CN107602518A - 香豆素‑二硫代氨基甲酸酯衍生物及其合成方法 - Google Patents

香豆素‑二硫代氨基甲酸酯衍生物及其合成方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一类香豆素‑二硫代氨基甲酸酯衍生物及其合成方法。该衍生物的合成方法包括以下步骤：1)以浓硫酸为催化剂取间苯二酚和乙酰乙酸乙酯置于第一有机溶剂中反应，得到中间体2；2)取中间体2和二溴烷烃置于第二有机溶剂中，在pH≥8的条件下反应，得到中间体3；3)取中间体3、二硫化碳和仲胺置于第三有机溶剂中，在pH≥8的条件下反应，得到相应的目标化合物粗品。本发明所述合成方法简单易操作，产率高，质量稳定；合成得到的香豆素‑二硫代氨基甲酸酯衍生物具有较好的抑制乙酰胆碱酯酶活性，为研制新的治疗AD药物提供了先导化合物。

Description

香豆素-二硫代氨基甲酸酯衍生物及其合成方法
技术领域
本发明涉及涉及医药技术领域，具体涉及香豆素-二硫代氨基甲酸酯衍生物及其合成方法。
背景技术
阿尔茨海默症(Alzheimer's disease,AD)，又称老年性痴呆，是一种在老年人中常见的神经退行性疾病。随着老龄化社会的到来，老年痴呆问题越来越严峻。目前治疗AD的药物主要依赖乙酰胆碱酯酶(AChE)抑制剂(多奈哌齐、加兰他敏、卡巴拉汀)和N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体拮抗剂(美金刚)。虽然这些药物能缓解AD症状，但不能从根本上改善疾病状态或终止疾病的进程。
阿尔茨海默病具有复杂的致病机制。尽管阿尔茨海默病的发病机制不完全清楚，但已经确定多种相互作用的因素与该病的发生和发展相关。例如乙酰胆碱(ACh)功能下降、淀粉样蛋白(Aβ)沉淀、金属离子和氧化应激等一些因素在AD的发病过程中扮演了重要的角色。因此，AD被认为是多种因素导致的疾病。目前以胆碱能损伤假说和Aβ-异常沉积学说的影响力最大。在AD病理过程中，发现基底前脑区的胆碱能神经元丢失、乙酰胆碱转移酶和乙酰胆碱酯酶活性下降，引起乙酰胆碱的运输、合成、释放、摄取的减少，最终导致学习和记忆力衰退，这被认为是阿尔茨海默病的重要病因，这一假说已经被尸检证实。此外，β-淀粉样蛋白(为39-43个氨基酸)是通过β-分泌酶和γ-分泌酶裂解淀粉样前体蛋白(APP)产生。在患者的大脑中发现了两种常见的β-淀粉样蛋白，它们分别是Aβ1-40和Aβ1-42。其中Aβ1-42是老年斑的主要组成部分，它比Aβ1-40的毒性更大。β-淀粉样蛋白聚集主要是通过Aβ间的疏水力相互作用，Aβ通过疏水键和氢键的相互作用，不断形成β-淀粉样蛋白的低聚物，最后形成纤维状聚合物。最近研究表明，低分子量的Aβ低聚物可能与阿尔茨海默病的致病机制相关性最大。此外，患者大脑中存在过量的金属离子(如Cu,Zn,Fe),金属离子与Aβ相互作用促进其聚集、增加ROS的产生，这些能够导致氧化应激、神经细胞死亡和认知障碍。
越来越多的数据表明，阿尔茨海默病的发病机制是一种潜在的相互联系的复杂性网络，包括生理学的、生物化学的、化学介质等同时参与的通路。科学家们根据这些数据，提出了多种因素的AD致病假说，Melchiorre课题组根据这种假说提出作用于多个靶点药物分子的设计概念(MTDLs)。因此，寻找同时作用于多个靶标的单一药物分子成为治疗阿尔茨海默病的新趋势。
香豆素类化合物广泛分布于自然界中，是中药中一种重要的活性成分，具有抗菌，抗病毒、抗炎、神经保护，抗癌等多种生物活性，有着良好的开发前景。但目前尚未发现有香豆素-二硫代氨基甲酸酯衍生物及其合成方法以及将其应用于治疗AD方面的相关报道。
发明内容
本发明要解决的技术问题是提供一系列结构新颖且能够抑制乙酰胆碱酯酶的香豆素-二硫代氨基甲酸酯衍生物及其合成方法。
本发明涉及具有下述式(I)所示结构的香豆素-二硫代氨基甲酸酯衍生物或其药学上可接受的盐：
其中：
R1表示H、CH3、OCH3、F、Cl或Br；
R2表示H、CH3、OCH3、F、Cl或Br；
R3表示
n＝2-8。
上述通式(I)中，优选为下述化合物：
上述式(I)所示结构的香豆素-二硫代氨基甲酸酯衍生物的药学上可接受的盐，具体可以是上述式(I)所示结构化合物的盐酸盐、氢溴酸盐、磷酸盐、硫酸盐、富马酸盐、水杨酸盐、苯磺酸盐、丙酮酸盐、乙酸盐、杏仁酸盐、碱性金属阳离子盐或铵阳离子盐。优选是其碱性金属阳离子盐。
上述式(I)所示结构的化合物的合成方法主要包括以下步骤：
1)取间苯二酚和乙酰乙酸乙酯置于第一有机溶剂中，以浓硫酸为催化剂，于加热或不加热条件下反应，所得反应液倒入冷水中，有固体析出，分离，得到中间体2；
2)取中间体2和二溴烷烃置于第二有机溶剂中，调节体系的pH≥8，于加热或不加热条件下反应，得到中间体3；
3)取中间体3、二硫化碳和仲胺置于第三有机溶剂中，调节体系的pH≥8，于加热或不加热条件下反应，得到相应的目标化合物粗品；
其中：
所述的二溴烷烃为Br(CH2)nBr，n＝2-8；
所述的仲胺为HR3，其中R3表示
上述合成方法的步骤1)中，所述的第一有机溶剂可以是选自二氧六环、甲醇和乙醇中的一种或两种以上的组合。所述第一有机溶剂的用量可以根据需要进行确定，通常情况下，以1mmol的间二苯酚为基准计算，第一有机溶剂的用量一般为1-10mL。对于参加反应的各原料的溶解，可以分别用第一有机溶剂溶解后再混合在一起反应，也可以先混合后再用第一有机溶剂溶解。
上述合成方法的步骤1)中，浓硫酸的用量通常为按每1g间苯二酚用2-7ml的浓硫酸计算。优选是在冰浴条件下加入浓硫酸。
上述合成方法的步骤1)中，当反应在不加热的条件下进行时，所得产物的产率较低，因此，优选反应在加热条件下进行，进一步优选反应在50℃至第一有机溶剂的沸点温度范围内进行，更优选反应在60℃至第一有机溶剂的沸点温度范围内进行。反应是否完全可采用薄层层析跟踪检测。
上述步骤1)制得是中间体2的粗产物，为了提高其纯度，可对其进行纯化操作后再用于步骤2)中。具体可将中间体2的粗产物进行重结晶以获得纯化后的中间体2，其中，用于重结晶的溶剂的选择与第一有机溶剂的选择相同。
上述合成方法的步骤2)中，所述的第二有机溶剂可以是选自丙酮、二甲基甲酰胺、乙腈和四氢呋喃中的一种或两种以上的组合。所述第二有机溶剂的用量可以根据需要进行确定，通常情况下，以1mmol的中间体2为基准计算，第二有机溶剂的用量一般为3-9mL。对于参加反应的各原料的溶解，可以分别用第二有机溶剂溶解后再混合在一起反应，也可以先混合后再用第二有机溶剂溶解。
上述合成方法的步骤2)中，反应在加热条件下进行比在不加热条件下进行可以获得更高的产率，因此，优选反应在加热条件下进行，进一步优选反应在50℃至第二有机溶剂的沸点温度范围内进行，更优选反应在60℃至第二有机溶剂的沸点温度范围内进行。反应是否完全可采用薄层层析跟踪检测。
上述步骤2)制得是中间体3的粗产物，为了提高其纯度，可对其进行纯化操作后再用于步骤3)中。具体可将中间体3的粗产物用硅胶柱层析以获得纯化后的中间体3，其中，在用硅胶柱层析时，通常用由体积比为5-30：1的石油醚和乙酸乙酯组成的洗脱剂洗脱，收集洗脱液，洗脱液减压蒸除溶剂，得到纯化后的中间体3。所述组成洗脱剂的石油醚和乙酸乙酯的体积比优选为10-20：1。
上述合成方法的步骤3)中，所述的第三有机溶剂为二甲基甲酰胺，或者是二甲基甲酰胺和水的组合物，优选二甲基甲酰胺和水的体积比为5-15：1，更优选为10：1。所述第三有机溶剂的用量可以根据需要进行确定，通常情况下，以1mmol的中间体3为基准计算，第三有机溶剂的用量一般为3-9ml。对于参加反应的各原料的溶解，可以分别用第三有机溶剂溶解后再混合在一起反应，也可以先混合后再用第三有机溶剂溶解。
上述合成方法的步骤3)中，反应在加热条件下进行比在不加热条件下进行可以获得更高的产率，因此，优选反应在加热条件下进行，进一步优选反应在50℃至第三有机溶剂的沸点温度范围内进行，更优选反应在60℃至第三有机溶剂的沸点温度范围内进行。反应是否完全可采用薄层层析跟踪检测。在反应完成后，向所得反应物中加水，然后用萃取剂(如乙酸乙酯、二氯甲烷、氯仿或甲苯等)进行萃取，收集有机相，水洗之后用无水硫酸钠干燥，即得到目标产物粗品。
上述合成方法的步骤2)和3)中，采用碱性物质(如三乙胺、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠等)调节体系的pH≥8，优选是调节体系的pH＝9-11。在这两个步骤中，优选是采用三乙胺、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠等弱碱性物质来调节体系的pH值。
由上述方法制得的是式(I)化合物的粗品，可采用现有常规的纯化方法对其进行纯化以提高式(I)化合物的纯度。通常采用硅胶柱层析来进行纯化，在将制得的目标化合物粗品上硅胶柱层析时，通常用由体积比为5-20：1的石油醚和乙酸乙酯组成的洗脱剂洗脱，收集洗脱液，洗脱液减压蒸除溶剂，得到纯化后的目标化合物。所述组成洗脱剂的石油醚和乙酸乙酯的体积比优选为8-15：1。
与现有技术相比，本发明提供了一系列结构新颖的香豆素-二硫代氨基甲酸酯衍生物以及它们合成方法，其合成方法简单易操作，产率高，质量稳定；合成得到的香豆素-二硫代氨基甲酸酯衍生物具有较好的抑制乙酰胆碱酯酶活性，为研制新的治疗AD药物提供了先导化合物。需要特别指出的是，目前双位点的乙酰胆碱酯酶抑制剂，作用于CAS位点的基团的结构片段通常是他克林,各种伯胺,仲胺,叔胺和季胺,各种胺形成的正电中心与CAS位点结合而产生活性作用；而本申请中的二硫代氨基甲酸酯，从结构特点上看，跟各种伯胺,仲胺,叔胺和季胺有很大差别，二硫代氨基甲酸酯不能形成正点中心，但将它和香豆素相连接后，竟能起到很好的抑制乙酰胆碱酯酶的作用。
附图说明
图1为本发明所述目标化合物14抑制乙酰胆碱酯酶的动力学研究中的双倒数曲线。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明作进一步的详述,以更好地理解本发明的内容,但本发明并不限于以下实施例。
本发明所述目标化合物的合成路线如下：
其中，(a)乙酰乙酸乙酯，浓硫酸，第一有机溶剂；(b)二溴烷烃，碱性物质，第二有机溶剂；(c)二硫化碳，仲胺，碱性物质，第三有机溶剂；
R1表示H、CH3、OCH3、F、Cl或Br；
R2表示H、CH3、OCH3、F、Cl或Br；
R3表示
n＝2-8。
下述各实施例中合成的目标化合物1-17中，其中目标化合物1-12，n＝2，R3＝A-L(如下所示)；目标化合物13-17，n＝3，4，5，6，R3＝D；
对应的目标化合物1-17的具体选择如下述表1所示：
表1：
化合物编号 n R1 R2 R3
1 2 氢 甲基 A
2 2 氢 甲基 B
3 2 氢 甲基 C
4 2 氢 甲基 D
5 2 氢 甲基 E
6 2 氢 甲基 F
7 2 氢 甲基 G
8 2 氢 甲基 H
9 2 氢 甲基 I
10 2 氢 甲基 J
11 2 氢 甲基 K
12 2 氢 甲基 L
13 3 氢 甲基 D
14 4 氢 甲基 D
15 5 氢 甲基 D
16 6 氢 甲基 D
17 8 氢 甲基 D
实施例1：中间体2(7-羟基-4-甲基香豆素)的制备
量取15ml二氧六环(也可以是甲醇或乙醇)，向其中加入间二苯酚(10mmol,1.1g),在冰浴的条件下,滴加4ml的浓硫酸,浓硫酸滴完后,往溶液中加入乙酰乙酸乙酯(10mmol,1.3g),搅拌并加热到60℃,反应4h,反应结束后,将反应液倒入冷水中,析出固体，抽滤，收集滤渣，并将其置于甲醇中重结晶，得到白色针状固体结晶,收率为91％。1H NMR(600MHz,acetone-d6)δ7.61(1H,d,J＝9.0Hz),6.85(1H,dd,J＝9.0,2.5Hz),6.75(1H,d,J＝2.5Hz),6.09(1H,s),2.40(3H,s).ESI-MS m/z:175.0[M-H]-。
实施例2：中间体3a-f的制备的通用方法
在丙酮(也可以是DMF、乙腈或四氢呋喃)中边搅拌边加入5.0mmol中间体2，二溴烷烃50mmol(该原料大大过量,提高反应的选择性)，然后加入无水K2CO3(1.4g,10mmol)调节体系的pH＝9-11，室温条件下反应4h后，冷却后抽滤，收集滤渣，滤渣经硅胶柱纯化(石油醚：乙酸乙酯＝15：1，体积比)，最后得到白色固体3a-f。
实施例3：中间体7-(8-溴乙氧基)-4-甲基香豆素(3a)的收率、核磁数据及质谱数据
收率86％；1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.53(d,J＝8.8Hz,1H),6.91(dd,J＝8.8,2.5Hz,1H),6.83(d,J＝2.5Hz,1H),6.17(s,1H),4.37(t,J＝6.1Hz,2H),3.70(t,J＝6.1Hz,2H),2.40(s,3H)；ESI-MS m/z:283.1[M+H]+.
实施例4：中间体7-(8-溴丙氧基)-4-甲基香豆素(3b)的收率、核磁数据及质谱数据
收率92％；1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.51(d,J＝8.8Hz,1H),6.88(d,J＝8.8Hz,1H),6.84(d,J＝1.0Hz,1H),6.15(s,1H),4.19(t,J＝5.8Hz,2H),3.63(t,J＝6.3Hz,2H),2.40(s,3H),2.37(p,J＝6.0Hz,2H)；ESI-MS m/z:297.1[M+H]+.
实施例5：中间体7-(8-溴丁氧基)-4-甲基香豆素(3c)的收率、核磁数据及质谱数据
收率87％；1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.52–7.48(m,1H),6.86(dd,J＝8.8,2.5Hz,1H),6.80(d,J＝2.5Hz,1H),6.14(d,J＝1.2Hz,1H),4.07(t,J＝6.1Hz,2H),3.51(t,J＝6.6Hz,2H),2.40(s,3H),2.16–2.05(m,2H),2.03–1.95(m,2H)；ESI-MS m/z:311.1[M+H]+.
实施例6：中间体7-((8-溴戊基)氧)-4-甲基香豆素(3d)的收率、核磁数据及质谱数据
收率90％；1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.48(d,J＝8.8Hz,1H),6.84(dd,J＝8.8,2.5Hz,1H),6.79(d,J＝2.5Hz,1H),6.12(s,1H),4.04(t,J＝6.1Hz,2H),3.45(t,J＝6.1Hz,2H),2.41(s,3H),1.94(br s,2H),1.85(br s,2H),1.66(br s,2H)；ESI-MS m/z:325.2[M+H]+.
实施例7：中间体7-((8-溴已基)氧)-4-甲基香豆素(3e)的收率、核磁数据及质谱数据
收率82％；1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.50(d,J＝8.8Hz,1H),6.86(d,J＝8.8,2.0Hz,1H),6.81(d,J＝2.0Hz,1H),6.14(s,1H),4.03(t,J＝6.3Hz,2H),3.45(t,J＝7.2Hz,2H),2.41(s,3H),1.92(br s,2H),1.85(br s,2H),1.54(br s,4H)；ESI-MS m/z:339.1[M+H]+.
实施例8：中间体7-((8-溴辛基)氧)-4-甲基香豆素(3f)的收率、核磁数据及质谱数据
收率85％；1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.49(d,J＝8.8Hz,1H),6.86(d,J＝9.8Hz,1H),6.80(d,J＝2.5Hz,1H),6.13(s,1H),4.02(t,J＝5.8Hz,2H),3.42(t,J＝6.3Hz,2H),2.41(s,3H),1.87(br s,2H),1.82(br s,2H),1.48(br s,4H),1.38(br s,4H)；ESI-MS m/z:367.2[M+H]+.
实施例9：化合物1-17的通用制备方法
取99mg,1.3mmol的CS2滴加到含有仲胺(1.3mmol)和三乙胺(262mg,2.6mmol)的10ml的DMF中，搅拌5min(体系的pH＝9-11)，向其中缓慢加入含有中间体3a-f(1.3mmol)的3ml DMF溶液，在常温下反应12-24小时。反应结束后，向反应液中加入30ml的水，用乙酸乙酯萃取三次(20mL*3)，合并乙酸乙酯层，分别用20mL的水再洗三次，然后用无水硫酸钠干燥，放置30min,滤掉无水硫酸钠，得到相应的目标化合物粗品，目标化合物粗品用硅胶柱进行纯化(石油醚：乙酸乙酯＝10：1，体积比)，得到目标化合物1-17。
实施例10：目标化合物1的收率、核磁数据和质谱数据
收率：85％；黄色固体；1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.52(d,J＝8.8Hz,1H),6.93(dd,J＝8.8,2.4Hz,1H),6.88(d,J＝2.4Hz,1H),6.16(s,1H),4.33(t,J＝6.3Hz,2H),3.78(t,J＝6.3Hz,3H),3.60(s,3H),3.43(s,3H),2.42(s,3H).13C NMR(151MHz,CDCl3)δ196.06,161.59,161.37,155.28,152.46,125.30,113.54,112.33,112.17,102.06,66.92,45.68,41.48,35.92,18.64.HRMS:calcd for C15H18NO3S2[M+H]+324.0723,found 324.0760.
实施例11：目标化合物2的收率、核磁数据和质谱数据
收率：82％；白色固体；1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.54(d,J＝8.8Hz,1H),6.91(dd,J＝8.8,2.4Hz,1H),6.84(d,J＝2.4Hz,1H),6.18(s,1H),4.07(t,J＝6.0Hz,2H),3.84–3.74(m,4H),3.70(t,J＝6.1Hz,2H),2.43(s,3H),1.38–1.21(m,6H).13C NMR(151MHz,CDCl3)δ194.37,161.59,161.02,155.21,152.46,125.76,113.85,112.34,112.14,102.08,67.05,49.87,46.89,35.92,18.70,12.53,12.56.HRMS:calcd for C15H18NO3S2[M+H]+352.1036,found 352.1053.
实施例12：目标化合物3的收率、核磁数据和质谱数据
收率：87％；黄色固体；1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.51(d,J＝9.0Hz,1H),6.93(dd,J＝9.0,2.4Hz,1H),6.86(d,J＝2.4Hz,1H),6.14(s,1H),4.31(t,J＝6.6Hz,2H),3.95(t,J＝6.6Hz,2H),3.77(t,J＝6.6Hz,2H),3.69(t,J＝7.2Hz,2H),2.40(s,3H),2.10–2.09(m,2H),2.01–1.99(m,2H).13C NMR(151MHz,CDCl3)δ191.56,161.57,161.29,155.20,152.47,125.58,113.86,112.32,112.14,102.07,67.07,55.31,50.73,34.88,26.08,24.30,18.69.HRMS:calcd for C17H20NO3S2[M+H]+350.0879,found 350.0904.
实施例13：目标化合物4的收率、核磁数据和质谱数据
收率84％；白色固体；1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.53(d,J＝8.8Hz,1H),6.93(dd,J＝8.8,2.5Hz,1H),6.88(d,J＝2.5Hz,1H),6.16(s,1H),4.33(t,J＝6.3Hz,2H),3.93(br s,2H),3.81-3.79(m,2H),3.71-3.68(m,2H),2.42(s,3H),1.74(br s,6H).13C NMR(151MHz,CDCl3)δ194.36,161.61,161.02,155.21,152.46,125.75,113.85,112.56,112.13,102.06,67.11,53.36,51.44,35.47,28.47,24.22,18.69.HRMS:calcd for C18H22NO3S2[M+H]+364.1036,found364.1062.
实施例14：目标化合物5的收率、核磁数据和质谱数据
收率：81％,白色固体；1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.51(d,J＝8.4Hz,1H),6.91(dd,J＝9.0,1.8,1H),6.88(d,J＝1.8Hz 1H),6.14(s,1H),4.37(br s,2H),4.32(t,J＝6.2Hz,2H),3.98(br s,2H),3.81(t,J＝6.6Hz,2H),3.78(br s,4H)2.40(s,3H).13C NMR(151MHz,CDCl3)δ196.37,161.47,161.23,155.20,152.43,125.61,113.92,112.32,112.20,101.99,66.83,66.35,66.10,51.61,50.49,35.38,18.69.HRMS:calcd for C17H20NO4S2[M+H]+366.0828,found 366.0865.
实施例15：目标化合物6的收率、核磁数据和质谱数据
收率：83％；黄色固体；1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.52(d,J＝8.8Hz,1H),6.93(dd,J＝8.8,2.4Hz,1H),6.88(d,J＝2.4Hz,1H),6.16(s,1H),4.62(s,1H),4.35(t,J＝6.3Hz,2H),4.25–4.21(m,2H),4.14–4.08(m,1H),3.80(m,2H),3.79(t,J＝5.4Hz,2H),2.42(s,3H),1.79–1.62(m,4H).13C NMR(151MHz,CDCl3)δ194.95,161.61,161.32,155.19,152.51,125.59,113.88,112.43,112.14,102.03,67.02,66.06,48.74,46.98,35.77,18.69.HRMS:calcd for C18H22NO4S2[M+H]+380.0985,found 380.1024.
实施例16：目标化合物7的收率、核磁数据和质谱数据
收率：82％；白色固体；1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.51(d,J＝8.4Hz,1H),6.90(dd,J＝8.4,2.4Hz,1H),6.87(d,J＝2.4Hz,1H),6.14(s,1H),4.35(t,J＝6.6Hz,2H),4.32(br s,2H),4.16(br s,2H),4.06(br s,2H),3.96(br s,2H),3.76(t,J＝6.6Hz,2H),2.40(s,3H).13C NMR(151MHz,CDCl3)δ198.18,161.97,161.77,155.43,152.97,125.90,114.16,112.94,112.36,102.16,66.85,61.00,59.47,58.04,36.24,19.00.HRMS:calcd forC17H22NO5S2[M+H]+384.0934,found 384.0940.
实施例17：目标化合物8的收率、核磁数据和质谱数据
收率：80％；白色固体；1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.52(d,J＝9.0Hz,1H),6.93(dd,J＝9.0,2.4Hz,1H),6.88(d,J＝2.4Hz,1H),6.13(s,1H),4.35(t,J＝6.3Hz,2H),4.23(br s,4H),3.93(br,4H),3.74(t,J＝6.5Hz,2H),2.40(s,3H),1.99(s,3H).13C NMR(151MHz,CDCl3)δ194.55,161.46,161.20,155.17,152.48,125.64,113.96,112.45,112.21,101.88,66.83,53.95,50.89,49.58,45.45,35.52,18.78.HRMS:calcd for C18H23N2O3S2[M+H]+379.1145,found379.1170.
实施例18：目标化合物9的收率、核磁数据和质谱数据
收率：88％；黄色固体；1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.52(d,J＝8.8Hz,1H),6.93(dd,J＝8.8,2.5Hz,1H),6.88(d,J＝2.5Hz,1H),6.16(s,1H),4.40(br s,2H),4.33(t,J＝6.3Hz,2H),4.02(br s,2H),3.81(t,J＝6.3Hz,2H),2.81(s,1H),2.66(s,4H),2.42(s,3H),1.10(s,3H),1.09(s,3H).13C NMR(151MHz,CDCl3)δ195.37,161.53,161.26,155.21,152.45,125.60,113.89,112.33,112.17,102.04,66.97,54.60,51.62,50.14,42.97,35.45,18.69,18.34.HRMS:calcd for C20H27N2O3S2[M+H]+407.1458,found 407.1456.
实施例19：目标化合物10的收率、核磁数据和质谱数据
收率76％；黄色固体；1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.52(d,J＝8.8Hz,1H),6.93(dd,J＝8.8,2.5Hz,1H),6.88(d,J＝2.5Hz,1H),6.16(s,1H),4.33(t,J＝6.7Hz,2H),4.03–3.87(m,4H),3.81(t,J＝6.3Hz,2H),2.74(br s,4H),2.41(s,3H),2.06(m,1H),0.50(br s,4H).13CNMR(151MHz,CDCl3)δ195.32,161.58,160.97,155.03,152.35,125.60,113.89,112.33,112.18,102.04,66.90,52.56,39.93,35.54,18.65,6.00.HRMS:calcd for C20H25N2O4S2[M+H]+405.1301,found 405.1302.
实施例20：目标化合物11的收率、核磁数据和质谱数据
收率：89％；黄色油状物；1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.54(d,J＝9.0Hz,1H),6.95(dd,J＝9.0Hz,J＝2.4Hz,1H),6.89(d,J＝2.4Hz,1H),6.17(s,1H),4.34(t,J＝6.6Hz,2H),3.82(br s,2H),3.25(br s,3H),2.70(br s,1H),2.57(br s,4H),2.43(s,3H),2.00(br s,3H),1.65(br s,6H),1.49(br s,2H).13C NMR(151MHz,CDCl3)δ194.86,161.56,161.30,155.20,152.49,125.60,113.87,112.35,112.15,102.04,67.01,61.97,60.63,50.28,35.69,29.71,26.11,25.66,24.53,22.09,18.69.HRMS:calcd for C23H31N2O3S2[M+H]+447.1771,found447.1766.
实施例21：目标化合物12的收率、核磁数据和质谱数据
收率：86％；白色固体；1H NMR(600MHz,CDCl3)δ8.37(d,J＝8.4Hz,2H),7.53(d,J＝8.4Hz,1H),6.94(d,J＝8.4Hz,1H),6.89(d,J＝2.4Hz,1H),6.61(d,J＝3.8Hz,1H),6.16(s,1H),4.43(br s,2H),4.36(br s,2H),4.26-4.22(m,2H),4.09(br s,2H),4.00(br s,2H),3.85(t,J＝6.3Hz,2H),2.42(s,3H).13C NMR(151MHz,CDCl3)δ196.26,161.50,161.24,157.83,155.21,152.43,125.60,113.91,112.33,112.19,110.76,102.01,68.86,42.97,38.73,35.50,29.80,28.93,18.68.HRMS:calcd for C21H23N4O3S2[M+H]+443.1206,found443.1153.
实施例22：目标化合物13的收率、核磁数据和质谱数据
收率：89％；白色固体；1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.54(d,J＝9.0Hz,1H),6.90(dd,J＝9.0,2.4Hz,1H),6.86(d,J＝2.4Hz,1H),6.17(s,1H),4.32(br s,2H),4.16(t,J＝6.0Hz,2H),3.92(br s,2H),3.54(t,J＝6.6Hz,2H),2.42(s,3H),2.30-2.26(m,2H),1.76-1.69(brs,6H).13C NMR(151MHz,CDCl3)δ195.12,161.93,155.29,152.48,125.61,113.82,112.44,111.97,101.60,67.95,53.10,51.27,38.68,28.90,24.26,23.00,18.59.HRMS:calcd forC19H24NO3S2[M+H]+378.1187,found 378.1209.
实施例23：目标化合物14的收率、核磁数据和质谱数据
收率：83％；白色固体；1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.49(d,J＝9.0Hz,1H),6.87(dd,J＝9.0,2.4Hz,1H),6.81(d,J＝2.4Hz,1H),6.13(s,1H),4.30(br s,2H),4.06(t,J＝6.6Hz,2H),3.90(br s,2H),3.40(t,J＝7.2Hz,2H),2.40(s,3H),1.97-1.92(m,4H),1.72-1.69(m,6H).13C NMR(151MHz,CDCl3)δ195.55,162.06,161.37,155.29,152.57,125.50,113.52,112.64,111.90,101.43,67.99,52.97,51.27,36.63,28.24,25.56,24.33,18.69.HRMS:calcd for C20H26NO3S2[M+H]+392.1349,found 392.1346.
实施例24：目标化合物15的收率、核磁数据和质谱数据
收率：80％；白色固体；1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.51(d,J＝8.8Hz,1H),6.87(dd,J＝8.8,2.5Hz,1H),6.82(d,J＝2.5Hz,1H),6.15(s,1H),4.32(s,2H),4.05(t,J＝6.4Hz,2H),3.92(br s,2H),3.36(t,J＝6.4Hz,2H),2.42(s,3H),1.92–1.86(m,2H),1.84-1.79(m,2H),1.77–1.58(m,8H).13C NMR(151MHz,CDCl3)δ195.80,162.16,161.39,155.31,152.59,125.50,113.47,112.64,111.87,101.41,68.31,52.79,51.32,36.91,28.57,28.56,25.40,24.34,18.69.HRMS:calcd for C21H28NO3S2[M+H]+406.1505,found 406.1491.
实施例25：目标化合物16的收率、核磁数据和质谱数据
收率：87％；白色固体；1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.50(d,J＝9.0Hz,1H),6.86(dd,J＝8.8,2.4Hz,1H),6.80(d,J＝2.4Hz,1H),6.13(s,1H),4.30(br s,2H),4.03(t,J＝6.6Hz,2H),3.90(br s,2H),3.32(t,J＝7.2Hz,2H),2.40(s,3H),1.85–1.81(m,2H),1.77–1.68(m,8H),1.53–1.51(m,4H).13C NMR(151MHz,CDCl3)δ196.31,162.56,161.75,155.68,152.95,125.84,113.80,113.05,112.20,101.73,68.81,53.18,51.59,37.42,29.21,29.04,29.03,25.95,24.71,19.05.HRMS:calcd for C22H30NO3S2[M+H]+420.1662,found 420.1638.
实施例26：目标化合物17的收率、核磁数据和质谱数据
收率：86％；白色固体；1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.51(d,J＝8.8Hz,1H),6.87(dd,J＝8.8,2.5Hz,1H),6.83(d,J＝2.5Hz,1H),6.15(s,1H),4.32(br s,2H),4.03(t,J＝6.5Hz,2H),3.91(br s,2H),3.35–3.29(m,2H),2.42(s,3H),1.87–1.80(m,2H),1.75-1.72(m,2H),1.54–1.25(m,14H).13C NMR(151MHz,CDCl3)δ196.09,162.25,161.42,155.33,152.60,125.47,113.42,112.71,111.85,101.37,68.55,52.74,51.22,37.24,30.37,29.16,29.07,28.96,28.93,28.68,25.89,24.35,23.75,18.69.HRMS:calcd for C24H33NO3S2[M+H]+448.1975,found 448.1901.
实验例1：对按本发明所述方法合成得到的目标化合物1-17对胆碱酯酶的抑制活性实验
实验方法：按照文献报道的方法测试胆碱酯酶活性。乙酰胆碱酯酶(AChE)和丁酰胆碱酯酶(BuChE)抑制活性测试方法为Ellman法。将化合物溶解于DMSO中，依次用缓冲液A稀释至所需浓度，控制所配置溶液中的DMSO含量低于1％。往96空白中依次加入，160微升1.5毫摩尔DTNB,50微升AChE(0.22U/mL,用缓冲液B制得)和10微升不同浓度抑制剂。37度下孵化6分钟，然后快速加入30微升碘化乙酰胆碱(15mM)。在405纳米下测定0,60,120和180秒的吸光度变化。丁酰胆碱酯酶的测定方法同乙酰胆碱酯酶类似，将所用的乙酰胆碱酯酶换为丁酰胆碱酯酶(0.12U/mL,用缓冲液B制得)同时替换底物碘化乙酰胆碱为硫代碘化丁酰胆碱(15mM)。抑制率的计算为:[1-(实验组吸光度变化/空白组吸光度变化)]*100％。选择化合物的五至七个浓度测定酶的抑制率(0.001-100μM)并以该化合物摩尔浓度的负对数与酶抑制率进行线性回归,求得50％抑制时的摩尔浓度即为该化合物的IC50值.每个实验重复三次，实验结果表达为平均值±SEM。实验结果如下述表2所示：
表2：
a人源乙酰胆碱酯酶50％的抑制浓度或者在10μM浓度下的抑制率(三次重复试验求平均值±SD).
b在10μM浓度下药物对丁酰胆碱酯酶的抑制率(三次重复试验求平均值±SD).
c‘n.a.’表示没活性,化合物定义为’没活性’表示药物在10μM浓度下,对酶的抑制率低于5％.
由表2可知，本发明化合物对乙酰胆碱酯酶具有显著抑制作用，活性数值介于微摩尔和纳摩尔之间，特别是化合物14对乙酰胆碱酯酶的抑制活性为27nM,和阳性对照药多奈哌齐23nM的活性相当，化合物14作为选择性乙酰胆碱酯酶的选择性比阳性对照药多奈哌齐好，化合物3,4,13,14,15,16(0.89μM，0.47μM，0.29μM，0.027μM，0.21μM，0.61μM)的活性强于或类似于阳性对照药他克林(0.57μM)的活性。说明本发明的化合物是活性好的选择性乙酰胆碱酯酶抑制剂。需要特别指出的是，7-羟基-4-甲基香豆素是这类化合物的母核结构，但是并未检测出它对乙酰胆碱酯酶和丁酰胆碱酯酶的抑制活性。
实验例2：目标化合物14抑制乙酰胆碱酯酶的动力学研究
为了研究化合物同乙酰胆碱酯酶的作用模式，用Ellman法对化合物14进行酶动力学研究。化合物14的三个不同浓度选作动力学研究分别为50.0,25.0和12.5nM。往96空板中依次加入，160微升1.5毫摩尔的DTNB,50微升AChE(0.22U/mL,用缓冲液B制得)和10微升50nM的化合物14。37度下孵化6分钟，然后快速加入30微升不同浓度的碘化乙酰胆碱(终浓度为0.05-0.5mM)。在405纳米下测定0,60,120和180秒的吸光度变化。以浓度的倒数为X轴和吸光度变化速率为Y轴作图，做出第一条双倒数曲线。依此方法，加入25.0nM,12.5nM和0nM浓度的化合物14，做出第二、三、四双倒数曲线(如图1所示)，以双倒数曲线的的交点判断化合物同酶的作用模式。以每个双倒数曲线的斜率为X轴，以双倒数曲线相对应的抑制剂浓度为Y轴作图，回归线在X轴的上的交点即为化合物14的Ki值。
上述试验表明，香豆素-二硫代氨基甲酸酯衍生物在体外实验中显示出良好的选择性乙酰胆碱酯酶抑制活性，为治疗AD药物提供了先导化合物。

Claims (10)

1.具有下述式(I)所示结构的化合物或其药学上可接受的盐：
其中：
R1表示H、CH3、OCH3、F、Cl或Br；
R2表示H、CH3、OCH3、F、Cl或Br；
R3表示
n＝2-8。
2.权利要求1所述化合物的合成方法，其特征在于：主要包括以下步骤：
1)取间苯二酚和乙酰乙酸乙酯置于第一有机溶剂中，以浓硫酸为催化剂，于加热或不加热条件下反应，所得反应液倒入冷水中，有固体析出，分离，得到中间体2；
2)取中间体2和二溴烷烃置于第二有机溶剂中，调节体系的pH≥8，于加热或不加热条件下反应，得到中间体3；
3)取中间体3、二硫化碳和仲胺置于第三有机溶剂中，调节体系的pH≥8，于加热或不加热条件下反应，得到相应的目标化合物粗品；
其中：
所述的二溴烷烃为Br(CH2)nBr，n＝2-8；
所述的仲胺为HR3，其中R3表示
3.根据权利要求2所述的合成方法，其特征在于：所述的第一有机溶剂为选自二氧六环、甲醇和乙醇中的一种或两种以上的组合。
4.根据权利要求2所述的合成方法，其特征在于：所述的第二有机溶剂为选自丙酮、二甲基甲酰胺、乙腈和四氢呋喃中的一种或两种以上的组合。
5.根据权利要求2所述的合成方法，其特征在于：所述的第三有机溶剂为二甲基甲酰胺，或者是二甲基甲酰胺和水的组合物。
6.根据权利要求2所述的合成方法，其特征在于：步骤2)和3)中，用碱性物质调节体系的pH值。
7.根据权利要求2所述的合成方法，其特征在于：步骤2)和3)中，调节体系的pH＝9-11。
8.根据权利要求2-7中任一项所述的制备方法，其特征在于：还包括纯化步骤：具体是将制得的目标化合物粗品进行硅胶柱层析，得到纯化后的目标化合物。
9.根据权利要求2-7中任一项所述的制备方法，其特征在于：将得到的中间体2进行纯化后再用于后续操作。
10.根据权利要求2-7中任一项所述的制备方法，其特征在于：将得到的中间体3进行纯化后再用于后续操作。
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