DE3202893A1

DE3202893A1 - Neue 1-spiro-isobenzofuran- und 1-spiro-isobenzothiophen-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese derivate enthaltende arzneimittel

Info

Publication number: DE3202893A1
Application number: DE19823202893
Authority: DE
Inventors: Bernard 92430 Marnes la coquette Bucher; Philippe 75004 Paris Dostert; Alain 94210 La Varenne Lacour; Michel 78530 Buc Langlois; Gérard 91400 Orsay Moinet
Original assignee: Delalande SA
Current assignee: Synthelabo SA
Priority date: 1981-01-29
Filing date: 1982-01-29
Publication date: 1982-09-23
Also published as: AU7993382A; IT1190669B; SE8200320L; ES509028A0; ES8304990A1; NL8200343A; GB2092143B; CA1169863A; BE891928A; LU83893A1; GB2092143A; US4395416A; GR75187B; IT8219267A0

Description

Besehreibung

Die Erfindung betrifft neue 1-Spiro-isobenzofuran- und 1-Spiro-isobenzothiophen-Derivate, Verfahren zu ihrer.Herstellung und diese Derivate enthaltende Arzneimittel.

Die erfindungsgemäßen neuen Derivate entsprechen im einzelnen der allgemeinen Formel

worin Z folgende Bedeutungen hat:

- eine Aminogruppe der Struktur >N-R.. , worin R₁ eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder eine gegebenenfalls durch ein Chloratom substituierte Pheny!gruppe bedeutet, wobei dann

. η = 1 oder 2,

. das Paar (A, C=X) folgende Werte annimmt: (S, C=O), (S, CH₂), (0, CH₂), (0, CH-C₆H₅), und

. R ein Wasserstoff- oder Halogenatom, eine oder mehrere Methoxygruppen oder die Butadien-1,3-ylen-

Gruppierung (-CH=CH-CH=CH-) in 5,6-Stellung des 12 3 4

Phenylkerns stehend und so mit letzterem einen Naphthylkern bildend, bedeutet, oder

- eine Methylengruppe (-CH₂-), wobei dann:

_ ₉ _ 32G28Ö3

. η = 1 oder 2,

. A das Sauerstoffatom bedeutet,

. >c==X eine Carbonylgruppe (>C=0) oder Thiocarbonyl (^C=S) bedeutet, und

. R die gleichen Bedeutungen wie zuvor hat.

Unter den erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) sind insbesondere zu nennen:

. solche, für die Z'C die Aminogruppe ^N-R.., wie zuvor definiert, bedeutet und das Paar (A, C=⁵⁵⁸X) die Bedeutung (S, C=O), (0, CH₂) oder (S, CH₂) annimmt, Verbindungen, unter denen solche bevorzugt sind, bei denen R₁ eine Methyloder Äthylgruppe, R das Wasserstoffatom oder ein Halogenatom in 5-Stellung bedeutet und η den Wert 1 hat, und

. solche, für die Z=C die Methylengruppe (-CH₂-) bedeutet und das Paar (A, C=⁵X) die Bedeutung (0, C=O) oder 0, C=S) annimmt.

Die Erfindung betrifft auch die Additionssalze von vorzugsweise pharmazeutisch annehmbarer Mineral- oder organischer Säure der Verbindungen der Formel (I), für die ZC die Aminogruppe ^N-R₁ bedeutet.

Das Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen der besonderen Formel

ICH )

(Ia)

worin n, R₁ und R die gleichen Bedeutungen wie in der Formel (I) haben, besteht darin, die Verbindungen der Formel

- -320283-3

-R,

(II),

worin R, R- und η die gleichen Bedeutungen· wie in der Formel (Ia) haben, mit Phosphorpentasulfid in Gegenwart eines basischen Mittels, wie Triäthylamin, Pyridin oder Natriumbicarbonat z.B., vorzugsweise in Lösung in einem aprotischen organischen Lösungsmittel, wie z.B. Toluol oder Acetonitril, und bei Raumtemperatur zu behandeln.

Die Verbindungen (II) werden ihrerseits erhalten

. durch Behandeln von Verbindungen der- Formel

H.

Nj—CH₂-CH₂- (CH₂) _n-^N-^c°-\J/ o I

(III),

worin R, R₁ und η die gleichen Bedeutungen wie in der Formel (II) haben, mit vorzugsweise 3n Salzsäure unter Rückfluß.

Die neuen Verbindungen der Formel (III) werden ihrerseits durch Kondensation von Verbindungen der Formel

S--CH₂ - (CH₂)_ -M-CO

"1

erhalten, worin η und R₁ die gleichen Bedeutungen wie in der Formel (III) haben, bzw. mit den Magnesiumderivaten der Verbindungen der Formel

worin R die gleichen Bedeutungen wie in der Formel (III) hat.

Die Verbindungen der (IV) werden durch Kondensieren von 2-Mercaptopyridin und Verbindungen der Formel

HOOC-CH ₂-CH₂-

«1

worin R- und η die gleichen Bedeutungen wie in der Formel (IV) haben, in Dioxan und in Gegenwart von Bicyclohexylcarbodiimid erhalten, und die 'Verbindungen der Formel (V) werden nach bekannten Verfahren und insbesondere den in J. Med. Chem. V^, 1315 (1976); J.O.C. 40, 1427 (1975) und J.A.C.S. jJ2_, 6646 (1970) beschriebenen Verfahren erhalten.

Ebenso werden die Verbindungen der Formel (VI) nach der in Chem. Ber. 9_5, 2424 (1962) beschriebenen Arbeitsvorschrift erhalten,

. durch Kondensieren der Lithiumderivate der Verbindungen der Formel

(VII),

worin K die gleichen Bedeutungen wie in der Formel (II) hat, jeweils mit den Lactamen der Formel

(VIII),

worin R₁ und η die gleichen Bedeutungen wie in der Formel (II) haben, wobei diese Kondensation vorzugsweise in Tetrahydrofuran bei einer Temperatur von -100°C bis -8O⁰C und mit Hilfe einer Butyllithium-Lösung in Hexan durchgeführt wird.

Das Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen der speziellen Formel

/ fⁿ2'n

(Ib) ,

worin R₁ - R und η die gleichen Bedeutungen wie in der Formel (I) haben und das Paar (A, R₃) die Bedeutung (S, H), (0, H) oder (0,CgH₅) annimmt, besteht im Kondensieren der Lithiumderivate der Verbindungen der Formel

(IX),

worin R und das Paar (A, R₂) die gleichen Bedeutungen wie in der Formel (Ib) haben, jeweils mit den Verbindungen der Formel (VIII).

Die Kondensation erfolgt nach der für die Herstellung der Verbindungen der Formel (II) beschriebenen Arbeitsweise, aus-

gehend von Lithium-Derivaten von Verbindungen der Formel (VII) .

Die Verbindungen der Formel (IX) werden ihrerseits nach bekannten Verfahren hergestellt, die insbesondere beschrieben sind in

- Chem. Ber. 113, 1304, (1980),

- J.A.C.S. 200, 2779, (1978)und 78, 666, (1956),

- J.O.C. _37, 1545, (1972), und

- J. Med. Chem. J_9, 1315, (1976).

Schließlich besteht das Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen der speziellen Formel

(Ic),

worin η und R die gleiche Bedeutung wie in der Formel (I) haben, im Behandeln der Verbindungen der Formel (I) der speziellen Struktur

(Id),

worin η und R die gleichen Bedeutungen wie in der Formel (Ic) haben, unter Rückfluß vorzugsweise in Toluol in Gegenwart von Phosphorpentasulfid, wobei die Verbindungen der Formel (Id) ihrerseits durch Kondensieren der Lithium-Derivate der Verbindungen der Formel (VII) jeweils mit den Cyclanonen der Formel

erhalten werden, worin η = 1 oder 2, wobei die Kondensation nach der weiter oben für die Synthese der Verbindungen der Formel (II) beschriebenen Arbeitsweise erfolgt, ausgehend von Lithium-Derivaten der Verbindungen der Formel (VII).

übrigens können die Verbindungen der Formel (I), für die Z< die Aminogruppe der Struktur ^N-R-. bedeutet, nach üblichen Methoden in Salze überführt werden. Ebenso kann die Salzbildung z.B. durch Einwirkung einer Mineralsäure, wie Salzsäure oder Bromwasserstoffsäure, oder einer organischen Säure, vorzugsweise in einem organischen Lösungsmittel, erfolgen„

Die folgenden Herstellungen sind zur beispielhaften Veranschaulichung der Erfindung gegeben.

Beispiel 1; 1'-Äthylspiro /isobenzothiophen-1(3H), 2'-pyrrolidin/-3-on (Ia)

Kennziffer 3

Man rührt eine Suspension von 2 g 1'-Äthylspiro /isobenzofuran-1(3H), 2'-pyrrol id in/-3-on /(II), Kennziffer 127 und 1,3 g Phosphorpentasulfid in 20 ml Acetonitril und 6,5 ml Triäthylamin 12 h bei Raumtemperatur. Dann gießt man eine gesättigte Natriumbicarbonatlösung ein und extrahiert mit Chloroform, trocknet über Natriumsulfid, filtriert und engt das Filtrat ein. Man chromatographiert den Rückstand über eine Kieselgelsäule. Nach Eluieren mit einem Gemisch aus Petroläther (98 %) und Äthyläther (2 %) und Kristallisieren aus Heptan erhält man 1,6 g der erwarteten Verbindung, von

-JL2ÜZ893 IS

der bestimmte physikalisch-chemische Eigenschaften in der folgenden Tabelle I zusammengefaßt sind.

Nach der gleichen Arbeitsweise, aber ausgehend von entsprechenden Reaktionskomponenten, erhält man die in der Tabelle I erscheinenden Verbindungen der Formel (I) mit den Kennziffern 1, 2, 4 bis 10, 16, 29 und 31 bis 42.

Beispiel 2: 1'-Äthylspiro /isobenzofuran-1(3H), 2'-pyrrolidin/-3-on, Hydrat (II)

Kennziffer 12

1. Stufe: 4-(Benzoyläthylamino)thdobutter-

säure-2-pyridinylester /"(IV, η = 1, R₁ = Et/

Eine Suspension von 28,2 g /(N-Äthyl, N-benzoylamino)-buttersäure/(VI), η = 1, R^ = Et/, 13,3 g 2-Mercaptopyridin und 24,7 g DicyclohexyQcarbodiimid in 300 ml Dioxan läßt man 12 h bei Raumtemperatur rühren. Dann filtriert man und engt das Filtrat unter Vakuum bei 20 ⁰C ein. Man erhält 39,4 g der erwarteten Verbindung (Ausbeute ca. 100 %).

Nach der gleichen Arbeitsweise, aber ausgehend von entsprechenden Reaktionskomponenten, erhält man die Verbindungen der Formel (IV), für die η und R. die zuvor definierten Bedeutungen haben.

2. Stufe: 1-/2- (4,4-Dimethyl-4,5-dihydro-2-oxazolyl)phenyl/-4-(N-äthyl-N-benzoylamino)-1-butanon /(11I), R=H, η = 1 , R₁ = Et/

Zu einer Suspension von 3,2 g Magnesium und einem Jodkristall in der Mindestmenge THF unter Argonstrom gibt man eine Lösung von 29,3 g 2-Orthobromphenyl-4,4-dimethyl-4,5-

dihydro-oxazolidin /"(V) /R = H/ in 250 ml THF und bringt auf Rückfluß. Die erhaltene Magnesiumverbindung wird langsam zu einer auf -40°C gekühlten Lösung von 39,4 g der Verbindung der Formel (IV) der Vorstufe (n = 1, R₁ = Et) in 250 ml THF gegeben. Dann läßt man auf Raumtemperatur zurückkommen, verdampft das Lösungsmittel, nimmt den Rückstand in 2 η Salzsäure auf, wäscht mit Chloroform, neutralisiert mit Natriumcarbonat, extrahiert mit Chloroform, trocknet über Natriumsulfat, filtriert, engt das Filtrat ein und chromatographiert den Rückstand über eine Kieselgelsäule. Nach Eluieren mit Äthylacetat (50 %) / Cyclohexan (50 %) erhält man 17,6 g der. erwarteten öligen Verbindung.

. Ausbeute: 38 %

. NMR-Spektrum (CDCI3) <Tppm: 7,8, m und 7,.35, m: 9 aro matische H; 4,0, s : -CH₂-O-; 3,40, q, J = 7 Hz : CH 2~^N~'' 1/³⁵' ^{s : 2 CH}3'" 1/20, t, J = 7 Hz : -N-^CH₃; 3,45, m, 2,78, m und 2,0, m; (-CH₂-CH₂-CH₂-)

Nach der gleichen Arbeitsweise, aber ausgehend von entsprechenden Reaktionskomponenten,erhält man die anderen Verbindungen der Formel (III), die zur Synthese der Verbindungen der Formel (II) nötig sind, insbesondere:

- 1-/2-(4,4-Dimethyl-4,5-dihydro-2-oxazolyl)-phenyl/-4-(N-methyl-N-benzoylamino) -1 -butanon/flll) , R = H, η = 1, R₁ = CH₃/, mit folgendem NMR-Spektrum (CDCI3): <Γ ppm = 7,8 und 7,25, m; 9 aromatische H; 4>O5, s: -CH₂-O-; 3,02, s: -N-CH₃; 3,50, m, 2,70, m und 2,0, m: (-CH₂-CH₂-CH₂-); und

- 1-/2-(4,4-Dimethyl-4,5-dihydro-2-oxazolyl)-4-methoxyphenyl/-4-(N-methyl-N-benzoylamino)-1-butanon /"(III) , R = 4-MeO, η = 1, R. = CH₃/ mit folgendem NMR-Spektrum (CDCl₃)ΐ S ppm = 7,35, m: 8 aromatische H; 4,0, s: -CH₂-O-; 3,82, s: CH₃O-; 3,0, s: CH₃-N; 1,34, s: 2-CH₃; 3,50, m, 2,8, m und 2,0, m: (-CH₂-CH₂-CH₂-).

3. Stufe: 1'-Äthylspiro/isobenzofuran-1 (3H), 2'-pyrrolidin/-3-on, Hydrat (II)

Kennziffer 12

Eine Lösung von 15,8 g der in der Vorstufe erhaltenen Verbindung C(III),R = H, η = 1, R₁ = Et7 in 20 ml konzentrierter Salzsäure, 20 ml Wasser und 8 ml Dimethoxyäthan bringt man 48 h auf Rückfluß. Dann verdampft man das Dimethoxyäthan, wäscht mit Äther, macht mit Natriumbicarbonat basisch und extrahiert mit Chloroform. Man trocknet über Natriumsulfat, filtriert, verdampft das Fiitrat und chromatographiert den Rückstand über eine Kieselgelsäule. Nach Eluieren mit Chloroform, dann mit Chloroform (98 %)/Methanol (2 %) erhält man 2,5 g des erwarteten Produkts, von dem bestimmte physikalischchemische Eigenschaften in der folgenden Tabelle II angegeben sind.

Nach der gleichen Arbeitsweise, aber ausgehend von entsprechenden Reaktionskomponenten, erhält man die in der Tabelle II aufgeführten Verbindungen der Formel (II) mit den Kennziffern 11, 13 bis 15, 17 bis 19, 25, 28, 30 und 46 bis 56.

Beispiel 3: 1'-Äthylspiro/isobenzofuran-1(3H), 2'-pyrro.lidin/-3-on, Hydrat (H)

Kennziffer 12

Zu einer auf -100°C gekühlten Lösung von 2-Brombenzoesäure (VII) in 600 ml THF gibt man langsam unter Beibehalten der Temperatur von -100⁰C 375 ml einer 1,6 η n-Butyl-1 ilhiuin-Lösung in Hexan. Dann läßt man 1 h bei -1OO°C rühren, läßt die Temperatur auf -80 C ansteigen und gibt in 30 min 34 ml N-Äthylpyrrolidinon /"(VIII), R₁ = Et, η = Λ] zu. Man läßt 2 h bei -80°C und gießt die Lösung in 500 ml 1,5 η Salzsäure und extrahiert die gebildete Benzoesäure mit Äther. Dann

neutralisiert man die wässrige Phase mit konzentrierter Natronlauge und extrahiert kontinuierlich 48 h mit Methylenchlorid. Darauf engt man die organische Phase ein und kristallisiert den Rückstand aus n-Heptan. Man erhält 10 g (16 % Ausbeute) einer Verbindung, die mit der in der 3. Stufe des Beispiels 2 erhaltenen identisch ist. ·

Nach der gleichen Arbeitsweise, aber ausgehend von entsprechenden Reaktionskomponenten, erhält man die in der Tabelle II erscheinenden Verbindungen der Formel (II) mit den Kennzif- · fern 11, 13 bis 15, 17 bis 19, 25, 28, 30 und 46 bis 56 sowie die Verbindungen der Formel (I) mit der speziellen Struktur (Ib) und den Kennziffern 21, 22 und 43 bis 45, wobei diese letzteren ausgehend von Verbindungen der Formel (IX) und der Formel (VIII) erhalten werden, und die Verbindung der Formel (I) der besonderen Struktur (Ic) mit der Kennziffer 23, erhalten ausgehend von Verbindungen der Formel (VII) und der Formel (X), wobei die Verbindungen 21 bis 23 und 43 bis 45 in der folgenden Tabelle I erscheinen.

Beispiel 4: Spiro/cyclopentan-1(3H), isobenzofuran/-3-thion (Ic)

Kennziffer 24

Eine Suspension von 4,1 g Spiro [Λ -cyclopentan- (3l() , isobenzofuran/-3-on (Id) und 5 g Phosphorpentasulfid in 10 ml Toluol bringt man 12h auf 80 C. Dann verdampft man das Lösungsmittel und chromatographiert den Rückstand über einc3 Kieselgelsäule. Nach Eluieren mit Heptan (85 %)/Äthylacetat (15 %) erhält man 3 g des erwarteten Produkts, von dem bestimmte physikalisch -chemische Eigenschaften in der Tabelle I zusammengestellt sind.

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Tabelle I (Fortsetzung)

Kenn
ziffer .

CH₂

A

Z

R

Jl

Form

Summenfornel

205,31

Schmp.
oder
εφ. (⁰C)

Elementaranalyse oder
NMR-Spektran

C

H

6,43
6,65

N

22

C=O

S

N-CH₃

H

1

Base

C₁₂H₁₅KS

188,22

öl

ber.
gef.

70,19 ■ 7,36
70,40 i 7,47

5,92
5,90

6,82
6,77

23
ί
-

C=S

0

CH₂

Il

11

—

^C12^H12°2

204,28

75

76,57
76,87

5,10
5,16

—

24

C=O

Il

II

—

C₁₂H₁₂OS

237,29

"V
80°C

70,55
70,74

-

ί 29
ί
ι

Il

S

N-CH₃

6-F

Il

Base

C₁₂H₁₂-S

247,35

105

60,74
60,91

5,90
6,18

31

S

^N ^3

H

Base

C₁₄H₁₇NOS

Öl

NMR-Spektrum (CDCl-) ippm
=7,45,m,4aromatische H;
zwischen 3,4u.1,95 ,m,7H
(cyclische -CH₂-CH₂-CH₂
u. HwCH.,); 0,85 uT1,05,d,
N-^CH₃ (J=7Hz) :

ro σι cn ro

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Tabelle I (Fortsetzung)

Kenn ziffer	C=O	A	Z	R	η	Form	5ummenformel	315,81	ScI 111 ip. oder εφ. (⁰C)	Elementaranalyse oder NMR-Spektrum	C	H	.N
39	C=O	S	N-O-Cl	H	1	Base	C₁₇H₁₄ClNOS	350,26	164	% ber. gef.	64,65 64,73	4,47 4,53	4,44 4,35
40	II	S	»O-ci	5-Cl	1	Base	C₁₇H₁₃Cl₂KOS	298,20	210		58,29 57,99	3,74 3,58	4,00 3,77
41	Il	Il	N-CH₃	5-Br		Il	C₁₂H₁₂BrNOS	269,35	86		48,33 48,26	4,06 3,98	4,70 4,82
42	CH₂	Il	Il	5,6- Γ\	Il	Il	C₁₆H₁₅NOS	223,70	65		71,34 71,04	5,61 5,57	5,20 5,09
43	CH~C3	0	11	5-Cl	' η	ti	C₁₂H₁₄CMO	265,34	Ξφ t),05 108		64,43 64,72	6,31 6,65	6,26 5,93
44	CH₂.	0	N-CH₃	H	1 ί	Base	C₁₈H₁₉NO	239,76	71		81,47 81,53	7,22 7,37	5,28 5,11
45	s·	Il	5-Cl	J I if	Il	C₁₂H₁₄ClNS	Öl		60,11 60,41	5,89 5,88	5,84 5,95

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PS

H H

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CN CN

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Jabelle II (Fortsetzung)

Kenn ziffer	N-R₁	R	η	Form	. Sumnenformel	2*3	Sctarp. (°C)	mementaranalyse oder UMR-Spektrum	C	H	N	5,47 5,78	6,33 6,18
17	N-CH₃	6-MeO	1	Base, Hydrat	C₁₃H₁₅NO₃ + 1/3 H₂O	239,26	90	% ber. gef.	65,25 65,06	6,60 6,42	5,85 5,82	7,72 7,69	5,54 5,80
18	11	5-MeO	Il	Base	C₁₃H₁₅NO₃	233,26	120		66,93 67,14	6,48 6,48	6,01 5,94
19	Il	5,6- di MeO	Il	11	C₁₄H₁₇NO₄	263,28	139		63,86 63,66	6,51 6,68	5,32 5,30
25	Il	5-P	Il	11	C₁₂H₁₂FNO₂	221,22	95		NMR-Spektran(CDCl₃) £ppm = 7,42,m, 3 aromat.H; 3,20, m u.2,22,m, (cyclisch CH₂-CH₂-CH₂); 2,18,s,CH₃-N.
28	Il	6-F	Il	Il	C₁₂H₁₂NFO₂	221,22	95
30		H	Il	Base, Hydrat	C₁₄H₁₇NO₂ + 1,2 H₂O	252,84	65
65,15 65,00
66,50 66,60

Tabelle II (Fortsetzung)

Kenn
ziffer

N-R₁

R

η

Form

Svsmenformel

MG

Schmp.
(⁰C)

Elementaranalyse oder NMR-Spektrum

C

H

N

1.0 6 pj-iit—*
,m(3'-CH₂
- u. 5'-Si

7,2-7,8/m
; 1,7-
^llung,

.%

5,70
5,95

5,28
5,35

46

N-CEL

5-Cl

2

Base

C₁₃H₁₄-O₂

251,71

103

ber.
gef.

rum (CDC
at.H); 2
98,m(CH₂

.0) tTppin="/
_r96,m(3'-C
Ln 4',5'u

,35-7,82,
H₂);2,s
6'-Stel.)

47

Il

4-Cl

1

Il

C₁₂H₁₂OUO₂

237,68

120

NMR-Spekt
m (3 arom
(CH₃); 1,

60,64
60,12

5,09
5,07

5,89
5,69

48

5-O

1

Il

°^{14Ηΐ6αΐί}°²

265,73

Öl

NMR-Spektrum (CDCl₃) cTppm=7,22-7,8,
m (3 aromat. H); 3,25,m (3'-CH₂);
2,30,In(CH₂N u.CH₂ in 4'- u. 5'-Stel
lung); 1,32,qu. 0,72, t (CH₂-CH₃)

49

N-⁰An

5-Cl

Il

C₁₅H₁₈OIiO₂

279,76

Öl

NMR-Spektrum (CDCl3)eJppm=7,3-7,9,m
(3 aroniät.H);3,3,m(3'-CH₂);2_/3,m
(CH₂-NC und CH₂ in 4'- u. 5'-Stellung
1,32, m u. 0,85,m(CH₂-CH₂-CH₃)

50

5-Cl

Il

^C15^H18^C1NO2

279,76

Öl

NMR-Spekt
(3 aromat
2,5,m(7H:
CH₂N u.C-

51

N-^/~\

H

Il

265,30

164

:rum (CDC
:.H); 3,2
CH, in 4'
-H);O,68,

76,96
77,18

ι K) OO CD

Tabelle II (Fortsetzung)

Kenn ziffer	N-R₁	R	η	Form	Sunmenformel	MG	Schmp. (°C)	Elementaranalyse oder NMR-Spektrum	C	H	N
52		5-Cl	1	Base	C₁₇H₁₄ClMD₂	299,75	186	% ber. gef.	68,11 68,30	4,71 4,67	4,67 4,52
53		H	Il	Il	C₁₇H₁₄ClM)₂	299,75	203		68,11 67,88	4,71 4,71	4,67 4,47
54		5-Cl	Il	Il	C₁₇H₁₃Cl₂NO₂	334,19	200		61,09 61,22	3,92 4,04 .	4,19 4,36
55	N-CH₃	5-Br	Il	Il	C₁₂H₁₂BrNO₂	283,14	126		CtTUm(CDCl₃ at.H); 3,22 , 30 ,m (CH₂ i	) <fppm=7 ,m(3'-CH η 4 '-und	,2-8 J;2,18,s 5'-Stel-
56	N-CH₃	5,6-	Il	Il	Se¹^₂	253,29	97	NMR-Spe] (3 arom (CH₃);2 lung)	75,87 75,13	5,97 5,92	5,53 5,60

ο ro oo

Die Verbindungen der Formel (I) und ihre Salze wurden an
Labortieren untersucht und haben pharmakologische Aktivitäten, insbesondere im Bereich des Zentralnervensystems
(ZNS), und besonders krampflösende und analgetische Eigenschaften gezeigt.

Die krampflösende Eigenschaft wurde an der Maus nachgewiesen, und zwar durch den Test des Schutzes gegen durch eine intravenöse Injektion von 0,7 mg/kg Bicucullin induzierten Letalität nach der von PEREZ de la MORA in. Bio'chem.
Pharmacol. ^2, 2635, (1973) beschriebenen Arbeitsvorschrift,

Die analgetische Aktivität wurde an der Maus durch i.p.-Verabreichung von Verbindungen der Formel (I) und ihrer Salze nachgewiesen, und zwar unter Anwendung des Phenylbenzochinon-Tests nach der von E. SIEGMUND in Proced. Soc. Exp. Biol. and Med. £5f ⁷²⁹» (1957) beschriebenen Arbeitsvorschrift.

Die akute Toxizität wird i.p. an der Maus nach der

von MILLER und TAINTER, Proc. Soc. Exp. Biol. and Med. 57,

261, (1944) beschriebenen Methode ermittelt.

Zur Veranschaulichung der Erfindung sind einige bei den vorgenannten Tests mit den Verbindungen der Formel (I) und
ihren Salzen erhaltene Ergebnisse in der folgenden Tabelle III zusammengefaßt.

Tabelle III

Kennziffer der getesteter Verbindungen	akute Toxizität (Maus, HLcq) (itgAgri.p·)	gegen durch Bicucullin induzierte Letalität schützend wirksame Dosis 50 (DE₅₀) [mq/kq, i.p.)	Phenylbenzochinon- Test, DE₅₀ (nigAg/ i.p.)
1	400	7	30
2	>400	100	■ 50
3	>'400	26
4	>400	47	35
5 .	>400	80
6	>400	8
7	>400	10
θ	>400	100
9	> 400 .	40
10	> 400	30
21	275	15	100
22	290	34
23	>400	76
24	>400	63	46
16	> 400	25
3*	40 % bis 400	11
35	60 % bis 400	26
36	> 400	30
37	η	100
38	Il	56
39	Il	62
40	Il	100
41	Il	29,5
42	Il	34
43	It	27,5	30
44	Il	45	64
45	Il	15 ·

Die Spanne zwischen den toxischen Dosen und den aktiven Dosen läßt die therapeutische Anwendung der Verbindungen der Formel (I) und ihrer Salze zu, insbesondere bei der Behandlung von Störungen des Zentralnervensystems (insbesondere als Antikonvulsiva und/oder Analgetika).

Die Erfindung betrifft ferner Pharmazeutika, die als wirksames Prinzip wenigstens eine der Verbindungen der Formel (I) und ihrer Salze zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger enthalten. So werden z.B. diese Mittel oral in Form von Tabletten, Dragees oder Gelatinekapseln in einer Dosis, die bis zu 1 g/Tag, bei einmaliger oder mehrmaligen Einnahmen, gehen kann, oder intravenös oder intramuskulär in Form von Injektionsampullen mit Dosen, die bis zu 100 mg/Tag bei einmaliger oder mehrmaligen Injektionen gehen können, verabreicht.

Claims

patentan walte-: . : : : . Menges&Pr-äkl" .'-■" -^:-

Zugelassene Vertreter vor dem Europäischen Patentamt

Professional respresentatives before the European Patent Office

Mandataires agrees pres !'Office europe*en des brevets

32028*

Patentanwälte Manges & Prahl, Erhardtstr. 12. D-8000 München 5

Dipl.-Ing. Rolf Menges Djpl.-Chem. Dr Horst Prahl

Telefon (089) 26 3847 Telex 529581 BIPATd Telegramm ΒΙΡΛΤ München

Ihr Zeichen/Your ref.

Unser Zeichen/Our ref. D- 8 2

Datum/Date 23.1.1982

DELALANDE S.A.

32, rue Henri Regnault

F-92400 Courbevoie

Neue 1-Spiro-isobenzofuran- und 1-Spiro-isobenzothiophen-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Derivate

enthaltende Arzneimittel

Patentansprüche

1-Spiro-isobenzofuran- und 1-Spiro-isobenzothiophen-Derivate der allgemeinen Formel

(D,

worin ZC folgende Bedeutungen hat:

- eine Aminogruppe der Struktur ^N-R.. , worin R- eine geradketti'ge oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder eine gegebenenfalls durch ein Chloratom substituierte Phenylgruppe bedeutet/ wobei dann

. η = 1 oder 2,

. das Paar (A, C===X) folgende Werte annimmt: (S, C=O), (S, CH₂), (O, CH₂), (0, CH-C₆H₅), und

. R ein Wasserstoff- oder Halogenatom, eine oder mehrere Methoxygruppen oder die Butadien-1,3-ylen-

Gruppierung (-CH=CH-CH=CH-) in 5,6-Stellung des 12 3 4

Phenylkerns stehend und so mit letzterem einen Naphthylkern bildend, bedeutet, oder

- eine Methylengruppe (-CH₂-), wobei dann:

. η = 1 oder 2,

. A das Sauerstoffatom bedeutet,

C=X eine Carbony!gruppe OC=O) oder Thiocarb-

onyl Oc=S) bedeutet, und

. R die gleichen Bedeutungen wie zuvor hat, jedoch weder das Wasserstoff atom bedeutet, wenn >C=X die Gruppe ^C=O bedeutet, noch ein Bromatom in 5-Stellung des Phenylkerns, wenn das Paar (>C«X, n) die Bedeutung (>C=0, 2) hat,

sowie deren Säureadditionssalze mit Mineral- oder organischer Säure.
2. Derivate und Salze nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß >Z die Aminogruppe der Struktur ^N-R₁, wie in Anspruch 1 definiert, bedeutet und das Paar (A,>C=X) die Bedeutung (S,>C=0) annimmt.
3. Derivate und Salze nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß die Einheit (n, R, Z) irgend eine der folgenden. Bedeutungen annimmt:

(I₁ H, HCH ), (2, H, NCH₃), (1, H, NEt), (1, H, NC₃H_7n), (1, 6-Cl, NCH₃), (1, 5-Cl, NCH₃), (1, 5-Cl₁ NEt), (1, 6-CH₃O, NCH₃), (1, 5-CH₃O₁ NCH₃), (1, 5,6-(IiCH₃O, NCH₃), (1, 5-F, NCH₃), (1, 6-F, NCH₃), (1, H, N-^ ), (2, 5-Cl, NCH₃), (1,JJ- Cl, NCH₃), (1, 5-Cl, NC₃H_7n), (1, 5-Cl·, NCH) (1, 5-Cl, N^f ), (1, H, NC₆H₅), (1, 5-Cl, NC₆H₅), (1, H, N-^ (1, 5-Cl, N-^Cl), (1, 5-Br, NCH₃), (1, 5,6-CH=CH-CH=CH-, NCH₃).
4. Derivate nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß Z eine Methylengruppe bedeutet und das Paar (A, C=X) die Bedeutung (0,X=O) oder (0,>C=S) annimmt.
5. Derivat nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß die Einheit (A, C=X, n, R) die Bedeutung (0,^C=S, 1, H) annimmt.
6. Derivate und Salze nach Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, daß ^>Z eine Gruppe der Struktur j^N-R- bedeutet, wie in Anspruch 1 definiert, und das Paar (A,)C~X) die Bedeutung (S,^CH₂), (0,^CH₂), (0,^CH-C₆H₅) annimmt.
7. Derivate und Salze nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß die Einheit (Z, n, R) eine der folgenden Bedeutungen annimmt: (NCH-., 1, H), (NCH,, 1, 5-Cl).
8. Verfahren zur Herstellung von Derivaten der Formel (I), für die das Paar (C=X, A) die Bedeutung (C-O, S) annimmt und ^"2 die Aminogruppe dar Struktur J^N-R., bcdoutot:, so-

wie deren Salzen, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindungen der Formel

(It),

worin R, η und R₁ die gleichen Bedeutungen wie in Formel (I) haben, mit Phosphorpentasulfid in Gegenwart eines basischen organischen oder mineralischen Mittels,'vorzugsweise in Lösung in einem aprotischen organischen Lösungsmittel behandelt und dann gegebenenfalls die erhaltenen Derivate in Salze überführt werden.
9. Verfahren zur Herstellung von Derivaten der Formel (I), für die die Einheit (C=X, A, ^Z) die folgenden Bedeutungen annimmt: (C=O, 0, J>CH₂) , (CE₂, 0, >N-R-|) , (CH-CgH₅, 0, ^>N-R-), (CH2, S, >N-R-), wobei R- die gleichen Bedeutungen wie in Formel (I) hat, sowie von Salzen der Derivate der Formel (I), worin Z /N-R₁ bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß das lithiierte Derivat von Verbindungen der Formel

worin R die gleiche Bedeutung wie in der Formel (I) hat und das Paar (A, R₃) die Bedeutung (S, H), (0, H) oder (0,C₆H₅) hat, jeweils mit den Lactamen der Formel . "

(VIII),

worin η und R₁ die gleichen Bedeutungen wie in der Formel (I) haben, zu Derivaten der Formel

(Ib),

worin R-, n, R und das Paar (A, R2) die gleichen Bedeutungen wie in den Formeln(IX) und(VIII) haben, kondensiert wird und dann gegebenenfalls diese Derivate der Formel (Ib) in Salze überführt werden, und

- das lithiierte Derivat von Verbindungen der Formel

-COOH
J] _(VII) _t

•Br

worin R die gleichen Bedeutungen wie in der Formel (I) hat, jeweils mit den Cyclanonen der Formel

worin η = 1 oder 2, zu den Derivaten der Formel

(Id),

worin η und R die gleichen Bedeutungen wie in den Formeln (VII) und (X) haben, kondensiert wird.
10. Verfahren zur Herstellung von Derivaten der Formel (I), für die die Einheit (C=X, A, Z) die Bedeutung (C=S, O, CH₂) annimmt, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindungen der Formel (Id) gemäß Anspruch 9 mit Phosphorpentasulfid behandelt werden.
11. Arzneimittel, insbesondere als ZNS-aktiv brauchbar, dadurch gekennzeichnet, daß sie die Derivate der allgemeinen Formel

worin ZC folgende Bedeutungen hat:

- eine Aminogruppe der Struktur ^N-R₁, worin R₁ eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder eine gegebenenfalls durch ein Chloratom substituierte Phenylgruppe bedeutet, wobei dann

. η = 1 oder 2,

. das Paar (A,/C==^) folgende Werte annimmt: (S, C=O), (S, CH₂), (0, CH₂), (0,CH-C₆H₅), und

. R ein Wasserstoff- oder Halogenatom, eine oder mehrere Methoxygruppen oder die Butadien-1,3-ylen- .

Gruppierung (-CH=CH-CH=CH-) in 5,6-Stellung des 12 3 4

Phenylkerns stehend und so mit letzterem einen Naphthylkern bildend, bedeutet, oder

- eine Methylengruppe (-CH₂-), wobei dann:

. η = 1 oder 2,

. A das Sauerstoffatom bedeutet,

. >c»=X eine Carbonylgruppe (>C=O) oder Thiocarbonyl (>C=S) bedeutet, und

. R die gleichen Bedeutungen hat, wie wenn Z N-R-bedeutet, sowie deren Additionssalze mit organischer oder Mineralsäure enthalten oder daraus bestehen .
12. Pharmazeutische Zubereitung, dadurch gekennzeichnet, daß sie wenigstens ein Arzneimittel gemäß Anspruch 11 zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger umfaßt.
13. Synthese-Zwischenstufen, dadurch gekennzeichnet, daß sie der in Anspruch 8 definierten Formel (II) entsprechen.