SE454695B

SE454695B - Nya isoxazolderivat, forfarande for framstellning derav samt farmaceutisk komposition derav

Info

Publication number: SE454695B
Application number: SE8101703A
Authority: SE
Inventors: R Bognar; Ferenczik I Pelyvas; F Sztaricskai; Z Gyorgydeak; J Szegi
Original assignee: Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar
Priority date: 1980-03-19
Filing date: 1981-03-17
Publication date: 1988-05-24
Also published as: ES511895A0; DK151959C; DK151959B; HU180567B; SU1158044A3; DK23187A; ES501095A0; FR2478634B1; DK151012B; JPS56158774A; GB2075009A; SE8101703L; YU68981A; DK153549B; ES511894A0; FI70011B; DK151012C; YU42560B; DK122581A; GB2075009B

Description

l5 20 25 30 35 454 695 Med “lägre alkylgrupp“ avses i förevarande sammanhang rakkedjiga eller förgrenade, mättade, alifa- tiska kolvätegrupper innehållande 1 - 4 kolatomer, så- som metyl, etyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl etc. Alk- g oxigruppen i de lägre alkoxikarbonylgrupperna kan vara rakkedjiga eller förgrenade och innehålla 1 - 4 kolato- mer. Som exempel pâ sådana alkoxigrupper kan nämnas metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi etc. I uttrycket "halogenatom“ innefattas i förevarande sammanhang alla de fyra halogenatomerna, dvs fluor, klor, brom och jod. lI uttrycket "C3-6-cykloa1kylgrupp“ innefattas cykloprop- yl, cyklobutyl, cyklopentyl och cyklohexyl. Med uttryc- ket "arylgrupp" avses mono- eller bicykliska, företrä- desvis substituerade aromatiska kolvätegrupper. Med ut- trycket C1_t-alkanoylgrupp“ avses acylradikalen i lägre alkankarboxylsyror, exempelvis acetyl, propionyl, buty- ryl etc..

Föredragna representanter för de nya för- eningarna I är de, i vilka R representerar metyl. Före- dragna är också de föreningar I, i vilka R; represente- rar klor.

Av de nya föreningarna I föredrages spe- ciellt följande: 3-metyl-4-klorisoxazol-S-yl-metylenoxi-gua- nidin, 3-metyl-4-klor-5-(brometylamino-metyl)-is- Oxazol, och syraadditionssalter, i synnerhet hydroklorider där- av.

Syraadditionssalterna av föreningarna I kan framställas med farmaceutiskt godtagbara oorganiska el- ler organiska syror, exempelvis saltsyra, bromvätesyra, svavelsyra, fosforsyra, vinsyra, fumarsyra, maleinsyra, citronsyra etc. ~ Enligt uppfinningen avses också ett förfa- rande för framställning av föreningarna med den ovan defínierade allmänna formeln I. Detta innefattar följan- 454 695 de steg: a) för framställning av en förening med den allmänna formeln R Rg 5 l \\ COOR3 N I (Ia) \\\o H2-T-NH-CO-Ru COOR3 10 där R och R; har ovan angivna betydelser och Ra och Ru representerar en C;-Q-alkylgrupp, omsättes en förening med den allmänna formeln 15 R RQ / \ (II) N\o cx-xz-Br 20 där R och R; har ovan angivna betydelser, med ett dial- kyl-(C1-k-alkanoyl-amido)-malonat med den allmänna for- meln 25 ÉOOR3 nc-Nn-co-Rl (III) I COOR3 30 där R; och R; har ovan angivna betydelser, eller b) för framställning av en förening med den allmänna formeln R R2 35 / \\ (Ib) \O cnz-clzﬂ-coora NH; 40 10 15 20 25 30 35 40 454 695 där R och R; har ovan angivna betydelser, hydrolyseras en förening med den ovan definierade allmänna formeln Ia, eller c) för framställning av en förening med den allmänna formeln R Rg N/ X NH (Ic) *\\O ca,-s-c /\ NH2 där R och R; har ovan angivna betydelser, omsättes en förening med den ovan definierade allmänna formeln II med tiokarbamid, eller d) för framställning av en förening med den allmänna formeln R R; N/ \ m) NC H2'Û"N där R och R; har ovan angivna betydelser, omsättes en förening med den ovan definierade allmänna formeln II med N-hydroxi-ftalimid, eller e) för framställning av en förening med den allmänna formeln R R; N! \\ (Ie) \O cnz-o-NH, där R och R2 har ovan angivna betydelser, el) omsättes en förening med den ovan defi- nierade allmänna formeln Id med hydrazin eller e2) hydrolyseras i surt medium en förening 10 15 20 25 30 35 40 454 695 med den allmänna formeln R Rg / \ R5 (IV) Q\\O ca;-o-N=c(:: Rs där R och R2 har ovan angivna betydelser, var och en av RS och Rs representerar en lägre alkyl- eller aryl- grupp eller R5 representerar aryl och RS väte, eller eg) omsättes en förening med den allmänna formeln R R2 O /\ R? N (V) *\\ cH,-o- O Re O där R och R; har ovan angivna betydelser och Rv och Ra representerar en väteatom eller en fenylgrupp, med hyd- razin eller med en lägre alkyl-hydrazin och saltsyra, eller er) underkastas en förening med den allmän- na formeln R R; N/ \ m, \\\o cnz-o-NH-c-Ra där R och R2 har ovan angivna betydelser och RQ repre- senterar väte eller fenyl, eller en förening med den allmänna formeln 454 695 10 15 20 25 30 35 40 (VII) CH g-Û'N=C"R1 1 I 0R1o där R och R; har ovan angivna betydelser och R1a och R11 representerar lägre alkyl eller fenyl, sur hydro- lys, eller es) underkastas en förening med den allmän- l_ na formeln R R; \ (VIII) CH;-O-NH-C-OR12 N/ \0 där R och R2 har ovan angivna betydelser och R12 rep- resenterar t-butyl, bensyl eller etyl, sur hydrolys, eller es) underkastas en förening med den all- männa formeln R R; 2/ \§ \\\O cnz-oAc där R och R2 har ovan angivna betydelser och Ac repre- senterar en C1_r-alkanoylgrupp, eventuell desacylering och omsättning med en amin med den allmänna formeln HZN-X (X) där X representerar en halogenatom eller en sulfonyl- oxigrupp, eller f) för framställning av en förening med den allmänna formeln 10 15 20 25 30 35 40 454 695 / \ (If) \o ca z-o-NH-ﬁ-Nn 2 NH där R och R, har ovan angivna betydelser, fl) omsättes en förening med den ovan de- finierade allmänna formeln Ie med cyanamid, eller fz) upphettas en förening med den allmän- na formeln CH / \ (XI) N \N ca, H ,N-C=NH där R och R2 har ovan angivna betydelser, med en för- ening med den ovan definierade allmänna formeln Ie, el- ler fa) omsättes en förening med den ovan de- finierade allmänna formeln Ie med en förening med den allmänna formeln R13~S-C (XII) där R13 representerar lägre alkyl, eller med ett salt därav, eller fu) uppvärmes en förening med den allmän- na formeln R RQ / X (XIII) N\O cnz-o-Nn-cn där R och R; har ovan angivna betydelser, med en ammo- 10 15 20 25 30 35 40 454 695 niumhalogenid, eller fs) omsättes en förening med den allmänna formeln R R2 / \ (xIv) N caz-nal där R och R, har ovan angivna betydelser och Hal rep- resenterar halogen, med en förening med den allmänna formeln NH H2N"C _ (XV) NH-OH /\ eller g) för framställning av en förening med den allmänna formeln R R; / \ \o cuz-o-NH-c-NHZ (lg) O där R och R2 har ovan angivna betydelser, omsättes en förening med den ovan definierade allmänna formeln Ie med alkalicyanat, eller h) för framställning av en förening med den allmänna formeln / \ R. 3 10 15 20 25 30 35 40 454 695 där R och R; har ovan angivna betydelser, R'; repre- senterar en C1-~-alkylgrupp eller en C;-5-cykloalkyl- grupp och R'r representerar en väteatom eller en C1-~- -alkylgrupp, eller R', och R'q tillsammans med den kvä- veatom, vid vilken de är bundna, bildar en piperidino- eller morfolinogrupp, omsättes en förening med den ovan definierade allmänna formeln II med en amin med den allmänna formeln R'3 HN/// (xvl) \\\R'u där R'3 och R'~ har ovan angivna betydelser, eller i) för framställning av en förening med den allmänna formeln R Rg I! \\ (Ii) \\\O CH,-NH-(cH2)2-Br där R och R2 har ovan angivna betydelser, il) omsättes en förening med den ovan de- finierade allmänna formeln II med etylenimin, eller iz) bromeras en förening med den allmänna formeln / \ (XVII) N \\\O cH2~NH-cﬂz-CH2-on där R och R; har ovan angivna betydelser, eller ia) reduceras en förening med den allmän- na formeln 10 15 20 25 30 35 40 10 454 695 ,/\o\ där R och R2 har ovan angivna betydelser, eller (xvIn) cﬂz-NH-c-caz-Br O j) för framställning av en förening med den allmänna formeln R R; N/ \ /Ru 3 (Ij) \\\ CH2-N 0 \R.. h där R och R; har ovan angivna betydelser och R"s rep- resenterar väte och R"~ väte, di-(C1_«-alkyl)-amino- -(C1_~-alkyl), 2,6-dihalogen-bensyl eller p-amino-fen- yl-sulfonyl eventuellt N-substituerad med en C1_@-al- kanoylgrupp, eller R"3 och R"~ tillsammans bildar en 2,6-dihalogen-bensylidengrupp, eller R“3 och R“q till- sammans med den kväveatom, vid vilken de är bundna, bildar en ftalimidogrupp, omsättes en förening med den ovan definierade allmänna formeln II med en alkalime- tallftalimid, den så erhållna föreningen med den all- männa formeln l \\ (Ik) där R och R1 har ovan angivna betydelser, företrädes- vis omsättes med hydrazin, den så erhållna föreningen med den allmänna formeln 10 15 20 25 30 35 40 / X (Il) \O GHz-NH, där R och R; har ovan angivna betydelser, företrädes- vis kondenseras med en 2,6-dihalogen-bensaldehyd, den så erhållna föreningen med den allmänna formeln Hal \o cu 2 -N =cﬂ Hal (Im) där R och R; har ovan angivna betydelser och Hal rep- resenterar halogen, företrädesvis reduceras med ett reduktionsmedel; eller, om så önskas, omsättes en för- ening med den ovan angivna allmänna formeln Il med en p-(C1_r-alkanoyl)-amino-bensensulfonsyraklorid, den sä erhållna föreningen med den allmänna formeln R Rg N/ \\ (In) \0 ca Z-Nn -so 2 vn -Ac där R och R2 har ovan angivna betydelser och Ac repre- senterar en C1_“-alkanoylgrupp, företrädesvis hydroly- seras, eller, om så önskas, omsättes en förening med den ovan definierade allmänna formeln Il med en di-(C1-~- -alkyl)~amino-(Cl-r-alkyl)-halogenid, och, om så önskas, omvandlas en så erhållen förening med den ovan definie- rade allmänna formeln I till ett syraadditionssalt där- av.

Det under a) här ovan angivna förfarandet o-.. ....,.. . ._ 12 454 695 10 15 20 25 30 35 40 enligt förevarande uppfinning genomföres lämpligen i närvaro av en alkalimetallhydrid (företrädesvis nat- riumhydrid) i dimetylformamid. Som reaktionsmedium kan man också använda dietyleter, tetrahydrofuran, dimetyl- sulfoxid eller bensen. Reaktionen kan genomföras vid en temperatur mellan 20°C och reaktionsblandningens kokpunkt. Utgångsmaterialet II och dialkylalkanoyl- -amido-malonatet användes företrädesvis i ekvimolara mängder.

Enligt det under b) här ovan angivna för- farandet hydrolyseras föreningen Ia med en mineralsy- ra, företrädesvis saltsyra eller svavelsyra. Salpeter- syra kan icke användas på grund av nitreringsrisken.

Reaktionen kan genomföras under upphettning, företrä- desvis vid ungefär 100°C.

Enligt det under c) här ovan beskrivna förfarandet omsättes en förening med den allmänna for- meln II med tiokarbamid i en alkanol, företrädesvis etanol, vid en temperatur mellan rumstemperaturen och reaktionsblandningens kokpunkt, företrädesvis under upphettning.

Det under d) här ovan angivna förfarandet genomföres företrädesvis i närvaro av ett syrabindan- de medel. Organiska baser, lämpligen trietylamin, kan användas som syrabindande medel. Reaktionen kan genom- föras i ett lämpligt organiskt lösningsmedel, exempel- vis en keton, såsom aceton, eller hexametylfosforsyra- triamid, dimetylformamid etc. Man genomför lämpligen förfarandet under upphettning, exempelvis vid ca 100°C.

Enligt det under e1) här ovan angivna för- farandet omsättes en förening med den allmänna formeln Id med hydrazin. Reaktionen genomföres i ett organiskt lösningsmedel, företrädesvis ett klorerat kolväte, sä- som diklormetan, dikloretan eller kloroform. Reaktione- temperaturen kan variera mellan ca 20°C och reaktions- blandningens kokpunkt. Slutprodukten kan lämpligen med saltsyra omvandlas till sin hydroklorid.

Vid det under eg) här ovan angivna förfa- randet enligt förevarande uppfinning hydrolyseras en förening med den allmänna formeln IV i surt medium. 10 15 20 25 30 35 40 13 454 695 Reaktionen kan företrädesvis genomföras med saltsyra under upphettning, eventuellt vid ungefär 100°C.

Vid det under eg) här ovan angivna för- farandet behandlas en förening med den allmänna for- meln V med hydrazin eller alkylhydrazin (företrädes- vis n-butyl-hydrazin) och med saltsyra. Reaktionen kan genomföras i ett klorerat kolväte eller i en alkanol som reaktionsmedium. Företrädesvis upphettas reaktions- blandníngen vid sin kokpunkt.

Enligt det under er) här ovan angivna för- farandet underkastas en förening med den allmänna for- meln VI eller VII sur hydrolys. Reaktionen genomföres eventuellt med saltsyra under upphettning företrädes- vis vid ungefär 1oo°c.

Den under es) här ovan angivna reaktionen, dvs hydrolys av föreningen med den allmänna formeln VIII, där R12 representerar t-butyl, med trifluorättik- syra, genomföres vid en temperatur mellan ca O och ca 20°C, företrädesvis vid ca 10°C. Utgângsföreningen med den allmänna formeln VIII, där R12 representerar bensyl, hydrolyseras företrädesvis med en blandning av ättiksy- ra och bromväte under kylning vid ungefär OOC. Reak- tionsblandningen behandlas först med alkali och däref- ter med saltsyra. Hydrolysen av utgångsmaterialen med den allmänna formeln VIII, där R12 representerar etyl, genomföras lämpligen med saltsyra vid en temperatur om- kring rumstemperaturen.

Vid det under es) här ovan angivna förfa- randet omsättes en förening med den allmänna formeln IX, företrädesvis efter desacylering, med en förening med den allmänna formeln X, i vilken X representerar ha- logen, företrädesvis klor, eller en sulfonyloxigrupp, företrädesvis en metansulfonyloxi- eller en toluensul- fonyloxigrupp. När man använder föreningar med den all- männa formeln X, där X representerar klor, genomföras reaktionen företrädesvis i tetrahydrofuran i närvaro av natriummetylat vid en temperatur av ungefär OOC. När man använder en förening med den allmänna formeln X, där X representerar en sulfonyloxigrupp, genomföres reaktionen företrädesvis i närvaro av natriummetylat 10 15 20 25 30 35 40 14 454 695 vid rumstemperaturen.

Det under fl) här ovan angivna förfarandet genomföres lämpligen i vatten, i en blandning av vat- ten och en alkanol, i tetrahydrofuran eller dioxan.

Temperaturen kan variera mellan 20 och 100°C.

Vid det under fa) här ovan angivna förfa- randet upphettas en förening med den allmänna formeln XI tillsammans med en förening med den allmänna for- meln Ie. Reaktionen genomföres lämpligen i metanol som reaktionsmedium vid reaktionsblandningens kokpunkt.

Vid det här ovan under fa) angivna förfa- randet omsättes en förening med den allmänna formeln Ie med en förening med den allmänna formeln XII. För- eningarna med den allmänna formeln XII, där R13 rep- resenterar metyl, föredrages som utgângsmaterial. Reak- tionen genomföres lämpligen i vatten som reaktionsme- dium och vid rumstemperaturen.

Vid det under fu) här ovan angivna förfa- randet omsättes en förening med den allmänna formeln XIII med en ammoniumhalogenid, företrädesvis ammonium- klorid. Reaktionen genomföres lämpligen under upphett- ning, företrädesvis 1 smälta vid 120 - 14o°c.

Vid det under fs) här ovan angivna förfa- randet omsättes en förening med den allmänna formeln XIV med en hydroxiguanidin med den allmänna formeln XV. Reaktionen genomföres företrädesvis i närvaro av ett alkalimetallalkoholat, företrädesvis natriummety- lat, i motsvarande alkanol, företrädesvis metanol, som reaktionsmedium under upphettning.

Vid det under g) angivna förfarandet om- sättes en förening med den allmänna formeln Ig med ett alkalimetallcyanat. Kaliumcyanat föredrages för detta ändamål. Som reaktionsmedium användes företrädesvis vatten eller en vattenhaltig alkanol. Reaktionen ge- nomföres vid en temperatur mellan 20°C och reaktions- blandningens kokpunkt.

Det under h) här ovan angivna förfarandet genomföres lämpligen i närvaro av ett syrabindande me- del. Oorganiska baser, exempelvis trietylamin, använ- des företrädesvis för detta ändamål. Reaktionen genom- 10 15 20 25 30 35 40 15 454 695 föres lämpligen i ett organiskt lösningsmedel, exempel- vis en alkanol, såsom etanol etc, under upphettning vid reaktionsblandningens kokpunkt.

Vid det under il) här ovan angivna förfaran- det omsättes en förening med den allmänna formeln II med etylimin. Reaktionen genomföras lämpligen i ett or- ganiskt lösningsmedel, exempelvis aceton. Det föredra- ges att sätta etylimin till utgångsmaterialet II vid en temperatur mellan -5 och -10°C och därefter upphetta reaktionsblandningen till kokning. Slutprodukten omvand- las lämpligen till sin hydroklorid genom fällning med klorväte.

Vid det under ig) här ovan angivna förfa- randet bromeras en förening med den allmänna formeln XVII. Vätebromid, fosfortribromid, tionylbromid eller sulfurylbromid föredrages för detta ändamål. Reaktionen genomföras i ett lämpligt lösningsmedel, exempelvis i metylsulfoxid, vid en temperatur av ungefär 0 - 20°C.

Reduktionen av en förening med den allmänna formeln XVIII enligt det under is) här ovan angivna för- farandet kan genomföras med borhydrid, företrädesvis med enadduktav borhydrid och tetrahydrofuran. Det före- drages att genomföra reaktionen i ett lämpligt lösnings- medel, företrädesvis i tetrahydrofuran. Reaktionstempe- raturen ligger mellan ca 0 och ca 20°C.

Vid det under j) här ovan angivna förfaran- det omsättes en förening med den allmänna formeln II med en alkalimetallftalimid, företrädesvis kaliumftal- imid. Reaktionen genomföres lämpligen i ett lösnings- medel, exempelvis dimetylformamid eller aceton, under upphettning vid en temperatur av ungefär lösningsmed- lets kokpunkt.

Den så erhållna föreningen med den allmänna formeln Ik kan omvandlas till den motsvarande förening- en med den allmänna formeln Il genom reduktion med hyd- razin. Reaktionen genomföres företrädesvis i ett lämp- ligt organiskt lösningsmedel, exempelvis i klorerade kolväten, exempelvis diklormetan, dikloretan eller klo- roform.

En förening med den allmänna formeln Il kan 16 454 695 10 15 20 25 30 35 40 omvandlas till den motsvarande föreningen med den all- männa formeln Im genom omsättning med en 2,6-dihalogen- bensaldehyd. Reaktionen genomföras lämpligen i närvaro av en organisk bas, exempelvis trietylamin, och i ett organiskt lösningsmedel, exempelvis alkanol, såsom eta- nol etc. Reaktionen genomföras under upphettning, före- trädesvis vid reaktionsblandningens kokpunkt.

Den så erhållna föreningen Im kan reduce- ras till det motsvarande 2,6-dihalogenbensylderivatet.

Komplexa metallhydrider, exempelvis natrium- borhydrid, användes lämpligen som reduktionsmedel." Reaktionen genomföres eventuellt i ett lämpligt orga- niskt lösningsmedel, exempelvis i vattenfri alkohol, såsom metanol. Det föredrages att tillsätta den komplexa metallhydriden under kylning och därefter upphetta reak- tionsblandningen till kokning.

Föreningen med den allmänna formeln Il kan omvandlas till den motsvarande föreningen med den all- männa formeln In med en p-alkanoyl-amido-bensensulfon- syraklorid. Reaktionen genomföres lämpligen i närvaro av ett syrabindande medel, exempelvis en organisk bas, såsom trietylamin. Som reaktionsmedium kan man använda organiska lösningsmedel, företrädesvis klorerade kolvä- ten, såsom diklormetan, dikloretan, kloroform etc. Det föredrages att genomföra reaktionen vid rumstemperatu- ren.

Den så erhållna föreningen med den allmänna formeln In hydrolyseras till det motsvarande p-amino- fenyl-sulfonylderivatet. Hydrolysen genomföres lämpli- gen under upphettning i surt medium, företrädesvis med en mineralsyra, exempelvis saltsyra. Salpetersyra kan icke användas på grund av nitreringsrisken.

En förening med den allmänna formeln Il om- sättes med en dialkyl-amino-alkylhalogenid, företrädes- vis med en klorid. Genom denna reaktion erhålles en förening med den allmänna formeln Ij, där R"; represen- terar väte och R"~ dialkyl-amino-alkyl. Reaktionen ge- nomfëres lämpligen i närvaro av ett syrabindande medel, exempelvis"en organisk bas, såsom trietylamin, i ett lämpligt organiskt lösningsmedel, exempelvis en alkanol, 10 15 20 25 30 35 40 ...__ ___.__....-_._.-... . .. in; 454 695 17 såsom etanol, under upphettning.

Föreningarna I kan omvandlas på känt sätt till syraadditionssalter. Detta åstadkommas genom om- sättning med ungefär en molekvivalent av en syra i ett lämpligt lösningsmedel. De så erhållna föreningarna kan isoleras på i och för sig känt sätt.

Föreningarna II är på grund av bromatomens i allylställningen reaktivitet mycket reaktiva och kan användas för framställning av olika isoxazolderivat.

De 3-substituerade 4-halogen-S-brommetyl- derivaten II kan framställas på följande sätt: Acetylaceton omsättes med sulfurylklorid, den så erhållna 3-kloracetylacetonen omvandlas till 3,5-dimetyl-4-klorisoxazol genom omsättning med hyd- roxylamin. Det motsvarande brom- och jodderivatet fram- ställes genom bromering respektive jodering av 3,5-di- metyl-isoxazol i närvaro av salpetersyra. När man om- sätter 3,S-dimetyl~4-halogen-isoxazol med N-brom-suc- cinimid bildas nästan uteslutande den motsvarande 3- -metylê-halogen-5-brommetyl-isoxazolen.

Föreningarna III är kända och kan framstäl- las genom kända förfaranden.

Utgångsföreningarna IV kan framställas ge- nom att en förening med den allmänna formeln II omsät- tes med en förening med den allmänna formeln Rs / HO-N=C \ Rs (XIX) där R5 och Rs har ovan angivna betydelser.

Reaktionen kan genomföras i närvaro av ett alkalimetallalkoholat, företrädesvis natriummetylat, i den motsvarande alkanolen, företrädesvis metanol, under upphettning.

Utgångsmaterialen V kan framställas genom att en förening med den ovan definierade allmänna for- meln II omsättes med en förening med den allmänna for- meln 10 15 20 25 30 35 40 18 454 695 (xx) y_oN Re O där R, och RQ har ovan angivna betydelser och Y rep- resenterar väte eller alkalimetall.

Reaktionen kan genomföras i närvaro av ett lämpligt organiskt lösningsmedel, såsom tetrahyd- rofuran eller dimetylformamid vid en temperatur mellan 20 och 100°C, företrädesvis i närvaro trifenylfosfín.

Utgângföreningarna VI kan framställas ge- nom att en förening med den allmänna formeln II omsät- tes med en förening med den allmänna formeln HO-NH-C-R9 (XXI) där R9 har ovan angiven betydelse.

Reaktionen genomföres lämpligen i en vat- tenhaltig alkanol i närvaro av ungefär en molekviva- lent av en alkalimetallhydroxid under upphettning.

Utgângsföreningarna VII kan framställas genom att en förening med den ovan definierade allmän- na formeln II omsättes med en förening med den allmän- na formeln HO-N=$-R11 (XXII) ónlu där R10 och R11 har ovan angivna betydelser.

Reaktionen genomföres lämpligen i närva- ro av ett alkali, exempelvis natrium- eller kaliumhyd- roxid.

Utgàngsmaterialen med den allmänna formeln VIII kan framställas genom att en förening med den ovan definierade allmänna formeln II omsättes med en förening med den allmänna formeln 10 15 20 25 30 35 40 19 454 695 H0-NH~C-OR1z (XXIII) där R12 har ovan angiven betydelse.

Reaktionen genomföres lämpligen i närvaro av ett syrabindande medel, lämpligen en organisk bas, exempelvis trietylamin. Som reaktionsmedium användes lämpligen organiska lösningsmedel, exempelvis dimetyl- formamid och reaktionen genomföres under upphettning, företrädesvis vid en temperatur mellan ca 40 och ca 80°C, i synnerhet vid ungefär 60°C.

Utgångsmaterialen IX kan framställas genom att en förening med den ovan definierade allmänna for- meln II omsättes med ett alkalimetallalkoholat, exem- pelvis kaliummetylat, i ett lämpligt lösningsmedel, exempelvis dimetylformamid, under upphettning, exempel- vid 6o°c.

Föreningarna med den allmänna formeln XII är kända eller kan framställas enligt kända förfaran- den.

Utgàngsmaterialen XIII kan framställas på följande sätt: En förening med den ovan definierade all- männa formeln Ie omvandlas till en förening med den all- männa formeln R R; \\ 4%7S (xxlv) N\\o ca;-o-Na-c NH; där R och R; har ovan angivna betydelser, genom omsätt- ning med ett alkalimetallcyanat, exempelvis kaliumcya- nat, i surt medium, exempelvis i saltsyra, under upp- hettning, exempelvis vid 90 - 95°C. Föreningarna med den allmänna formeln XXIV kan också framställas genom omsättning av en förening med den allmänna formeln Ie, först med bensoyl~isotiocyanat och därefter med alkali. 454 695 2° 10 15 20 25 30 35 40 Det första reaktionssteget genomföres företrädesvis i ett lämpligt organiskt lösningsmedel, exempelvis ace- ton, vid rumstemperaturen. Det andra steget genomföres med alkalimetallhydroxid, exempelvis kaliumhydroxid, under upphettning, exempelvis vid ca 100°C. Den så er- hållna föreningen med den allmänna formeln XXIV kan omvandlas till den motsvarande föreningen med den all- männa formeln XIII med kvicksilveroxid i ett lämpligt lösningsmedel, exempelvis en blandning av kloroform och vatten, vid rumstemperaturen.

Utgångsmaterialet med den allmänna formeln XVII kan framställas genom att en förening med den ovan definierade allmänna formeln II omsättes med B-amino- etanol. Reaktionen kan genomföras i ett lämpligt lös- ningsmedel och i närvaro av ett syrahindande medel, exempelvis aceton eller vatten, i närvaro av alkalime- tallkarbonat, i dimetylformamid eller hexametyl-fosfor- triamid i närvaro av trietylamin. Temperaturen kan va- rieras mellan 20°C och lösningsmedlets kokpunkt.

Utgångsmaterialen med den allmänna formeln XVIII kan framställas genom omvandling av en förening med den allmänna formeln II till en förening med den allmänna formeln R R2 Z \\ (XXV) q\\U CH2-NH; där R och R2 har ovan angivna betydelser.

Reaktionen kan genomföras antingen med hexametylentetramin i ett lämpligt lösningsmedel, exem- pelvis etanol, under upphettning och efterföljande hyd- rolysering med en syra eller med alkalimetallftalimid i ett lämpligt lösningsmedel, exempelvis dimetylform- amid, under upphettning, exempelvis vid ungefär 100°C, eller med hydrazin i ett lämpligt lösningsmedel, exem- pelvis diklormetan, vid ungefär 20°C. Den så erhållna föreningen med den allmänna formeln XXV kan omvandlas till den motsvarande föreningen med den allmänna for- 10 15 20 25 30 35 40 21 454 695 meln XVIII med bromacetylbromid. Reaktionen kan genom- föras i ett lämpligt lösningsmedel, exempelvis en blandning av aceton och vatten, i närvaro av ett syra- bindande medel, exempelvis en oorganisk bas, såsom nat- riumbikarbonat, vid rumstemperaturen.

De nya föreningarna enligt uppfinningen har stark och relativt varaktig hypotensiv verkan och vissa av föreningarna utövar även antiflogistisk och antipyretisk verkan.

Pâ kattor och kaniner har man uppnått den största blodtryckssänkningen med 3-metyl-4-klorisoxazol- -5-yl-metylenoxi-guanidin och 3-metyl-4~klor-5-(brom- metyl-aminometyl)isoxazol-hydroklorid. På kattor gav en fyrtiondel av den i.v. på möss fastställda LD50-dosen av 3-metyl-4-klorisoxazol-5-yl-metylenoxi-guanidin en 40 % sänkning av blodtrycket och en tjugondel av den i.v. på möss fastställda LD50-dosen av 3-metyl-4-k1or- -5-(brommetyl-aminometyl)-isoxazol-hydroklorid gav en 44 % sänkning av blodtrycket. vid enteral administration av nämnda för- eningar pà anestetiserade kaniner i en tiondel av de i.v. på möss fastställda LDSO-doserna observerades en kraftig och permanent sänkning av blodtrycket. Trettio minuter efter administrationen var blodtrycket 25 res- pektive 18 %-lägre och 90 minuter efter administratio- nen var blodtrycket 33 respektive 48 % lägre än före administrationen. Ingen av föreningarna inverkade vä- sentligt på hjärtfrekvensen. L-a-metyl-dopa gav vid en- teral administration av en tiondel av LD50-dosen (i.v.) en blodtryckssänkning hos kaniner av 14 % 30 minuter ef- ter administrationen och av 37 % 90 minuter efter ad- ' ministrationen. Detta innebär att 3-metyl-4-klorisoxa- zol-5-y1-metylenoxi-guanidinets och 3-metyl-4-klor-5- -(brommetyl-aminometyl)isoxazol-hydrokloridens effekt- styrka är av samma storleksordning som den som utövas av L-a-metyl-dopa. Fördelen med de nya föreningarna enligt uppfinningen är att de är effektiva både vid oral och intravenös administration, då däremot L-a- -metyl-dopa är aktiv endast vid intravenös administra- tion. 22 454 695 10 15 20 25 30 35 40 En tiondel av LD50-dosen (bestämd i.v. på möss) för följande föreningar med den allmänna formeln I vid intravenös administration på anestetiserade kat- tor gav kraftig hypotensiv effekt med kort varaktighet: 3-metyl-4-klor-5-aminometyl-isoxazol, 3-metyl-4-brom-5-aminooxi-metyl-isoxazol, N-(3-metyl-4-klorisoxazol-5-yl-metylenoxi)- karbamid, 3-metyl-4-klor-5-(N,N-dietylamino-metyl)- isoxazol-hydroklorid, 3-metyl-4-brom-5-(N,N-dietylamino-metyl)- isoxazol-hydroklorid, 3-metyl-4-klor-5-(N-cyklohexylamino-metyl)- isoxazol-hydroklorid, och 3-metyl-4-klor-5-(N-morfolino-metyl)isoxa- zol-hydroklorid.

Den diuretiska effekten som utövas av N-(3- -metyl-4-klorisoxazol-5-y1-metylenoxi)karbamid överträf- far väsentligt den som utövas av Theophylline. Långvarig hypotensiv effekt har också 3-metyl-4-klorisoxazol-5-yl- -metylamin-hydroklorid, men denna inducerar också en bradykardieffekt. Anmärkningsvärd är den starka anti- febrileffekten hos 3-metyl-4-brom-5-(N-morfolino-metyl)- isoxazol-hydroklorid. En tiondel av LD50-dosen för den- na förening ger en lika stor sänkning av feber framkal- lad med pyrogo som 20 mg/kg amidazofen.

Den antiinflammatoriska effekten hos de nya föreningarna enligt uppfinningen har också fastställts.

En tiondel av LDSÛ-dosen (i.v., på möss) administrera- des på råttor och inhibitionen av ödem inducerat genom lokal administration av 0,05 ml/3 mg dextran bestämdes.

De erhållna resultaten är sammanställda i följande ta- bell: Förening, exempel nr Ödeminhibition, % 7. (klorderivat) 38 15. (kl0rderiVat) 36 16. 34 9. 32 13 29 Enligt uppfinningen avses slutligen en far- 10 15 20 25 30 35 40 23 454 695 maceutisk beredning innehållande som aktiv beståndsdel en förening med den allmänna formeln I eller ett farma- ceutiskt godtagbart syraadditionssalt därav tillsammans med en lämplig inert, ogiftig, fast eller vätskeformig farmaceutisk bärare.

Som bärare kan man använda sådana som helt allmänt användes inom farmacin, exempelvis kalciumkar- bonat, magnesiumstearat, vatten, polyalkylenglykol, stärkelse etc. Ovannämnda farmaceutiska beredningar kan framställas på i och för sig känt sätt i fast form, exempelvis i form av tabletter, kapslar, dragëer, sup- positorier etc, eller i vätskeform, exempelvis i form av lösningar, suspensioner, emulsioner etc.

Den dagliga dosen av föreningarna med den allmänna formeln I beror på ett flertal faktorer, exem- pelvis den använda föreningens aktivitet, patientens tillstând etc, och dosen bestämmes alltid av läkaren.

Uppfinningen belyses i följande icke be- gränsande exempel. I exemplen 1 och 2 beskrives fram- ställning av föreningar med den allmänna formeln II, vilka användes som utgångsmaterial.

Exempel 1 Framställning av 3-metyl-4-ha1ogen-5-brom- metylisoxazoler. 0,1 mol av den motsvarande 3,5-dimetyl-4- -halogenisoxazolen löstes i 150 ml vattenfri koltetra- klorid, varpå 0,5 g bensoylperoxid tillsattes och lös- ningen upphettades till kokning. Därefter tillsattes 0,12 mol N-bromsuccinimid i små portioner under loppet av 1,5 timmar, varpå blandningen kokades i 4 - 5 timmar.

Sedan lösningen kallnat avfiltrerades den utfällda succinimiden och filtratet indunstades, Den i form av en sirap erhållna indunstningsäterstoden utgjordes av 3-metyl-4-halogen-5-brommetylisoxazol (ca 90 - 100 %).

Denna kan användas utan ytterligare rening.

Exempel 2 _ Framställning av 3~fenyl-4-etoxikarbonyl- -5-brommetvlisoxazol.

Man utgick från 3-fenyl-5-metylisoxazol-4- -karboxylsyra-etylester och förfor på sätt som angives 24 454 695 10 15 20 25 30 35 40 i exempel 1.

Exemgel 3 Framställning av 3-mety1-4-ha1ogen-5- -(2',2'-dietoxikarbonyl-2'-acetamidoetyl)isoxazoler. 0,1 mol natriumhydrid suspenderades i 25 ml vattenfri N,N-dimetylformamid, varpå en lösning av 0,1 mol dietyl-acetamido-malonat i 45 ml vattenfri N,N-dimetylformamid tillsattes i små portioner under omrörning. Blandningen omrördes vid rumstemperaturen i 12 timmar, varpå en lösning av 0,1 mol 3-metyl-4-ha- logen-5-brommetyl-isoxazol i 15 ml vattenfri N,N-di- metylformamid droppvís tillsattes. Blandningen omrör- des i ytterligare 12 - 14 timmar. Därefter hälldes blandningen i krossad is. Den så erhållna oljeartade substansen, som långsamt stelnade, avfiltrerades och filterkakan tvättades med en blandning av eter och petroleumeter 1:1. Den råa 3-metyl-4-halogen-(2',2'- -dietoxikarbonyl-2'-acetamidoetyl)isoxazolen omkris- talliserades.

Klorderivat: Utbyte:5O % smä1cpunkt=111 - 112°c Omkristallísation: i en blandning av eta- nol och vatten Analys -y % C % H % N % Cl 48,49 5,52 8,08 10,22 48,13 5,47 8,05 10,35 Bromderivat: Utbyte: 48 % smä1cpunkt= 118 - 119°c Omkristallísation: i etanol Analys- %C %l-I %N 42,99 4,89 7,16 42,95 4,99 7,14 Jodderivat: Utbyte: 15 % smä1tpunkt= 97 - 99°c Omkristallisation: i en blandning av eta- beräknat: funnet: beräknat: funnet: nol och vatten 10 15 20 25 30 35 40 25 454 695 Analys - % C % H % N 28,37 4,37 6,38 38,38 4,42 6,38 Exemgel 4 gramställning av DL-3-metyl-4-halogenis- beräknat: funnet: oxazol-5-yl-alanin-hydroklorid. 0,1 mol 3-metyl-4-halogen-12',2'-dietoxi- karbonyl-2'-acetamídoetyl)isoxazol hydrclyserades med 220 ml koncentrerad saltsyra vid 100°C i 8 - 12 timmar.

Lösningen klargjordes med aktivkol och koncentrerades därefter till en femtedel av sin volym. De utfällda kristallerna avfiltrerades, torkades i vakuum exsicka- tor över kalciumklorid och kaliumhydroxid och omkrís- talliserades.

Klorderivat: Utbyte: 75 % smä1tpunkt= 187 - 1s9°c (sönaeraelning) Omkristallisation: i 6N-HCl Analys - 4 c z H % N % cl % cl' beräknat: 34,87 4,18 11,62 14,7 14,7 funnet: 34,79 4,16 11,52 14,57 14,9 ' Bromderivat: Utbyte: 63 % Smältpunkt: 206 - 207oC (sönderdelning) Omkristallisationz i 6N-HCl Analys - % c % H % N % cl' % Br beräknat: 29,44 3,53 9,81 12,41 27,99 funnet: 29,53 3,60 9,82 12,40 27,98 Jodderivat: Utbyte; 10 % Smältpunkt: 202 - 204°C (sönderdelning) Analys - % C % H beräknat: 25,28 3,03 funnet: 23,32 3,13 Exemgel 5 Framställning av S-(3-metyl-4-halogenis- oxazol-5-yl)-metylisotiokarbamid-hydrobromid eller S-(3-fenyl-4-etoxikarbony1isoxazol-5-yl)metyl-isotio- karbamid-hydrobromid. _ 0,1 mol 3-metyl-4-halogen-5-brommetyl-is- 26 454 695 10 15 20 25 30 35 40 oxazol eller 0,1 mol 3-fenyl-4-etoxikarbonyl-5-brom- metyl-isoxazol och 0,11 mol tiokarbamid kokades i 30 ml vattenfri etanol i 2 - 3 timmar. Lösningen kyldes, klargjordes med aktivkol, utspäddes med 60 - 100 ml vattenfri eter, varpå de utfällda vita kristallerna avfiltrerades, tvättades med vattenfri eter och om- kristalliserades i vattenfri etanol. 3-metyl-4-bromderivat: Utbyte: 49 % smä1tpunkt= 173 - 174°c Analys - % C % H % N % S 21,77 2,74 12,68 9,68 21,52 2,71 12,60 9,85 3-metyl-4-jodderivat: Utbyte: 40 % smä1tpunkt= 168 - 171°c Analys - % C % H % N % S beräknat: 19,06 2,40 11,11 8,48 beräknat: funnet: funnet: 18,86 23,3 11,30 8,50 3-fenyl-4-etoxikarbonylderivat: Utbyte: 50 % ,Smältpunkt: 200 - 202°C (sönderdelning) Analys - % C % H % N % S beräknat: 43,52 4,17 10,87 8,29 funnet: 43,21 4,12 10,87 8,37 Exemgel 6 Framställning av 3-metyl-4-klor(brom)-S- (ftalimidooximetyl)isoxazol. 0,1 mol 3-metyl-4-klor(brom)'5-brommetyl- isoxazol löstes i 120 ml vattenfri N,N-dimetylformamid, varpå 0,11 mol N-hydroxi-ftalimid och 0,11 mol trietyl- amin tillsattes. Blandningen hölls på ett vattenbad som upphettades vid 100°C. Därefter kyldes blandningen, utspäddes med vatten och de utfällda kristallerna av- filtrerades, tvättades med kallt vatten och omkristal- liserades.

Klorderivat: Utbyte: 89 % smä1tpunkt= 152 - 153°c Omkristallisation: i etanol 10 15 20 25 30 35 40 27 454 695 Analys - % C % H % N % Cl beräknat: 53,54 3,10 9,57 12,11 53,08 2,99 9,58 12,15 Bromderivat: Utbyte: 90 % smä1:punkt= 154 - 156°c Omkristallisation: i etanol/vatten Analys - % C % H % N % Br beräknat: 46,31 2,59 8,31 23,7 funnet: 47,0 2,59 8,25 23,67 Exemgel 7 Framställning av 3-metyl-4-klor(brom)-5- funnet: -aminooximetylisoxazol-hydroklorid. 0,14 mol 3-metyl-4-klor(brom)-5-(ftalimido- oximetyl)isoxazol löstes i 500 ml vattenfri diklormetan eller dikloretan. Därefter tillsattes 60 g 98.% hydra- zinhydrat och lösningen omrördes vid rumstemperaturen i 16 - 20 timmar. Den utfällda ftaloyl-hydraziden avfilt- rerades, tvättades med dikloretan och filtratet (kombi- nerat med tvättvätskan) indunstades. Indunstningsåter- stoden löstes i 200 ml vattenfri eter, lösningen torka- des över magnesiumsulfat, koncentrerades till en tredje- del av sin föregående volym och tvättades med vattenfri HCl. Den utfällda produkten avfiltrerades, tvättades med vattenfri eter och omkristalliserades.

Klorderivat: Utbyte: 87 % snä1tpunkt= 198 - z0o°c Omkristallisationz i vattenfri etanol Analys - 8 c 5 H 8 N 8 cl 8 cl" beräknat: 30,17 4,05 14,08 17,81 17,81 funnet; 30,02 3,99 14,06 17,77 17,78 Bromderivat: utbyte: 83 8 Smältpunkt: i vattenfri etanol Analys - 8 c 8 H 8 N 8 cl' 8 Br beräknat; 24,66 3,11 11,5 14,56 32,80 funnet; 25,11 3,08 11,37 14,50 32,72 Exemgel 8 Framställning av N-(3-metyl-4-klor(brom)- 10 15 20 25 30 35 40 28 454 695 isoxazol-5-yl-metylenoxi)-karbamid. 0,5 mol 3-metyl-4-klor(brom)-S-aminooxi- metylisoxazol-hydroklorid löstes i 35 ml vatten under upphettning. Därefter tillsattes en lösning av 0,055 mol kaliumcyanat i 45 ml hett vatten. Blandningen ko- kades i en halv timme, klargjordes med aktivkol och filtrerades fortfarande i hett tillstånd. Filtratet kyldes, de utfällda kristallerna avfiltrerades och tvättades med iskallt vatten.

Klorderivat: Utbyte: 85 % smä1tpunkc= 157 - 15e°c Omkristallisation: i vatten Analys - % C % H % N % Cl beräknat; 35,04 3,92 20,43 17,24 funnet: 34,83 3,87 20,59 17,18 Bromderivat: Utbyte: 60 % Smältpunkt: 16300 Omkristallisation: i vatten Analys - % C % H % N % Br beräknat: 28,82 3,22 16,8 31,95 funnet: 29,11 3,16 16,78 31,82 Bxemgel 9 Framställning av 3-metyl-4-klorisoxazol- -5-yl-metylenoxi-guanidin. 0,04 mol 3-metyl-4-klor-5-aminooxi-metyl- isoxazol löstes i 40 ml vatten. 1,8 g cyanamid till- sattes och blandningen fick stå vid rumstemperaturen i 12 - 14 timmar, varpå den upphettades, hölls vid 100°C i 40 minuter och indunstades i vakuum. Den så er- hållna kristalliniska massan omkristalliserades i en blandning av etanol och dietyleter.

Utbyte: 75 % Smältpunkt: 176 - 178°C Analys - % c % H % N % cl % cl' beräknat: 29,89 4,18 23,24 14,70 14,70 funnet: 29,91 4,68 23,40 14,62 14,59 Exemgel 10 Framställning av 3-metyl-4-klor-5-(ftàl- 10 15 20 25 30 35 40 29 454 695 imido-metyl)-isoxazol. 0,1 mol 3-metyl-4-klor-5-brommetyl-isoxazol löstes i 50 ml N,N-dimetylformamid eller vattenfri ace- ton. 0,15 mol kaliumftalimid sattes till lösningen och blandningen hölls vid 1oo°c 1 s timmar. Därefter kylaes den, hälldes i 0,5 kg krossad is, de utfällda kristal- lerna avfiltrerades och tvättades med iskall etanol.

Efter torkning omkristalliserades råprodukten i etanol.

Utbyte: 60 % smältpunkta 124 - 12s°c Analys - % C % H % N % Cl beräknat: 56,43 3,28 10,12 12,81 funnet: 56,29 3,28 12,12 12,86 Exemgel 11 Framställning av 3-metyl-4-klorisoxazol-5- -yl-metylamin-hydroklorid. 0,1 mol 3-metyl-4-klor-S-(ftalimido-metyl)- isoxazol löstes i 250 ml vattenfri diklormetan. Lösning- en försattes med 52 g 98 % hydrazin-hydrat och bland- ningen omrördes vid rumstemperaturen i 24 timmar. Ur reaktionsblandningen utföll 3-metyl-4-klorisoxazol-5- -yl-metylamin och hydrokloriden därav bildades. Den re- na produkten erhölls genom omkristallisation i vatten- fri etanol.

Utbyte: 82% sma1tpunxt= 178 - 1eo°c (sönaeraeining) Analys - % c % H 2 N 2 cl % cl' beräknat; 32,60 4,4o 15,30 19,23 19,23 fnnnet= 32,68 4,36 1s,47 19,25 19,40 Exemgel 12 Framställning av 3-metyl~4-klor(brom)-5- -(N,N-dietylaminometyl)isoxazol-hydroklorid. 0,1 mol 3-metyl-4-klor(brom)-5-brommetyl- isoxazol löstes i 80 ml vattenfri etanol. 0,22 mol di- etylamin sattes till lösningen och denna kokades i 2 timmar. Därefter indunstades blandningen till en tred- jedel av sín volym, utspäddes med 120 ml vatten och extraherades tre gånger med totalt 45 ml eter, tvätta- des, torkades över magnesiumsulfat och mättades däref- ter med vattenfri HCl. Den utfällda produkten avfilt- 10 15 20 25 30 35 40 30 454 695 rerades, tvättades med vattenfri eter och omkristal-I liserades.

Klorderivat: Utbyte: 82 % smältpunkc= 190 - 19z°c Analys - % c % H % N % cl % cl' 45,19 6,74 11,71 14,82 14,82 45,62 6,68 11,70 14,68 14,81 Bromderívat: Utbyte: 85 % smältpunkt= 198 - zoo°c Omkristallisation: i vattenfri etanol Analys - % c % H % N % cl" % sr 38,00 5,67 9,85 12,46 28,09 37,68 5,62 9,60 12,43 28,00 ExemBel~13 Framställning av 3-metyl-4-klor-5-(N-cyk- beräknat: funnet: beräknat: funnet: lohexylaminometyl)isoxazol-hydroklorid. 0,1 mol 3-metyl-4-klor-5-brommetyl-isoxazol löstes i 75 ml vattenfri etanol. Lösningen försattes med 0,11 mol cyklohexylamin och 0,11 mol trietylamin och kokades i 2 timmar. Reaktionsblandningen bearbeta- des på sätt som angives i exempel 12 och man erhöll den i rubriken till förevarande exempel angivna föreningen.

Utbyte: S5 % smältpunkc= 225 - 227°c Omkristallisation: i vattenfri etanol Analys - % c % H % N % cl 4 cl' beräknat: 50,0 6,49 10,60 13,42 13,42 49,52 6,38 10,59 13,50 13,69 Exemgel 14 Framställning av 3-metyl-4-klor-5-(N-pipe- funnet: ridino-metyl)-isoxazol-hydroklorid. 0,04 mol 3-metyl-4-klor-5-brommetyl-isoxa- zol löstes i 25 ml vattenfri etanol. Lösningen försat- tes med 0,44 mol piperidin och 0,44 mol trietylamin och kokades i 2 timmar. Reaktionsblandningen upparbetades pa sätt som angives i exempel 12 och man erhöll den i rubriken till förevarande exempel angivna föreningen.

Utbyte: 60 % __.4 10 15 20 25 30 35 40 31 454 695 Smältpunkt: 213 - 214°C (sönderdelníng) Analys - 2 c % H % N % cl % cl' beräknat: 47,82 6,42 11,15 14,11 14,11 funnet; 48,05 6,43 11,15 14,00 13,97 Exemgel 15 Framställning av 3-metyl-4-klor(brom)-5- -(N-morfolinometyl)isoxazol-hydroklorid: 0,1 mol 3-metyl-4-klor(brom)-5-brommetyl- isoxazøl löstes i 80 ml vattenfri etanol. Lösningen försattes med 0,11 mol morfolino och 0,11 mol trietyl- amin och kokades i 2 timmar. Reaktionsblandningen upp- arbetades på sätt som angives i exempel 12 och man er- höll den i rubriken till förevarande exempel angivna föreningen.

Klorderivatz Utbyte: 62 % sna1tpunx Omkristallisation: i vattenfri etanol Analys - % c s H s N % cl % cl' beräknat: 42,56 5,55 11,03 13,96 13,96 funnet: 42,96 5,94 11,02 13,89 13,90 Bromderivat: Utbyte: 65 % smä1tpunkt= 216 - 21a°c Omkristallisation: i vattenfri etanol Analys ~ s c % H s N % cl' % sr 36,22 4,73 9,45 11,88 26,77 36,63 4,70 9,52 11,89 26,79 Exemgel 16 Framställning av 3-metyl-4-klor-5-(brom- beräknat: funnet: etylamino-metyl)isoxazol-hydroklorid. 0,35 mol 3-metyl-4-klor-5-brommetyl-isoxa- zol löstes i 390 ml vattenfritt aceton. Lösningen kyl- des till en temperatur mellan -5 och -10OC och för- sattes med en lösning av 19,6 ml etylenimin i 80 ml vattenfri aceton under omrörning. Därefter omrördes reaktionsblandningen i 2 timmar, kyldes och hälldes i 1 1 isvatten. Den utfällda, klibbiga massan extrahera- des, först med 200 ml och därefter med totalt 100 ml eter. Eterfasen avskildes från fällningen (8,2 g, 32 454 695 10 15 20 25 30 35 40 smältpunkt 138 - 141°C), tvättades med vatten (2 x 400 ml), torkades över magnesiumsulfat, indunstades till en tredjedel av sin volym och mättades med vattenfri HCI. Den utfällda produkten avfiltrerades och omkris- talliserades i vattenfri etanol.

Utbyte: 25 % smä1tpunk:= 164 - 1es°c Analys - % c % H 2 N 2 cl % cl' 2 Br beräknat: 33,03 4,35 9,66 12,22 12,22 27,55 funnet: 37,87 4,31 10,05 12,28 12,34 27,44 Exemgel 17 Framställning av 3-metyl-4-klor-5-(2',6'- -diklorbensalamino-metyl)isoxazol. 0,065 mol 3-metyl-4-klorisoxazol-5-yl-me- tylamin-hydroklorid löstes i 50 ml vattenfri etanol.

Lösningen försattes med 0,07 mol trietylamin och 0,07 mol 2,6-diklorbensaldehyd och kokades i en timme, var- på den klargjordes med aktivkol och filtrerades medan den fortfarande var het. Lösningen kyldes, de utfällda kristallerna avfiltrerades och omkristalliserades i etanol.

Utbyte: 60 % Smältpunkt: 86,5 - 87,5oC Analys - % C % H % N % Cl 47,47 2,99 9,23 35,04 48,01 3,00 9,22 35,11 Exemgel 18 Framställning av 3-metyl-4-klor-5-(2',6'~ beräknat: funnet: -diklorbensylamino-metyl)isoxazol-hydroklorid. 0,01 mol 3-metyl~4-klor-5-(2',6'-diklor- bensalamino-metyl)-isoxazol löstes i 50 ml vattenfri metanol och 0,5 g natriumborhydrid tillsattes i små portioner under kylning. Lösningen kokades i 20 minu- ter, kyldes och indunstades. Indunstningsâterstoden löstes i eter, eterlösningen tvättades med vatten och torkades över magnesiumsulfat. Saltet av slutprodukten avskíldes med vattenfri HCl och omkristalliserades i vattenfri etanol. utbyte= 70 2 Smältpunkt: 192 - 194oC (sönderdelning) 10 15 20 25 30 35 40 33 454 695 Analys - z c 2 H % N % cl 2 cl' beräknat: 42,13 3,54 8,19 31,10 10,36 funnet: 41,90 3,31 " 8,00 30,93 10,47 Exemgel 19 Framställning av 3-metyl-4-k1or-5-[N-(p- -acetamido-bensensulfonamido)-metyl]isoxazol. 90 ml diklormetan, 16,2 ml trietylamin och 16,2 g p-acetamido-bensensulfonsyra-klorid sat- tes till 0,06 mol 3-metyl-4-klorisoxazol-5-yl-metyl- amin-hydroklorid och blandningen omrördes vid rums- temperaturen i 16 timmar. Därefter tillsattes 90 ml destillerat vatten och slutprodukten utfälldes under kraftig omrörning. Den avfiltrerades, tvättades med kallt vatten och omkristalliserades i etanol.

Utbyte: 73 % smä1tpunkt= 183 - 1s4°c Analys - % C % H % N % S beräknat: 45,41 4,10 12,22 9,32 funnet: 45,01 4,06 11,97 9,33 Exemgel 20 Framställning av 3-metyl-4-klor-5-[N-(p- -bensensulfonamido)-metyl]isoxazol. 0,02 mol 3-metyl-4-klor-5-[N-(p-acetamido- bensen-sulfonamido)-metyl]isoxazol hydrolyserades med 60 ml 1N-Hcl vid 100°C i 5 timmar. Den heta lösningen klargjordes med aktivkol, filtrerades och filtratet kyldes. De utfällda kristallerna avfiltrerades och om- kristalliserades i 1N-HCl.

Utbyte: 94 % smä1tpunkt= 183 - 1s4°c Analys - % C % H % N % Cl % S beräknat: 43,78 4,01 13,92 11,75 10,62 funnet: 44,14 3,98 13,50 11,67 10,61 Exemgel 21 Framställning av 3-metyl-4-klor-5-(di- metylamino-etylaminometyl)isoxazol-bis-hydroklorid.

En lösning av 3-metyl-4-klorisaxazol-5- -yl-metylamin-hydroklorid, 0,1 mol dimetylamino-etyl- kloríd-hydroklorid och 43 ml trietylamin i 200 ml vat- tenfri etanol kokades i 6 timmar, varpå den fick stå 34 454 695 10 15 20 25 30 35 40 vid rumstemperaturen i 12 timmar. Den utfällda tri- etylamin-hydrokloriden avfiltrerades, filtratet in- dunstades, indunstningsåterstoden löstes i 35 ml vat- tenfri etanol och lösningen indunstades på nytt. In- dunstningsåterstoden (en blekgul sirap) löstes i vat- tenfri eter och lösningen mättades med HC1. Den ut- fällda 3-metyl-4-k1or-5-(dimetylamino-etylamino-metyl)- isoxazol-bis-hydrokloriden avfiltrerades och torkades över kaliumhydroxid.

Utbyte: 44 % smältpunkt: 150 - 1so°c (sönaerdelning) Analys - % C % H % N 37,19 6,24 14,46 37,76 6,18 14,57 beräknat: funnet:

Claims

10 15 20 25 30 35 af 454 695 PATENTKRAV

1. l. Isoxazolderivat med den allmänna formeln R R; / *X (I) N\O cam; där R representerar en Cl_4-alkyl- eller fenylgrupp, R2 en halogenatom eller en (Cl_4-alkoxi)-karbonylgrupp; R1 en grupp med formeln -CH(NH2)-COOH eller en guanyl-tio- grupp, en bis-(Cl_4-alkoxikarbonyl-Cl_4-alkanoyl-amido)- metylgrupp, en amino-oxígrupp, en karbamoyl-amino-oxigrupp, en guanidino-oxigrupp, en ftalimido-oxigrupp eller en grupp med den allmänna formeln -NR3R4, där R3 representerar en väteatom eller en Cl_4-alkylgrupp, en C3_6-cykloalkylgrupp, en aø-halogen-(Cl_4-alkyl)-grupp, en di~(Cl_4-alkyl)-amino- (Cl_4-alkyl)-grupp, en 2,6-dihalogenbensylgrupp eller en p-amino-fenyl-sulfonylgrupp, vilken sistnämnda kan vara N-substituerad med en Cl_4-alkanoylgrupp; och R4 represen- terar en väteatom eller en Cl_4-alkylgrupp; eller R3 och R4 tillsammans representerar en 2,6-dihalogen-bensylidengrupp eller R3 och R4 tillsammans med den kväveatom, vid vilken de är bundna, bildar en piperidino- eller morfolinogrupp, varvid R2 endast representerar klor, om R representerar metyl och Rl en guanidyl-tiogrupp.

2. Förening enligt krav 1, k ä n n e t e c k n a d av att R i den allmänna formeln (I) representerar metyl.

3. Förening enligt krav l eller 2, k ä n n e t e c k - n a d av att R2 i den allmänna formeln (I) representerar klor.

4. Förening enligt krav l, n ä m l i g e n 3-metyl-4-klorisoxazol-5-yl-metylenoxi-guanidin, 3-metyl-4-klor-5-(brometylamino-metyl)isoxazol, 3-metyl-4-klor-5-amino-oxi-metyl~isoxa2ol, och syra- additionssalter, företrädesvis hydroklorider, därav. 10 15 20 25 30 35 454 695 19

5. Farmaceutisk beredning, k ä n n e t e c k n a d av att den som aktiv beståndsdel innehåller en förening med den i krav l definierade allmänna formeln (I) R R; / \ m N\O CHQR; eller ett farmaceutiskt godtagbart syraadditionssalt därav, i vilken formel R representerar en Cl_4-alkyl- eller fenyl- grupp, R2 en halogenatom eller en (C1_4-alkoxi)-karbonylgrupp; Rl en grupp med formeln -CH(NH2)-COOH eller en guanyl-tio- grupp, en bis-(C1_4-alkoxikarbonyl-Cl_4-alkanoyl-amido)- metylgrupp, en amino-oxigrupp, en karbamoyl-amino-oxigrupp, en guanidino-oxigrupp, en ftalimido-oxigrupp eller en grupp med den allmänna formeln -NR3R4, där R3 representerar en väteatom eller en Cl_4-alkylgrupp, en C3_6-cykloalkylgrupp, en du -ha1ogen-(Cl_4-alkyl)-grupp, en di-(Cl_4-alkyl)-amino- (Cl_4-alkyl)-grupp, en 2,6-dihalogenbensylgrupp eller en p-amino-fenyl-sulfonylgrupp, vilken sistnämnda kan vara N-substituerad med en Cl_4-alkanoylgrupp; och R4 represen- terar en väteatom eller en Cl_4-alkylgruppz eller R3 och R4 tillsammans representerar en 2,6-dihalogen-bensylidengrupp eller R3 och R4 tillsammans med den kväveatom, vid vilken de är bundna, bildar en piperidino- eller morfolinogrupp, varvid R2 endast representerar klor, om R representerar metyl och Rl en guanidyl-tiogrupp tillsammans med en lämplig inert, ogiftig, fast eller vätskeformig farmaceutisk bärare.

6. Farmaceutisk beredning enligt krav 5, k ä n n e - t e c k n a d av att den som aktiv beståndsdel innehåller 3-metyl~4-klor-isoxazol-S-yl-metylenoxi-guanidin, 3-metyl-4-klor-5-(brometylamino-metyl)isoxazol, 3-metyl-4-klor-5-amino-oxi-metyl-isoxazol, eller ett syraadditionssalt, företrädesvis hydroklorid av någon eller några av dessa föreningar. 10 15 20 25 30 35 31 454 695

7. Sätt att framställa ett isoxazolderivat med den allmänna formeln N/ \ m där R representerar en Cl_4-alkyl- eller fenylgrupp; R2 en halogenatom eller en (Cl_4-alkoxi)-karbonylgrupp; Rl en grupp med formeln -CH(NH2)-COOH eller en guanyl- tiogrupp, en bis-(Cl_4-alkoxikarbonyl-Cl_4-alkanoyl- amido)-metylgrupp, en amino-oxigrupp, en karbamoyl- amino-oxigrupp, en guanidino-oxigrupp, en ftalimido- oxigrupp eller en grupp med den allmänna formeln -NR3R4, där R3 representerar en väteatom eller en Cl_4~alkylgrupp, en C3_6-cykloalkylgrupp, en uJ-halogen-(Cl_4-alkyl)-grupp, en di-(Cl_4-alkyl)-amino-(Cl_4-alkyl)-grupp, en 2,6-di- halogenbensylgrupp eller en p-amino-fenyl-sulfonylgrupp, vilken sistnämnda kan vara N-substituerad med en Cl_4- alkanoylgruPP; och R4 representerar en väteatom eller en Cl_4-alkylgrupp; eller R3 och R4 tillsammans representerar en 2,6-dihalogen-bensylidengrupp eller R3 och R4 tillsammans med den kväveatom, vid vilken de är bundna, bildar en piperidino- eller morfolinogrupp, varvid R2 endast represen- terar klor, om R representerar metyl och Rl en guanidyl- av att tiogruppf k ä n n e t e c k n a t a) för framställning av en förening med den allmänna formeln R R: l \ (iIOOR 3 (Ia) ko CH2"C-NH"CO"R|, | COOR3 10 l5 20 25 30 35 454 695 3% där R och R; har ovan angivna betydelser och R; och Rk representerar en C1-~-alkylgrupp, omsättes med en för- ening med den allmänna formeln N/ \\ . (II) där R och R2 har ovan angivna betydelser, med ett dial- kyl-(C1-~-alkanoyl-amido)-malonat med den allmänna for- meln COOR3 HC-NH-CO-Ru (III) COOR3 där R; och Ru har ovan angivna betydelser, eller b) för framställning av en förening med den allmänna formeln / \ f” (m - -COOH \\\o CH: CH dnr R och R: har ovan angivna betydelser, hydrolyseras a en förening med den ovan definierade allmänna formeln (Ia), eller 10 15 20 25 30 35 sa 454 695 c) för framställning av en förening med den allmänna formeln R RQ f \ N 4%7NH (Ic) H2-S-C \\\0 C \\\NH2 där R och R2 har ovan angivna betydelser, omsättes en förening med den ovan definierade allmänna formeln (II) med tiokarbamid, eller d) för framställning av en förening med den allmänna formeln R R2 N/ \ \\\ H2-o-N O O där R och R; har ovan angivna betydelser, omsättes en förening med den ovan definierade allmänna formeln (II) med N-hydroxi-ftalimid, eller e) för framställning av en förening med den allmänna formeln R R; N/ \ (Ia) \\\O CH,-o-NH, där R och R; har ovan angivna betydelser, 10 15 20 25 30 35 454 695 fw el) omsättes en förening med den ovan defi- nierade allmänna formeln (Id) med hydrazin,eller e2)hydrolyseras i surt medium en förening med den allmänna formeln R R; / \\ Rs N __=/ (rv) \\\o CH2 0 N C\\\RG där R och R; har ovan angivna betydelser, var och en av Rs och Rs representerar en lägre alkyl- eller aryl- grupp eller Rs representerar aryl och R; väte, eller eg) omsättes en förening med den allmänna formeln R R2 /\ R? (V) *\\ cnz-o-N Ra O där R och R; har ovan angivna betydelser och R1 och Ra representerar en väteatom eller en fenylgrupp, med hyd- razin eller med en lägre alkyl-hydrazin och saltsyra, eller et) underkastas en förening med den allmän- na formeln R R; / \ _ m) N\\0 cs,-o-nu-ﬁ-R, 0 10 15 20 25 30 35 m 454 695 där R och R; har ovan angivna betydelser och R; rep- resenterar väte eller fenyl, eller en förening med den allmänna formeln R R; \\ ?R1o (VII) CH2“0-N=C-R11 6//z-l där R och R; har ovan angivna betydelser och R10 och R11 representerar lägre alkyl eller fenyl, sur hydro- lys, eller es) underkastas en förening med den allmän- na formeln R R2 \\ (VIII) N \\\ cnz-o-NH-c-oR12 0 Il o där R och R; har ovan angivna betydelser och R12 rep- resenterar t-butyl, bensyl eller etyl, sur hydrolys, eller es) underkastas en förening med den allmän- na formeln 71 R: (IX) CH2-OAC JR . ........_4.H_.-...... . -_ 454 695 ”Il 10 15 _20 25- 30 35 40 där R och R; har ovan angivna betydelser och Ac repre- senterar en C;-~-alkanoylgrupp, eventuell desacylering och omsättning med en amin med den allmänna formeln HZN-X (X) där X representerar en halogenatom eller en sulfonyl- oxigrupp, eller f) för framställning av en förening med den allmänna formeln Rz N! \\ (If) \\\o CH;-O-NH-¶“NH2 NH där R och R; har ovan angivna betydelser, f1) omsättes en förening med den ovan de- finierade allmänna formeln (Ie) med cyanamid, eller fz) upphettas en förening med den allmän- na formeln R N/ \ (XI) \\\N 2 HZN-C=NH där R och R; har ovan angivna betydelser, med en för- ening med den ovan definierade allmänna formeln (Ie), eller fa) omsättes en förening med den ovan de- finierade allmänna formeln (Ie) med en förening med den allmänna formeln NH Rl 3-s"'c/ . \\\ NH; 10 15 20 25 30 35 40 “ß 454 695 där R13 representerar lägre alkyl, eller med ett salt därav, eller fr) uppvärmes en förening med den allmän- na formeln R Rz N/ \ (XIII) \\\o CH2'O~NH-CN där R och R, har ovan angivna betydelser, med en ammo- niumhalogenid, eller fs) omsättes en förening med den allmänna formeln R Rz / \\ (XIV) N *\\o CH2-nal där R och R2 har ovan angivna betydelser och Hal rep- resenterar halogen, med en förening med den allmänna formeln HZN-c (xv) eller g) för framställning av en förening med den allmänna formeln / \\ ' (19) 10 15 20 25 30 35 454 695 HL; där R och R; har ovan angivna betydelser, omsättes en förening med den ovan definierade allmänna formeln (Ie) med alkalicyanat, eller h) för framställning av en förening med den allmänna formeln R R2 / /Rl3 (Ih) x Cﬂg-N \\\R.4 där R och R; har ovan angivna betydelser, R's repre- senterar en C1_q-alkylgrupp eller en C3-;~cykloalkyl- grupp och R'. representerar en väteatom eller en C1-«- -alkylgrupp, eller R'3 och R'~ tillsammans med den kvä- veatom, vid vilken de är bundna, bildar en piperidino- eller morfolinogrupp, omsättes en förening med den ovan definierade allmänna formeln II med en amin med den allmänna formeln R, a /// (xvx) där R'3 och R'~ har ovan angivna betydelser, eller i) för framställning av en förening med den allmänna formeln R Rg / \ (Ii) N\\\ ca,-Na-(cnzyz-sr o där R och R; har ovan angivna betydelser, il) omsättes en förening med den ovan de- finierade allmänna formeln (II) med etylenímin, eller iz) bromeras en förening med den allmänna formeln .\.-.._,-... 10 15 20 25 30 35 40 H, 454 695 R R; J\ \ caz-Na-cuz-cxn-on o (XVII) där R och R2 har ovan angivna betydelser, eller ia) reduceras en förening med den all- männa formeln R Rg \\ (XVIII) N\O CHZ-NH-C-CH2"BI H O där R och R; har ovan angivna betydelser, eller j) för framställning av en förening med den allmänna formeln R R; / \ “-\ Haqq/wa (Ii) \ O Rﬂk där R och R; har ovan angivna betydelser och R"3 rep- resenterar väte och R"r väte, di-(C1-~-alkyl)-amino- -(C1-M-alkyl), 2,6-dihalogen-bensyl eller p-amino-fen- yl-sulfonyl eventuellt N-substituerad med en C1-«-al- kanoylgrupp, eller R”3 och R“r tillsammans bildar en 2,6-dihalogen-bensylidengrupp, eller R“; och R"~ till- sammans med den kväveatom, vid vilken de är bundna, bildar en ftalimidogrupp, omsättes en förening med den ovan definierade allmänna formeln (II) med en alkali- metallftalimid, den så erhållna föreningen med den all- männa formeln 10 15 20 25 30 35 40 454 695 “Na f \ \O CWN (m O där R och R1 har ovan angivna betydelser, företrädes- vis omsättes med hydrazin, den så erhållna föreningen med den allmänna formeln R Rz l \ (Il) N \O Cﬂz-NH; där R och R; har ovan angivna betydelser, företrädes- vis kondenseras med en 2,6-dihalogen-bensaldehyd, den så erhållna föreningen med den allmänna formeln R R; Hal / \ (n, N\\\o CH;-N=CH Hal där R och R, har ovan angivna betydelser och Hal rep- resenterar halogen, företrädesvis reduceras med ett reduktionsmedel; eller, om så önskas, omsättes en för- ening med den ovan angivna allmänna formeln (Il) med en p-(C1-r-alkanoyl)-amino-bensensulfonsyraklorid, den så erhållna föreningen med den allmänna formeln R' R, / \ (In) N\O H2 -NH -soz NH -Ac 10 “Pf 454 695 där R och R; har ovan angivna betydelser och Ac rep-' resenterar en C1-~-alkanoylgrupp, företrädesvis hyd- rolyseras, eller, om så önskas, omsättes en förening med den ovan definierade allmänna formeln (Il) med en di-(C1-«-alkyl)-amino-(C;-ß-alkyl)-halogenid, och, om så önskas, omvandlas en så erhållen förening med den ovan definierade allmänna formeln (I) till ett syra- additionssalt därav.