FI95911C - Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten N-alkenyylibentso/b/tieno-/3,2-b/oksatsiini-2,4-dionien valmistamiseksi - Google Patents

Description

95911

Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten N-alkenyyli-bentso[b]tieno-[3,2-b]oksatsiini-2,4-dionien valmistamiseksi 5 Tämä keksintö koskee menetelmää määrättyjen 3- hydroksibentsotiofeenien esirohdoksien valmistamiseksi, joissa on 2-enamidosivuketju. Erityisemmin se kohdistuu N-alkenyyli-3-hydroksibentso[b]tiofeeni-3-karboksiamidien syklisten esirohdoksien valmistamiseen, joilla on syklo-10 oksygenaasia ja 5-lipoksygenaasia ehkäisevää vaikutusta.

US-patentti 4 760 086, julkaistu 26. heinäkuuta, 1988, esittää lukuisia N-alkenyyli-3-hydroksibentso[b]-tiofeeni-3-karboksiamideja, joilla on kaava (I) ,xi

15 jL

XvX-X -OR 1 . .

». ; \

20 R

jossa jokainen symboleista Χχ-Χ4, H ja Rx-R4 on yleisesti määriteltynä vety, alempi alkyyli, aryyli, heteroaryyli, alempi sykloalkyyli, bentsyyli, alempi alkenyyli tai alempi alkynyyli, joista jokainen voi olla substituoitu eri-25 laisilla substituenteilla.

Mainittujen yhdisteiden esitetään olevan tehokkaita syklooksygenaasin ja 5-lipoksygenaasin ehkäisyaineita ja sen vuoksi arvokkaita käsiteltäessä tulehduksia, kiputiloja, kuumetta ja muita prostaglandiinin ja/tai leuka-30 trieenien välittämiä sairauksia.

US-patentissa 4 656 265, julkaistu 7. huhtikuuta 1987, esittää ei-steroidaalisten, anti-inflammatoristen oksikaamien syklisiä esirohdoksia. Mainituissa esirohdok-sissa on kantana olevat oksokaamit muutettu kemiallisesti 35 niin, että ne muodostavat kondensoidun 1,3-oksatsiiniren- 2 95911 gasjärjestelmän, joka in vivo, hajoaa palauttaen kantayh-disteen entiselleen.

Tämä keksintö koskee menetelmää kaavan (II) mukaisten, terapeuttisesti käyttökelpoisten N-alkenyylibentso-5 [b]tieno[3,2-b]oksatsiini-2,4-dionien valmistamiseksi, crKl0nfT'° z'·® "" jotka ovat edellä esitetyn kaavan (I) mukaisten yhdisteiden syklisiä esirohdoksia, joissa jokainen symboleista R, 15 R1 ja R4 on vety.

Substituentit fenyyli ja tienyyli kaksoissidoksessa voivat olla tyyppiä, syn, anti tai molempien seos. Niinpä kaavassa (II) esitetään ko. substituentit kiinnittyneinä kaksoissidokseen aaltoviivoilla. Tämän esityksen tarkoi-20 tuksena on kuvata kaavan (II) mukaisten yhdisteiden kaikkia isomeerisiä muotoja. Kaavan (II) mukaisten yhdisteiden yksityisiä isomeerejä voidaan valmistaa lähtemällä vaaditun kaavan (I) mukaisen reaktantin sopivasta isomeeristä. Vaihtoehtoisesti voidaan isomeerit erottaa niiden 25 seoksista tunnetuilla menetelmillä, kuten kromatografi-alla.

Kaavan (II) mukaiset yhdisteet, päinvastoin kuin kaavan (I) mukaiset kantayhdisteet, eivät ole enolihappoja ja senvuoksi ne aiheuttavat vähemmän mahan ärsytystä kuin 30 kantayhdisteet. Kaavan (II) mukaiset yhdisteet vapauttavat, niiden nisäkkäälle, ihminen mukaanluettuna, antamisen jälkeen, kantayhdisteen jonkin aineenvaihduntaprosessin avulla.

Keksinnön mukaisella menetelmällä valmistetut kaa-35 van II mukaiset yhdisteet eroavat siinä määrin rakenteel- • 3 95911 taan sekä kaavan I mukaisista lähtöyhdisteistä, joita tunnetaan EP-hakemusjulkaisusta 160 408, että myös yhdisteistä, joita tunnetaan patenttijulkaisuista US-4 656 265 ja FI-89 208, ettei näiden tekniikan tason mukaisten yhdis-5 teiden rakenteen pohjalta voitu pitää itsestään selvänä, että myös kaavan II mukaisilla yhdisteillä olisi samantyyppisiä terapeuttisia ominaisuuksia.

Tämän keksinnön mukaisesti valmistettuja yhdisteitä voidaan käyttää farmaseuttisissa koostumuksissa, jotka 10 soveltuvat annettaviksi nisäkkäälle, ihminen mukaanluettuna, jolloin mainitut koostumukset sisältävät farmaseuttisesti hyväksyttävää kantaja-ainetta sekä syklo-oksygenaa-sia ja/tai 5-lipoksygenaasia ehkäisevän määrän kaavan (II) mukaista yhdistettä; sekä menetelmässä sairausten käsitte-15 lemiseksi, jotka saavat alkunsa biologisista välittäjistä, joita muodostuu syklo-oksygenaasin ja/tai 5-lipoksygenaa-sin katalysoimien reaktioiden johdosta nisäkkään kehossa, jonka menetelmän mukaan annetaan tällaisen käsittelyn tarpeessa olevalle nisäkkäälle syklo-oksygenaasia ja/tai 5-20 lipoksygenaasia ehkäisevä määrä kaavan (II) mukaista yhdistettä.

Kaavan (II) mukaisia yhdisteitä valmistetaan rea-goittamalla kaavan (I) mukaista yhdistettä, jossa jokainen symboleista R, Rl ja R4 on vety, syklisoimisaineena käy-25 tetyn fosgeenin kanssa reaktiolle inertissä liuottimessa happoa sitovan aineen läsnäollessa lämpötilassa, joka on välillä -70 °C - +50 °C.

Sopivia, reaktiolle inerttejä liuottimia, so. liuottimia, jotka eivät reagoi reaktanttien tai tuotteiden 30 kanssa sillä tavalla, että ne vähentävät toivotun tuotteen saantoa, ovat halogenoidut hiilivedyt, kuten metyleeniklo-ridi, kloroformi, hiilitetrakloridit ja 1,2-dikloorietaa-ni; eetterit, kuten etyyli- tai isopropyylieetteri, diok-saani ja tetrahydrofuraani; asykliset hiilivedyt, kuten 35 pentaani, heksaani ja heptaani; aromaattiset hiilivedyt, 4 95911 kuten bentseeni, tolueeni ja ksyleeni; sykliset hiilivedyt, kuten syklopentaani ja sykloheksaani; etyyliasetaatti, dimetyyliformamidi, asetonitriili ja dimetyylisulfoksidi. Edullisia liuottimia ovat metyleenikloridi, etyyli-5 eetteri, tetrahydrofuraani ja etyyliasetaatti.

Voidaan luonnollisesti käyttää muitakin syklisoi-misaineita kuin fosgeenia. Tyypillisiä tällaisia aineita ovat ne, joilla on kaava Y-C0C1, jossa Y on (C^)alkoksi, fenoksi, bentsyylioksi tai trikloorimetoksi. Fosgeeni on 10 kuitenkin suositeltu syklisoimisaine.

Keksinnön mukaisessa menetelmässä käytettäväksi sopivia happoa sitovia aineita ovat ne emäksiset yhdisteet, jotka sitovat reaktiossa muodostuneen kloorivedyn, mutta eivät muodosta ei-toivottua sivutuotetta Y-COCl-rea-15 gentin tai kaavan (I) mukaisten yhdisteiden kanssa käytetyissä olosuhteissa. Esimerkkejä sopivista happoa sitovista aineista ovat tertiääriset amiinit, kuten trialkyyli-amiinit, joissa on 3 - 30 hiiliatomia, dialkyyliaryyli-amiinit ja alkyylidiaryyliamiinit, joissa on 8 - 30 hiili-20 atomia, aralkyylidialkyyliamiinit, joissa on 9 - 30 hiili-atomia, N-alkyyliheterosykliset amiinit, joissa on 6 - 25 hiiliatomia; alkalimetalli- tai maa-alkalimetallikarbonaa-tit tai -bikarbonaatit, sekä maa-alkalimetallioksidit tai -hydrokloridit. Erityisen edullisia happoa sitovia ai-25 neita ovat natriumbikarbonaatti, kalsiumkarbonaatti, kal-siumoksidi, Ν,Ν-dimetyylianiliinl, N-metyylimorfOliini ja N-metyylipiperidiini. Edullisin on erityisesti trietyyli-amiini.

Teoriassa tarvitaan syklisoimisainetta Y-COC1 ja 30 kaavan (I) mukaista lähtöyhdistettä ekvimolaarissa määrissä kaavan (II) mukaisten toivottujen, kyseisten yhdisteiden muodostamiseksi. Käytännössä käytetään kuitenkin yleensä ylimäärin syklisoimisainetta tarkoituksella taata reaktion tapahtuminen täydellisesti ja minimoida ei-toi-35 voitujen sivutuotteiden muodostuminen. Tyypillisesti käy- 5 95911 tetään hyvin tuloksin molaarista ylimäärää, joka on noin 1-10 kertainen.

Reaktio voidaan suorittaa lämpötilassa joka on välillä noin -70 °C - +50 °C. Suositeltu lämpötilaväli 5 on -30 °C - 30 °C. Edullinen lämpötilaväli on -10 °C -25 °C, jolloin väli 0 °C - 25 °C on erityisen edullinen alue.

Reaktio tapahtuu yleensä täydellisesti vähemmässä kuin 4 tunnissa ja tuotteet erotetaan ja puhdistetaan 10 tämän alan ammattimiesten tuntemilla standardimenetelmillä.

Kaavan (I) mukaisia lähtöaineita on saatavissa US-patentissa 4 706 086 esitetyillä menetelmillä. Syklisoi-misaineita on kaupallisesti saatavina samoin kuin happoa 15 sitovia aineita.

Tämän keksinnön mukaisia syklisiä esirohdoksia arvioidaan niiden anti-inflammatorisen aktiviteetin osalta tunnettujen menetelmien mukaan antamalla oraalisesti ker-rannaisannoksia mallikokeissa, joita ovat esim. rotan ja-20 lan turpoamiskoe, apuaineen aiheuttama niveltulehduskoe rotalla tai fenyylibentsokinonin aiheuttama vääntelehti-miskoe hiirellä, kuten on esitetty US-patentissa 4 760 086 ja muulla kirjallisuudessa: katso esim. C.A. Winter'in julkaisu "Progress in Drug Research", jonka on toimittanut . 25 E. Jucker, Birkhauser Verlag, Basel, voi. 10, 1966, sivut • · 139 - 192.

Verrattaessa kaavan (I) mukaisten kantayhdisteiden kanssa todettiin kaavan (II) mukaisten uusien esirohdos-ten omaavan huomattavasti pienentyneen kyvyn ehkäistä 30 prostaglandiini-synteesiä arakidonihaposta kokeissa, jotka . suoritettiin T.J. Carty’n ja muiden menetelmän muunnoksen avulla, Prostaglandins, 19, 51-59 (1980). Muunnetussa menetelmässä käytetään rotan basofiilisten leukeemisten solujen (RBL-1) viljelmiä, jotka on valmistettu Jakschik'in 35 ja muiden menetelmän avulla, ibid, 16, 733 (1978), hiiren « « . · · 6 95911 sidekudosemosoluviljelmien (MC5-5) ja kaniinin nivelvoide-soluviljelmien sijasta. Tällöin itse keksinnön mukaisesti saatavat yhdisteet ovat suhteellisen inaktiivisia anti-inflammatorisina aineina, mutta ne aikaansaavat aktiivi-5 sen, anti-inflammatorisen yhdisteen in vivo tapahtuneen hydrolyysin johdosta. Koska yhdiste (II) ei ole enolihappo ja tiedetään, että hydrolyysi tapahtuu sen jälkeen kun esirohdos poistuu mahalaukusta, se vähentää huomattavasti mahan ärsytystä, jonka aiheuttaa kanta-aineiden, enolisten 10 oksikaamien antaminen suun kautta.

Molaariselta pohjalta laskettuna annetaan kyseisiä esirohdoksia yleensä samoissa määrin ja yhtä usein kuin kantayhdisteitä, joista ne on johdettu. Kyseisten yhdisteiden ei-enolinen luonne sallii yleensä suurempia sie-15 dettyjä annoksia, jos tällaista suurempaa annostusta tarvitaan tulehduksen hillitsemiseen.

Keksinnön mukaisesti saatuja yhdisteitä annetaan yleensä joko oraalisesti, parenteraalisesti tai paikallisesti annoksina, jotka ovat välillä noin 0,01 mg - 150 mg 20 kehon painokiloa kohti, vaikkakin vaihteluja voi tarpeen mukaan tapahtua riippuen hoidettavan henkilön painosta ja sairaustilasta sekä valitusta erityisestä lääkkeenantota-vasta. Kuitenkin annostustaso, joka on välillä noin 0,5 mg - noin 7,5 g potilasta kohti päivässä, on toivotta-25 vimmin käytetty määrä. Vaihteluja voi kuitenkin tapahtua riippuen käsiteltävän eläimen lajista ja sen yksilöllisestä reaktiosta mainittuun lääkkeeseen nähden, samoin kuin farmaseuttisen valmisteen tyypistä sekä ajanjaksosta ja aikavälistä, joiden puitteissa tällainen lääke annetaan.

30 Joissakin tapauksissa voi edellä mainitun alueen alarajan alapuolella oleva annostusmäärä olla sopivampi, kun taas toisissa tapauksissa voidaan käyttää vielä suurempia annoksia ilman haitallisia sivuvaikutuksia, edellyttäen, että tällaiset suuremmat annosmäärät jaetaan ensiksi 35 useiksi pienemmiksi annoksiksi niiden antamiseksi päivän mittaan.

7 95911

Kyseisistä esirohdoksista valmistetaan valmisteita myös samalla tavalla ja niitä annetaan samoilla menetelmillä kuin US-patentissa 4 760 086 esitettyjä kantayhdis-teitä. Lääkkeen edullinen antotapa on oraalinen, jolloin 5 saadaan erityistä etua kyseisten yhdisteiden ei-enolimai-sesta luonteesta.

Lääkkeen oraalista antamista varten voidaan käyttää tabletteja, jotka sisältävät erilaisia apuaineita, kuten natriumsitraattia, kalsiumkarbonaattia ja dikalsium-10 fosfaattia, yhdessä erilaisten, hajottavien aineiden, kuten tärkkelyksen ja edullisesti peruna- tai tapiokatärkke-lyksen, algiinihapon ja määrättyjen kompleksisten silikaattien kanssa yhdessä sitovien aineiden, kuten polyvi-nyylipyrrolidonin, sakkaroosin, gelatiinin ja arabikumin 15 kanssa. Lisäksi voiteluaineet, kuten magnesiumstearaatti, natriumlauryylisulfaatti ja talkki ovat usein hyvin käyttökelpoisia tabletoimistarkoituksiin. Vastaavantyyppisiä kiinteitä koostumuksia voidaan myös käyttää täytteinä pehmeissä ja kovissa täytetyissä gelatiinikapseleissa; edul-20 lisiä aineita tässä yhteydessä olisivat myös laktoosi ja maitosokeri samoin kuin suurimolekyylipainoiset polyety-leeniglykolit. Jos lääkkeen oraalista antamista varten toivotaan vesipitoisia suspensioita ja/tai elikseerejä, voidaan niissä olevaan oleelliseen aktiiviseen aineosaan 25 yhdistää erilaisia makeuttavia tai maustavia aineita, vär- * « jäävää ainetta tai väriaineita ja mikäli niin halutaan, myöskin emulgoivia ja/tai suspendoivia aineita, yhdessä sellaisten laimennusaineiden, kuten veden, etanolin, propyleeniglykolin, glyserolin ja näiden erilaisten yhdistel-30 mien kanssa.

Lääkkeen parentaraalista antamista varten voidaan käyttää liuoksia joko seesami- tai maapähkinöljyssä tai vesipitoisessa propyleeniglykolissa, samoin kuin edellä lueteltujen vastaavien vesiliukoisten alkalimetalli- tai 35 maa-alkalimetalliusuolojen steriilejä vesiliuoksia. Täi- 1 »· « 8 95911 laisten vesiliuosten tulee olla sopivasti puskuroituja tarvittaessa ja nestemäinen laimennusaine tulee ensiksi saattaa isotoniseksi käyttämällä riittävästi keittosuolaa tai glukoosia. Nämä erityisliuokset ovat erikoisen sopivia 5 ruiskeen antamiseksi suonensisäisesti, lihaksensisäisesti ja ihonalaisesti. Edellä mainittuja yhdisteitä on lisäksi mahdollista antaa myös paikallisesti ja tämä voidaan edullisesti suorittaa käyttämällä kermoja, salvoja, hyytelöitä, tahtaita, voiteita ja vastaavia farmaseuttisen stan-10 dardikäytännön mukaisesti.

Tätä keksintöä valaistaan vielä lähemmin seuraa-vien esimerkkien avulla, jotka eivät ole tarkoitetut rajoittamaan keksinnön piiriä. Sitävastoin on täysin selvää, että voidaan turvautua keksinnön erilaisiin muihin suori-15 tusmuotoihin, muunnoksiin ja ekvivalentteihin, jotka ovat alan ammattimiesten helposti pääteltävissä, poikkeamatta esillä olevan keksinnön ideasta ja/tai oheisten patenttivaatimusten puitteissa.

Esimerkki 1 20 N- [2-fenyyli-2-( 2-tienyyli )etenyyli] -5-trif luorimetyyli- bentso[b]tieno[3,2-b]oksatsiini-2,4-dioni 3-hydroksi-5-trifluorimetyyli-N-[2—(2-tienyyli)-2-fenyylietenyyli]bentso[b]tiofeeni-2-karboksiamidia (0,2 g, 0,448 mmol) liuotettiin 30 ml:aan kuivaa metylee-•# 25 nikloridia ja jäähdytettiin 0 °C:seen typpikaasun alaisena.

Trietyyliamiinia (0,156 ml, 1,12 mmol) lisättiin ja reak-tioseosta sekoitettiin 0 °C:ssa useita minuutteja. Tämän jälkeen kuplitettiin joukkoon ylimäärin fosgeenikaasua. Reaktioseosta sekoitettiin 0 °C:ssa noin yhden tunnin ajan, 30 jonka jälkeen se lämmitettiin huoneen lämpötilaan, jona ajankohtana TLC-analyysi [CH2Cl2/heksaani (2:l)seos] osoitti lähtöaineen lähes täydellisen kulumisen ja yhden ainoan polaarisemman tuotteen muodostumisen. Reaktioseosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa vielä 2 tuntia, jonka jäl-35 keen sitä lämmitettiin varovaisesti ylimääräisen fosgeenin • 9 95911 poistamiseksi. Reaktioseos laimennettiin etyyliasetaatilla (200 ml) ja pestiin 2N HClrlla (2 x 100 ml), vedellä (1 x 100 ml), kyllästetyllä keittosuolaliuoksella ja kuivattiin (Na2S04). Etyyliasetaattiuutoksen konsentroiminen tyhjössä 5 antoi kaikkiaan 210 mg tummankeltaisenruskeata öljyä, joka puhdistettiin käyttäen piihappogeelipylvästä (CH2C12), jolloin saatiin 0,17 g vaaleanrusketa vaahtomaista kiinteätä ainetta. Uudelleenkiteytys tolueeni/heksaani-seoksesta antoi oranssinruskeata kiteistä ainetta, sp. 208 - 210 °C, 10 joka käsitti isomeerien seosta: tarkka massasoektri M+ = 471.0225 laskettuna kaavalle C23H1203NS2F3 471.0212.

IR GKBr 1700 ja 1780 cm'1.

Esimerkki 2

Esimerkin 1 tuotteen isomeerisiä muotoja 15 Esimerkin 1 menetelmä toistettiin, mutta reaktant- teina käytettiin yksityisiä isomeerejä, jotka on identifioitu esimerkin 1 mukaisen lähtöaineen isomeereiksi A ja B. Isomeeri A-tuote suli välillä 180 - 182 °C; isomeeri B-tuo-te välillä 219 - 221 °C.

I I « · «

Claims (3)

95911

1. Menetelmä kaavan (II) mukaisten, terapeuttisesti käyttökelpoisten N-alkenyylibentso[b]tieno[3,2-b]oksat-5 siini-2,4-dionien valmistamiseksi, tunnettu siitä, että kaavan (I) mukainen yhdiste 15 CF o .---- y0H H OcA.-V® " ;

20 S-U saatetaan reagoimaan kaavan Y-C0C1 mukaisen syklisointi-aineen kanssa, jossa Y on Cl, C1.4-alkoksi, fenoksi, bentsyylioksi tai trikloorimetoksi, -70 - +50 °C:n lämpötilassa, happoa sitovan aineen läsnäollessa.

2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, t u n- > 4 ' t $ n e t t u siitä, että syklisoiva aine on fosgeeni.

3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että happoa sitova aine on trietyyli-amiini. . · · n i «n t «m* >»·#*'< 95911