7.40 (3H, m), 7.23-7.32 (4H, m), 6.88-6.96 (3H, m), 4.39 (2H, s), 4.15 (1H, brs), 3.69 (1H, brd, J=5.4), 3.38 (1H, brs), 1.88-1.97 (2H, m), 1.50-1.75 (3H, m), 1.22-1.35 (2H, m), 0.98-1.18 (3H, m)
LC-MS:308 [MH+]
実施例２
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000011
（１）１－（４－メトキシフェニル）－３－シクロヘキシル－チオウレアの合成
　４－メトキシフェニルイソチオシアネート（1.9ml、15.6mmol）およびシクロヘキサンアミン（2.0g、14.2mmol）にエタノール（20ml）を加え、80℃で2時間攪拌した。反応終了を薄層シリカゲルカラムクロマトグラフィーで確認した後、反応混合物を濃縮した。残渣を酢酸エチル－ヘキサンで結晶化し、標題化合物（3.7g、98%）を得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3):δ 7.53 (1H, brs), 7.12 (2H, d, J=6.6), 6.93 (2H,d, J=6.6), 5.66 (1H, brs), 4.24 (1H, m), 3.81 (3H, s), 2.00-2.04 (2H, m), 1.55-1.70 (2H, m), 1.34-1.50 (2H, m), 1.03-1.20 (4H,m)
LC-MS:265 [MH+]
（２）１，２－ジシクロヘキシル－３－（４－メトキシフェニル）グアニジンの合成
　１－（４－メトキシフェニル）－３－シクロヘキシル－チオウレア（2.0g、7.6mmol）およびＮ－メチル－２－クロロピリジニウムアイオダイド（1.9g、7.6mmol）をTHF（40ml）に溶解し、トリエチルアミン（5.3ml、38mmol）を加えて25℃で18時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン－ヘキサン50;50）で精製してオイル（1.6g、6.9mmol）を得た。次いで、得られたオイル（1.6g）をジオキサン（20ml）に溶解し、シクロヘキサンアミン（0.75ml、7.6mmol）を加えて100℃で8時間攪拌した。反応混合物を濃縮後、残渣を結晶化（ジオキサン－酢酸エチル－ヘキサン）で精製して標題化合物（1.1g、43%）を得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3):δ 6.81 (2H, d, J=6.8), 6.76 (2H, d, J=6.8), 3.77 (3H, s), 3.50-3.65 (2H, m), 3.30-3.50 (2H, brs), 1.95-2.05 (4H, m), 1.63-1.78 (4H,m), 1.55-1.63 (2H, m), 1.25-1.40 (2H, m), 1.02-1.20 (2H, m)
LC-MS:330 [MH+]
試験例１：（in vitro試験）前駆脂肪細胞株（3T3-L1）を用いた甘味受容体アンタゴニスト作用の評価
　3T3-L1を、コラーゲンコートを施した96穴プレートに0.7 x 105 cells/wellになるように播種し、10％牛血清入りの培地（dulbecco's modified eagle's medium）にて37℃、5％ CO2のインキュベーター中で一晩培養した。培養を開始してから26時間後に、Assay buffer（20 mM HEPES, 146 mM NaCl, 1 mM MgSO4, 1.39 mMグルコース, 1 mM CaCl2, 2.5 mM Probenecid, 0.1% Bovine serum albumin）で80倍に希釈したカルシウム感受性色素（Calcium 5, Calcium assay kit Express, Molecular Device）を添加して細胞内に取り込ませ、さらにAssay bufferで希釈した被験化合物（50μMより8段階希釈）を添加した。被験化合物を添加してから15分後に、甘味受容体アゴニストとして2 mMのアセスルファムカリウム（AceK）Assay buffer溶液を添加し、細胞内のカルシウム濃度変化を計測した。得られたカルシウム濃度変化曲線から50%阻害濃度（IC50値）を算出した。結果を表１に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000012
＊国際公開第２０１５／１９９２０８号の実施例９に記載の化合物であり、その構造を以下に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000013
　本発明の化合物は、アセスルファムカリウム（AceK）の甘味受容体アゴニスト作用を強力に阻害した。
試験例２：（in vivo試験）
（急性効果）
　15週齢前後の雄性C57BL/6Jマウスを一晩絶食し、2 g/kgのブドウ糖およびvehicle (0.5% メチルセルロース)、実施例１の化合物（10 mg/kg）または実施例２の化合物（10 mg/kg）を経口投与して、15分後に尾静脈より採血し、血糖値を測定した。結果を表２に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000014
　本発明の化合物は、in vivo試験においても甘味受容体アンタゴニスト作用に優れ、ブドウ糖経口負荷後の血糖上昇を抑制することが明らかとなった。
試験例３：（in vivo試験）
（長期効果）
　肥満糖尿病モデルマウスであるKKAyマウス（9週齢）に0.075%の実施例１の化合物、実施例２の化合物またはピオグリタゾンを含む餌を2週間投与した。投与2週後に各マウスを一晩絶食し、2 g/kgのブドウ糖を経口投与し、耐糖能を測定した。結果を図１および表３に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000015
　本発明の化合物を2週間投与したマウスでは耐糖能が改善されていた。この改善効果は既存薬のピオグリタゾンよりも高かった。
　本発明は、メタボリックシンドローム、糖尿病、肥満症等の予防又は治療に有用な甘味受容体アンタゴニストを提供することができる。
　本出願は、日本で出願された特願２０１７－２００３３９を基礎としており、その内容は本明細書にすべて包含されるものである。

Claims (8)

  1. 　式（Ｉ）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
    ［式中、
    　Ｘ、ＹおよびＺは、それぞれ独立して、置換されていてもよい芳香環基または置換されていてもよいシクロアルキル基を示し；
    　ｎ１、ｎ２およびｎ３は、それぞれ独立して、０、１、２または３を示す。］
    で表される化合物又はその塩を含有する、甘味受容体アンタゴニスト。
  2. 　Ｘ、ＹおよびＺが、それぞれ独立して、置換されていてもよいＣ６－１４アリール基、置換されていてもよい芳香族複素環基または置換されていてもよいＣ３－１０シクロアルキル基である、請求項１記載の甘味受容体アンタゴニスト。
  3. 　ｎ１およびｎ２が、それぞれ独立して、０または１であり、かつＸが置換されていてもよい芳香環基である、請求項１記載の甘味受容体アンタゴニスト。
  4. 　ｎ１およびｎ３が０であり、かつＺが置換されていてもよいシクロアルキル基である、請求項１記載の甘味受容体アンタゴニスト。
  5. 　Ｘが置換されていてもよい芳香環基である、請求項４記載の甘味受容体アンタゴニスト。
  6. 　式（Ｉ）で表される化合物又はその塩が、
    　１－ベンジル－２－シクロヘキシル－３－フェニルグアニジン；および
    　１，２－ジシクロヘキシル－３－（４－メトキシフェニル）グアニジン
    からなる群から選択される化合物又はその塩である、請求項１記載の甘味受容体アンタゴニスト。
  7. 　請求項１～６のいずれか１項記載の甘味受容体アンタゴニストを含有する、インスリン抵抗性改善剤。
  8. 　請求項１～６のいずれか１項記載の甘味受容体アンタゴニストを含有する、メタボリックシンドローム、糖尿病及び肥満症からなる群から選択される疾患の予防及び／又は治療剤。
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