SU1158044A3 - Способ получени 3-метил-4-хлор-5-бромэтиламинометилизоксазола или его гидрохлорида - Google Patents

Abstract

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ З-МЕТИЛ-4-ХЛОР-5-;БРОМЭТИЛАМИНОМЕтаЛИЗОКСАЗрЛА ИЛИ ЕГО ГИДРОХЛОРИДА, о т л и ч а«ющ и и с   тем, что соединение формулы -С1 сн 3 III N Вг подвергают взаимодействию с этиленимином в безводном органическом растворителе , таком как ацетон, при температуре кипени  растворител  и целевой продукт выдел ют в свободном виде или в виде гидрохлорида. (О

Description

:л

30

4; Изобретение oxHocHfcH к новому способу получени  новьпс химических биологически активнр к соединений, конкретно к способу получени  3-метил-4-хлор-5-бромэтиламинометилизоксазола формулы СНз С1 ТПГ о CHf-NH-CH2-CHf-Br (I или его гидрохлорида. , , Соединение формулы I и его гидрохлорид обладают способностью снижать кров ное давление. Известен способ раскрыти  цикла этиленимина взаимодействием его с меркаптанами, привод щий к |Ь -амино этилсульфидам 1. Известен аткже способ получени  М-ацетиламиноэтш1меркаптана формулы CHjCONH-CHgCHgSH взаимодействием этиленимина с тиокислотой СН,COSH р . НзСОЗН ,,. Способ раскрыти  цикла этиленими галогеналкилизоксазолом не описа ; Известен способ получени  изокса зол-5-ил-глиоксаль-2-оксимов формулы А YII о ОН (А), к -с -- - атом водорода, низший алкил или фенил, взаимодействием соответствующего изоксазол-5-карбальдегида с нитроме таном в присутствии избытка основно го агента при температуре от -20 до 23. Соединени - формулы А обладают пр тивовоспалительным и анальгетическим действием. Известен L-С -метил-(3,4-диокси фенил)-аланин (Ь-о -метилдофа) , испoльзye ЯJЙ как гипотензивное средст во РД . Среди производных р да изоксазол веществ, обладак цих способностью с жать кро вное давление, не обнаружено . Цель изобретени  - получение НО производных изоксазола, обладакнцих Новым дл  данного р да соединений видом биологической активности. Эта цель достигаетс  предлагаемы способом полз чени  З-метил-4-хлор-5-бромэтиламинометилизоксазола или его гидрохлорида, который заключаетс  в том, что соединение формулы CHf-Br подверг ают взаимодействуют с этиленимином в безводном органическом таком как ацетон, при растворителе. температуре кипени  растворител , и целевой продукт вьщел ют в свободном виде или в виде гидрохлорида. В примере 1 описьгоаетс  получение соединений, используемых в качестве исходных. Пример 1. Получение 3-метил-4-галоген-5-броммеТилизоксазол-производных . 0,1 моль соответствующего 3,5-диметил-4-галогенизоксазола раствор ют в 150 мл безводного четыреххлористого углерода. После добавки 0,5 г перекиси бензоила раствор нагревают до кипени . К смеси в течение полутора часоэ маленькими -порци ми добавл ют 0,12 моль N-бромсукцинимида , после чего реакционную смесь Следующие 4-5 ч кип т т. После охлаждени  отфильтровывают вьшавший в осадок сукцинимид. Остающийс  сиропообразный 3-метил-4-галоген-5-бромметилизоксазол без дальнейшей очистки можно использовать дальше.Выход 90-100%. Пример 2. Получение 3-метил-4-хлор-5-бромэтш1аминометилизоксазолгидрохлорида . 0,35 моль 3-метил-4-хлор-5-бромметилизоксазола раствор ют в 390 мл безводногоацетона и к раствору при охлаждении при -5 - -10°С при перемешивании дрбавл ют 19,6 мл этиленимина и 80 мл безводного ацетона . Реакционную смесь кип т т при перемешивании 2ч, охлаждают, и вьшивают в 1 л охлажденной льдом воды. Вьщелившеес  в зкое вещество экстрагируют один раз 200 мл и трижды по ТОО мл эфира. Эфирные фазы отдел ют от выделившегос  осадка (8,2 г, т. пл. 138-14lc), промывают дважды по 400 мл воды, сушат над сульфатом магни  и концентрируют примерно на треть первоначального объема. Указанное соединение осаждают путем пропускани  безводного хлористоного водорода. Сырой продукт перекристаллИзовывают . Выход 25%. Т, пл. 164-166°С (безводньй этанол).

Вычислено, %: С 38,03 Н 4,35; N9,66; С1 12,22; СГ 12,22j Вг 27,5

Найдено, %: С 37,87; Н 4,31-, N 10,05; С1 12,28; СГ 12,34; Вг 27,44.

Соединение формулы I и его гидро- хлорид обладают сильным и относительно длительным, понижающим кров ное давление действием, кроме того, они про вл ют также противовоспилитель- ное действие.

Значение LDso дл  3-метш1-4-хлор5-бромэтш1аминометш1Изоксазол-гидрохлорида соста1вл ет 430 мг/кг (внутривенно, на мьппах). Двадцата  часть дозы LDso (21,5 мг/кг живого не са) гидрохлорида соединени  формулы I снижает кров ное давление у кошек при введении внутривенно на 44%. У анестезированных кошек дес та  часть дозы LDjo , введенна  кишечно , вызьгоает сильное и длительное снижение кров ного давлени : спуст  30 мин после введени  кров ное давление на 18%, и спуст  90 мин после введени  - на 4;8% ниже, чем до введени  вещества. При этом соединение

существенно не вли ет на частоту сердечных сокращений.

Дес та  часть дозы LDso аналога по действию L-o(-мeтилдoфa, при введении кишечно снижает кров ное давление СПУСТЯ 30 мин после введени  на 30%, и спуст  90 мин после введени  - на 37%. Это означает что гидрохлорид соединени  формулы t и L-of-метилдофа имеют силу действи  одного пор дка. Преимуществом соединений формулы I  вл етс  то, что они активны как при пероральном, так и при внутривенном введении, а L-o -Meтилдофа внутривенно неактивен.

Кроме того, дес та  дол  дозы LDso гидрохлорида соединени  формулы Т, введенна  крысам, вызывает подав:ление на 34% отека, вызванного ло кальным введением декстрана, т.е. Соединение формулы Т про вл ет также противовоспалительную активность.

Таким образом, предлагаемый способ позвол ет получить новые биологически активные соединени , про вл ющие способность снижать кров ное давление, причем эта активность в р ду производных изоксазола ранее не быпа вы влена.

Claims (1)

1. (54X57) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ З-МЕТИЛ-4-ХЛ0Р-5-БР0МЭТИЛАМИН0МЕТИЛИ30КСА30ЛА ИЛИ ЕГО ГИДРОХЛОРИДА, о т л и ч a'•rein и й с я тем, что соединение формулы подвергают взаимодействию с этиленимином в безводном органическом растворителе, таком как ацетон, при температуре кипения растворителя и целевой продукт выделяют в свободном виде или в виде гидрохлорида.