NL8200343A

NL8200343A - Nieuwe 1-spiroisobenzofuran- en 1-spiroisobenzothiofeenverbindingen alsmede werkwijze ter bereiding en de therapeutische toepassing van deze verbindingen.

Info

Publication number: NL8200343A
Application number: NL8200343A
Authority: NL
Original assignee: Delalande Sa
Priority date: 1981-01-29
Filing date: 1982-01-29
Publication date: 1982-08-16
Also published as: DE3202893A1; ES509028A0; GB2092143B; BE891928A; GR75187B; IT8219267A0; IT1190669B; AU7993382A; GB2092143A; LU83893A1; US4395416A; CA1169863A; SE8200320L; ES8304990A1

Description

\ A t * 823017/BZ/cd _·|_

Korte aanduiding: Nieuwe 1-spiroisobenzofuran- en 1-spiroisobenzo- thiofeenverbindingen alsmede werkwijze ter bereiding en de therapeutische toepassing van deze verbindingen.

De uitvinding heeft betrekking op nieuwe 1-spiro-isobenzo-furan- en 1-spiro-isobenzothiofeenverbindingen alsmede op een werkwijze ter bereiding en de therapeutische toepassing van deze verbindingen.

5 De nieuwe verbindingen volgens de uitvinding beantwoorden meer in het bijzonder aan de algemene formule 1 van het formuleblad, waarin Z C: - een aminogroep met de formule ^Ν-Η-j voorstelt, waarin een rechte of vertakte alkylgroep met 1 tot 5 koolstofatomen of een even- 10 tueel met een chlooratoom gesubstitueerde fenylgroep voorstelt, in welk geval: n » 1 of 2; A en C —^ X resp. de volgende betekenissen bezitten: S, 0«0; S, CH; 0, CH-CHgf en 0, CH-CgH^; en 15 R een waterstofatoom of een halogeenatoom, een of meer methoxygroepen of een 1,3-butadieenyleenketen (<-CH=CH-GH=CH- ) voorstelt op stand 5>6 van de fenylkern en daarmee^een naftylkem vormt; of - een methyleengroep (-GH2-), in welk geval: n * 1 of 2; 20 A een zuurstofatoom; / QlIiV x een carbonylgroep ( 0) of een thiocarbonylgroep (^C»S) voorstelt; en H de hierboven aangegeven betekenis bezit.-ïot de verbindingen met formule I volgens de uitvinding behoren in het bijzonder: 23 diegenen waarin Ζζ de bovengenoemde aminogroep met formule voorstelt en waarin A en C X resp. de betekenissen S, C«0; 0, GHg of S, CHg bezitten, van welke verbindingen men de voorkeur geeft aan diegenen waarin een methyl- of ethylgroep en H een waterstofatoom of een halogeenatoom in stand 3 voorstellen en n de ^ waarde 1 bezit, en diegenen waarin Z< een methyleengroep voor stelt en A en C — X resp. de betekenissen 0 en C=0 of 0 en C»S bezitten.

De uitvinding heeft eveneens betrekking op de bij voorkeur farmaceutisch aanvaardbare additiezouten van organische of anorgani- 8200343 é <» -2- sche zuren van de verbindingen met formule(1), waarin Z'-C een amino-groep met de formule>N-R^ voorstelt,

Volgens de werkwijze ter bereiding van de verbindingen volgens de uitvinding met in het bijzonder formule(lg), waarin n, R-j 5 en R dezelfde betekenissen bezitten als in formule(1 ), behandelt men een verbinding met formule(2), waarin R, R^ en n dezelfde betekenissen bezitten als in formule(ls), bij omgevingstemperatuur met fosforpentasulfide in aanwezigheid van een base, bijvoorbeeld tri-ethylamine, pyridine of natriumbicarbonaat, bij voorkeur opgelost 10 in een aprotisch organisch oplosmiddel, bijvoorbeeld tolueen of acetonitril.

De verbindingen met formule(2)bereidt men door: - een verbinding met formule(3), waarin R, R^ en n dezelfde betekenis bezitten als in formule (2), met bij voorkeur 3N zoutzuur 15 onder terugvloeikoeling te koken.

De nieuwe verbindingen met formule (3) bereidt men weer door condenseren van een verbinding met formule (4) van het formuleblad, waarin n en R^ dezelfde betekenis bezitten als in formule (3)» reep. met een magnesiumverbinding met formule (5)> waarin R dezelfde 20 betekenis bezit als in formule (3)·

Men bereidt de verbindingen met formule (4) door condensatie in dioxaan en in aanwezigheid van dicyclohexylcarbodiimide (D.C.C.I), van 2-mercaptopyridine en een verbinding met formule (6), waarin R^ en n dezelfde betekenis bezitten als in formule (4), ter-25 wijl men de verbindingen met formule (5) bereidt volgens een bekende werkwijze, in het bijzonder die welke beschreven 'is in J.Med.Chem.19, 1315 (1976); J.O.C. 40, 1427 (1975)? en J.A.C.S. £2, 6646 (1970).

De verbindingen met formule (6), bereidt men onder toepassing van de werkwijze beschreven in Chem. Ber. ££, 2424 (1962); of 30 - een lithiumderivaat van een verbinding met formule (7), waarin R

dezelfde betekenis. bezit:als in formule (2), resp. met een lactaam met formule (8), waarin R^ en n dezelfde betekenissen bezitten als in formule (2), te vondenseren in bij voorkeur tetrahydrofuran bij een temperatuur van -100°C tot -80°C met behulp van een oplossing 35 van butyllithium in hexaan.

Volgens de werkwijze ter bereiding van een verbinding volgens de uitvinding met in het bijzonder de formule (1b), waarin R^, R en n dezelfde betekenissen bezitten als in formule (1) en A en R2 resp. de betekenissen S en H; 0 en H of 0 en CÓH^ bezitten, 40 wordt een lithiumverbinding van een verbinding met formule (9), 8200343 -3- waarin E en A en 22 dezelfde betekenissen bezitten als in formule (lb) , resp. met een verbinding met formule (8) gecondenseerd.

De condensatie wordt uitgevoerd zoals beschreven voor de bereiding van de verbindingen met formule (2) uit een lithiumverbin-5 ding en een verbinding met formule (7).

De verbindingen met formule (9) worden op hun beurt bereid volgens een bekende werkwijze, in het bijzonder beschreven in: - Chem.Ber. 11^, 1J04, (1980), - J.A.C.S. 100, 2779, (1978) en 28, 666,(1956), 10 - J.O.C. 12, 1545, (1972), en - J.Med.Chem. 1_£, 1315, (1976).

Tenslotte wordt volgens de werkwijze ter bereiding van de verbindingen volgens de uitvinding met in het bijzonder de formule (lc) , waarin n en H dezelfde betekenissen bezitten als in formule 15 (l), een verbinding met formule (1) met in het bijzonder de struk- tuurformule (1d), waarin n en 2 dezelfde betekenissen bezitten als in formule (1c), bij voorkeur in tolueen en in aanwezigheid van fos-forpentasulfide onder terugvloeikoeling gekookt, waarbij men de verbindingen met formule (1d) bereidt door condensatie van een li-20 thiumverbinding van een verbinding met formule (7), resp. met een cyclanon met formule (10), waarin n = 1 of 2, waarbij de condensatie uitgevoerd wordt zoals hierboven met betrekking tot de bereiding van de verbinding met formule (2) uit een lithiumverbinding van een verbinding met formule (7) is beschreven.

25 Verder kunnen de verbindingen met formule (1), waarin een aminogroep met formule voorstelt, volgens een bekende werk wijze in een zout worden omgezet. Aldus kan de omzetting in een zout bijvoorbeeld worden uitgevoerd door reactie van deze verbinding met een anorganisch zuur, bijvoorbeeld chloorwaterstof- of broom-30 waterstofzuur of een organisch zuur, bij voorkeur in een organisch oplosmiddel.

De uitvinding wordt nu aan de hand van de volgende voorbeelden nader toegelicht.

Voorbeeld I;1'-ethyl spiro [1-isobenzothiofeen (3H) 2 * -pyrrolidine ]-35 3-cn (formule(1a)).

* Codenummer 3

Men roert een suspensie van 2 g 1'-ethyl spiro [1-iso-benzofuran (3H) 2’-pyrrolidineJ-3-on (formule(2);, codenummer 12)) en 1,3 g fosforpentasulfide in 20 ml acetonitril en 6,5 ml triethyla-40 mine gedurende 12 uren bij omgevingstemperatuur. Vervolgens giet men 8200343 -4- in een met natriumbicarbonaat verzadigde oplossing, extraheert met chloroform, droogt boven natriumsulfaat, filtreert en verdampt het filtraat. Men chromatografeert het residu op een siliciumoxyde-kolom. Na elueren met een mengsel van petroleumether (98$) en -ethyl-5 ether (2$) en uitkristalliseren in heptaan verkrijgt men 1,6 g van de gezochte verbinding waarvan enkele fyso-chemische eigenschappen in tabel A zijn aangegeven.

Volgens dezelfde werkwijze bereidt men uit de overeenkomstige reaktiebestanddelen de verbindingen met formule (1) in tabel 10 A met de codenummers 1, 2, 4 tot 10, 16, 29 en 31 tot 42.

Voorbeeld IIt 1'-ethyl spiro [1-isobenzofuran (3H) 2’-pyrrolidine] 3-on-hydraat (formule (2)).

Codenummer 12.

Eerste trap: N-ethyl, N-benzoyl) 4-amino (2-pyridinyl) 15 1-thio-1-butanon (formule (4), n => 1, = Et)).

Men roert een suspensie van 28,2 g (N-.ethyl, N-benzoyl) γ-amino-boterzuur (formule (6), n 1, Et)), 13,3 g 2-mercap- topyridine en 24,7 g D.C.C.I. in 300 ml dioxan 12 uren bij omgevingstemperatuur. Vervolgens filtreert en verdampt men het filtraat onder 20 vacuum bij 20°C. Men verkrijgt 39,4 g van de gezochte verbinding (opbrengst ongeveer 100$).

Volgens dezelfde werkwijzen bereidt men uit de overeenkomstige reaktiebestanddelen de verbindingen met de formule (4), waarin n en R^ de hierboven genoemde betekenissen bezitten.

25 Tweede trap: 1-[2-(4»4-dimethyl-4»5-dihydro-2-oxazolyl) fenyl] 4-(N-ethyl-N-benzoylamino)-1-butanon [formule (3), R » H, n * 1, R1 - Et].

Aan een suspensie van 3,2 g magnesium en een jodiumkristal in een minimale hoeveelheid T.H.F. voegt men onder een argonstroom 30 een oplossing toe van 29,3 g 2-orthobroomfenyl 4,4-dimethyl 4,5-dihydro-oxazolidine [formule (5), R * Ξ] in 250ml T.H.F. en kookt onder terugvloeikoeling. Men voegt de verkregen magnesiumverbinding langzaam toe aan een op -40°C afgekoelde oplossing van 39,4 g van de in de voorgaande trap bereide verbinding met formule (4) (n - 1, 25 R^ * Et) in 250 ml T.H.F. Vervolgens laat men de temperatuur tot die van de omgeving stijgen, verdampt het oplosmiddel, neemt het residu op in 2N chloorwaterstofzuur, wast met chloroform, neutraliseert met natriumcarbonaat, extraheert met chloroform, droogt boven natriumsulfaat, filtreert, verdampt het filtraat en chromatografeert het 40 residu op een siliciumoxydekolom. Na elueren met een mengsel van ethyl- / 8200343 -5- acetaat (5056) en cyclohexaaa (50$), verkrijgt men 17,6 g van de gezochte olieachtige verbinding.

- Opbrengst: 58$ - H.M.H.spectrum (CDCl^) Sppm: 7,8, m en 7,35» m : 9 H 5 aromatisch; 4,0 s: -GH2-0-j 3,40, q, J -7Hz : -CHg-ÏU; 1,35, s: 2 CH^; 1,20, t, J » 7 Ha : -B^CH3,45, m, 2,78, m en 2,0,"m; (—CH2—CH2—CH2—).

Volgens dezelfde werkwijze bereidt men uit de overeenkomstige reaktiebestanddelen dè andere verbindingen met formule (3) die 10 voor de bereiding van de verbindingen met formule (2) nodig zijn en in het bijzonder: - 1[2-(4,4-dimethyl 4,5-dihydro-2J oxazolyl)fenylj 4-(N- methyl B-benzoylamino) 1-butanon [formule (3)J, H Η, n » 1, » CH^J, met het BMR spectrum (CDGl^): 15 £ppm » 7,8 en 7,25, m: 9 H aromatisch; 4,05, s: -CHg-O-; 3,02, s: -B-CH^ ; 3,50, m, 2,70, m en 2,0, m: (-CH2-CH2-CH2); en - 1-[2-(4,4-dimethyl 4,5-dihydro-2-oxazolyl) 4-methoxy 4-fenylJ 4-(B-methyl B-benzoylamino) 1-butanon [formule (3), H = 4-MeO, n~1, = CH^J met het BMH-spectrum (CDCl^): 20 $ ppm « 7,35, m : 8 H aromatisch; 4,0, s: -CÏÏ2-0-; 3,82, s: CH^O-; 3,0, s: GH^-B; 1,34, a: 2-CEjj 3,50, m, 2,8, m en 2,0, m; (-GH2-CH2-CE,-). v

Derde trap:/spfro^~-isobenzofuran (3H) 2'-pyrrolidineJ

3-on hydraat (formule 2)).

25 Codenummer:12

Men kookt een oplossing van 15,8 g van de in de voorgaande trap bereide verbinding [formule (3), B » Η, n 1, » EtJ in 20 ml geconcentreerde chloorwaterstofzuur, 20 ml water en 8 ml dimethoxy-ethaan 48 uren onder terugvloeikoeling. Vervolgens verdampt men het 30 dimethoxyethaan, wast met ether, maakt basisch met natriumbicarbonaat en extraheert met chloroform. Men droogt boven natriumsulfaat, filtreert, verdampt het filtraat en chromatografeert het residu op een siliciumoxydekolom. Ba elueren met chloroform en daarna met een mengsel van chloroform (98$) en methanol (2$) verkrijgt men 2,5 g van het ge-35 zochte produkt, waarvan enkele fysisch chemische eigenschappen in Tabel B zijn aangegeven.

Volgens dezelfde werkwijze bereidt men uit overeenkomstige reaktiebestanddelen de verbindingen met formule (2) in tabel B met de codenummers: 11, 13 tot 15, 17 tot "*9, 25, 28, 30 en 48 tot 56.

40 Voorbeeld III. 1'-ethyl spiro [l-isobenzofuran(3H) 2·-pyrrolidineJ

8200343 -6- 3-on-hydraat (formule (2)). .

Codenummer: 12.

Aan een op -1Q0°C afgekoelde oplossing van 2-broombenzoë-zuur met formule (7) in 600 ml T.H.P. voegt men langzaam bij een 5 constante temperatuur van -100°C 375 nil van een oplossing toe van 1,6 N n-butyllithium in hexaanr.Vervolgens roert men 1 uur bij -100°C, laat de temperatuur stijgen tot -80°C en voegt binnen 30 min. 34 ml N-ethylpyrrolidon toe (formule (8) , - Et, n « 1), Men laat 2 uren bij -80°C staan en giet de oplossing in 500 ml 1,5 N chloor-10 waterstofzuur en extraheert de gevormde benzoëzuur met ether. Vervolgens neutraliseert men de waterfase met een geconcentreerde natrium-carbonaatoplossing en extraheert continu gedurende 48 uren met me-thyleenchloride. Vervolgens verdampt men de organische fase en kristalliseert het residu uit in.ü-heptaan. Men verkrijgt 10 g (opbrengst: 15 16$) van een verbinding die identiek is met de in de 3e trap van voorbeeld II verkregen verbinding.

Volgens dezelfde werkwijze bereidt men uit de overeenkomstige reaktiebestanddelen de verbindingen met formule (2) in tabel B met de codenummers: 11, 13 tot 15, 17 tot 19» 25, 28, 30 en 46 tot 20 56, evenals de verbindingen met formule (1) met de bijzondere strak -tuurformule (1b) met de codenummers: 21, 22 en 45 tot 45» waarbij men de laatstgenoemdenbereidt uit een verbinding met formule (9) en formule (8) en de verbinding met formule (1) met de bijzondere struktuurformule (1c) met het codenummer 23 uit een verbinding met 25 formule (7) en formule (10), waarbij de verbindingen 21 tot 23 en 43 tot 45 in tabel A zijn aangegeven.

Voorbeeld IV. spiro [1-cyclopentaan (3H) isobenzofuran] 3-thion (formule (1c)).

Codenummer:24· 30 Men kookt een suspensie van 4,1 g spiro [1-cyclopentaan (3H) isobenzofuran] 3-on (1d) en 5 g fosforpentasulfide in 10 ml tolueen 12 uren bij 80°C. Vervolgens verdampt men het oplosmiddel en chromatografeert het residu op een siliciumoxydekolom. Na elueren met een mengsel van heptaan (85$) en ethylacetaat (15$) verkrijgt men 3 8 35 van het gezochte produkt, waarvan bepaalde fysisch-chemische eigenschappen in tabel A zijn samengevat.

8200343 ' _ -7-___ 00 I—I O 00 <3·γλ οσ α co mo a· 2 **·»«» ·» ¢3 Ov \0 Ov LA LA ’ VO VO ·* .·. .·. ·» VO ΙΛ LA Ά 4- o cm >—I co I"· co r> , ιά ον

LA VO <f VO O' A- ov OV

£D mrf'"" »» Λ A rs M ^ Λ *\

03 LA lA VO VO VO VO VO VO

, #-) ..............................

CO ‘S’----- C 3 ® P LA <T CM CM CM A- CO CM’ -p cj γλ ιλ ον σ σ> Ov ov oo WU ·% *, λ λ •Η 03 VOVOVOI^ VOVQ Γ’·* ,® ο..__la__iQ__VQ-- νο -__νο__va--va--να- •P co c 0 I .... . , ε ρ => ρ :> p oa (Vi> ® oc a? 0 0 0 0 (ü 0 0 ω —i 2 mama ma m a LU z_____________ -a----- “ i o ^ -P I CJ 0 i—i -p -M -po vo o -r-i OCOC'-' <r ov 00 p—1 £303-1 a CA O-Y* O-_______ VO CM ia

♦ * Γ> PA r fA

i—I 3 ·“ *· λ O 0 LA ΓΑ .

s: σ> LA PA <f ___|__CM__CM___CM_ 0

rH

3 co cn ε g , a . cn cn ρ 2 z o σ o 1—1 z z 4- 0 ιΛ LA A- O <i* i—! i—i ,—1 -p —i x x m 3 X , PA PA <f P CM i—1 p—i· c—| m ή a a a __a_ ε ρ s ω ο σ 0 os χ ο = - ω

C —C CM

rH “ 00 X = '= ζ

C

I" Μ - τ CA -Ρ ρΑ ^ Tt LÜ a

< 4 II

I ζ Ζ _J 2

LU

ω--------- .-.-..

< I— < == r cn x , "

I* O

Η Μ = = = ο o____ aaujiunuapoQ ^ cm n ^ 8200343 \ -8- CM <r CM α IA Ό

ίΛ ιΛ LA IA · cm On CM r-M

Λ λ r. η cs «s SO \Q

ΖιΛιΛ ΙΑ LA LA d· * • ιΛ ιΛ 0- ..- --,------------ ο Γ-ΟΟΓ'-Γ'-Γ^γ-η νΟ Ο 1^ Γ- Γ~ ON CM CM Ο ΟΝ — UJ Λ *ν η in «s #\ r» η

JO d d ΙΑ ΝΑ NO CA

ιΗ ca ε C Ο .1— —— .. .....->.... .—-, -—-— -- '" ----------- 03 (η

, Ο d Ο Α> r-l A- CM CM

wü COO 00 NO CA *—I NO CM

•Η Φ CJ - - -- -- -- coq. no a- NONocom cmcm ,M£ CO A A A A A A ΝΟΝΟ - GZ —- - II.. ---'- ------ 1 .,.,,., ...........-I .1 ω i ε ω οο . .... . .

ε κ ι-< > ρ > ^ lü ζ ωω ωωωω ω ____en co__m ο__m 1 f ο__m I cd_

-P I

<H -U J* +J CJ - d LA (— iS«u§§°. 2 § 10 Q. O JC Q._____^_

Γ"~ CM

^ Γ~· rA

• * ά = on" “M 5 A NO d-

° g, <* . S N

cu cn a 5 o | ' 5 3 « O °cm · Μ aN ’

° CM sf jT

2 cT £ ^

m U ^ PH

m CJ CJ

ε P 03 = O CO _

> CD

GO

^ ~~ .... - —, . ,, , ,,- ,--,,, -- ----- , cn - m c pH r “ o > _ — ' Ö Λ1 I—( r-i 0 03 CJ CJ r y > CC I , ^ ^ ·__^__£___u_ < _j lu ω ia CJ _p -T-

^1 Ld U

2 I I

2 X

< , cn " " = X o

It II = -

II CJ

f 3 --- jaujiunu apoQ a no r- co 8200343 I- - 9 -

CM MD M O O CO

2! MD ΓΛ O O On i-h ·* •', λ *\ r»

Ά A A AA VQ

<t- . .........................

0

___, 0 'O <H IA ON CD VO

CO O O 1—I i-H rH r—i X X ft Λ Λ ft ft η

<—t VO VO vo VO A A

co H

, C 3 ...............u_.uu-.ft.· --------------------

CO H

+J CM CO A CM O" rH

fn CO MD A >—) A A

*lH 0 CJ ·.*.*. ft η Λ COQ. CM CM O OO □

-i-> CO VO VO VO· VQ vo VO

C----------—————

03 I

ε 03 80 ... ., A Σ S? in > in > > LU 2C 0300)0)00 CO CJ CO CJ__CO CJ__1_ ^M,—m - . · - - -r — '. ...... '

-|J I

Η-μ 3i4J

0 C O C (A A A

E 04- O 3 rH Ο O

CDO-G-MO. rH rH rH

CM A A

(A A CM

* · ·"» *» Λ ·

A3 A A A

O0 <!· A A

ΞΕ CT CM CM CM

0 rH 01 cn

3 CM A LD

ε a 0 0 · fn 22 2 O A A Ll.

Ct- I—I rH CM

Ο I X 1—I

-U A -ct" 2

3 A I—I CM

t-i C_) CJ rH

ao a ε fH 0 O 0 r 0 > ' 0 0 co m

CQ

03 c A = =

rH

a.........................

? 0 1 ft „ 0 vo σ u.

0 0C 2: —H 0 I

33 I A n 2: A

^ -;--a-------------- -.. -----— - <

—I A

y X

CO CJ

< M I r A

A 2 2

CJ

2 cn < ( = cn ' >< a |! 11 = =

If a O_I____ laiumnuapoQ ; 0 vo

__^_ n__=_ I

- 10 - 1—γη—^—ι—^^-1—^-1 Ο Ο (Ν Γ'·

Ζ <3· ιΛ CO I I

»> Λ Λ Λ I ι Γ"· Γ-~ V0 V0 I ^ - --..—-»· ..... ..... —. .................—

ο ΟΝ ο \0 ΓΛ > UN (NO

a: °Ί 1 ^ νο os σν

® ΧΓ^αΟΓ^Γ'ΜΟ VQ LfT LTV

rH

ca ε , c -,—---:....1-.-1 -—--- —'-‘'r—- ------·" —---------- ® Η ιλ un os ο n r~ m 1—4 Ο >—1 "si" (Λ CO UN r- MU ----- λ „ .

p^cjvomooovo νο αο ^caa γ- r- r- r- r- r-- r- r- c-----------

CD I

Ψ ' * * * * * . ' CDgè? P => p > p > U > Π i ® ® ® 0) ω CD cd cd u 2 CQCJCOOCQ CJ CQC3 -----' -P II „ 1—11 UN (D UN tvi cd-p jc-p.·--. -ο -H r- EC a c cj ι—ίο μ 0 o ω a d- a do xj ο o nao a o * a—__uj r-________ifj g_ (Λ I—C CM 03

• * CM ΓΛ CM CM

o ^ Λ Λ „ „ O CD OS UN CD <t

SC7> 00 O 00 O

__o__CM__Γ—I__CM_

CD

rH

3

E

ri _ in CM cn P 5 s ο o

s UN CM CM

° CCN rH I-H „

If -I X X x

p X CM CM CM

p CM rH r—I

CD CJ CJ CJ

CD

CO

CD

E CQ = ι I

p o r= C rH = = _ cn 3 “= x > P ----— --------

<D

0> C nT1 -IN ζΡ

U O

2 ' ? < a cn o = -χ----'

I! ; CM O CD

C i S = 11 11 p1 I cj cj__cj jgujujnuapoa £ £J £ £ 8200343 V <> - 11 -

j : j I

CO X

ε n o

„ CL-P I

2 O ca CL IN '

σ\ >-H — X Α A

~ *; 1Λ 2 CJ X X

IA M3 ’«J o 1 CJ CJ

u —---#ï-'V --

Q |S X

„ ACO /\ ΓΛ A

CU CD vOiHS»-/'-XX

CO -I —l DOE X1 2 O O

X “ " Q f-i λ V

—I LPv A CJ CO A C Λ 5 ........ ........ . w A (U Ό .. ______________________ C v-..—----------------- - -j- Λ

CDE S<i^XA

p <r r-i 3 α o pp cn ρ ~ c co -v_-

*H -P O ^ p £ (1) Ή i—I

co O O O ü P

P 0 M3 M3 ff) ~ -3- O C P* ' ' ' ’ * £ Q.--’ CL A " >* ff) N ' 0) co cn <} a o x

B * - i a Ρω CE P 0> CT Γ- C CM 03 II

Ή 2 q v 0 0 X 0 X ~r-j 0 2 03 CJ Z II CD U C3 ^

P I (U

P p JC P .H

ω c , o c a i—i

£3^-0 3 O O

cn cl o ja cl__r-j_______________________ ü\

CM A

* · - A

r-13 Γ—· — o 0 A r-.

2 C31 CM <r _______________CM__ 0

r-1 LO

2 o cn ε x o P 2 2 O CM Γ- 2— —I i—i

O XX

P CM <t a i—i r—i

P CJ O

0Q

E

f-i 0 <D

α m co > 0 ra 'll ca ca

Dl

rH

o------------------

3» C

P =

0 i—I

35 M—2 *............... " .............. " — 1 1 1 — '. — «m· . , ii ..I,·...· —..... .....

< cc U. X

_1 M3 U----------

CQ

<

P

AA

ΓΜ A X X

2 OU

2 Y

2 < ; cn cn x o

ti .11 L

_CJ_ o__ jauitunusp 02 £ 8200343 - 12 - • ΓΛ OS CM CM 1^ SO <Ν<Τ Z CM PA IA CM ' Os CM r- <f 1Λ LA LA LA vf CA ΓΛ ΓΛ ’ ω ........... .. —............ —------ co r-'· <ρ i" m m >> CM <j- A~ LA p^‘ O CO \Ω ‘

O CM

CO LA CA <f <ƒ LA SO

§ m m 1 f4' ----.-----1 *—-- --------------------!----

•Η --H CO O CM 1^ p- CMOS

CO ΙΛ —I CO SO MD cn CDP' 4-4 CJ n ** c co ca so so os os r^n- ω cn m la m ιλ m <r«a· ε • ω -------------

ι—I

LU ......

f4 > f4 :a U ;s f-li ss ω cd m ω <d ct> ω ω cn co co . co m cj co co * 4-3 | /—x

<-) 44 UsC 4-J O

0) C O CO CM i—I SO CO

E 3C- o θ'-· n- o co <p cn α o uc cl_________Jjj__ n» la o <t p" p- co p- ή 3 r-« m —i so o <u so tn co n- Σ O CM CM CM rn co tn tn o ή - o cn o z 2 Z O 2 -Η

ψ p~l Z i—i CJ

f4 CJ i—i CJ C4 o <r cj co

4- r4 CM SO OS

O IC <—i i—l ,-H

4-4 ΓΛ X X x

p 1-i CM <r tA

f4 CJ I—It—I t—I

CO CJ CJ CJ

ε f4 O <D r t, o CO - co

CO X

ω C CM rH = = ----j--O-'-- 'Zi 1—1 cj ι—i cn CJ i cj = >H CC | -xp | O _·__CA___L£J. .....- ..

>--‘------ f4

O

> < γμ m cp~ , z xx H cj ^ <! y i = cj cj m x ii < z z < 'i cn = = = i: o = 11 it = - CJ I CJ___________________ jauiiunuapoQ ’ cm i-a <r m ΓΛ ΙΛ rn ΙΛ 8200343 - 13 - CM Ό 00 ό in

Z CM CO Os O '‘t *- 4 CO

'M’-^'^-in-M· -5}· ^

ÜJ

£ ---------:-----

_J

< sOCO ^»-JV. CO K CO

Z X IV Os CO Ό 'M- -«1- in ** « ^ «» ·» «, » — m m m m -Μ- rt- ^ ««t . q, „........... ——» - — — — ----- m CM'M-sO’stm cm m co <C CM Ό in I— Ό ΙΟ Ό fs ^ ,*· ****** ^ **· ** *.

ZO^stCMCM-M· V Ti- -M· UJ m m Γν K M3 Ό Ό · Ό . Σ.------------

UJ

_1 · · · « · · . , .

LU Vt k > f-4 > Ih > h ~ > Φ Φ Φ Φ φ φ Φ-Φ

03 O CO O CD O CD - O

.. - - — ..... 1 " — — " 1" ''" —1 " 1 .......

+* —— - i 4^ 11 y 4— o φ c o o c md m k st

O Ξ 3) O D CO MD m MD

wWO-J^Q «- CM r-

Os MD «—

* CM CO CO

• 3 ·. > «.

<H © CM f— in = 0 05 CO 00 t—

E CO CM CO

Φ Ή 1 <ö E O to to u z o ö

o CM CO Z Z

Μ- —I O <H ,h o z o o o os m mj· -m- +> r— f— T— r—

? X X X

in [m. tN rs.

Cü i·* r— r— r— __o___o__o__o_

E

^ μ O »H ö> s - >00 X J3 c r- S s = ................. ' ......- -—1—1------------- · 1

Ή O

O I X

oa i x m .·__tn_______________

•H

O

- M ^ ^ . Q

O) ZO

o i Z

u____- φ > < CO s s =

< - 3 ; ; I

LU O o CD I . I................ I.......I ------------ . I .

< © ·

i— "2 h MD rv 00 CN

O c co co co co 8200343 - 14 - Q is O CM O Os o co O rv tv 00 CM O CM On 2. ** «*► «.

mi- co. tj- τί· in m ό m r uj L--________________ £ -J •'T CO Ό CO t— N. t— in < rv m o cn Oin co ό Z *1— ^ ^ ^ W ^ ^ ^ <, co co Tt co mm no ό |. 1 · —♦-f·— ·'-· "-· ·-- *'' · · ·· -*·· - - -------------— MWWMHMI» lil ~··-·ιι ι III i ii»i i - -11111- 1 11· 1 m.—i— '! «—mmmmw 1

0C On On CO Ό μ{· ·*φ CO CM

»-» CM On CO CM CO O Tf N

ft , , __* *“ ·» O <S » « k I— O 00 K CO - 00 r— I— •sf 2 ιν. K so ό UI________ 2

ÜJ

-J ·. · · · ·· · m ui ^ k > u > u > u > 0)0) φωφ O) φ o ,_J__m ι o m I o__CD o__m o_ 0 ----------------—------------------;--w- I . O ^ ·—1 +: •^c+'-r: o mo m o’ o o) c <-i— o co «—co no .η £3 0 030 CM Uj WO. Os-*__ MD o m o • CM CM CO hs 3 s. s s s

• <D O 00 On CO

*H O) m Os MD CM

O CO CM CM CM

<D

•Η V) g o tn b z o .0 U CM 2 tn 2

O Ή U O -H

m- o co z o

co cm m TT

O <—* r·" Γ" r— +· x x x x

P (M. CM MD CM

H <— i— i— 1—

_DO_ (J O O O

U 03 O w s r s

> O

3D

C r- S Z

H h I 1—I

O 03 MD r O

£* I I I

_,__«n__in__in m__ *—ι o 1 n 0 s” U I 2 5 ---2---- < (Λ _ o < _i_!--f-----

—i *!· O CM

LU O II S = X

5 ------- —......... t)----- ------------------ ---<>- f— "O ·

OU o *- CM CO

O C "Μ" -Μ* s^· 8200343

V

r 15 - 00 r— «+ in CM t— CO' ©* ·» »· ·> _ in m to to

Z

.. Ui _____________ , - - >T <N rs Os 00 .

—I CM CO CO CO

” ^ ^ « ·»

Z X fX IN. lO tO

<C

0£ Nf..... CO «— t— M - lO τ— r^· <i O 1- *. ·» «

P 00 r- O O

Z CO Ό Ό LU___________ _______ z

LU

J · · * · LU >5. k > U > <D 0) O 0) ____CQ O__0Q -I—CO__ * -+·------ I o

+» I O

.H + -Y + «H

Φ C O C O «- rH

£0030 K O

Vt Q..Y O. ______ x|- Ό ' * « ΓΝ * 3> * ^ Ή © tO Ον

0 © ND CO

_E_ CM CM

O Q

μ- 2 ο ο £ 2

+31 X

3 CO CM

t-t r— τ— _ω__υ__ο__ ε © Η W s Ο Ο

> JO

C

ι— 2 Η υ οο χ ι _.___ΙΟ______ C0 λ υ © μ ± § u φ >----- w . ο < <ο < -ί--(£>>----

χ V

—I ι· · -+ cm a —«k--2--5---- < © * f~ ·£ Ü -Φ to _2_____ - 16 - ........-..........—........— ------------»"' "1 1 — ΙΟ ΙΟ ο Tfr·

Nf CO On On *7 ». ·. «, u. NO Ό ΙΟ to Ο UJ --------:--1-— >2 νΟ Ο CM «- _J On «— CO r—

^ Tl ^ V

ZE Ό IN IN IN

<2 r M ... M.1 Ί—I- -,.-Τ. Él.-· rf- - .. -.-I .1 ... - »*.-. Ml .........- ». . «T ......- ........... II» C£ ·Μ

MO Ό CM lO IN

<· φ co ό in -m·

i— O O * - *· N

2 (/) Γ— I— LO lO

UA | ΓΝ IN Ό NO

' 2 '-----------

LU CC

_I s~ · · · · ui z M > Li >

NyP QJ Φ Φ 0)

^ CO o Cü O

r +> Ή -S-1'—- o co co n^-

E DO On NO

_w gw___I__ Ό no

. CM O

<N · 3 " fH Φ ^N ΓΝ ^ O O) co

ε CM CM

UJ_______;__ -J------ 3 0) 1 ^ +

2 M CM CM

o o o (- ui 2 2 0

UJ LO IO CM

s: o -- _r- = 4-> J- -L.

2 O co co *— LU M *“* , «“ «* Q 02 O O i— M 1 ! — i M +> en σ oc E o ω σ S S 8 »i > Λ ii· _______________N^___ C CM ·“

DO X X

CO

oT S £ - d: 2 2 OQ .........................—1 — _1 uj .......-«Μ··.......— ..........-.......— --- co 2

OM r- CM

<— O C I— «— 8200343 ..................

- 17 - S Ps Ο tv. ιο CM CM «— CO «— «— «* *» V %. *» * 2Ü "M" "M· Tp tJ- ^J·

O

LU ' 1 ίn CO O Ό o r— -J X CO 00 CM »- CM t— ·»»».»«.«, . z. ε ιοιο^^ρτί-τί· ... . „ ....... ...

μ -w. .... η ., ...---VÖ'-'··*- "' ........ ..... .

g ·£ o κ cm w cm w MO >· _- cn co o co ^ Φ f*“ O % % % ^

\— O O ιο lO CM, CM CM CM

X « ’Φ si* ^ -M* lu .1........................— —

X

ω ^ .

mmJ ξ · · · · (4 >

LU2:'fee.h>fH><DO 0) Φ Φ φ ca CD

____co CO__03......4 ·. O____ 9 , _____ - - -- - »1. .-,1.1- II . I I —III· II· .......

•||J

I—i +> ffl E NO O On

£30 CM O0 fC

W CL O r— r- r- _ *»—» _______________ ______________ ____________________ ______________________ •in ό

• ? co IN

MO) n. * S

O O) On UD

E CM CO

CO__CO___ ®

H

2 to

h co O

O Ό z

n- Q «H

X O

0 Os Tj- s +* r— i— ? x x

£ ’M· CM

CD r— r— __O__O___ +» o 1 °

Ui H s ~ > w c r

O O

QC X nO ιό c 'Z; Js U) i— x co >h ac co x O 4 o o = > 2: i i

k Z Z

Φ > -----! ^ i1 CD -i--- —------- -----—---- _1 i LU - I,..· -.,,,.-.,1,...... ui ----------- . ................. n ------ , , , -,-- m © < T5 . :

f— OU CO t}* LO

OS .—_ r-_ r-___ 8200343 __- 18 - __ __ in CM '— 'Φ . CM Ο

u_ ^ CO 03 Ο Ο CO CO

° if, m vo in in m UJ _________ 3x5^««rr’ » S -1- ^ ΤΓ to Ό c vO no ·* *»

<L B "O nO

t+·» _ -—--— - -.. ____________^ - .^--- . -— . ^—--— —,.. ^ ------------------------ -----— — -- -------,

So UTi Ό £> 'O

< Φ CM O ^ -- CO Ό t ,“ υ to in Ό r% co co

g<7 $> KO ο Ό Ό VO

ΣΓ„--------

Hs · · *

Hz o>h>« · ω So® Oh > s< CÜ co 00 O ® o ___^___CD__O__ * icu s 8 $ E 30 O' r_! 11 in o.—-

Ό Ό CO

. . CM w CM

Ή 3 —Λ* co co* o o g$ co 5g

ε σ> CM CM CM

0 *5 + 1 9° CO . Tf

o z ^ o O

<4- in CD 2 c X- x" » % 2 J2 - * M-1 /-1 Γ— r— co ου o σ o E ® h « h w -o σ o o > Ja > ja j=.

v>/ f“ * c --cg--e---i-- ~ X 4* MD o “ ΊΓ I - ·Η o _.____tn__co ~0 Έ1___ y—\ 05

•H CO

O <— X = > OS o

h I I

o ± Z

CO

_J _:.............. - LU----

CD

ih ^ ' «Τ’ z .,. °,-c__z_____ 8200343 - 19 - _

o" CO CO "M" O

CM CO r— lO 00 «. » s «. »

CO I Ό Ό ίο lO

UJ E <N

00 ______ CL *- x , ____________ ...........

>- —— Q. O * .....

-c i z

2= — ·>0 O CM I

9 § ^WXCONOOCMOs

< u cowux ^ rs rvO

o q o cm * m in fM N.

ai o D sjc e M o. ,Q O O ·> ............... ... .....

“ —— L, | 00 Λ _ _

Si o —' i— in Q o o V iv P ·. «. t— O W Ό m ê 3 X ε CM - * * v 2 (j Li co ·> ·» m m Ό Ό

Sz ' υ ί ,Ν ^ Ό Ό NO Ό ij M- u E CM .c lil O II I II <Ü ·. «· O II.............. ...................— Q_ CM CM w W Ή **ρ (V fs li o f-i > h >

Sr > (1)<D <U O

2 ii ε o ca o co o 3 4- o m s ig <0 C O On 0s £3 w « Q.__ CM CM -M* CM CM 00 • · *· * «J· r-i 2 t- r- .¾ O) o o CM 5¾ 55 1-5 EO) CM <M ^

O

> ................... .................. ...........

k 0) © —1 4.

,> 1 CM <N +

U O O CM

03 t® z ZO

_J ^ ^CM <N ΓΜ CM

LU O _J— -pT· -r

§ $ Χ<Ν ^ <N

^ ,S o" o" o" - — ...... .................—' .........

O

„ o _ 03 <ü o

u w « w ”P

0 π O o >.

:§ -8 ' 'i C «— = r

Lu Cu ü£ 1 I _

m Ό X

x” x” Ύ cT ϋ υ 1 1 z z z

Lf

O

3 e in oo O

0 3 S CM CO

O E

8200343 _ - 20 -__ m +» co o

+* CM

rv » e x +* +* c

Ό CM EU O O

C Os 00 Os Os CM - +* O - Os 00 Ό ·* <- C CM Ξ U_ X > CM - - k NiO » N CO y o p- ΙΟ m CM -.co\/ c ii - ii -z o in φ

UJ ^-s ·- co u co I

£Λ EX E CM C E CM E

>- 1 .......... Q. O /-s ·----------Ql ·*· X Φ O- — X *i j au co au clocm

< ·Η x Os IN v-swo· ^-swCO

2 'O +» o '-s o o -c E X - /-s <r x ^ o w - .. «. «-% o «. o E p- co E coe «o m io cow - cm cow x

3 —f O «> I—I ·Η O CO f—| hM « ·» O

CC k O k CM C O -k CO o+jco I

1—14·* Cl O 0) CO '— Ω O « '—- CM

< o - o ·- -- O E CM OECM-X

i-o -3-X - wo·*. w o uo o

ZO. co lO sj* CM k *· k ·- I

LUW Ew- so r-EO^-s E ö E CM

XIO 3 CO » - - o - 3 Φ X

Uj CC u e - o o MX- m M x - o _j x +» *. a ^ o so-mco +* co - M Z O CM O OCOC^-NOCO-'t o co o. o —' a. o co o "—o o. e ---------- a - cm o ---------------- cl o x a-ο a «M WE-O w E Λ ,0 ·.

| O CM · · 1 - CM^t I 1 - CM ld ^ Q£ +* w X k > CÜ CO X CM tg Os X CM C0 X O O O 0) X -O o. X 5" * O X * 2 -H e w co o ZN'-' O O 2 N o o « +> iH +* ^ 0)

® C o CO O **H

EO ° O CM pH

WO.'—' <— t— O

O) 1 1 1 'o r- co co so

> . . pSs Ό IN IN

k Ή 3 - . - ' _Λ φ O Φ p~ ΓΝ tO Os

> E 05 CO CO M3 N

vS CM CM CM CM

ca ————— φ

ü! *3 CM CM CM CM

ca E O o O Q

< k 2 2 2 Z

f— O Ή i—I Ή pH

q- O O O O

%* CM Ό 00 ° x'"’ x*~ x- x"

3 CO CM '"t ‘O

ü f“ Γ* ^ ca o o o o

E ' <D

(4 W = = = 0 σ > -o E CM *— *— =

—I <H Ή pH

O O O O

cc III I

if) -M- UO Cf)

C E

IN Os co X -I—,

cT δ v V

1 i 5 ± ± k Φ

Φ E

-σε mo in a) os 0 3 -Μ- ·Μ· ”t ^ Ο E__ 8200343 - 21 - _ +< ____>τ-. --------

_ J CM +» CO CO CO m N. CM N

} ^ ... IX CM CO Ό m Ό 'Μι N·. '—- ts *y O «· — ,·> ,- Λ .*· LU Zl lï «. tn ·· ΙΟ ΙΟ -Φ "Φ 'Φ'Φ

in I EX'- X

>- I α o c _! _I Cl V) C Φ Ό . . .......—-------------

< -t -HO W

Z I '“O +j > - < -φ ~a ο m <— rv r~ r~ X I COE *» <* NOsNOrsN, I t—I o a. co - - - - .- .- cc I u ο ό m m "Φ -Φ 'Φ -Φ w I Q σ - <E_I O CO CO .- ......... ..

ÏEu ! "x a. o - o co — O — co Lü+ί I E co O O' ^ r-T~CO t-00 Σν I 3 " »· xl - w ·* r* * f.

uia> ΟI ^ _ cm I <> S S

_JQ |+>EXXO N. N. Ό Ό ΌΌ

LU« I O <J N

I t 0) CO — '— E .., .. .........I —- ................

DC I Q. * <U

T I !Λ N £ E # · * · p · vJl O N' m TN Φ Φ Φ φ Φ Φ ! i 2 co" CM ο ω o Cü O m o 1 I I II ' -' ' ' .....—1 1 "—. ...... .............

I I

+> I

φ cTM ·Η xt Ό CO

E η o1 Ό 00 £

W ClVi Ο τ— r- CM

__1. ............... ' — . . j ό o >n I-H 5 I Γμ co N.

y-x Ο Φ I ·> - - o z ro i o in os Ή l Γ-» 'O O' -

o I CM CM CM

> I_____

Φ Φ I

Z ·3 I (n « I ! i aM · §

£Q Ο I O rH

**“ I O 21 (-) I co m Φ· LU Ο I r~ _Γ“ m +» i x x^

< 3 1 in ΓΝ IN

Li I t— p— r— ^ m I ο o <-> r I __ E I m k 1 w = = 0 t σ > I xj c t t- = = = I _ -I-—-- 1 1 —- I Ή DC j O pH _

II X Ο X

I m I

i 10 ...........I................ '' ..1....-. ..........................

l I r-i f I £- ? § --,---- . . ........-- .......—

U I Φ I

-olio p— CM CO

001 m m m m

O c I

i , I 1 j 8200343 ε u -11- '~U ---r-tp-5--

Φ Os vO O O CO O

a Z I— CO CO m Ό ΙΛ «. s s s s j -m- "M- cm cm mm a ' T I's ·*> 2 ε ---------- 11 - ........ - .

1+- CM co 0 ε cm x α *.o

lil W Tt Q. CO —' I's, CM

00 X Os O Os On S_ s s *s (0 s s I co φ· f—- m m <f co—. *.

Cl O -

Os CM u MN C N. CO

qs O CM —' ·>Η Φ 00 *— 1—4 (_) w +* ♦ * »> < i- »- eg mm

P Ό O O Ξ ^~n -φ N, N

Z , h O - ÉS 4-· f-! CO Q- Ψ 1—.............„................. o Ö o _ Éi a> a.

Ij αχ o cm

üj «X

· · i co cm υ · U > OJwX ·— u >

O Φ X O <D O

too 2 co'— ε co o

»H +* θ' O NO K

O C O O CM On /*-s E O w’ CM <— w g____

On "* On

O « · »— «— CM

> —) 3 Λ* ·> O' u o o 5 co co m EO) co co m

> ^ CO CM CM

0)

<H CM

CO O O CM

ε z o

_l u OM Z CM

üJ O r< ,¾ S

CQ <4- O 03 Z

< co cm m i—o <— «— _r~

ί X X X

3 Γν CM . NO

ii <s~ o- dr ε (4 « = =

Ο O

> -O

c «— = =

I—I Μ I

o 03 MO \>

C£ I 1 «· I

m m in In.

»h f Ó $” z i i <u ο ε «3 >2 -σε m m m o d o c 8200343 - 23 -

De verbindingen met formule (I) alsmede hun zouten zijn aan proefdieren onderzocht waarbij zij farmacologische werking in het bijzonder op het centraal zenuwstelsel vertonen en speciaal anti-convulsie en analgetische eigenschappen bezitten.

5 Men heeft de anticonvulsie werking aangetoond bij de muis met de proef tegen de door intraveneuze injectie van 0,7 mgRg bicucu-lline veroorzaakte mortaliteit volgens de voorschriften van PEREZ de la MORA in Bioch. Pharmacol. 22, 2635, (1973).

De analgetische werking is aangetoond bij de muis door 10 de i.p., toediening van de verbinding met formule (I) en de zouten daarvan onder toepassing van de fenylbenzochinonproef beschreven door E. SIEGMUND inProced. Soc. Exp. Biol. en Med. 95, 729 (1957).

De acute giftigheid is intraperitonaal onderzocht bij de muis volgens de methode van MILLER en TAINTER in Proc. Soc. Exp. Biol. 15 en Med. 57,. 261 (1944).

De uitvinding wordt nu toegelicht:, in tabel C waarin de resultaten van de bovengenoemde proeven met de verbindingen met formule I en hun zouten zijn samengevat.

8200343 - 24 -

TABEL C

Codenummer van de j Acute giftig- J Werkzame hoeveel- j Fenylbenzo- } {onderzochte ver- j heid (muis LD { heid 50 (ED 50) {chinon prpef] {bindingen { 50) mg/kg/i,p. { tegen door Bicuc- { ED 50 { { { { culine veroorzaakte ‘mg/kg/i.p. { 5 ! ! ! mortaliteit ! { I__________________j____________________________l____________! I 1 I 400 j 7 { 30 } j 2 | >400 { 100 { 50 {

I 11 II

i 3 { >400 J 26 ! j

I II II

10 j 4 | >400 i 47 ! 35 i { 5 j >400 | 80 { {

I II II

{ Ó { >400 18 { {

I II II

1 7 I 7400 ] 10 1 1 | 8 i 7400 i 100 | | 15 j 9 | 7400 I 40 j j j 10 | >400 { 30 { | { 21 ί 275 ί 15 I 100 j

3 II II

1 22 ί 290 1 34 i ΐ

I II II

I 23 j >400 { 76 { j 20 j 24 j >400 {63 j 46 j

ί 16 j 7400 I 25 I I

1 11 11 ! 34 140 % tot 400 I 11 i i 1 11 ii | 35 160 % tot 400 ! 26 I i { 36 | >400 | 30 j |

j II II

25 { 37 { { 100 { {

I II II

! 38 ! " ! 56 { 1 1 11 it j 39 j " j 62 ! j ΐ 40 j " j 100 | | i 11 11 ! 41 1 " ί 29,5 { 1

I II II

30 1 42 ! " i 34 1 i

I II II

j 43 I " i 27,5 1 30 ! j 44 j " j 45 j 64 {

{ 45 j " { 15 I I

1__________________i._________________1_____________________i____________I

8200343 t : 4 - 25 -

Dankzij het verschil tussen de giftige en de werkzame hoeveelheden kunnen de verbindingen met formule (1) en hun zouten therapeutisch worden toegepast, in het bijzonder bij de behandeling van aandoeningen van het centrale zenuwstelsel (in het bijzonder als 5 anticonvulsie- en/of analgetisch middel).

De onderhavige uitvinding heeft eveneens betrekking op de farmaceutische preparaten die als werkzaam bestanddeel tenminste één van de verbindingen met formule (1) en hun zouten met een farmaceutisch aanvaardbare drager bevatten. De verbindingen kunnen bij-10 voorbeeld oraal worden toegediend in de vorm van tabletten, dragees of geleien met een hoeveelheid tot 1 g per dag, een of meer malen toegediend of intraveneus of intramusculair in de vorm van een in-jektievloeistof met hoeveelheden tot 100 mg/dag, een of meer malen geinjekteerd.

-Conclusies- 8200343

Claims

1. Nieuwe 1-spiro-isobenzofuran- en 1-spiro-isobenzo-thiofeenverbindingen met de algemene formule (1) van het formuleblad, waarin Z-C : - een aminogroep met de formule voorstelt, waarin R^ een 5 een rechte of vertakte alkylgroep met 1 tot 5 koolstofatomen of een eventueel met een chlooratoom gesubstitueerde fenylgroep voorstelt, in welk geval: n » 1 of 2; A en *C - X resp. de volgende betekenissen bezitten: 10 s, C-0; S, CH2j 0, CH-CH2; en 0, CH-CgH^ en R een waterstof- of halogeenatoom, een of meer methoxygroe-pen of een 1,3-butadieenyleenketen (-C=0H-CH=CH-) voorstelt op stand 5»6 van de fenylkern en daarmee 7 * een naftylkern vormt,* of 15. een methyleengroep (-GH2-), in welk geval: n * 1 of 2; A een zuurstofatoom; ^C -^2 x βθη carbonylgroep ( ✓ C=0) of een thiocarbonyl-groep (> C»S)voorstelt; en R dezelfde betekenis bezit als hierboven 20 maar geen waterstofatoom kan voorstellen als X de groep ^0*0 voorstelt, en geen broomatoom in stand 5 van de fenylkern als 0 -X en n resp. de betekenis >C=0 en 2 bezitten, alsmede hun additie-zouten van organische of anorganische zuren.

2. Verbinding volgens conclusie 1,met het ken- 25 merk, dat een aminogroep met de formule )N-R.j volgens conclusie 1 voorstelt en A en^C^- X de betekenis S resp. C=0 bezitten.

3· Verbindingen volgens conclusie 2,met het kenmerk, dat n, R en Z resp. één van de volgende betekenissen bezit: (1, H, NCH3), (2, H, NCH3), (1, H, NEt), (1, H, NC^), (1, 6-C1,

30 NCH3), (1, 5-C1, NCH^}, (1, 5-C1, NEt), (1, 6-CHjO, NCH^), (1, 5-CH^O, NCH3), (1, 5,6-diCH30, NCH3), (1, 5-F, NCHj), (1, 6-P, NCHj), (1, H, N-O, (2, 5-C1, NCH3), (1, 4- Cl, NCH3), (1, 5-C1, NCjR^), (1, 5-C1, NC4H9n), (1, 3-C1, /^), (1, H, NC6H5), (1, 5-C1, NC^), (1, H, N-@-Cl), (1, 5-01, N-O-01), (1, 5-Br, NCHj), (1, 5,6-CH=CH-35 -CH=CH-,'NCH3), 8200343 - 27 - 4* Verbindingen volgens conclusie 1,met het kenmerk, dat Z een methyleengroep voorstelt en A resp. /C X de betekenis 0 en C=0 of 0 en ^C»S bezitten.

5. Verbinding volgens conclusie 4» met het k e n - . 5 merk, dat A, )C -X, n en R resp. de betekenissen 0, ^ C=*S, 1 en H bezitten. 6-*· Verbindingen en zouten volgens conclusie 1, m e t het kenmerk, dat^Z de groep met de f ormulej) ïi-R-j volgens conclusie 1 voorstelt en A en^C - X resp. de betekenissen S en 10 ^Cïï2; en 0 ea ✓CH-CgH^ bezitten.

7· Verbindingen en zouten volgens conclusie 6, m e t het kenmerk, dat Z, n en R reep. de betekenissen NCH^, 1, H en NGH^, 1, 5-C1 bezitten.

8. Geneesmiddelen die in het bijzonder op het centrale ze-15 nuwstelsel inwerken, met het kenmerk, dat zij bestaan uit een verbinding met formule (1), waarin Ζζ : - een aminogroep met de formule ^N-R^ voorstelt, waarin R1 een rechte of vertakte alkylgroep met 1 tot 5 koolstofatomen of een eventueel met een chlooratoom gesubstitueerde-ifenylgroep voorstelt, in welk - 20 geval: n «* 1 o f 2; A en C X reap, de volgende betekenissen bezitten: S, C»0; S, CHgJ 0, CH-CHgJ en 0, CS-CgH^; en R een waterstof- of halogeenatoom, een of meer methoxygroe- 25 pen of een 1,3-butadieenyleenketen (-CH=»GH-GH~CH-) voor stelt op stand , 12 5 4 5,6 van de fenylkern en daarmee een naftylkern vormt; of - een methyleengroep (-CHg-) in welk geval: n - 1 of 2; A een zuurstofatoom;

50. G X een carbonylgroep (>C=0) of een thiocarbonylgroep (>C»S) voorstelt; en R dezelfde betekenis bezit als Z:N-R-j voorstelt evenals hun additiezouten van organische of anorganische zuren.

9. Farmaceutisch preparaat, met het kenmerk, dat het tenminste een geneesmiddel volgens conclusie 8 bevat, alsmede 55 een farmaceutisch aanvaardbare drager.

10. Werkwijze voor de bereiding van de verbindingen met formule (1), waarin G X en A resp. de betekenissen ^C*0 en S 8200343 ' - 28- * bezitten en^Z een aminogroep met de formule voorstelt, alsmede him zouten, met het kenmerk, dat men een verbinding met formule (2), waarin R, n en R^ dezelfde betekenis bezitten als in formule (1), behandelt met fosforpentasulfide in aanwezigheid 5 van een organische of anorganische base, bij voorkeur opgelost in een aprotisch organisch oplosmiddel, en eventueel de verkregen verbindingen in een zout omzet.

11. Werkwijze voor de bereiding van een verbinding met formule (1), waarin C»X, A en ^Z resp. de volgende betekenissen be- 10 zitten: C=0, O^CHg; CHg, 0, *N-R.j; GH-CgH,-, 0,^N-R^ en CHg, S, > N-R-j; en R-j dezelfde betekenissen bezitten als in formule (1), alsmede de zouten van de verbindingen met formule (1), waarin Z: ^N-R.j voorstelt, met het kenmerk, dat men een lithium-verbinding van een verbinding met formule (9)* waarin R dezelfde be-15 tekenis bezit als in formule 1 en A en Hg resp. S, H; 0, H of 0, CgHjj voorstellen met een lactam met formule (8) condenseert, waarin n en R^ dezelfde betekenis bezitten als in formule (1), waardoor men een verbinding met formule (1b), verkrijgt, waarin R^, n, R en A resp. Rg dezelfde betekenissen bezitten als in de formule (9) en (8) 20 en men eventueel de verbindingen met formule (1b) in een zout omzet; en het lithiumderivaat van de verbinding met formule (7), waarin R dezelfde betekenis bezit als in formule (1), resp. met een cyclanon met formule (10), waarin n - 1 of 2, condenseert waardoor men een verbinding met formule (1d) verkrijgt, waarin n en R dezelfde beteke-25 nissen bezitten als in formule (7) en (10).

12. Werkwijze voor de bereiding van de verbindingen met formule (1), waarin C»X, A en Z resp. de betekenissen C=S, 0 en CHg bezitten, met het kenmerk, dat men de verbinding met formule (1d) volgens conclusie 11 met fosforpentasulfide behandelt.

13. Nieuwe tussenverbindingen, met het kenmerk, dat zij aan de formule (2) volgens conclusie 10 beantwoorden. 33ΒΜ3Β33333332 8200343