CN110981927A - 三乙酰吡喃糖并二氢吡咯的衍生化反应及衍生产物的应用 - Google Patents

三乙酰吡喃糖并二氢吡咯的衍生化反应及衍生产物的应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开了三乙酰吡喃糖并二氢吡咯的衍生化反应及衍生产物的应用，以化合物1即三乙酰吡喃糖并二氢吡咯为反应底物，通过反应底物吡咯环双键的加成反应得到化合物2；通过反应底物吡咯环双键的环氧化反应得到化合物3；通过反应底物吡喃糖环的开环反应得到化合物4；通过反应底物的脱保护反应得到化合物5。本发明还公开了衍生产物化合物2~5在制备抑制人乳腺癌细胞MCF‑7增殖药物中的应用及在制备抑制乙酰胆碱酯酶和丁酰胆碱酯酶活性药物中的应用。本发明能够发生多种衍生化反应以制备具有抗肿瘤及抑制胆碱酶活性的药物化合物，并且衍生化反应过程的反应条件温和、操作简便且反应收率较高。

Description

三乙酰吡喃糖并二氢吡咯的衍生化反应及衍生产物的应用
技术领域
本发明属于有机合成及具有抗病毒、抗菌等生物活性药物化合物的开发应用技术领域，具体涉及三乙酰吡喃糖并二氢吡咯的衍生化反应及衍生产物的应用。
背景技术
糖类化合物广泛存在于自然界，是维持人体健康的营养元素之一，在生物体内有着许多种不同的作用。烯糖是指含有不饱和碳碳双键的糖。由于双键的存在，烯糖可以作为优良的合成子发生加成、氧化等反应，广泛的应用于各类糖苷、寡糖、生物大分子等的合成中。最经典的反应有Ferrier重排，它是合成各类糖苷的经典方法。此外，烯糖2位可以被不同基团取代，从而被进一步官能化。因此，烯糖在天然产物的全合成方面有着重要应用。
三乙酰吡喃糖并二氢吡咯类化合物存在于许多生物活性并在天然产物中作为关键骨架结构。其中，具有稠环吡喃糖骨架的环状糖是重要的碳水化合物衍生物，这些稠环吡喃糖可作为天然糖类衍生物合成的优良底物，因此，可进一步用于开发抗病毒、抗菌和其它生物活性类药物。
发明内容
本发明解决的技术问题是提供了三乙酰吡喃糖并二氢吡咯的衍生化反应及衍生产物的应用，其以三乙酰吡喃糖并二氢吡咯为反应底物，通过对吡咯环双键的加成或环氧化，以及对吡喃糖环的开环或脱保护，可获得一系列稠环化合物及高活性小分子，并对这些化合物进行抗肿瘤活性测试及胆碱酶活性实验发现具有较好的抑制性能。
本发明为解决上述技术问题采用如下技术方案，三乙酰吡喃糖并二氢吡咯的衍生化反应，其特征在于具体过程为：以化合物1即三乙酰吡喃糖并二氢吡咯为反应底物，通过反应底物吡咯环双键的加成反应得到化合物2；通过反应底物吡咯环双键的环氧化反应得到化合物3；通过反应底物吡喃糖环的开环反应得到化合物4；通过反应底物的脱保护反应得到化合物5；
对应的合成路线为：
Figure BDA0002274000190000021
优选的，所述化合物2的具体合成过程为：取化合物1于反应容器中，加入二氯甲烷进行溶解，再加入无水K2CO3和m-CPBA并于室温进行反应，TLC监测反应结束后分别加入蒸馏水、二氯甲烷萃取，收集有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，经硅胶柱色谱分离得到白色固体化合物2。
优选的，所述化合物3的具体合成过程为：取化合物1于反应容器中，加入二氯甲烷进行溶解，冷却至0℃加入过氧丙酮溶液进行反应，TLC监测反应结束后减压蒸馏除去溶剂，经硅胶柱色谱分离得到白色固体化合物2。
优选的，所述化合物4的具体合成过程为：取化合物1于反应容器中，加入干燥的二氯甲烷进行溶解，冷却至0℃滴加TMSOTf的二氯甲烷溶液并于0℃进行反应，TLC监测反应结束后加入饱和碳酸氢钠淬灭反应，再加入二氯甲烷萃取，用水洗涤有机相，收集有机相，无水硫酸钠干燥，减压蒸馏浓缩，经硅胶柱色谱分离得到淡黄色固体化合物4。
优选的，所述化合物5的具体合成过程为：取化合物1于反应容器中，加入无水甲醇进行溶解，再加入甲醇钠的甲醇溶液至混合体系的pH为9，室温反应5小时，用酸性离子树脂中和至中性，过滤，浓缩得到无色透明粘稠液体化合物5。
上述方法制得的衍生产物化合物2～5在制备抑制人乳腺癌细胞MCF-7增殖药物中的应用，其中化合物2和化合物5对人乳腺癌细胞MCF-7增殖的抑制率均在50％以上，化合2和化合物5对人乳腺癌细胞MCF-7增殖的抑制率分别为82％和75％。
上述方法制得的衍生产物化合物2～5在制备抑制乙酰胆碱酯酶和丁酰胆碱酯酶活性药物中的应用，其中化合物5对乙酰胆碱酯酶和丁酰胆碱酯酶的抑制活性IC50值在45～55μM，化合物2～4对乙酰胆碱酯酶和丁酰胆碱酯酶的抑制活性IC50值在100～150μM。
本发明提供的三乙酰吡喃糖并二氢吡咯的衍生化反应的应用范围较广，能够发生多种衍生化反应以制备具有抗肿瘤及抑制胆碱酶活性的药物化合物，并且衍生化反应过程的反应条件温和、操作简便且反应收率较高。
附图说明
图1是不同衍生产物对人乳腺癌细胞MCF-7增殖的抑制效果图；
图2是不同衍生产物对乙酰胆碱酯酶和丁酰胆碱酯酶活性的抑制效果图。
具体实施方式
以下通过实施例对本发明的上述内容做进一步详细说明，但不应该将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实施例，凡基于本发明上述内容实现的技术均属于本发明的范围。
实施例1
化合物2的制备：
m-CPBA氧化加成反应
取化合物1(54mg,0.1mmol)于25mL圆底烧瓶中，加入二氯甲烷2mL进行溶解，再加入无水K2CO3(17mg,0.12mmol)和m-CPBA(21mg,0.12mmol)并于室温反应，TLC监测反应结束后分别加入蒸馏水20mL，二氯甲烷3×20mL萃取，收集有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，经硅胶(200-300目)柱色谱分离得到白色固体化合物2，收率76％。
反应方程式如下：
Figure BDA0002274000190000031
Spectral data of 2 White solid,yield 76％,m.p.96-97℃,1H NMR(600MHz,CDCl3)δ8.00(s,1H),7.96(d,J＝7.8Hz,1H),7.78(d,J＝8.4Hz,2H),7.57(dd,J＝8.4,1.2Hz,1H),7.39-7.36(m,3H),7.29-7.28(m,3H),7.25-7.22(m,3H),6.17(d,J＝6.6Hz,1H),5.89(t,J＝9.0Hz,1H),5.03(dd,J＝10.2,9.0Hz,1H),4.29(dd,J＝10.2,3.6Hz,1H),3.83(dd,J＝10.2,3.0Hz,1H),3.78(dd,J＝12.0,1.8Hz,1H),3.17(t,J＝7.8,3.6Hz,1H),2.64(s,1H),2.36(s,3H),2.07(s,3H),1.92(s,3H),1.64(s,3H)。
13C NMR(150MHz,CDCl3)δ170.8,170.1,169.3,163.8,144.5,136.3,136.2,135.1,134.1,130.8,130.2,130.1,129.6,129.3,128.7,128.5,128.0,127.8,89.2,87.7,82.5,69.0,68.7,67.1,61.4,50.6,21.7,20.9,20.8,20.6。
ESI(+)-HRMS m/z:calcd for C34H34ClNO12SNa[M+Na]+738.1382,found738.1372。
实施例2
化合物3的制备：
DMDO环氧化反应
DMDO的制备：
取丙酮10mL加入100mL圆底烧瓶中，加入水12mL和NaHCO34.5g剧烈搅拌混合物并冷却至0℃，向反应体系中缓慢加入Oxone(9g)，加入完毕后在0℃继续剧烈搅拌20分钟，减压蒸馏并在-78℃收集蒸馏液，为无色透明液体，加入无水硫酸钠干燥，反应方程式如下：
Figure BDA0002274000190000041
DODO浓度标定：
取1mL冰醋酸加入0.25mL碘化钾饱和溶液，再加入过氧丙酮溶液1mL得到深红色溶液，用0.05mol/L Na2S2O3溶液滴定至溶液刚好变为无色，记录消耗体积，通过计算即得DMDO浓度为0.025mol/L。
环氧化反应
取化合物1(54mg,0.1mmol)于25mL圆底烧瓶中，加入二氯甲烷0.5mL进行溶解，冷却至0℃，加入过氧丙酮溶液4.8mL(0.025mol/L,1.2mmol)进行反应，TLC监测反应结束后减压蒸馏除去溶剂，经硅胶(200-300目)柱色谱分离，得到白色固体化合物3，收率为90％，反应方程式如下：
Figure BDA0002274000190000051
Spectral data of 3 White solid,yield 90％,m.p.102-103℃d.r.＝10:1,1HNMR(600MHz,CDCl3)δ7.81(d,J＝7.8Hz,2H),7.71(dd,J＝7.8,1.2Hz,2H),7.32-7.28(m,5H),5.75(t,J＝9.0Hz,1H),5.69(d,J＝6.6Hz,1H),5.65(d,J＝1.8Hz,1H),4.89(t,J＝9.6Hz,1H),4.33(dd,J＝12.0,5.4Hz,1H),4.13(dd,J＝10.2,1.8Hz,1H),3.84(d,J＝3.0Hz,1H),3.75(dd,J＝12.0,1.8Hz,1H),2.85(dd,J＝7.8,6.6Hz,1H),2.42(s,sH),2.06(s,3H),1.87(s,3H),1.41(s,3H)；13C NMR(150MHz,CDCl3)δ171.0,170.3,169.1,144.5,137.5,135.1,129.8,128.9,128.4,128.3,128.0,90.6,88.0,80.5,69.2,69.0,67.7,61.6,51.7,21.8,20.9,20.8,20.3.ESI(+)-HRMS m/z:calcd for C27H30NO10S[M+H]+560.1594,found 560.1585。
实施例3
化合物4的制备：
TMSOTf开环反应
取化合物1(54mg,0.1mmol)于25mL圆底烧瓶中，加入干燥的二氯甲烷2mL进行溶解，冷却至0℃，将27μL TMSOTf溶解于2mL干燥的二氯甲烷中，取0.2mL(0.02mmol)TMSOTf的二氯甲烷溶液缓慢滴加至上述混合体系，再于0℃反应，TLC监测反应完毕后加入饱和碳酸氢钠淬灭反应，加入二氯甲烷50mL萃取，2×50mL水洗涤有机相，收集有机相，无水硫酸钠干燥，减压蒸馏浓缩，经硅胶(200-300目)柱色谱分离得到淡黄色固体化合物4，收率为60％，反应方程式如下：
Figure BDA0002274000190000052
Spectral data of4 yellow solid,yield 60％,m.p.40-41℃,1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.93(d,J＝8.4Hz,2H),7.57(d,J＝2.4Hz,1H),7.54(d,J＝2.4Hz,1H),7.47-7.44(m,4H),7.39(t,J＝7.2Hz,2H),7.34-7.29(m,1H),5.35-5.32(m,1H),5.28(dd,J＝7.6,5.6Hz,1H),4.78(d,J＝7.2Hz,1H),4.26(dd,J＝10.4,5.2Hz,1H),3.77(dd,J＝10.4,2.8Hz,1H),2.38(s,3H),2.02(s,3H),1.86(s,3H)；13C NMR(150MHz,DMSO-d6)δ169.6,169.2,145.8,134.9,132.7,130.4,129.2,128.6,128.1,127.3,127.1,124.0,120.0,118.9,74.3,73.8,70.8,70.0,21.1,20.4,20.1.ESI(+)-HRMS m/z:calcd forC25H25NNaO7S[M+Na]+506.1244,found506.1232。
实施例4
化合物5a的制备：
Figure BDA0002274000190000061
取化合物1于10mL圆底烧瓶，加入2mL无水甲醇进行溶解，加入1mol/L甲醇钠的甲醇溶液至pH为9，室温反应5小时，用酸性离子树脂中和至中性，过滤，浓缩得无色透明粘稠液体化合物5a(收率，97％)。
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.70(d,J＝8.4Hz,2H),7.37(d,J＝7.2Hz,2H),7.31(d,J＝8.4Hz,12H),7.29-7.24(m,2H),7.17(t,J＝7.2Hz,1H),6.90(s,1H),5.09(d,J＝7.8Hz,1H),3.75(s,3H),3.63-3.56(m,1H),3.53(t,J＝8.4Hz,1H),3.36(br,1H),3.03(t,J＝7.8Hz,1H),2.91(br,1H),2.41(s,3H),1.93(br,1H)。
13C NMR(150MHz,CDCl3)δ144.9,132.9,132.4,130.1,128.7,128.0,127.6,125.7,125.5,91.8,77.5,73.7,69.1,61.9,47.5,21.8。
ESI(+)-HRMS m/z:calcd for C21H23NNaO6S[M+Na]+440.1138,found 440.1156。
化合物5b的制备：
Figure BDA0002274000190000062
取与化合物1不同取代基的衍生物于10mL圆底烧瓶，加入2mL无水甲醇进行溶解，加入1mol/L甲醇钠的甲醇溶液至pH为9，室温反应5小时，用酸性离子树脂中和至中性，过滤，浓缩得无色透明粘稠液体化合物5b(收率，95％)。
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.70(d,J＝7.8Hz,2H),7.30(d,J＝7.8Hz,2H),7.27(d,J＝7.2Hz,2H),7.07(d,J＝7.8Hz,2H),6.83(s,1H),5.12(d,J＝7.8Hz,1H),3.76(s,3H),3.61(t,J＝7.8Hz,1H),3.54(t,J＝7.8Hz,1H),3.04(t,J＝7.8Hz,1H),2.40(s,3H),2.27(s,3H)。
13C NMR(150MHz,CDCl3)δ144.8,137.8,136.5,135.3,132.5,130.1,129.6,128.1,125.8,125.6,124.8,91.7,77.8,73.8,69.5,62.2,58.6,47.8,21.7,21.3。
ESI(+)-HRMS m/z:calcd for C22H25NNaO6S[M+Na]+454.1295,found 454.1307。
化合物5c的制备：
Figure BDA0002274000190000071
取与化合物1不同取代基的衍生物于10mL圆底烧瓶，加入2mL无水甲醇进行溶解，加入1mol/L甲醇钠的甲醇溶液至pH为9，室温反应5小时，用酸性离子树脂中和至中性，过滤，浓缩得无色透明粘稠液体化合物5c(收率，96％)。
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.75(d,J＝8.4Hz,2H),7.41(d,J＝7.8Hz,2H),7.31(m,4H),7.22(t,J＝7.8Hz,1H),6.97(s,1H),5.14(d,J＝7.8Hz,1H),3.76(dd,J＝9.0,6.0Hz,1H),3.64-3.59(m,1H),3.21(t,J＝9.0Hz,1H),3.08(t,J＝7.8Hz,1H),2.42(s,3H),2.31(br,1H),2.26(br,1H),1.23(d,J＝6.0Hz,3H)。
13C NMR(150MHz,CDCl3)δ144.7,133.1,132.9,130.0,128.9,128.2,127.6,125.9,125.5,92.1,78.1,74.2,70.0,47.8,21.8,17.4。
ESI(+)-HRMS m/z:calcd for C21H23NNaO5S[M+Na]+424.1189,found 424.1198。
实施例5
抗肿瘤活性实验
在MCF-7细胞中使用MTT法进行细胞毒性测定。细胞在含10wt％胎牛血清的DMEM培养基中培养，取对数期的MCF-7细胞以5000个细胞/孔的密度置于96孔板中，然后在含有10wt％FBS的100μL DMEM中孵育24小时，然后分组加入样品。24小时后向每个孔中加入20μLMTT溶液(5mg/mL)并进一步温育4小时。之后吸出培养基并加入150μL DMSO。使用酶标仪(Bio-Rad，Model 550，USA)在490nm波长下测量其吸光度，按细胞存活率计算公式(相对细胞存活率＝(A/A0)×100％)，其中A为样品检测的吸光度；A0为空白吸光度，实验结果如图1所示。
实验结果表明，化合物2～5在20μM对人乳腺癌细胞MCF-7具有一定的抑制能力，抑制率均在50％以上。其中化合物2和化合物5a的抑制率最好，细胞存活率分别为18％和25％，抑制率为82％和75％。
胆碱酶抑制活性
化合物2～5对乙酰胆碱酯酶和丁酰胆碱酯酶抑制活性的测试采用改进的Ellman法。将化合物2～5分别溶解在DMSO中，使用时用PBS磷酸盐缓冲溶液(0.1M，pH＝7.4)稀释至所需浓度。试验在96孔板中进行，每孔依次加入50μL PBS缓冲液，25μL不同浓度的测试化合物，25μL乙酰胆碱酶(终浓度0.2U/mL，缓冲液溶解)，50μL DTNB(3mM，缓冲液溶解)。室温下预孵育5分钟，多功能酶标仪读取405nm吸光度，然后加入50μL硫代乙酰胆碱溶液。五分钟后再次使用多功能酶标仪读取405nm吸光度。在没有加抑制剂的相同条件下进行对照实验，每个实验一式三份进行。化合物2～5对丁酰胆碱酯酶的抑制能力测定同乙酰胆碱酯酶的测定方法相同，只是将乙酰胆碱酯酶换成丁酰胆碱酯酶。IC50值计算为具有50％抑制活性的化合物浓度，实验结果如图2所示。
实验结果表明，化合物5a～5c对乙酰胆碱酯酶和丁酰胆碱酯酶均具有较高的抑制活性，其IC50值在50μM左右。化合物2～4对乙酰胆碱酯酶和丁酰胆碱酯酶的抑制活性在100-150μM之间。
以上实施例描述了本发明的基本原理、主要特征及优点，本行业的技术人员应该了解，本发明不受上述实施例的限制，上述实施例和说明书中描述的只是说明本发明的原理，在不脱离本发明原理的范围下，本发明还会有各种变化和改进，这些变化和改进均落入本发明保护的范围内。

Claims (7)

1.三乙酰吡喃糖并二氢吡咯的衍生化反应，其特征在于具体过程为：以化合物1即三乙酰吡喃糖并二氢吡咯为反应底物，通过反应底物吡咯环双键的加成反应得到化合物2；通过反应底物吡咯环双键的环氧化反应得到化合物3；通过反应底物吡喃糖环的开环反应得到化合物4；通过反应底物的脱保护反应得到化合物5；
对应的合成路线为：
Figure FDA0002274000180000011
2.根据权利要求1所述的三乙酰吡喃糖并二氢吡咯的衍生化反应，其特征在于所述化合物2的具体合成过程为：取化合物1于反应容器中，加入二氯甲烷进行溶解，再加入无水K2CO3和m-CPBA并于室温进行反应，TLC监测反应结束后分别加入蒸馏水、二氯甲烷萃取，收集有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，经硅胶柱色谱分离得到白色固体化合物2。
3.根据权利要求1所述的三乙酰吡喃糖并二氢吡咯的衍生化反应，其特征在于所述化合物3的具体合成过程为：取化合物1于反应容器中，加入二氯甲烷进行溶解，冷却至0℃加入过氧丙酮溶液进行反应，TLC监测反应结束后减压蒸馏除去溶剂，经硅胶柱色谱分离得到白色固体化合物2。
4.根据权利要求1所述的三乙酰吡喃糖并二氢吡咯的衍生化反应，其特征在于所述化合物4的具体合成过程为：取化合物1于反应容器中，加入干燥的二氯甲烷进行溶解，冷却至0℃滴加TMSOTf的二氯甲烷溶液并于0℃进行反应，TLC监测反应结束后加入饱和碳酸氢钠淬灭反应，再加入二氯甲烷萃取，用水洗涤有机相，收集有机相，无水硫酸钠干燥，减压蒸馏浓缩，经硅胶柱色谱分离得到淡黄色固体化合物4。
5.根据权利要求1所述的三乙酰吡喃糖并二氢吡咯的衍生化反应，其特征在于所述化合物5的具体合成过程为：取化合物1于反应容器中，加入无水甲醇进行溶解，再加入甲醇钠的甲醇溶液至混合体系的pH为9，室温反应5小时，用酸性离子树脂中和至中性，过滤，浓缩得到无色透明粘稠液体化合物5。
6.根据权利要求1～5中任意一项所述的方法制得的衍生产物化合物2～5在制备抑制人乳腺癌细胞MCF-7增殖药物中的应用，其中化合物2和化合物5对人乳腺癌细胞MCF-7增殖的抑制率均在50％以上，化合2和化合物5对人乳腺癌细胞MCF-7增殖的抑制率分别为82％和75％。
7.根据权利要求1～5中任意一项所述的方法制得的衍生产物化合物2～5在制备抑制乙酰胆碱酯酶和丁酰胆碱酯酶活性药物中的应用，其中化合物5对乙酰胆碱酯酶和丁酰胆碱酯酶的抑制活性IC50值在45～55μM，化合物2～4对乙酰胆碱酯酶和丁酰胆碱酯酶的抑制活性IC50值在100～150μM。
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