PT93979B

PT93979B - Processo para a preparacao de guanidinas heterociclicas

Info

Publication number: PT93979B
Application number: PT93979A
Authority: PT
Inventors: Terry Jay Rosen; Artur Adam Nagel; James Patrick Rizzi
Original assignee: Pfizer
Priority date: 1989-05-19
Filing date: 1990-05-08
Publication date: 1996-11-29
Also published as: FI902291A0; IE901664L; US4963689A; EP0397364A1; AU615385B2; CA2016182C; IL94254A; HU902976D0; MY105555A; ES2058795T3; NO902029L; ZA903478B; AU5476790A; KR920003927B1; IE62935B1; ATE92062T1; NO902029D0; CA2016182A1; DE69002384D1; HUT58063A

Description

DESCRIÇÃO

DA

PATENTE DE INVENÇÃO

N.°

979

REQUERENTE: PFIZER INC., norte-americana, industrial, es tabelecida em 235 East 42nd Street, New York, N.Y. 10017, Estados Uidos da América.

EPÍGRAFE: PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE GUANIDINAS

HETEROCÍCLICAS

INVENTORES: Artur Adam Nagel, James Patrick Rizzi,Terry

Jay Rosen.

Reivindicação do direito de prioridade ao abrigo do artigo 4.° da Convenção de Paris de 20 de Março de 1883.

Estados Unidos da América, em 09 de Maio de 1989 sob o n*. 349.189.

INPI. MOO. 113 R F 18732

Descrição referente à patente de Invenção de PFIZER INC., norte-americana, industrial, estabelecida em 235 East 42nd Street,

New York, N.Y. 10017, Estados Unidos da América,(inventores: Artur Adam Nagel, James Patrick Rizzi, Terry Jay Rosen, residentes nos E.U.A.) para PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE GUANIDINAS

HETEROCÍCLICAS.

Descrição

A presente invenção refere-se a novas guanidinas heterocíclicas que são antagonistas no receptor de serotonina e são úteis como agentes anti-eméticos em animais de sangue quente, particularmente na emese provocada pela administração do fármaco anticancerígeno cisplatina. Para além disso, os compostos da presente invenção são úteis no tratamento de esquizofrenia, ansiedade, dores e problemas gastrointestinais.

Descrevem-se nas Patentes U.S. 4 593 034 e 4 749 718 e nos Pedidos de Patentes Britânicas 2 125 398A, 2 166 726A,

166 727A, 2 166 728A e 2 193 633A compostos identificados pela sua capacidade para agir como antagonistas nos locais receptores SHT^ da serotonina.

As novas guanidinas heterocíclicas da presente invenção são da fórmula I:

*2

R N

I 11

Ar-Het-CH₂N—C-NHR₃I

ANA

ou de um seu sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável, em que Ar é naftilo, indolilo-3, 2-metil-indolilo-3, 1-metil-indolilo-3, l-benzil-indolilo-3, fenilo ou fenilo monossubstituído ou dissubstituído, sendo os referidos substituintes alquilo inferior, alcoxi inferior, cloro, flúor ou bromo; Het é tiazolilo, furilo, tienilo ou isoxazolilo; R^ é hidrogénio ou metilo; R2 e R^ quando considerados em separado são, cada um, hidrogénio, hidroxietilo, alquilo com um a seis átomos de carbono, cicloalquilo com três a seis átomos de carbono ou acetilo; e R^ e R^ quando considerados em conjunto são alquileno com dois a três átomos de carbono.

Um grupo de compostos preferido é aquele em que Het é tiazolilo e R^, R₂ e R₃ são, cada um, hidrogénio. Os compostos especialmente preferidos neste grupo são 2-(guanidinometil)-4-(1'-metilindolilo-3¹)-tiazolo, 2-(guanidinometil)-4-(o-metoxifenil)-tiazolo, 2-(guanidinometil)-4-(2'-metilindolilo-3¹)-tiazolo, 2-(guanidinometil)-4-(indolilo-3¹)-tiazolo, 2-(guanidinometil)-4-feniltiazolo, 2-(indolilo-3')-4-(guanidinometil)-tiazolo e 2-(guanidinometil)-4-(o-fluorofenil)-tiazolo.

Os compostos da presente invenção podem-se preparar pela reacção de um material de partida aminometil-heterocíclico e uma S-metilopseudoureia, como se segue

Ar-HetCH_oNHR. + CH_OS-C -> I

1 3 \ nhr₃

Na prática, combinam-se quantidades molares aproximadamente iguais da amina e da tioureia (sob a forma de um sal de adição) num solvente inerte em relação aos reagentes e produtos, como um alcanol inferior, e deixa-se reagir a uma temperatura desde a temperatura ambiente até à temperatura de refluxo do solvente até terminar o desprendimento do metil-mercaptano. Se se empregar um sal de adição de ácido da amina de partida, prefere-se que seja adicionada no início da reacção uma porção equi molar de uma base, como acetato de sódio, aos reagentes no solvente inerte no início da reacção.

,NHR tempo da reacção depende da temperatura desta e da reactividade inerente dos reagentes de partida. De uma maneira geral, a reacção termina depois de 12 a 24 horas à temperatura ambiente, enquanto que à temperatura de refluxo do solvente o tempo da reacção é de 1 a 6 horas.

Pode-se isolar o produto, sob a forma de um sal de adição de ácido, concentrando-se o solvente de reacção até ao produto se começar a separar ou pode-se adicionar a mistura de reacção a água, tornar-se básica e extraír-se o produto, sob a forma de base livre, com um solvente imiscível em água, como cloreto de metileno ou acetato de etilo.

Uma segunda abordagem à síntese dos compostos da presente invenção compreende a reacção de R₂ (ou com um

N-ciano-S-metiltio-pseudoureia, como se apresenta seguidamente:

CN

R N

Ar-Het-CH₂N—C-SCH₃ + H₂NR₂(ou R ) ->

CN

R_x N

Ar-Het-CH₂N—C-NHR₂

Hidrolisa-se em seguida a N-ciano-guanidina, através de refluxo em ácido clorídrico concentrado para dar I.

A hidrólise é levada a cabo à temperatura ambiente durante seis a dez horas. Pode-se concentrar a mistura de reacção para proporcionar o produto sob a forma de um sal de adição de ácido ou pode-se tratar o produto residual com uma base aquosa e extrair-se a base livre I com um solvente imiscível em água.

Compostos da presente invenção em que R₂ ou R^ são acetilo são preparados através de diacilação, dando origem a compostos em que tanto R₂ como são acetilo. Subsequentemente, hidrolisa-se um dos grupos acetilo, usando hidróxido de sódio aquoso num solvente miscível em água, como por exemplo tetra-hidrofurano ou metanol.

Podem-se purificar os compostos da presente invenção através de meios convencionais. Os métodos preferidos são a recristalização a partir de um solvente apropriado ou a cromatografia relâmpago em coluna.

Os produtos sob a forma de base livre da presente invenção podem-se converter num sal, tratando uma solução do referido produto com, pelo menos, uma porção equimolar do ácido apropriado. A utilização de duas moles de ácido por mole de produto de base livre pode resultar na formação de um sal duplo, i.e. um dicloridrato, dependendo da natureza de Het.

Os intermediários usados na síntese dos compostos da presente invenção são descritos na presente memória descritiva, ou podem ser preparados através de processos que se encontram disponíveis ou são sugeridos pela literatura.

Como se disse anteriormente, os compostos da presente invenção são antagonistas de 5-hidroxitriptamina (5HT) nos recep tores όΗΤ^. Esta circunstância é demonstrada pela respectiva capacidade de antagonizar os efeitos de 5HT no reflexo de Bezold-Jarisch (Richardson, et al., Nature 316, 126 (1985)) e pela sua capacidade de se ligarem a receptores 5HT no tecido cerebral (Watling, et al., European J. Pharmacol. 149, 397 (1988)). Os compostos da presente invenção são especialmente úteis no controlo de emese devida à administração de agentes anti-cancerigenos de platina. A avaliação destes compostos como agentes anti-eméticos contra a cisplatina utiliza o processo descrito em Cylys, Res. Commun. Chem. Pathol. Pharmacol.,

23, 61 (1979).

Podem-se administrar os compostos da presente invenção como agentes anti-eméticos tanto pela via oral como pela via parentérica, preferindo-se a primeira por conveniência e comodidade do paciente. De uma maneira geral, estes compostos anti-eméticos são normalmente administrados por via oral em doses que variam entre os 5 mg e os 10 mg por kg do peso do corpo por dia, e entre os 0,1 mg e os 1,0 mg por kg do peso do corpo, por dia, quando administrados parentericamente; ocorrerão necessariamente variações, dependendo da condição do sujeito a ser

tratado e do composto específico a ser administrado. Normalmente, o tratamento inicia-se por uma pequena dose diária, que é aumentada pelo médico apenas se for necessário. Deve-se notar que estes compostos podem ser administrados em combinação com substâncias veiculares aceitáveis farmaceuticamente por qualquer das vias previamente indicadas, e que tal administração se pode efectuar tanto em doses simples como múltiplas.

Os novos compostos da invenção podem ser administrados oralmente numa grande variedade de diferentes formas de apresentação, i. e., podem-se formular com várias substâncias veiculares inertes farmaceuticamente aceitáveis na forma de comprimidos, cápsulas, pastilhas, trociscos, pastilhas duras, pós, pulverizadores, suspensões aquosas, elixires, xaropes e formas semelhantes. As substâncias veiculares indicadas incluem diluentes ou extensores sólidos, meios aquosos estéreis e vários solventes orgânicos não tóxicos, etc. Além disso, podem-se adoçar e/ou aromatizar formulações farmacêuticas orais como estas por vários agentes do género normalmente empregues para tais fins. De uma maneira geral, os compostos desta invenção estão presentes em formas de doses orais como estas a níveis de concentração que variam entre os 0,5% e os 90% em peso do total da composição, em quantidades suficientes para proporcionar ι as desejadas doses unitárias.

Para administração oral, podem-se empregar comprimidos que contenham vários excipientes, tal como citrato de sódio, carbonato de cálcio e fosfato de cálcio, juntamente com vários desintegrantes tal como amido e, de preferência, amido de tapioca ou de batata, ácido alginico e alguns silicatos complexos, juntamente com agentes de ligação tais como polivinilpirrolido; na, sacarose, gelatina e acácia. Adicionalmente, agentes lubrificantes como estearato de magnésio, lauril-sulfato de sódio i e talco são, muitas vezes, bastante úteis no fabrico de comprimidos. Podem-se empregar igualmente, como extensores, composições sólidas de um género semelhante em cápsulas de gelatina moles e duras; os materiais preferidos nestes casos incluem igualmente lactose, assim como polietileno-glicois de elevado • peso molecular. Quando se desejam suspensões aquosas e/ou elixi5

2Ε&'ssa-aw;

res para administração oral, os seus ingredientes activos essenciais podem ser combinados com vários agentes edulcorantes ou aromatizantes, pigmentos ou corantes e, se se desejar, também se podem combinar com agentes emulsionantes e/ou agentes de suspensão, juntamente com diluentes como água, etanol, propileno-glicol, glicerina e suas várias combinações.

Os seguintes exemplos ilustram a invenção, mas não devem ser compreendidos como restringindo o seu âmbito.

EXEMPLO 1

2-(Guanidinometil)-4-(indolilo-3¹)-tiazolo (Ar = indolilo-3; Het = tiazolilo;

e R^, R2 e = H

A. N-acetilaminotioacetamida

Fez-se borbulhar, durante cerca de vinte minutos, sulfeto de hidrogénio gasoso numa solução fria (0°C) de 34,6 g de N-acetilaminoacetonitrilo e 45,5 ml de hidróxido de amónio em 135 ml de etanol. Deixou-se a mistura de reacção aquecer até à temperatura ambiente e agitou-se de um dia para o outro. Eliminou-se o solvente sob vácuo e purificou-se o óleo castanho residual através de cromatografia relâmpago em coluna, usando metanol-clorofórmio (l:9-v:v) em 500 g de gel de sílica. Obteve-se deste modo a tioamida desejada, 34,8 g (rendimento de 75%) sob a forma de um sólido côr-de-laranja, p.f. 123 a 124°C.

B. 2-(N-acetilaminometil )-4-(indolilo-3¹)-tiazolo

Aqueceu-se à temperatura de refluxo, de um dia para o outro, uma solução de 26,3 g de 3-cloroacetilindolo e 17,9 g do composto do Exemplo IA em 1500 ml de etanol. Eliminou-se o solvente sob vácuo, triturou-se o resíduo com metanol-clorofórmio (l:9-v:v) e filtrou-se. O filtrado foi concentrado e o resíduo em bruto foi submetido a cromatografia relâmpago em coluna em gel de sílica, usando metanol-clorofórmio (l:9-v:v) como eluente obtendo-se 19 g (rendimento de 51%) do produto.

C. 2-(aminometil)-4-(indolilo-3')-tiazolo cloridrato

Aqueceu-se à temperatura de refluxo, durante três horas, uma mistura de 19 g do produto do Exemplo IB em 350 ml de ácido clorídrico concentrado. Arrefeceu-se a mistura de reacção de um dia para o outro e filtrou-se o produto precipitado. Trataram-se os sólidos com 40 ml de etanol, seguido de 350 ml de éter dietílico. Filtrou-se e secou-se o sólido castanho claro, 12,5 g (rendimento de 67%), p.f. >250°C.

D. 2-(guanidinometil)-4-(indolilo-3¹)-tiazolo cloridrato ! Aqueceu-se à temperatura de refluxo, de um dia para o outro, uma mistura de 2,5 g do produto do Exemplo 1C, 12,2 g de sulfato de 2-metil-2-tiopseudoureia e 7,71 g de acetato de sódio em 300 ml de isopropanol. Arrefeceu-se e filtrou-se a mistura reaccional e lavou-se com isopropanol o bolo do filtro. Combinaram-se e concentraram-se o filtrado e as lavagens e o resíduo foi submetido a cromatografia relâmpago em coluna em 500 g de gel de silica, usando metanol-clorofórmio (3:l-v:v) como eluente. Dissolveu-se em acetona o óleo castanho resultante e travou-se com 3 ml de ácido clorídrico concentrado. O precipitado resultante foi filtrado, lavado com acetona e seco sob vácuo, 2,34 g (rendimento de 83%), p.f. 231 a 234°C. (dec).

O espectro de NMR (DMSO-dg) mostrou absorção a 4,84 (m, 2H), 7,13 (m, 2H), 7,44 (d, J=8,0 Hz, 1H), 7,74 (s, 1H),

7,86 (s, 1H) e 8,10 (d, J=8,0 Hz, 1H) ppm.

seguintes produtos, empregando o processo do Exemplo 1 e começan-

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2-(2-Imidazolinilaminometil)-4-(indolilo-3')-tiazolo(Ar = indolilo-3; Het = tiazolilo;

R^ = H e R₂, R₃ = -CH₂CH₂-)

Adicionaram-se 610 mg de iodidrato de 2-metiltioimidazolina e 410 mg de acetato de sódio a uma mistura de 133 mg do produto do Exemplo IC em 5 ml de isopropanol e aqueceu-se a mistura de reacção resultante a 90°C, durante duas horas. Arrefeceu-se à temperatura ambiente a mistura de reacção e concentrou-se sob vácuo até à secura, triturou-se o resíduo com hidróxido de sódio aquoso 2N e clorofórmio, e decantou-se. O resíduo restante foi dissolvido em metanol. Secou-se e concentrou-se o metanol para dar o produto desejado sob a forma de um sólido castanho claro, 40 mg.

O espectro de NMR (DMSO-dg) mostrou absorção a 3,4 (m, 4H), 4,65 (bs, 2H), 7,15 (m, 2H) 7,42 (d, J=8 Hz, 1H), 7,61 (s, 1H), 7,84 (s, 1H) e 8,09 (d, J=8 Hz, 1H) ppm.

EXEMPLO 4

2-(N^-Hidroxietilguanidinometil)-4-(indolilo-3')-tiazolo (Ar = indolilo-3; Het = tiazolilo;

R_x e R₂ = H; e R₃ = HOCH₂CH₂-) ί

A. 2-(N₂-ciano-S-metiltiopseudoureido)-4-(indolilo-3¹)-tiazolo

Adicionaram-se gota a gota 613 mg de cianoditioimiocarbonato dimetílico em 10 ml de etanol, durante um período de dez minutos, a uma suspensão de 1,0 g do produto do Exemplo IC e 522 mg de carbonato de potássio em 10 ml de etanol e 3 ml de água. Agitou-se de um dia para o outro à temperatura ambiente a mistura de reacção e tratou-se com éter dietílico. Filtrou-se o sólido castanho claro resultante, lavou-se com água e éter dietílico e secou-se, 710 mg. A remoção do solvente do filtra• do proporcionou 300 mg adicionais de produto.

I Β. 2-(Ng-ciano-Ng-hidroxietilguanidinometil)4- ( indol ilo-3 ¹ )-tiazolo í Adicionaram-se 0,98 ml de aminoetanol a uma suspensão de 100 mg do produto do Exemplo 4A em 1 ml de etanol e aqueceu-se a mistura de reacção resultante até 50°C, durante quatro horas. Eliminou-se o solvente sob vácuo e triturou-se o resíduo com éter dietilico e acetato de etilo para dar 102 mg de um óleo amarelo.

C. 2-(Ng-hidroxietilguanidinometil)í -4-(indolilo-3¹)-tiazolo_

Adicionou-se o produto do Exemplo 4B (102 mg) a 2 ml de ácido clorídrico concentrado e agitou-se a mistura de reacção de um dia para o outro à temperatura ambiente. Eliminou-se o solvente sob vácuo e triturou-se o resíduo com hidróxido de sódio 2N e, em seguida, com água. Eliminou-se o solvente sob vácuo e secaram-se os sólidos à temperatura da estufa de um dia para o outro. Trituraram-se os sólidos com éter dietilico e filtraram-se, 35 mg, p.f. >250°C.

O espectro de NMR (DNSO-dg) mostrou absorção a 3,22 (m, 2H), 3,52 (t, J=4 Hz, 2H), 4,57 (s, 2H), 7,14 (m, 2H), 7,45 (d, J=7 Hz, 1H), 7,61 (s, 1H), 7,83 (s, 1H) e 8,10 (d, J=7 Hz, 1H) .

EXEMPLO 5

Prepararam-se os seguintes análogos, usando os processos do Exemplo 4 e começando com os reagentes apropriados:

CH

-(ch₂)₅ch₃

-(^CH2)3^CH3

NMR($) (DMSO-dg) 2.80 (s, 3H), 2H), 7.10 (m, 2H), 7.38 7.41 (d, J=6 Hz , 1H), 7 1H), 7.83 (s, 1H), 8.07 Hz, 1H).

(DMSO-dg) 0.61 (m, 2H), 3H), 4.87 (s, 2H), 7.12 7.44 (d, J=7 Hz, 1H), 7 1H), 7.84 (s, 1H), 8.10 Hz, 1H).

4.82 (s, (m, 1H), 72 (s, (d, J=6

0.85 (m, (m, 2H), 66 (s, (d, J=7

(DMSO-dg)	0.84	(m,	3H)	, 1.2	5 (m,
6H), 1.49	(m,	2H) ,	3.1	9 (m,	2H) ,
4.84 (s,	2H) ,	7.11	(m,	2H) ,	7.42
(d, J=7 H	ζ, 1H	>, 7	.72	(s , 1	H) ,
7.83 (s,	1H) ,	8.08	(d,	J=7	Hz ,
1H) .
(DMSO-d,) 6	0.89	(t,	J=9	Hz,	3H) ,
1.33 (m,	2H) ,	1.51	(m,	2H) ,	3.22
(m, 2H),	4.88	(m,	2H) ,	7.14	(m,
2H), 7.37	(d,	J=6	Hz ,	1H) ,	7.44
(d, J=6 H	ζ , 1H	D, 7	.54	(d, J	= 6 Hz
1H), 7.86	(s,	1H) ,	8.1	1 (d,	J=6
Hz, 1H).

EXEMPLO 6

2-(N^-metilguanidinometil )-4-(indolilo-3¹)-tiazolo (Ar = indolilo-3; Het = tiazolilo;

R-L = CH₃; e R₂, R₃ = H)

A. N-acetil-N-metilaminoacetonitrilo

Adicionaram-se, gota a gota, durante vinte minutos 26,5 ml de anidrido acético a uma solução fria (0°C) de 15 g de cloridrato de N-metilaminoacetonitrilo e 5,63 g de hidróxido de

sódio em 66 ml de água. Retirou-se o banho de gelo e agitou-se a mistura de reacção durante vários dias à temperatura ambiente. Eliminou-se o solvente sob vácuo e triturou-se o resíduo com clorofórmio. Filtraram-se os sólidos e concentrou-se o filtrado para dar o produto desejado, 18,03 g, sob a forma de um óleo amarelo.

Β. N-acetil-N-metilaminotioacetamido ! Adicionaram-se 8,03 g do produto do Exemplo 6A e 10,76 g de tioacetamida a 24 ml de dimetilformamida saturada com cloreto de hidrogénio gasoso, e aqueceu-se à temperatura de refluxo a mistura de reacção durante 125 horas. Eliminou-se o solvente sob vácuo e triturou-se o resíduo com éter dietílico. Decantou-se o éter e cromatografou-se o óleo residual em 400 g de gel de sílica, usando inicialmente acetato etílico-clorofórmio (1:3-v:v), seguido por metanol-clorofórmio (l:19-v:v) para dar 1,71 g do intermediário desejado.

C. 2-(N-acetil-N-metilaminometil) í

-4-(indolilo-3¹)-tiazolo

Utilizando o processo do Exemplo IB, 3-cloroacetilindole e 2,56 g do produto do Exemplo 6B em 150 ml de etanol deram 870 mg do produto em epígrafe.

D. 2-(N-metilaminometil)-4-(indolilo-3')-tiazolo cloridrato

Utilizando o processo do Exemplo IC, 870 mg do produto do Exemplo 6C em 12 ml de ácido clorídrico concentrado deu 776 mg do produto em epígrafe.

E. 2-(N^-metilguanidinometil)-4-(indolilo-3¹ )-tiazolo

Empregando o processo do Exemplo ID, 152 mg do produto do Exemplo 6D, 777 mg de sulfato de 2-metil-2-tiopseudoureia e 550 mg de acetato de sódio em 10 ml de isopropanol deram 159 mg do produto final, sob a forma da base livre.

O espectro de NMR (DMSO-dg) mostrou absorção a 2,89 (s, 3H), 4,80 (s, 2H), 7,11 (m, 2H), 7,42 (d, J=7 Hz, ÍH), 7,64 (s, ÍH), 7,82 (s, ÍH) e 8,09 (d, J=7 Hz, ÍH) ppm.

3-(2'-naftil)-5-(guanidinometil)-isoxazolo (Ar = 2-naftilo; Het = isoxazolilo;

e R ^e Rj = H)

A. Qxima de 2-naftalaldeído

Adicionaram-se 3,54 g de cloridrato de hidroxilamina a uma mistura de 7,8 g de 2-naftalaldeído e 7,1 ml de trietilami na em 100 ml de cloreto de metileno e aqueceu-se a mistura a 35°C durante três horas. Lavou-se com água o solvente orgânico de reacção, secou-se e concentrou-se para dar 8,4 g de produto.

B. Qxima de cloreto de 2-naftoílo

Fez-se borbulhar cloro gasoso numa suspensão de 5 g da oxima do Exemplo 7A em 150 ml de clorofórmio, até a côr azul esverdeada, inicialmente produzida, se tornar amarela (cerca de uma hora). Filtraram-se os sólidos e concentrou-se o filtrado até 50 ml. A adição de éter de petróleo precipitou o produto, que foi filtrado e seco, 1,3 g.

C. 3-(2'-naftil)-5-aminometilisoxazolo

Adicionou-se, gota a gota, 0,68 ml de propargilamina seguida de 0,29 ml de trietilamina a uma solução de 410 mg do produto do Exemplo 7B em 5 ml de benzeno a 10°C. Agitou-se a mistura de reacção a 10°C durante trinta minutos e, seguidamente, deixou-se aquecer até à temperatura ambiente. Debelou-se a reacção em água, ajustou-se o pH para 9 com hidróxido de sódio aquoso e separou-se e secou-se a camada de benzeno. A eliminação do benzeno sob vácuo deu 400 mg de produto bruto, o qual foi purificado através de cromatografia relâmpago em coluna em dez gramas de gel de sílica, usando clorofórmio-metanol (10:1— -v:v) como eluente, 100 mg.

D. 3(2‘-naftil)-5-(guanidinometil)-isoxazolo

Utilizando o processo do Exemplo ID, 50 mg do produto do Exemplo 7C, 280 mg do tiourea e 180 mg de acetato de sódio em 5 ml de isopropanol deram 40 mg de produto.

O espectro de NMR (CDCl^) mostrou absorção a 4,55 (s,

2Η), 6,67 (s, 1H), 7,24 (s, 1H), 7,42 (m, 2H), 7,75 (m, 3H) e i

8,1 (s, 1H) ppm.

EXEMPLO 8

2-(Guanidinometil)-5-(2'-naftil)-tiofeno (Ar = 2-naftilo; Het = tienilo;

e R^, R₂ e R^ = H)

A. 2-(aminometil)-5-(2¹naftil)-tiofeno

Adicionou-se gota a gota, durante dez minutos, uma solução de 350 mg de nitrito de sódio em 1 ml de água, seguida pela adição gota a gota de 680 mg de cloreto de zinco em 5 ml de água durante um período de quinze minutos, a uma solução arrefecida (5°C) de 2-aminonaftaleno em 6 ml de ácido clorídrico 2N. Após agitação durante duas horas, os sólidos foram filtrados, lavados com acetato de etilo, hexano e, finalmente, acetona. Secou-se o sal de diazónio intermédio, 600 mg.

Adicionou-se .39 ml de cloreto de trimetilsililo a uma solução de 2-aminometiltiofeno (.36 ml) e trietilamina (.69 ml) em 10 ml de cloreto de metileno e agitou-se a mistura de reacção, à temperatura ambiente, durante trinta minutos. Adicionaram-se à mistura de reacção 50 mg de hidróxido de sódio em pó, 500 mg de acetato de sódio e 600 mg do sal de diazónio acima identificado e agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante dezoito horas. Debelou-se a mistura de reacção em água, ajustou-se o pH para 9 com hidróxido de sódio aquoso e separou-se a camada orgânica. A eliminação do solvente deu 600 mg de produto bruto, o qual se purificou através de cromatografia relâmpago em 15 g de gel de silica, usando cloroformio como eluente, 110 mg.

B. 2-(guanidinometil)-5-(2¹-naftil)-tiofeno

Utilizando o processo do Exemplo ID, 70 mg do produto do Exemplo 8A, 400 mg do tiourea e 240 mg de acetato de sódio em 10 ml de isopropanol, deram 30 mg do produto mencionado.

O espectro de NMR (CDCl^) mostrou absorção a 4,65 (s, 2H), 6,7 (m, 1H), 6,75 (m, 1H), 6,75-7,15 (m, 2H), 7,25-7,45 (m, 1H), 7,52 (m, 1H), 7,7-7,9 (m, 2H) e 8,2 (d, 1H) ppm.

2-(Guanidinometil)-5-(2¹-naftil)-furano (Ar = 2-naftil; Het = furilo;

EXEMPLO 9 e R^, R₂ e R₃ = H)

A . 2-(2¹-naftil)-furano-5-carboxaldeído

Adicionou-se gota a gota, durante dez minutos, 1,3 ml de oxicloreto de fósforo, mantendo a temperatura abaixo dos 150°C, seguido de 2,0 g de 2-(2¹-naftil)-furano (J. Chem. Soc., (Perkin) 2327 (1973)) em 5 ml do mesmo solvente a dimetilforma) mida (5 ml) fria, 5 a 10°C. Aqueceu-se a mistura de reacção a 40°C durante trinta minutos e, seguidamente, deixou-se arrefecer até à temperatura ambiente. Adicionou-se água e gelo à mistura de reacção e arrefeceu-se a mistura. Filtrou-se e secou-se ao ar o precipitado amarelo, 1,58 g.

B. Oxima de 2-(2¹-naftil)-furano-5-carboxaldeído

Agitou-se à temperatura ambiente e durante dezoito horas uma solução de 800 mg do produto do Exemplo 9A, 280 mg de cloridrato de hidroxilamina e 55 ml de trietilamina em 20 ml de clorofórmio. Adicionou-se a mistura de reacção a água e separou-se, secou-se e concentrou-se à secura a fase orgânica, 700 mg.

' C. 2 - ( 2 ¹ -naf til )-5-( aminometil) -furano

Agitou-se à temperatura ambiente e durante dezoito horas uma mistura de 700 mg do produto do Exemplo 9B, 400 mg de pó de zinco e 15 ml de ácido acético. Filtraram-se os sólidos e concentrou-se o filtrado sob vácuo até dar um óleo. Partilhou-se o resíduo entre acetato de etilo e água e ajustou-se o pH ι

para 9,5 com carbonato de sódio. Separou-se e combinou-se com água a fase orgânica e ajustou-se o pH para 1,9 com ácido clorídrico IN. Separou-se a camada aquosa, tornou-se básica até pH 10,0 e extraíu-se com acetato de etilo. Separou-se, secou-se e concentrou-se a fase orgânica para dar 130 mg do produto em epígrafe.

, D. Cloridrato de 2-(guanidinometil)-5-(2¹-naftil)-furano «<Μ1Μ«Ν

Utilizando ο processo do Exemplo 1D, 130 mg do produto í I i do Exemplo 9C, 800 mg do pseudotiourea e 480 mg de acetato de

J ! sódio em 20 ml de isopropanol, deram 4 mg do produto desejado. |

	0 espectro de	NMR	(cdci₃)	mostrou absorção	a 4,30 (bs,
2H), 6,30	(d, IH), 6,40	(d,	IH), 7,	30 (m, 2H), 7,45	(d, IH),
7,55-7,70	(m, 3H) e 7,8	(s ,	IH) ppm	•
			EXEMPLO	10

Cloridrato de 2-(indolilo-3¹)-4-(guanidinometil)-tiazolo (Ar = indolilo-3; Het = tiazolilo;

e R^, R2, e R₃ = H)

A. Cloridrato de indolo-3-tioamida

Adicionou-se 1,1 ml de ácido dietilditiofosfónico a uma solução de 1,0 g de 3-cianoindolo em 30 ml de acetato de etilo.. Seguidamente, saturou-se a solução com cloreto de hidrogénio gasoso e agitou-se, à temperatura ambiente, durante dezoito horas. Isolou-se a tioamida da mistura de reacção sob a forma de um precipitado castanho claro e usou-se direetamente na reacção seguinte.

B. Cloridrato de 2-(indolilo-3¹)-4-(ftalimidometil)-tiazolo

Refluxou-se durante 4 horas uma suspensão de 0,4 g de ftalimidometil-clorometil-cetona e 0,3 g da tioamida do Exemplo 10A em 25 ml de isopropanol. A suspensão foi-se tornando gradualmente numa solução límpida, a que se seguiu a precipitação de um novo sólido. Arrefeceu-se a mistura de reacção até à temperatura ambiente e filtrou-se obtendo-se 0,41 g do sal de cloridrato de tiazolo.

C. 2-(indolilo-3¹)-4-(aminometil)-tiazolo

Agitou-se, à temperatura ambiente, durante dezoito horas uma solução de 0,4 g do produto do Exemplo 10B e 0,32 ml de hidrazina em 30 ml de metanol. Um precipitado branco separou-se da mistura de reacção. Filtrou-se a mistura de reacção • e evaporou-se o filtrado a fim de dar a amina em bruto. A tri. turação de amina com acetato de etilo proporcionou 0,15 g de

produto puro.

D. Cloridrato de 2-(indolilo 3 ¹ )-4-(guanidinometil) -tiazolo

Refluxou-se durante 2,5 horas uma mistura de 0,15 g do produto do Exemplo 10C, 0,9 g de sulfato de 2-metil-2-tiopseudourea e 0,5 g de acetato de sódio em 50 ml de isopropanol. Arrefeceu-se a mistura de reacção até à temperatura ambiente e evaporou-se. Triturou-se o resíduo com acetato de etilo e recristalizou-se a partir de isopropanol quente obtendo-se 0,16 g de produto.

O espectro de NMR (DMSO-d^) mostrou absorção a 8,15 (d, 1H), 8,10 (s, 1H), 7,50 (d, 1H), 7,38 (s, 1H), 7,20 (m, 2H) e 4,55 (br.s, 2H) ppm.

EXEMPLO 11

4- (indolilo-3¹)-2-(N₂,N^-diacetilguanidinometil)-tiazolo (Ar = indolilo-3; Het = tiazolilo;

R = H; e R₂ e R₃ = CH₃CO-)

Agitou-se de um dia para o outro, à temperatura ambiente, uma mistura de 300 mg do produto do Exemplo 1 e 0,37 ml de anidrido acético em 5 ml de piridina. Adicionou-se a mistura de reacção a uma mistura de cloreto de metileno e uma solução de bicarbonato de sódio aquosa e saturada. Recolheu-se a fase orgânica e utilizou-se cloreto de metileno adicional para extrair melhor a fase aquosa. Combinaram-se, secaram-se com sulfato de sódio e concentraram-se os extractos orgânicos. Purificou-se por cromatografia relâmpago o óleo residual a fim de obter 34 mg de produto, p.f. 175°C.

O espectro de NMR (CDC1₃) mostrou absorção a 2,20 (s,

3H), 2,22 (s, 3H), 4,99 (d, J=6 Hz, 2H), 7,24 (m, 2H), 7,34 (s,

1H), 7,40 (m, 1H), 7,76 (d, J=2 Hz, 1H) e 8,02 (m, 1H) ppm.

EXEMPLO 12

4-(Indolilo-3¹)-2-(N₂~acetilguanidinometil)-tiazolo (Ar = indolilo-3; Het = tiazolilo;

R e R₃ = H; e R₂ = CH₃CO-)

Agitou-se à temperatura ambiente, durante duas horas, uma mistura do produto do Exemplo 11 e 0,8 ml de tetra-hidrofurano em 0,8 ml de hidróxido de sódio aquoso 2N. Diluiu-se com água a mistura de reacção e extraíu-se o produto com cloreto de metileno. Os extractos foram combinados, secos com sulfato de sódio e concentrados para dar 25 mg de produto, p.f. 115 a 117°

C.

O espectro de NMR (CDC1₃) mostrou absorção a 2,21 (s, 3H), 4,74 (s, 2H), 7,26 (m, 2H) 7,39 (s, 1H) 7,74 (m, 1H), 7,68 (s, 1H) e 7,96 (m, 1H) ppm.

Claims

REIVINDICAÇÃO

Processo para a preparação de um composto da fórmula ^R2

R_x N

Ar-Het-CH₂N—C-NHR₃ ou de um seu sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável, em que Ar é naftilo, indolilo-3, 2-metil-indolilo-3, 1-metil-indolilo-3, l-benzil-indolilo-3, fenilo ou fenilo monossubstituído ou dissubstituído, sendo os referidos substituintes metilo metoxi, cloro, flúor, ou bromo, Het é tiazolilo, furilo, tienilo ou isoxazolilo; R^ é hidrogénio ou metilo; R₂ e R^ quando considerados em separado, são, cada um, hidrogénio, hidroxietilo, alquilo com um a seis átomos de carbono ou cicloalquilo com três a seis átomos de carbono; e R₂ e R₃ quando considerados em conjunto são alquileno com dois a três átomos de carbono, caracterizado por se fazer reagir um composto da fórmula

Ar-Het-CH₂NHR₁com um composto da fórmula ^^N ^R2

CH-S-C ³ \ nhr₃ num solvente de reacção inerte até que a reacção se encontre completa no essencial, ou por fazer reagir um composto da fórmula

CN

R N

Ar-Het-CH₂-N—C-SCH₃com um composto da fórmula

H₂NR₂(ou R ) num solvente de reacção inerte até que a reacção se encontre completa no essencial, efectuando em seguida uma hidrólise ácida do grupo ciano.

A requerente reivindica a prioridade do pedido norte-americano apresentado em 9 de Maio de 1989 sob o Número de Série 349.189.

Lisboa, 8 de Maio de 1990 0 AGENTE OFICIAL DA PEOFEIEOADE LXDESTMAL