CN113135860A - 一种新型胍基双嘧啶化合物合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种新型胍基双嘧啶化合物合成方法。所述合成方法是以4‑氨基‑6‑氯嘧啶和异硫氰酸酯类化合物为底物,在溶剂N,N‑二甲基甲酰胺存在的情况下进行合成反应。该方法具有反应操作简便、条件温和以及成本低廉等优点。本发明的化合物对人神经母瘤细胞SH‑SY5Y毒副作用小,可以对其神经保护作用等方面进行更深入研究,可能为研制新的抗阿尔茨海默病药物开辟新途径。
Description
技术领域
本发明涉及生物化学领域,具体涉及一种新型胍基双嘧啶化合物及其合成方法与在治疗阿尔茨海默病中的应用。
背景技术
阿尔茨海默病(AD)是一种慢性的脑退行性疾病。其临床表现为患者行为异常、记忆力减退以及生活自理能力丧失等。全球AD患病人数在2015年已超过 4600万,预计到2050年AD患者将突破1.3亿人。目前已上市的药物只能暂时缓解患者症状,并不能从根本上治愈AD。因此,研发高效的抗AD新药迫在眉睫。
由于AD致病机理复杂且病理呈现多元化,抗AD药物的设计理念逐渐向“一药多靶”的方向发展。目前临床使用的抗AD药物主要是基于胆碱能假说设计而成的乙酰胆碱酯酶(AChE)抑制剂。近年来研究发现嘧啶基团因其可与AChE活性位点作用导致大脑中乙酰胆碱水平升高。胍类化合物不仅具有抑制AChE的作用,而且还具有多种其他抗AD生物学活性,例如可以与单胺氧化酶结合位点结合而抑制其作用以及抑制β-淀粉样蛋白在体内的生成等。因此,胍类双嘧啶化合物是一种非组装非熔融的治疗AD的潜在药物。
文献报道的对胍类化合物的合成方法有许多,常见的如2013年,Sandra Bartoli等人开发了通过锌铝水滑石(Zn-Al HT)作催化剂采用碳二亚胺与胺的官能化反应合成了胍类化合物。2017年,Sirilak Wangngae等人报道了利用芳基异硫氰酸酯与胺依次缩合、脱氢硫化和官能团化由Ph3P/I2系统介导合成胍类化合物的方法。现有的合成方法,操作繁琐且成本高,严重制约了胍类化合物的广泛应用。
因此,有必要开发更加方便、无金属催化剂参与且成本低的制备胍类化合物的方法。
发明内容
本发明旨在解决上述问题而提供一种新型胍基双嘧啶化合物及其制备方法。该化合物中同时含有胍基和嘧啶两种结构单元,在抗AD药物制备领域具有良好的应用前景。
为解决上述技术问题,本发明所采取的技术方案是:一种新型胍基双嘧啶化合物合成方法,具体方案如下:
作为第一方面,一种新型胍基双嘧啶化合物合成方法的步骤如下:
步骤一:向带有磁力搅拌装置的耐压管中加入4-氨基-6-氯嘧啶、异硫氰酸酯、碳酸铯和N,N-二甲基甲酰胺溶剂,搅拌均匀。
步骤二:在100℃油浴锅中反应4小时后,TLC检测底物消失,反应结束,获取反应液。
步骤三:将所述反应液倒入饱和NaCl溶液中,用乙酸乙酯萃取,合并有机相。
步骤四:经过无水Na2SO4干燥后进行有机相浓缩。
步骤五:利用洗脱液并经过硅胶柱层析得到所述胍基双嘧啶化合物。
结合第一方面,在第一方面可能的任意一种方法的其中第一种情况为:其中所述洗脱液为石油醚或和乙酸乙酯。
结合第一方面及上述第一种情况,在其可能的任意一种方法的其中第二种情况为:所述4-氨基-6-氯嘧啶与异硫氰酸酯类化合物的用量比为2:1。
如图1所示,1为4-氨基-6-氯嘧啶,2为异硫氰酸酯类化合物,3为胍基双嘧啶化合物。其中R为脂肪族取代基(如-CH3、-CH2CH3)或芳香族取代基(如-Ph、 -3-ClPh)中的一种。
所述胍类化合物的合成通用方法是:
在耐压管中加入1mmol的4-氨基-6-氯嘧啶、0.5mmol的异硫氰酸酯、 0.6mmol的碳酸铯、3ml N,N-二甲基甲酰胺溶剂,在100℃下反应2-4h。
在乙腈溶剂中,培养出了胍基双嘧啶化合物的单晶结构,通过X-单晶衍射进一步确定了其结构,单晶数据如图2所示。胍基双嘧啶化合物结构式如图3 所示,其中R为甲基、乙基、异丙基、环己基、苯基、3-甲基苯基、3-氯苯基、对氯苯基。
本发明还要求按照上述方法得到的产物在阿尔茨海默病中的应用。
本发明的有益效果是:
1.本发明首次成功合成胍基双嘧啶化合物,操作简单,收率最高可达88%;
2.以单一简单的方法合成多种胍基双嘧啶类衍生物;
3.本发明提供的化合物与现有药物相比,其针对多个靶点进行作用;
4.化合物对神经母瘤细胞SH-SY5Y无毒或低毒,意味着其具有潜在的抗AD 生物学活性。
附图说明
为了更清楚地说明本发明实施例或现有技术中的技术方案,下面将对实施例或现有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍,显而易见地,下面描述中的附图仅仅是本发明的一些实施例,对于本领域普通技术人员来讲,在不付出创造性劳动性的前提下,还可以根据这些附图获得其它的附图。
图1是本发明的基础合成反应的方程式;
图2是本发明的胍基双嘧啶化合物的单晶数据;
图3是本发明胍基双嘧啶化合物的结构式;
图4是本发明实施例1的反应方程式;
图5是本发明实施例1的反应条件的筛选结果表格;
图6是本发明实施例2的反应方程式;
图7是本发明实施例2的3aa的产物结构图;
图8是本发明实施例2的3ab的产物结构图;
图9是本发明实施例2的3ac的产物结构图;
图10是本发明实施例2的3ad的产物结构图;
图11是本发明实施例2的3ae的产物结构图;
图12是本发明实施例2的3af的产物结构图;
图13是本发明实施例2的3ag的产物结构图;
图14是本发明实施例2的3ah的产物结构图;
图15是本发明实施例3的3aa的细胞存活率示意图;
图16是本发明实施例3的3ab的细胞存活率示意图;
图17是本发明实施例3的3ac的细胞存活率示意图;
图18是本发明实施例3的3ae的细胞存活率示意图;
图19是本发明实施例3的3aa的1H NMR的核磁共振谱;
图20是本发明实施例3的3aa的13C NMR的核磁共振谱;
图21是本发明实施例3的3ae的1H NMR的核磁共振谱;
图22是本发明实施例3的3ae的13C NMR的核磁共振谱。
具体实施方式
结合以下具体实施案例,对本发明做进一步的详细说明,但本发明保护的内容不局限于以下实施例,本领域技术人员根据以下实施例所能想到的改变和优化均属于本发明及权利要求书中涉及的保护范围。
实施例1:溶剂种类、碱种类和温度对目标产物产率的影响。
本实施例以4-氨基-6-氯嘧啶1a和异硫氰酸乙酯2a为模型底物,N,N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、乙醇、乙腈、1,4-二氧六环和三氯甲烷作为反应溶剂,三乙烯二胺、碳酸钾、碳酸钠、三乙胺、氢氧化钠和1,8-二氮杂环[5,4,0]十一烯-7 作为碱,在温度分别为40℃、60℃、80℃、100℃、120℃的情况下,比较了溶剂种类、碱种类和温度对目标产物(胍基双嘧啶化合物)3aa产率的影响。
反应方程式如图4所示,其中1a为4-氨基-6-氯嘧啶、2a为异硫氰酸乙酯(模型底物)、3aa为胍基双嘧啶化合物。
具体反应条件为:将1.0当量的化合物4-氨基-6-氯嘧啶1a、0.5当量的化合物异硫氰酸乙酯2a、0.6当量的碱,与3ml溶剂混合,在90℃下反应4小时。
结果如图5所示的反应条件的筛选结果表格。
其中,nd代表没有检测到目标产物。产率以分离产率计算——2×目标产物的摩尔量/化合物1a的摩尔量。
实施例2:底物拓展实验
反应方程式如图6所示,其中1a为4-氨基-6-氯嘧啶,2a-2h表示为化合物异硫氰酸酯的不同化学成分组成,分别为:2a—R=CH2CH3、2b—R=CH3、 2c—R=CH(CH3)2、2d—R=C6H11、2e—R=Ph、2f—R=3-CH3Ph、2g—R=3-CIPh、2h —R=4-CIPh;3aa-3ah为对应2a-2h所指代的化合物异硫氰酸酯通过图6所示反应方程式所形成的不同的胍基双嘧啶化合物
具体反应条件为:将1mmol的化合物4-氨基-6-氯嘧啶1a、0.5mmol的化合物异硫氰酸酯(2a-2h)、0.6mmol的碳酸铯,与N,N-二甲基甲酰胺溶剂混合,在 100℃下反应2-4小时。
产物结构分别如图7-14所示。结果显示,脂肪族化合物(2a-2d)和芳香族化合物(2e-2h)作取代基时均能以中等至良好的产率得到胍基双嘧啶化合物 (3aa-3ah)。值得注意的是,4-氨基-6-氯嘧啶1a与芳香族异硫氰酸酯(2e-2h) 反应产率相对而言偏低,原因是反应过程中生成了部分副产物1-(6-氨基嘧啶-4- 基)-3-芳基硫脲结构。
为了确认分子结构即为本研究目标产物,如图19至图22是实施例2中筛选出的两个具有代表性的产物(3aa、3ae)的核磁共振谱,目的是验证目标产物结构。经过进一步分析得到胍基双嘧啶化合物(3aa、3ae)的核磁数据如下:
如图7所示3aa的核磁数据如下:
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ13.68(s,1H),9.49(s,1H),8.55(s,1H),8.43(s,1H),6.78(s,2H),3.54-3.49(m,2H),1.23(t,J=7.2Hz,3H);13C NMR(150MHz,CDCl3)δ 166.9,160.8,159.8,158.9,157.0,155.7,152.5,115.9,108.7,36.3,14.7;
如图11所示3ae的核磁数据如下:
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ13.78(s,1H),11.65(s,1H),8.59(s,1H),8.49(s, 1H),7.60(s,1H),7.59(s,1H),7.30(t,J=7.8,2H),7.10(t,J=7.8,1H),6.83(s,2H);13C NMR(150MHz,CDCl3)δ166.4,161.2,160.4,158.6,156.9,155.7,149.8,137.1, 128.9,125.0,122.2,116.7,109.0;
实施例3:MTT细胞毒性评价
具体操作如下:
试验时,将生长良好的人神经母瘤细胞SH-SY5Y以每孔100μl细胞的悬液加入到96孔细胞培养板中,置于培养箱(37℃,5%CO2)中孵育24h。待细胞贴壁后弃掉培养板中的溶液,然后加入用不同浓度的药物处理过的细胞悬液,并且分别设置空白对照组和测试组,测试组设立浓度梯度(每个浓度设五个重复),继续孵育48h。接着直接向每孔加入20μl 5mg/ml MTT工作液,孵育4h。最后再吸去每孔中的液体,向每孔加入100μl DMSO。在酶标仪上读板,选取450nm的波长为主波长,结果见于以下图15-18中。
用细胞存活率表示胍基双嘧啶化合物对人神经母瘤细胞SH-SY5Y毒性的大小,计算公式为:细胞相对存活率=(化合物处理细胞的OD值/未经化合物处理细胞的OD值)*100%。
如图15-18所示,被测试的脂肪类胍基双嘧啶化合物3aa-3ac和芳香类胍基双嘧啶化合物3ae对人的神经母瘤细胞无毒或低毒,能够用于对其更深入的探索,如双氧水抗氧化实验、胆碱酯酶抑制实验等。应理解,上述实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。此外应理解为在阅读本发明的内容后,本领域技术人员可以对本发明作各种改动和修改,这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。
Claims (3)
1.一种新型胍基双嘧啶化合物合成方法,其特征在于:
步骤一:向带有磁力搅拌装置的耐压管中加入4-氨基-6-氯嘧啶、异硫氰酸酯、碳酸铯和N,N-二甲基甲酰胺溶剂,搅拌均匀;
步骤二:在100℃油浴锅中反应4小时后,TLC检测底物消失,反应结束,获取反应液;
步骤三:将所述反应液倒入饱和NaCl溶液中,用乙酸乙酯萃取,合并有机相;
步骤四:经过无水Na2SO4干燥后进行有机相浓缩;
步骤五:利用洗脱液并经过硅胶柱层析得到所述胍基双嘧啶化合物。
2.根据权利要求1所述的一种新型胍基双嘧啶化合物合成方法,其中所述洗脱液为石油醚和乙酸乙酯。
3.根据权利要求1或2所述的方法,其特征在于,所述4-氨基-6-氯嘧啶与异硫氰酸酯类化合物的用量比为2:1。
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Patent Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2021014405A (ja) * | 2017-10-16 | 2021-02-12 | 味の素株式会社 | 甘味受容体アンタゴニスト |
WO2021060980A1 (en) * | 2019-09-24 | 2021-04-01 | Universiteit Leiden | Antibiotic compounds |
Non-Patent Citations (4)
Title |
---|
A. A. LOSEVA ET AL.: ""Synthesis of New Guanidine-Containing Amphiphiles and Their Pyrene Analog for Liposomal Delivery Systems and Visualization in Target Cells"", 《RUSSIAN JOURNAL OF ORGANIC CHEMISTRY》 * |
SHANE M. HICKEY ET AL.: ""Facile Synthesis of Guanidine Functionalised Building Blocks"", 《ASIAN J. ORG. CHEM.》 * |
WALID ZEGHIDA ET AL.: ""Concise Synthesis of 2-Amino-4(3H)-quinazolinones from Simple (Hetero)aromatic Amines"", 《J. ORG. CHEM.》 * |
XIAOLING LU ET AL.: ""Thermolysis of Benzannulated Enyne-Carbodiimides. Application in the Synthesis of Pyrido[1",2":1,2]pyrimido[4,5-b]indoles and Related Heteroaromatic Compounds"", 《J. ORG. CHEM.》 * |
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