FR2498603A1 - Nouveaux derives spiro-1 isobenzofuranniques et spiro-1 isobenzothiopheniques, leur procede de preparation et leur application en therapeutique - Google Patents

Nouveaux derives spiro-1 isobenzofuranniques et spiro-1 isobenzothiopheniques, leur procede de preparation et leur application en therapeutique Download PDF

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Abstract

NOUVEAUX DERIVES SPIRO-1 ISOBENZOFURANNIQUES ET SPIRO-1 ISOBENZOTHIOPHENIQUES. ILS REPONDENT PLUS PRECISEMENT A LA FORMULE GENERALE: (CF DESSIN DANS BOPI) DANS LAQUELLE N1

Description

La présente invention concerne de nouveaux dérivés spiro-l isobenzofuranniques et spiro-l isobenzothiophéniques, leur procédé de préparation et leur application en thérapeutique.
Les nouveaux dérivés selon l'invention répondent plus précisément la formule générale
Figure img00010001

dans laquelle - n prend la valeur 1 ou 2 ; - R représente un atome d'hydrogène, d'halogène ou un ou plusieurs groupes
alkoxy dont le reste alkyle comporte de I à 3 atomes de carbone - A représente l'atome d'oxygène ou de soufre - X représente l'atome d'oxygène ou de soufre, X pouvant également etre tel que
Figure img00010002

représente le groupe méthylène (-CH2-) ; et - Z représente soit un groupe amino de structure
Figure img00010003

dans laquelle Rl représente . un groupe alkyle linéaire ou ramifié de 1 à 5 atomes de carbone,
l'ensemble (C=X, A, R, R1, n) ne pouvant toutefois représenter la valeur particulière (C=0, oxygène, H, CH3
Figure img00010004

un enchaînement aminoalkyle de structure dans laquelle le reste
Figure img00010005

représente un gr oupe N,N-dialkyle ou les groupes alkyle ont de
I à 5 atomes de carbone
ou un groupe hétérocyclique choisi parmi les suivants : pyrrolidino,
pipéridino, morpholino, (méthyl-4) pipérazinyl-l, et m prend la
valeur 2 ou 3,
soit un groupe méthylène (-CH2-) ; avec la restriction d'une part, que le couple (C=X, A) ne peut pas prendre la valeur (C=S, oxygène) excepté dans le cas où
Figure img00010006

représente le groupe (-CH2-), et d'autre part que le couple (C=X, A) ne peut représenter que les valeurs (C=0, oxygène) et (C=S, oxygène) quand
Figure img00010007

représente le groupe (-CH2-).
Parmi les composés de formule (I) selon l'invention, on peut citer ceux pour lesquels le couple (C=X, A) prend la valeur (C=0, soufre), (CH2, oxygène) ou (CH2, soufre) et Z représente un enchaînement
Figure img00010008

tel que défini précédemment ; parmi ces composés, R1 représente de préférence un groupe méthyle ou éthyle, R représente de préférence l'atome
d'hydrogène ou un atome de chlore ou de fluor, ou un groupe néthoxy en
position -5, ou bien deux groupes méthoxy en positions -5,6, et n prend
de préférence la valeur 1 . ceux pour lesquels le couple (C=X, A) prend la valeur (C=0, oxygène)
ou (C=S, oxygène) et Z représente le groupe méthylene (-CH2-) ; et . ceux pour lesquels le couple (C=X, A) prend la valeur (C=S, soufre) ou (C=0, oxygène) et > Z représente le groupe
Figure img00020001

tel que défini pr6cédem
ment.
La présente invention concerne également les sels d'addition d'acide minéral ou organique pharmaceutiquement acceptable des composés de formule (I) pour lesquels Z représente un groupe amino de structure
Figure img00020002
Le procédé selon l'invention pour préparer les composés de formule (I) pour lesquels le couple (C=X, A) prend la valeur (C=0, soufre) et Z représente un enchaînement
Figure img00020003

tel que défini précédemment, consiste à traiter par le pentasulfure de phosphore, en présence d'un agent basique tel que la triéthylamine, la pyridine ou le bicarbonate de sodium par exemple, en solution dans un solvant organique aprotique tel que le toluène ou l'acetonitrile par exemple, de préférence à température ambiante, les composés de formule (I) de structure particulière
Figure img00020004

dans laquelle R, R1 et n ont les mêmes significations que dans la formule (I), l'ensemble (n, R, R1) ayant en outre la valeur (1, H, CH3).
Les composés de formule (Ia) sont obtenus :
soit par traitement par l'acide chlorhydrique de préférence 3 N,
au reflux, des composés de formule
Figure img00020005

dans laquelle R, R1 et n ont les memes significations que dans la formule (Ia).
Les composés de formule (Il), nouveaux, sont quant à eux obtenus par condensation des composés de formule
Figure img00030001

dans laquelle n et R1 ont les mêmes significations que dans la formule (II), avec les magnésiens des composés de formule
Figure img00030002

dans laquelle R a les mêmes significations que dans la formule (II).
Les composés de formule (III) sont quant à eux obtenus par condensation en milieu dioxannique et en présence de dicyclohexylcarbodiimide (D.C.C.I.), de la 2-mercaptopyridine et des composés de formule
Figure img00030003

dans laquelle R1 et n ont les mêmes significations que dans la formule (III).
Les composés de formule (IV) sont obtenus selon des méthodes connues et en particulier celles décrites dans J. Med. Chem. 19, 1315 (1976); J.O.C. 40, 1427 (1975) ; et J.A.C.S. 92, 6646 (1970).
De même, les composés de formule (V) sont obtenus par mise en oeuvre du protocole décrit dans Chem. Ber. 95, 2424 (1962)
soit par condensation des dérivés lithiés des composés de formule
Figure img00030004

dans laquelle R a les mêmes significations que dans la formule (Ia) avec les lactames de formule
Figure img00030005
dans laquelle R1 et n ont les mêmes significations que dans la
formule (Ia). La condensation s'effectue de préférence dans le tétra
hydrofuranne, à une température de -1000 C et à l'aide d'une solu
tion de butyl lithium dans l'hexane.
Le procédé selon l'invention pour préparer les composés de formule (I) pour lesquels le couple (C=X, A) prend la valeur (C=S, soufre) et Z représente un enchaînement
Figure img00040001

tel que défini précédemment, consiste à chauffer au reflux les composés de formule (la) dans un solvant organique tel que le toluène, en présence de pentasulfure de phosphore.
Le procédé selon l'invention pour préparer les composés de formule (I) pour lesquels le couple (C=X, A) prend les valeurs (CH2, oxygène) et (CH2, soufre) et Z représente un enchatnement
Figure img00040002

tel que défini précédemment, consiste à condenser les dérivés lithiés des composés de formule
Figure img00040003

dans lesquelles R a les mêmes significations que dans la formule (I) avec les composés de formule (VII). La condensation s'effectue selon le protocole decrit pour la préparation des composés de formule (Ia) à partir des dérivés lithiés des composés de formule (VI).
Les composés de formules (VIII) et (VIIIa) sont préparés selon des méthodes connues décrites notamment dans Chem. Ber. lui3, 1304 (1980) ; J.A.C.S.
10t, 2779 (1978) ; j.0.C. 37, 1545 (1972) ; et J.A.C.S. 78, 666 (1956).
Le procédé selon l'invention pour lesquels le couple (C=X, A) prend la valeur (C=S, oxygène) et Z représente le groupe méthylène (-CH2-), consiste à traiter au reflux de préférence dans le toluène, en présence de pentasulfure de phosphore, les composés de formule (I) de structure particulière
Figure img00040004

dans laquelle n et R ont les mêmes significations que dans la formule (I).
Les composés de formule (Ib) sont quant à eux obtenus par condensation des dérivés lithiés des composés de formule (VI) avec les cyclanones de formule
Figure img00050001

dans laquelle n = 1 ou 2, la condensation étant effectuée selon le protocole décrit plus haut pour la synthèse des composés de formule (Ia) à partir des dérivés lithiés des composés de formule (VI).
Les préparations suivantes sont données à titre d'exemple pour illustrer l'invention.
Exemple 1 : spiro pisobenzothiophène-l (3H) 2'-pyrroîidine-one-3 éthyl-1' (I)
Numéro de code : 3
On agite une suspension de 2 g de spiro[isobenzofuranne-l (3H) 2' pyrrolidine-one-3 éthyl-1' [(Ia), , numéro de code 12], et de 1,3 g de pentasulfure de phosphore dans 20 ml d'acétonitrile et 6,5 ml de triéthylamine pendant 12 heures à température ambiante. Puis on jette dans une solution saturée de bicarbonate de sodium et extrait au chloroforme, sèche sur sulfate de sodium, filtre et évapore le filtrat. On chromatographie le résidu sur une colonne de silice. Après élution par le mélange éther de pétrole (98 %) - éther éthylique (2 %) puis cristallisation dans l'heptane, on obtient 1,6 g du composé attendu.
. Rendement : 77 %
. Point de fusion : 800 C
. Formule brute : C13H15NOS
. Poids moléculaire : 233,32
. Analyse élémentaire
Figure img00050002
<tb> <SEP> C <SEP> H <SEP> N
<tb> Calculé <SEP> (%) <SEP> 66,92 <SEP> 6,48 <SEP> 6,00
<tb> Trouvé <SEP> (x) <SEP> 66,97 <SEP> 6,77 <SEP> 5,98
<tb>
Par le même procédé, mais à partir des réactifs correspondants, on obtient les composés de formule (I) figurant dans le tableau I et portant les numéros de code 1, 2, 4 à 10, 16, 27, 29 et 31.
Exemple 2 : spiro risobenzofuranne-l (3H) 2'-pyrrolidine0-one-3 éthyl-1',
hydraté (la)
Numéro de code : 12
lez stade : (N-éthyl, N-benzoyl) amino-4 (pyridinyl-2) thio-1
butanone-l [(III), n = 1 R1 = Et]
On laisse agiter pendant 12 heures à température ambiante une suspension de 28,2 g d'acide (N-éthyl, N-benzoyl) -amino-butyrique L(v) n = 1,
R1 = Et , de 13,3 g de 2-mercapto-pyridine et de 24,7 g de D.C.C.I. dans 300 ml de dioxanne. Puis on filtre et évapore le filtrat sous vide et à 200 C.
On obtient 39,4 g du composé attendu (Rendement 100 %).
Par le même procédé, mais à partir des réactifs correspondants, on obtient les composés de formule (III) pour lesquels n et R1 ont les valeurs définies précédemment.
2ème stade : L(diméthyl-4,4 dihydro-4,5 oxazolyl-2)-2 phényl] -l
(N-éthyl N-benzoylamino)-4 butanone-l L(II) , R = H,
n = 1, R1 = Et].
A une suspension de 3,2 g de magnésium et d'un cristal d'iode dans le minimum de T.H.F., sous courant d'argon, on ajoute une solution de 29,3 g d'orthobromophényl-2 diméthyl-4,4 dihydro-4,5 oxazolidine t(IV), R = H] dans 250 ml de T.H.F. et on porte au reflux. Le magnesien obtenu est ajouté lentement à une solution refroidit à - 400 C de 39,4 g du composé de formule (III) obtenu au stade précédent (n = 1, R1 = Et) dans 250 ml de T.H.F. Puis on laisse revenir à température ambiante, évapore le solvant, reprend le résidu dans l'acide chlorhydrique 2 N, lave au chloroforme, neutralise par du carbonate de sodium, extrait au chloroforme, sèche sur sulfate de sodium, filtre, évapore le filtrat et chromatographie le résidu sur colonne de silice.Après élution par le mélange acétate d'éthyle (50 %) / cyclohexane (50 Z), on obtient 17,6 g du composé attendu huileux.
. Rendement : 38 %
. Spectre de RMN (CDCl3) #ppm : 7,8,m et 7,35, m : 9 H aromatiques;
4,0,s : -CH2-0- ; 3,40, q, J = 7 Hz : C-H2-N- ; 1,35,s : 2 CH3 ; 1,20, t, J = 7 Hz :
Figure img00060001

3,45,m,2,78,m, et 2,0,m:
(-CH2-CH2-CH2-).
Par le même procédé, mais à partir des réactifs correspondants, on obtient les composés de formule (II) nécessaires à la synthèse des composés de formule (Ia) et notamment :
- le [(dimethyl-4,4 dihydro-4,5 oxazolyl-2)-2 phényl-1 (N-méthyl N-benzoyl
amino)-4 butanone-1 [(II), R = H, n = 1, R1 = CH3j , dont le spectre RHN
(CDCl3) est comme suit
5 ppm = 7,8 et 7,25, m : 9 H aromatiques ; 4,05, s : -CH2-0- ; 3,02, s :
-N-CH3 ; 3,50, m 2,70, m et 2,0 m : (-CH2-CH2-CH2-) , et
- le [(diméthyl-4,4 dihydro-4,5 oxazolyl-2)-2 mêthoxy-4 phényl] -l
(N-méthyl N-benzoylamino)-4 butanone-1 [(II), R = 4-MeO, n = 1,
R1 = CH3 dont le spectre RMN (CDCl3) est comme suit #ppm = 7,35, m : 8 H aromatiques ; 4,0,s : -CH2-O- ; 3,82, s : CH ;
3,0,s : CH3-N ; 1,34, s : 2-CH3 ; 3,50,m, 2,8,m et 2,0,m : (-CH2-CH2-CH2-).
3ème stade : spiro [isobenzofuranne-1 (3H) 2'-pyrrolidineg one-3
éthyl-l', hydraté (Ia)
Numéro de code : 12
On porte 48 heures à reflux une solution de 15,8 g du composé obtenu au stade précédent [(Il) > R = H, n = 1, R1 = Et], dans 20 ml d'acide chlorhydrique concentré, 20 ml d'eau et 8 ml de dimethoxyethane. Puis on évapore le diméthoxyéthane, lave à l'éther, basifie à l'aide de bicarbonate de sodium et extrait au chloroforme. On sèche sur sulfate de sodium, filtre, évapore le filtrat et chromatographie le résidu sur colonne de silice. Après élution par le chloroforme puis par le melange chloroforme (98 7) - méthanol (2 %), on obtient 2,5 g du produit attendu.
. Rendement : 28 %
. Point de fusion : 640 C
. Formule brute : C13Hl5NO2 + 1,1 H20
. Poids moléculaire : 237,06
. Analyse élémentaire
Figure img00070001
<tb> <SEP> C <SEP> H <SEP> N
<tb> Calculé <SEP> (%) <SEP> 65,75 <SEP> 7,32 <SEP> 5,90
<tb> Trouvé <SEP> (Z) <SEP> 65,47 <SEP> 7,11 <SEP> 5,94
<tb>
Par le même procédé, mais à partir des réactifs correspondants, on obtient les composés de formule (I) de structure particulière (Ia) figurant dans le tableau I et de numéros de code : 11, 13 à 15, 17 à 19, 25, 26, 28 et 30.
Exemple 3 : spiro [isobenzofuranne-1 (3H) 2'-pyrrolidine] one-3 éthyl-l',
hydraté (Ia)
Numéro de code : 12
A une solution refroidie à - 100 C d'acide 2-bromobenzoique (VI) dans 600 ml de T.H.F., on ajoute lentement en maintenant la température à - 100 C, 375 ml d'une solution 1,6 N de n-butyl-lithium dans l'hexane. Puis on laisse agiter' une heure à -100 C, laisse remonter la température à - 800 C et ajoute en 30 mn 34 ml de N-éthylpyrrolidinone [(VII), R1 = Et, n = lg. On laisse deux heures à - 80 C et jette la solution dans 500 ml d'acide chlorhydrique 1,5 N et extrait à l'éther l'acide benzoïque formé.Puis on neutralise la phase aqueuse à l'aide de soude concentrée et extrait en continu pendant 48 heures à l'aide de chlorure de méthylène , Puis on evapore la phase organique et cristallise le résidu dans le n-heptane. On obtient t0 g (rendement 16 Z) d'un composé identique à celui obtenu au 3ème stade de l'exemple 2 pré redent.
Par le même procédé, nas à partir des réactifs correspondants, on obtient les composés de formule (I) de structure particulière (la) figurant dans le tableau I et de numéros de code ç 11, 13 à 15, 17 à 19, 25, 26, 28 et 30 ainsi que les composés de formule (I) de numéros de code 21 et 22, ces derniers étant obtenus à partir des composés de formule (VIII), (VIIIa) et (VII), et le composé de formule (Ib) de ruméro de code 23 obtenu à partir des composés de formule (VI) et (IX), ces composés 21 à 23 figurant dans le tableau I ci-après.
Exemple 4 : spiro [isobenzothiophène-1 (3H) 2'-pyrrolidine]-thione-3
méthyl-1' (I)
Numéro de code : 20
On porte à 800 C pendant 12 heures une suspension de 2 g de spiro [isobenzofuranne-1 (3H) 2'-pyrrolidine] -one-3 méthyl-1' et de 5 g de pentasulfure de phosphore dans 25 ml de toluène. Puis on évapore le solvant et chromatographie le résidu sur une colonne de silice. Après élution par le mélange éther de pétrole (98 %) - éther (2 Z), on obtient 1,3 g du produit attendu.
. Rendement : 56 %
. Point de fusion : 1080 C
. Formule brute : C12H13NS2
. Poids moléculaire : 235,36
. Analyse élémentaire
Figure img00080001
<tb> <SEP> C <SEP> <SEP> H <SEP> N <SEP>
<tb> Calculé <SEP> (%) <SEP> 61,23 <SEP> 5,57 <SEP> 5,95
<tb> <SEP> Trouvé <SEP> (%) <SEP> 61,41 <SEP> 5,74 <SEP> 5,64
<tb>
Par le même procédé, mais au reflux du toluène, et à partir du composé de formule (I) de structure particulière (Ib), on obtient le composé de formule (I) et de numéro de code 24 figurant dans le tableau I.
TABLEAU I
Figure img00090001
Figure img00090002
<SEP> Point <SEP> ANALYSE <SEP> ELEMENTAIRE <SEP> ou
<tb> <SEP> Poids <SEP> de <SEP> fu- <SEP> Rende- <SEP> Spectre <SEP> de <SEP> RMN
<tb> <SEP> C=X <SEP> A <SEP> Z <SEP> R <SEP> n <SEP> Forma <SEP> Formule <SEP> brute <SEP> molécu- <SEP> sion <SEP> ment
<tb> <SEP> laire <SEP> ou <SEP> d'é
<SEP> bulli- <SEP> (Z) <SEP> % <SEP> C <SEP> H <SEP> N
<tb> <SEP> tion[ C]
<tb> 1 <SEP> C=O, <SEP> S <SEP> N-CH3 <SEP> H <SEP> 1 <SEP> HCl <SEP> C12H14ClNOS <SEP> 255,76 <SEP> 146 <SEP> 22 <SEP> Cal. <SEP> 56,35 <SEP> 5,52 <SEP> 5,48
<tb> <SEP> Tr. <SEP> 56,34 <SEP> 5,61 <SEP> 5,31
<tb> <SEP> Cal. <SEP> 66,92 <SEP> 6,48 <SEP> 6,00
<tb> 2 <SEP> " <SEP> " <SEP> " <SEP> " <SEP> 2 <SEP> Base <SEP> C13H15NOS <SEP> 233,32 <SEP> 97 <SEP> 20
<tb> <SEP> Cal.<SEP> 66,92 <SEP> 6,48 <SEP> 6,00
<tb> 3 <SEP> " <SEP> " <SEP> N-Et <SEP> " <SEP> 1 <SEP> " <SEP> C13H15NOS <SEP> " <SEP> 80 <SEP> 77
<tb> <SEP> Tr. <SEP> 66,97 <SEP> 6,77 <SEP> 5,98
<tb> <SEP> Cal. <SEP> 67,98 <SEP> 6,93 <SEP> 5,66
<tb> 4 <SEP> " <SEP> " <SEP> N-C3H7n <SEP> " <SEP> " <SEP> " <SEP> C14H17NOS <SEP> 247,35 <SEP> Huile <SEP> 80
<tb> <SEP> Tr. <SEP> 67,82 <SEP> 6,99 <SEP> 5,97
<tb> TABLEAU I (suite)
Figure img00100001
<SEP> Point <SEP> ANALYSE <SEP> ELEMENTAIRE <SEP> ou
<tb> <SEP> Poids <SEP> de <SEP> fu- <SEP> Rende- <SEP> Spectre <SEP> de <SEP> RMN
<tb> <SEP> C=X <SEP> A <SEP> Z <SEP> R <SEP> n <SEP> Forma <SEP> Formule <SEP> brute <SEP> molécu- <SEP> sion <SEP> ment
<tb> <SEP> laire <SEP> ou <SEP> d'é
<SEP> bulli- <SEP> (Z) <SEP> % <SEP> C <SEP> H <SEP> N
<tb> <SEP> tion[ C]
<tb> <SEP> Cal.<SEP> 56,80 <SEP> 4,77 <SEP> 5,52
<tb> 5 <SEP> C=O <SEP> S <SEP> N-CH3 <SEP> 6-Cl <SEP> 1 <SEP> Base <SEP> C12H12ClNOS <SEP> 253,75 <SEP> 74 <SEP> 73
<tb> <SEP> Tr. <SEP> 57,04 <SEP> 4,78 <SEP> 5,54
<tb> <SEP> Cal. <SEP> 56,80 <SEP> 4,77 <SEP> 5,52
<tb> 6 <SEP> " <SEP> " <SEP> " <SEP> 5-Cl <SEP> " <SEP> " <SEP> " <SEP> " <SEP> 95 <SEP> 69
<tb> <SEP> Tr. <SEP> 56,67 <SEP> 4,97 <SEP> 5,50
<tb> <SEP> Cal. <SEP> 58,31 <SEP> 5,27 <SEP> 5,23
<tb> 7 <SEP> " <SEP> " <SEP> N-Et <SEP> " <SEP> " <SEP> " <SEP> C13H14ClNOS <SEP> 267,77 <SEP> 127 <SEP> 71
<tb> <SEP> Tr. <SEP> 58,17 <SEP> 5,21 <SEP> 4,96
<tb> <SEP> Cal. <SEP> 62,262 <SEP> 6,06 <SEP> 5,62
<tb> 8 <SEP> " <SEP> " <SEP> N-CH3 <SEP> 6-MeO <SEP> " <SEP> " <SEP> C13H15NO2S <SEP> 249,32 <SEP> 103 <SEP> 68
<tb> <SEP> Tr.<SEP> 62,22 <SEP> 5,90 <SEP> 5,61
<tb> TABLEAU I (suite)
Figure img00110001
<SEP> Point <SEP> ANALYSE <SEP> ELEMENTAIRE <SEP> ou
<tb> <SEP> Poids <SEP> de <SEP> fu- <SEP> Rende- <SEP> Spectre <SEP> de <SEP> RMN
<tb> <SEP> C=X <SEP> A <SEP> Z <SEP> R <SEP> n <SEP> Forma <SEP> Formule <SEP> brute <SEP> molécu- <SEP> sion <SEP> ment
<tb> <SEP> laire <SEP> ou <SEP> d'é
<SEP> bulli- <SEP> (Z) <SEP> % <SEP> C <SEP> H <SEP> N
<tb> <SEP> tion[ C]
<tb> <SEP> Cal. <SEP> 62,62 <SEP> 6,06 <SEP> 5,62
<tb> 9 <SEP> C=O' <SEP> S <SEP> N-CH3 <SEP> 5-NeO <SEP> 1 <SEP> Bese <SEP> C13H15NO2S <SEP> 249,32 <SEP> 113 <SEP> 50
<tb> <SEP> Tr. <SEP> 62,58 <SEP> 6,01 <SEP> 5,36
<tb> <SEP> Cal. <SEP> 60,19 <SEP> 6,13 <SEP> 5,01
<tb> 10 <SEP> " <SEP> " <SEP> " <SEP> 5,6- <SEP> " <SEP> " <SEP> C14H17NO3S <SEP> 279,35 <SEP> 107 <SEP> 62
<tb> <SEP> Tr.<SEP> 60,32 <SEP> 6,19 <SEP> 5,00
<tb> <SEP> di
<tb> <SEP> MeO
<tb> <SEP> Cal. <SEP> 71,86 <SEP> 6,96 <SEP> 6,45
<tb> 11 <SEP> " <SEP> O <SEP> " <SEP> H <SEP> Z <SEP> " <SEP> C13H15NO2 <SEP> 217,26 <SEP> 93 <SEP> 38
<tb> <SEP> Tr. <SEP> 71,62 <SEP> 7,10 <SEP> 6,35
<tb> <SEP> Cal. <SEP> 65,75 <SEP> 7,32 <SEP> 5,90
<tb> 12 <SEP> " <SEP> " <SEP> N-Et <SEP> H <SEP> 1 <SEP> Hydraté <SEP> C13H15NO2 <SEP> + <SEP> 237,06 <SEP> 64 <SEP> 28
<tb> <SEP> Tr.<SEP> 65,47 <SEP> 7,11 <SEP> 5,94
<tb> TABLEAU I (suite)
Figure img00120001
<SEP> Point <SEP> ANALYSE <SEP> ELEMENTAIRE <SEP> ou
<tb> <SEP> Poids <SEP> de <SEP> fu- <SEP> Rende- <SEP> Spectre <SEP> de <SEP> RMN <SEP> 1,1 <SEP> H2O
<tb> <SEP> C=X <SEP> A <SEP> Z <SEP> R <SEP> n <SEP> Forma <SEP> Formule <SEP> brute <SEP> molécu- <SEP> sion <SEP> ment
<tb> <SEP> laire <SEP> ou <SEP> d'é
<SEP> bulli- <SEP> (Z) <SEP> % <SEP> C <SEP> H <SEP> N
<tb> <SEP> tion[ C]
<tb> <SEP> Cal. <SEP> 51,05 <SEP> 5,81 <SEP> 4,25
<tb> 13 <SEP> C=O <SEP> O <SEP> N-C3H7n <SEP> H <SEP> 1 <SEP> Sulfate <SEP> C14H19NO6S <SEP> 329,37 <SEP> 126 <SEP> 11,5
<tb> <SEP> Tr. <SEP> 50,76 <SEP> 5,83 <SEP> 4,24
<tb> <SEP> Cal. <SEP> 42,92 <SEP> 4,20 <SEP> 4,17
<tb> 14 <SEP> " <SEP> " <SEP> N-CH3 <SEP> 6-Cl <SEP> " <SEP> " <SEP> C12H14ClNO6S <SEP> 335,76 <SEP> 180 <SEP> 19
<tb> <SEP> Tr. <SEP> 42,85 <SEP> 4,16 <SEP> 4,30
<tb> <SEP> Cal. <SEP> 42,92 <SEP> 4,20 <SEP> 4,17
<tb> 15 <SEP> " <SEP> " <SEP> " <SEP> 5-Cl <SEP> " <SEP> " <SEP> " <SEP> " <SEP> 179 <SEP> 19
<tb> <SEP> Tr. <SEP> 42,85 <SEP> 4,11 <SEP> 4,15
<tb> <SEP> Cal. <SEP> 50,74 <SEP> 3,10 <SEP> 5,90
<tb> 16 <SEP> " <SEP> S <SEP> N-CH3 <SEP> 5-F <SEP> " <SEP> Base <SEP> C12H12FNOS <SEP> 237,29 <SEP> 109 <SEP> 75
<tb> <SEP> Tr.<SEP> 60,91 <SEP> 5,16 <SEP> 6,18
<tb> TABLEAU I (suite)
Figure img00130001
<SEP> Point <SEP> ANALYSE <SEP> ELEMENTATIRE <SEP> ou
<tb> <SEP> Poids <SEP> de <SEP> fu- <SEP> Zends- <SEP> Spectre <SEP> de <SEP> RMN
<tb> <SEP> C=X <SEP> A <SEP> Z <SEP> R <SEP> n <SEP> Forne <SEP> Formule <SEP> brute <SEP> molécu- <SEP> sion <SEP> ment
<tb> <SEP> iaire <SEP> ou <SEP> d'é
<SEP> bulli- <SEP> (X) <SEP> Z <SEP> C <SEP> H <SEP> N
<tb> <SEP> tion C
<tb> <SEP> Cal. <SEP> 65,25 <SEP> 6,60 <SEP> 5,85
<tb> 17 <SEP> C=O <SEP> O <SEP> N-CH3 <SEP> 6-MeO <SEP> 1 <SEP> Hydraté <SEP> C13H15NO3 <SEP> + <SEP> 239,26 <SEP> 90 <SEP> 12
<tb> <SEP> 1/3 <SEP> H2O <SEP> Tr. <SEP> 65,06 <SEP> 6,42 <SEP> 5,82
<tb> <SEP> Cal. <SEP> 66,93 <SEP> 6,48 <SEP> 6,01
<tb> 18 <SEP> " <SEP> " <SEP> " <SEP> 6-MeO <SEP> " <SEP> Base <SEP> C13H15NO3 <SEP> 233,26 <SEP> 120 <SEP> 36
<tb> <SEP> Tr.<SEP> 67,14 <SEP> 6,48 <SEP> 5,94
<tb> 19 <SEP> " <SEP> " <SEP> " <SEP> 5,6- <SEP> Cal. <SEP> 63,86 <SEP> 6,51 <SEP> 5,32
<tb> <SEP> di <SEP> " <SEP> " <SEP> C14H17NO4 <SEP> 263,28 <SEP> 139 <SEP> 26
<tb> <SEP> MeO <SEP> Tr. <SEP> 63,66 <SEP> 6,68 <SEP> 5,30
<tb> <SEP> Cal. <SEP> 61,23 <SEP> 5,57 <SEP> 5,95
<tb> 20 <SEP> C=S <SEP> S <SEP> " <SEP> H <SEP> " <SEP> " <SEP> C12H13NS2 <SEP> 235,36 <SEP> 108 <SEP> 56
<tb> <SEP> Tr.<SEP> 61,41 <SEP> 5,74 <SEP> 5,64
<tb> TABLEAU I (suite)
Figure img00140001
<SEP> Point <SEP> ANALYSE <SEP> ELEMENTAIRE <SEP> ou
<tb> <SEP> Poids <SEP> de <SEP> fu- <SEP> Rende- <SEP> Spenctre <SEP> de <SEP> RMN
<tb> <SEP> C=X <SEP> A <SEP> Z <SEP> R <SEP> n <SEP> Forme <SEP> Formule <SEP> brute <SEP> molécu <SEP> aion <SEP> ment
<tb> <SEP> laire <SEP> ou <SEP> d'é
<SEP> bulli- <SEP> (Z) <SEP> Z <SEP> C <SEP> H <SEP> N
<tb> <SEP> cion C
<tb> <SEP> Cal. <SEP> 76,15 <SEP> 7,99 <SEP> 7,40
<tb> 21 <SEP> CH2 <SEP> O <SEP> N-CH3 <SEP> H <SEP> 1 <SEP> Sese <SEP> C12H15NO <SEP> 189,25 <SEP> 2b1,5- <SEP> 13
<tb> <SEP> 70 C <SEP> Tr. <SEP> 76,05 <SEP> 8,10 <SEP> 7,50
<tb> <SEP> Cal. <SEP> 70,19 <SEP> 7,36 <SEP> 6,82
<tb> 22 <SEP> " <SEP> S <SEP> " <SEP> " <SEP> " <SEP> " <SEP> C12H15NS <SEP> 205,31 <SEP> Huile <SEP> 33
<tb> <SEP> Tr.<SEP> 70,40 <SEP> 7,47 <SEP> 6,77
<tb> <SEP> Cal. <SEP> 76,57 <SEP> 6,43 <SEP> 23 <SEP> C=O <SEP> O <SEP> CH2 <SEP> " <SEP> " <SEP> - <SEP> C12H12O2 <SEP> 188,22 <SEP> 75 <SEP> 27
<tb> <SEP> Tr. <SEP> 76,87 <SEP> 6,65 <SEP>
<SEP> Cal. <SEP> 70,55 <SEP> 5,92 <SEP> 24 <SEP> C=S <SEP> " <SEP> " <SEP> " <SEP> " <SEP> - <SEP> C12H12OS <SEP> 204,28 <SEP> R60,2- <SEP> 68
<tb> <SEP> 80 C <SEP> Tr.<SEP> 70,74 <SEP> 5,90 <SEP> TABLEAU I (suite)
Figure img00150001
<SEP> Point <SEP> ANALYSE <SEP> ELEMENTAIRE <SEP> ou
<tb> <SEP> Poids <SEP> de <SEP> fu- <SEP> Rende- <SEP> Spectre <SEP> de <SEP> RMN
<tb> <SEP> C=X <SEP> A <SEP> Z <SEP> R <SEP> n <SEP> Forme <SEP> Fotmule <SEP> bruta <SEP> molécu- <SEP> sion <SEP> mant
<tb> <SEP> laire <SEP> ou <SEP> d'é
<SEP> bulli- <SEP> (Z) <SEP> Z <SEP> C <SEP> H <SEP> N
<tb> <SEP> tion C
<tb> <SEP> Spactre <SEP> de <SEP> RMN <SEP> (CDCl3)# <SEP> ppm
<tb> <SEP> =7,42,m,3H <SEP> sromatiques;3,20.
<tb>
25 <SEP> C=O <SEP> O <SEP> N-CH3 <SEP> S-F <SEP> 1 <SEP> Bsse <SEP> C12H12FNO2 <SEP> 221,22 <SEP> 95 <SEP> 26 <SEP> m <SEP> er <SEP> 2,22,m,(-CH2-cH2-cH2
<SEP> cycliques);2,18,s,CH3-y.
<tb>
<SEP> Cal. <SEP> 70,80 <SEP> 8,39 <SEP> 9,72
<tb> 26 <SEP> " <SEP> " <SEP> N-CH2-CH2-N <SEP> H <SEP> 1 <SEP> " <SEP> C17H24N2O2 <SEP> 288,38 <SEP> Eb0,1= <SEP> 22
<tb> <SEP> 90 C <SEP> Tr. <SEP> 70,67 <SEP> 8,32 <SEP> 9,84
<tb> <SEP> Cal. <SEP> 57,85 <SEP> 6,64 <SEP> 7,10
<tb> 27 <SEP> " <SEP> S <SEP> " <SEP> " <SEP> " <SEP> Okalate <SEP> C19H26N2O5S <SEP> 394,48 <SEP> 141 <SEP> 58
<tb> <SEP> Tr. <SEP> 57,74 <SEP> 6,93 <SEP> 7,43
<tb> <SEP> Cal. <SEP> 65,15 <SEP> 5,47 <SEP> 6,33
<tb> 28 <SEP> " <SEP> O <SEP> N-CH3 <SEP> 6-F <SEP> " <SEP> Base <SEP> C12H12NFO2 <SEP> 221,22 <SEP> 95 <SEP> 18
<tb> <SEP> Tr.<SEP> 65,00 <SEP> 5,78 <SEP> 6,18
<tb> TABLEAU I (suite)
Figure img00160001
<SEP> Point <SEP> ANALYSE <SEP> ELEMENTAIRE <SEP> ou
<tb> <SEP> Poids <SEP> de <SEP> fu- <SEP> Rende- <SEP> Spectre <SEP> de <SEP> RMN
<tb> <SEP> C=X <SEP> A <SEP> Z <SEP> R <SEP> n <SEP> Forme <SEP> Formule <SEP> brute <SEP> molécu- <SEP> sion <SEP> ment
<tb> <SEP> laire <SEP> ou <SEP> d'é
<SEP> bulli- <SEP> (Z) <SEP> Z <SEP> C <SEP> H <SEP> N
<tb> <SEP> tion C
<tb> <SEP> Cal. <SEP> 60,74 <SEP> 5,10 <SEP> 5,90
<tb> 29 <SEP> C=O <SEP> S <SEP> N-CH3 <SEP> 6-F <SEP> 1 <SEP> Base <SEP> C12H12NFOS <SEP> 237,29 <SEP> 105 <SEP> 62
<tb> <SEP> Tr. <SEP> 60,01 <SEP> 5,16 <SEP> 6,18
<tb> <SEP> Cal. <SEP> 66,50 <SEP> 7,72 <SEP> 9,54
<tb> 30 <SEP> " <SEP> O <SEP> N- < <SEP> H <SEP> " <SEP> Hydraté <SEP> C14H17NO2 <SEP> + <SEP> 252,84 <SEP> 65 <SEP> 21
<tb> <SEP> 1,2 <SEP> H2O <SEP> Tr.<SEP> 66,60 <SEP> 7,69 <SEP> 0,80
<tb> <SEP> Spectre <SEP> de <SEP> RMN <SEP> (CDCl3)# <SEP> ppm
<tb> <SEP> =7,45,m,4H <SEP> aromatiques;entre
<tb> 31 <SEP> " <SEP> S <SEP> " <SEP> " <SEP> " <SEP> Base <SEP> C14H17NOS <SEP> 247,35 <SEP> Huile <SEP> 13 <SEP> 3,4 <SEP> et <SEP> 1,95,m,7H(-CH2-CH2
<SEP> CH2-cycliques <SEP> et <SEP> H <SEP> CH3);
<tb>
Les composés de formule (I) ont été étudiés chez l'animal de laboratoire et ont notamment montré des activités dans le domaine du système nerveux central, en particulier comme anticonvulsivants, et des activités antibactériennes.
L'activité anticonvulsivante a été mise en évidence chez la souris par le test de protection à la léthalité induite par une injection intraveineuse de 0,7 mg/kg de bicuculline selon le protocole décrit par PEREZ de la
MORA dans Biochem. Pharmacol. 22, 2635, (1973).
Pour illustrer l'invention, quelques résultats obtenus dans ce test avec les composés de formule (I) sont rassemblés dans le tableau II ci-après.
La toxicité aiguë est évaluée par voie intrapéritonéale chez la souris selon la méthode de MILLER et TAINTER dans Proc. Soc. Exp. Biol. Med.
57, 261, (1944).
L'activité antibactérienne a été mise en évidence en mesurant le diamètre de la zone d'inhibition de la croissance bactérienne en milieu gélosé selon la méthode de diffusion en milieu solide décrite par R. BUTTIAUX,
H. BEERENS et A. TACQUET dans Technique bactériologique Flammarion Médecine, 4ème Edition (1974) page 268. Les souches bactériennes utilisées sont l'Escherichia coli ATCC 9637 (Gram-) et le Staphylococcus aureus P 209 (Gram +).
Pour illustrer l'invention, quelques résultats obtenus dans ce test avec les composés de formule (I) sont rassemblés dans le tableau III.
TABLEAU II
Figure img00180001
<tb> Ntméro <SEP> de <SEP> code <SEP> Toxicité <SEP> aiguë <SEP> Doses <SEP> efficaces <SEP> 50 <SEP> (DE <SEP> 50)
<tb> <SEP> des <SEP> composés <SEP> (souris <SEP> - <SEP> DL <SEP> 50) <SEP> protégeant <SEP> contre <SEP> la <SEP> léthalité <SEP>
<tb> <SEP> testés <SEP> (mg/kg/i.p.) <SEP> induite <SEP> par <SEP> la <SEP> Bicucculline
<tb> <SEP> (mg/kg/i.p.)
<tb> <SEP> 1 <SEP> 400 <SEP> 7
<tb> <SEP> 2 <SEP> > 400 <SEP> 100
<tb> <SEP> 3 <SEP> > <SEP> 400 <SEP> 26
<tb> <SEP> 4 <SEP> > <SEP> 400 <SEP> 47
<tb> <SEP> 5 <SEP> > <SEP> 400 <SEP> 80
<tb> <SEP> 6 <SEP> > <SEP> 400 <SEP> 8
<tb> <SEP> 7 <SEP> ) <SEP> 400 <SEP> 10
<tb> <SEP> 8 <SEP> > <SEP> 400 <SEP> 100
<tb> <SEP> 9 <SEP> 400 <SEP> 40 <SEP>
<tb> <SEP> 10 <SEP> 400 <SEP> 30 <SEP>
<tb> <SEP> 21 <SEP> 275 <SEP> 15
<tb> <SEP> 22 <SEP> 290 <SEP> 34
<tb> <SEP> 23 <SEP> > <SEP> 400 <SEP> 76
<tb> <SEP> 24 <SEP> > <SEP> 400 <SEP> 63
<tb>
TABLEAU III
Figure img00180002
<tb> <SEP> Numéro <SEP> de <SEP> code <SEP> Quantité <SEP> déposée <SEP> Diamètre <SEP> de <SEP> la <SEP> zone
<tb> <SEP> des <SEP> composés <SEP> $en <SEP> <SEP> g <SEP> (exprimée) <SEP> d'inhibition <SEP> en <SEP> mm
<tb> <SEP> testés <SEP> en <SEP> base)
<tb> <SEP> E. <SEP> COLI <SEP> S.<SEP> AUREUS
<tb> <SEP> 1 <SEP> 257,25 <SEP> 6 <SEP> 10
<tb> <SEP> 514,50 <SEP> 6 <SEP> 12
<tb> <SEP> 3 <SEP> 600 <SEP> 9 <SEP> 9
<tb> <SEP> 4 <SEP> 600 <SEP> 9 <SEP> 9
<tb> <SEP> 5 <SEP> 300 <SEP> 6 <SEP> 11,5
<tb> <SEP> 9 <SEP> 600 <SEP> 9 <SEP> 9 <SEP>
<tb> Diamètre <SEP> des <SEP> coupules <SEP> découpées <SEP> dans <SEP> le <SEP> 6 <SEP> 6
<tb> milieu <SEP> gelosé. <SEP>
<tb>
L'écart entre les doses toxiques et les doses actives permet l'emploi en thérapeutique des composés de formule (I) dans le traitement des troubles du système nerveux central (notamment comme anticonvulsivants), et comme antibactériens.
Ils seront administrés de préférence sous forme de compositions pharmaceutiques comportant au moins un composé de formule (I), éventuellement en association avec un véhicule pharmaceutiquement acceptable. Par exemple, ils seront administrés par voie orale, sous forme de comprimés, dragées ou gélules, à une dose pouvant aller jusqu'a 1 g/jour, en une ou plusieurs prises, ou par voie intraveineuse ou intramusculaire, sous forme d'ampoules injectables à des doses pouvant aller jusqu'à 100 mg/jour, en une ou plusieurs injections.

Claims (18)

REVENDICATIONS
1. Nouveaux dérivés spiro-l is3bnzofuram1iques et spiro-I isobenzo- thiophéniques, caractérisés en ce qu'ils répondent a la formule génerale
Figure img00200001
dans laquelle - n prend la valeur 1 ou 2 ; - R représente un atome d'hydrogène, d'halogène ou un ou plusieurs groupes
alkoxy dont le reste alkyle comporte de 1 à 3 atomes de carbone ; - A représente l'atome d'oxygène ou de soufre ; - X représente l'atome d'oxygène ou de soufre, X pouvant également être tel que
Figure img00200002
représente le groupe méthylène (-CH2-3 ; et - Z représente soit un groupe amino de structure
Figure img00200003
dans laquelle R1 représente un groupe alkyle linéaire ou ramifié de 1 à 5 atomes de carbone,
l'ensemble (C=X, A, R, R1, n) ne pouvant toutefois représenter la valeur particulière (C=O, oxygène, H, CH3 un enchaînement aminoalkyle de structure
Figure img00200004
dans laquelle le reste
Figure img00200005
représente un groupe
N,N-dialkyle où les groupes alkyle ont de 1 à 5 atomes de carbone
ou un groupe hétérocyclique choisi parmi les suivants : pyrrolidino,
pipéridino, morpholino, (méthyl-4) pipérazinyl-l, et m prend la
valeur 2 ou 3,
soit un groupe méthylène (-CH2-) avec la restriction d'une part, que le couple tc=x, A) ne peut pas prendre la valeur (C=S, oxygène) excepté dans le cas où
Figure img00200006
représente le groupe (-CH2-), et d'autre part que le couple (C=X, A) ne peut représenter que les valeurs (C=O, oxygène) et (C=S, oxygène) quand
Figure img00200007
représente le groupe (-CH2-) ; ainsi que les sels d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptable quand
Figure img00200008
représente le groupe
Figure img00200009
2. Dérivés selon la revendication 1, caractérisés en ce que le couple (C=X, A) prend la valeur (C=O, soufre)
Figure img00200010
représente un groupe-N-R1 dans lequel R1 a les mêmes significations que dans la revendication 1.
3. Dérivés selon la revendication 2, caractérisés en ce que l'ensem- ble (n, R, Z) prend l'une quelconque des significations suivantes : (1, H, NCH3), (2, H, NCH3), (1, H, NET), (1, H, NC3H7(n)), (1, 6-Cl, NCH3), (1,5-Cl, NCH3), (1,5-Cl, NEt), (1,6-MeO, NCH2),(1,5-MeO, NCH2), (1,5,6-diMeO,
NCH3) > (1,5-F, NCH3),
Figure img00210001
(1, 6-F, NCH3), (1, H,
Figure img00210002
4. Dérivés selon la revendication 1, caractérisés en ce que le couple (C=X, A) prend la valeur (C=O, oxygène)
Figure img00210003
représente un groupe
Figure img00210004
dans lequel R1 a les mêmes significations que dans la revendication 1.
5. Dérivés selon la revendication 4, caractérisés en ce que l'ensem- ble (n, R, Z) prend l'une quelconque des significations suivantes:(2, H, NCH3), (1, H, NEt), (1, H, NC3H7n), (1, 6-Cl, NCH3), (1, 5-Cl, NCH3), (1,6-MeO, NCH3), (1,5-MeO, NCH3), (1, 5,6-diMeO, NCH3), (1, 5-F, NCH3), (1, H, N-Ch2-CH2-NEt2), (1, 6-F, NCH3), (1, H,
Figure img00210005
6. Dérivés selon la revendication 1, caractérisés en ce que le couple (C=X, A) prend la valeur (C=S, soufre)
Figure img00210006
représente un groupe
Figure img00210007
dans lequel R1 a les mêmes significations que dans la revendication 1.
7. Dérivé selon la revendication 6, caractérisé en ce que l'ensemble (n, R, Z) a la valeur (l, H, NCH3).
8. Dérivés selonlarevendication 1, caractérisés en ce que le couple
C=X, A) prend les valeurs (CH2, oxygène) et (CH2, soufre)
Figure img00210008
représente un groupe
Figure img00210009
dans lequel R1 a les mêmes significations que dans la revendication 1.
9. Dérivés selon la revendication 8, caractérisés en ce que 1'en- semble (n, R, Z) a la valeur (1, H, NCH3).
10. Dérivés selon la revendication 1, caractérisés en ce que l'ensemble (C=X, A, Z) prend la valeur (C=S, oxygène, CH2 ou (C=O, oxygène, CH2).
11. Dérivés selon la revendication 10, caractérisés en ce que le couple (n, R) a la valeur (1, H).
12. A titre de médicaments notamment à action antibactérienne et à action au niveau du système nerveux central, les dérivés objet des revendications 1 à 11.
13. Composition pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle comprend au moins un composé selon l'une quelconque des revendications l à @@, éventuellement en association avec un support pharmaceutiquement acceptable.
14. Procédé de préparation des composés de formule (I) pour lesquels le couple (C=X, A) prend la valeur (C=O, soufre)
Figure img00210010
représente l'enchaînement
\ N-R1 > ainsi que leurs sels, caractérisé en ce qu'il consiste à traiter les composés de formule (I) de structure particulière
Figure img00220001
dans laquelle R, n et R1 ont les mêmes significations que dans la formule (I)J l'ensemble (n, R, R1) prenant en outre la valeur (1, H, CH3), par le pentasulfure de phosphore, en présence d'un agent basique organique ou minéral, en solution dans un solvant organique aprotique ; puis éventuellement à salifier les composés obtenus.
15. Procédé de préparation des composés de formule (Ia) et leurs sels, caractérisé en ce qu'il consiste à traiter par l'acide chlorhydrique les composés de formule
Figure img00220002
dans laquelle R, n et R1 ont les mêmes significations que dans la formule (la) ; puis éventuellement à salifier les composés obtenus.
16. Procédé de préparation des composés de formule (Ia),de leurs sels et des composés de formule (I) pour lesquels l'ensemble (C=X, A, Z) prend les valeurs suivantes : (C=O, oxygène, CH2), (CH2, oxygène,
Figure img00220003
(CH2 > soufre,
Figure img00220004
ayant les mêmes significations que dans la formule (I), ainsi que des sels des composés de formule (I) où Z représente N-R1, caracté- risé en ce qu'il consiste à condenser
- les dérivés lithiés des acides de formule
Figure img00220005
dans laquelle R a les mêmes significations que dans la formule (Ia), ou les dérivés lithiés des alcools ou des thiols de formules
Figure img00220006
dans lesquelles R a les mêmes significations que dans a formule (I), avec les lactames de formule
Figure img00230001
Figure img00230002
nones de formule
formule (Ia) ; et - les dérivés lithiés des composés de formule (VI) avec les cycla
dans laquelle n et R1 ont les mêmes significations que dans la
composés obtenus pour lesquels Z = N-R1.
dans laquelle n = 1 ou 2 ; puis éventuellement à salifier les
17. Procédé de préparation des composés de formule (I) pour lesquels l'ensemble (C=X, A, Z) prend les valeurs (C=S, soufre, N-R1) et (C=S, oxygène,
CH2) et de leurs sels éventuels, caractérisé en ce qu'il consiste à traiter respectivement par le pentasulfure de phosphore les composés de formule (Ia) telle que définie à la revendication 14, et les composés de formule
Figure img00230003
dans laquelle R et n ont les mêmes significations que dans la formule (I) puis éventuellement à salifier les composés obtenus.
18. A titre d'intermédiaires de synthèse nouveaux, nécessaires à la préparation des composés de formule (I), les composés de formule
Figure img00230004
dans laquelle R, n et R1 ont les mêmes significations que dans la formule (Ia).
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