LU83893A1

LU83893A1 - Nouveaux derives spiro-1 isobenzofuranniques et spiro-1 isobenzothiopheniques,leur procede de preparation et leur application en therapeutique

Info

Publication number: LU83893A1
Application number: LU83893A
Authority: LU
Inventors: Philippe Dostert; Michel Langlois; Gerard Moinet; Alain Lacour; Bernard Bucher
Original assignee: Delalande Sa
Priority date: 1981-01-29
Filing date: 1982-01-25
Publication date: 1983-09-02
Also published as: SE8200320L; ES509028A0; GR75187B; US4395416A; GB2092143B; AU7993382A; IT8219267A0; BE891928A; CA1169863A; ES8304990A1; DE3202893A1; NL8200343A; IT1190669B; GB2092143A

Description

La présente invention concerne de nouveaux dérivés spiro-1 isoben-zofuranniques et spiro-1 isobenzothiophéniques, leur procédé de préparation et leur application en thérapeutique.

Les nouveaux dérivés selon l’invention répondent plus précisément 5 à la formule générale : y-vu, 7 3'( [v (I) R-+- I r 1Ö 4 p

X

dans laquelle Z^représente : - soit un groupe amino de structure^N-R^ où R^ représente un groupe alkyle linéaire ou ramifié de 1 à 5 atomes de carbone ou un groupe phényle éven- 15 tuellement substitué par un atome de chlore, auquel cas : . n = 1 ou 2, . le couple (A, C = X) prend les valeurs suivantes : (S, C=0), (S, CH2), (0, CHg), (O, CH-C6H5), et . R représente un atome d’hydrogène ou d’halogène, un ou plusieurs ! , . '··*· 20 groupes méthoxy ou l’enchaînement butadiène-1,3 ylene (-CH=CH-CH=CH-) fixé en position 5,6 du noyau phényle et formant 12 3 4 ainsi avec ce dernier, un noyau naphtyle ; - soit un groupe méthylène (-CH2-), auquel cas : . n = 1 ou 2, 25 . A représente l’atome d’oxygène, .^C———X représente un groupe carbonyle (^C=0) ou thiocarbonyle ()C=S), et . R a les mêmes significations que précédemment.

- & 30 Parmi les composés de formule (I) selon l’invention, on peut citer en particulier : * v . ceux pour lesquels Z^représente le groupe amino de structure ; ^N-R^ tel que défini précédemment et le couple (A, C=X) prend

la valeur (S, C=0), (0, CH2> ou (S, CH2), composés parmi lesquels 35 on préfère ceux où R1 représente un groupe méthyle ou éthyle, R

représente l’atome d’hydrogène ou un atome d’halogène en position 5 et n prend la valeur 1, et \ 2 . ceux pour lesquels Z^représente le groupe méthylène (-CH,,-), et le couple (A, C=X) prend la valeur (0, C=0) ou (0, C=S).

La présente invention concerne également les sels d’addition d'acide minéral ou organique de préférence pharmaceutiqueraent acceptable , des composés 5 de formule (I) pour lesquels Z^représente un groupe amino de structure^N-R .

Le procédé pour préparer les composés selon l’invention et de formule particulière : r"W„ , , ( (Ia> · Οςτ*' 0 dans laquelle n , R,j et R ont les mêmes significations que dans la formule (I) 15 consiste à traiter par le pentasulfure de phosphore, en présence d’un agent basique tel que la triéthylamine, la pyridine ou le bicarbonate de sodium par exemple, et de préférence en solution dans un solvant organique aprotique tel que le toluène ou l'acétonitrile par exemple, et à température ambiante, les i composés de formule : · ^ 20 / <c«2>n (\-h. (II)

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25 dans laquelle R, et n ont les mêmes significations que dans la formule (la). Les composés (II) sont obtenus pour leur part : . soit par traitement par l'acide chlorhydrique de préférence 3 N, au reflux, des composés de formule : ^Y-CH2-CH2-(CH2)n-N-C0-Q> 0 35 dans laquelle R, R^ et n ont les mêmes significations que dans la formule (II).

Les composés de formule (III), nouveaux, sont quant à eux obtenus par condensation des composés de formule : 3 0^3^ΝΉ2- CH2 - (CH2)n - I - CO O' (IV) dans laquelle n et Rj ont les mêmes significations que dans la formule (III), respectivement avec les magnésiens des composés de formule : HôPÎ dans laquelle R a les mêmes significations que dans la formule (III).

. Les composés de formule (IV) sont obtenus par condensation en 10 milieu dioxannique et en présence de dicyclohexylcarbodiimide (D.C.C.I.), de la 2-mercaptopyridine et des composés de formule : HOOC-CH -CH -(CH„) -Ν-00-/Λ (VI) 2 2 <î n j Y— / 15 dans laquelle et n ont les mêmes significations que dans la formule (IV) et les composés de formule (V) sont obtenus par mise en oeuvre de méthodes connues et en particulier celles décrites dans J. Med. Chem. JM?, 1315 (1976) ; J.O.C. 40, 1427 (1975) ; et J.A.C.S. 92, 6646 (1970).

20

De même, les composés de formule (VI) sont obtenus par mise en oeuvre du protocole décrit dans Chem. Ber. 95, 2424 (1962) ; . soit par condensation des dérivés lithiés des composés de formule :

C^XXKJH

c dans laquelle R a les mêmes significations que dans la formule „ (II), respectivement avec les lactames de formule : 30 · I-Wn

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0 1 dans laquelle R et n ont les mêmes significations que dans la 25 formule (II), cette condensation étant de préférence effectuée dans le tétrahydrofuranne, à une température de -100° C à - 80° C et à l'aide d'une solution de butyl lithium dans l'hexane.

» 4

Le procédé pour préparer les composés selon l'invention et de formule particulière : ! -0Γr\ dans laquelle R^, R et n ont les mêmes significations que dans la formule (I) «IQ et le couple (A, R2> prend la valeur (S, H), (0, H) ou (0,CgH,-), consiste à condenser les dérivés lithiés des composés de formule : r-CLJ] (ix) 15 fi2 dans laquelle R et le couple (A, R^) ont les mêmes significations que dans ç la formule (Ib), respectivement avec les composés de formule (VIII).

2Q La condensation s’effectue selon le protocole décrit pour la pré paration des composés de formule (II) à partir des dérivés lithiés des composés de formule (VII).

Les composés de formule (IX) sont pour leur part préparés selon des méthodes connues décrites notamment dans : 25 - Chem. Ber. JJ3, 1304, (1980), - J.A.C.S. _100, 2779, (1978) et 78, 666, (1956), - J.O.C. 37, 1545, (1972), et - J. Med. Chem. J9, 1315, (1976).

Enfin, le procédé pour préparer les composés selon l'invention et 30 de formule particulière : r\ R—L· ^ (IO)

-^Y

35 s dans laquelle n et R ont la même signification que dans la formule (I), consiste à traiter au reflux de préférence dans le toluène, en présence de penta-sulfure de phosphore, les composés de formule (I) de structure particulière : * 5 - dans laquelle n et R ont les mêmes significations que dans la formule (le), les composés de formule (Id) étant quant à eux obtenus par condensation des dérivés lithiés des composés de formule (VII), respectivement avec les cycla-nones de formule : .-10 I—Wn φ 0 15 dans laquelle n = 1 ou 2, la condensation étant effectuée selon le protocole décrit plus haut pour la synthèse des composés de formule (II) à partir des dérivés lithiés des composés de formule (VII).

Par ailleurs, les composés de formule (I) pour lesquels Z^repré-i , sente le groupe amino de structure^N-R^, peuvent être salifiés selon les 20 méthodes usuelles. Ainsi, la salification peut, par exemple, être réalisée par action sur ces composés d'un acide minéral tel que l'acide chlorhydrique ou bromhydrique ou d'un acide organique, de préférence dans un solvant organique.

Les préparations suivantes sont données à titre d’exemple pour 25 illustrer 1'invention.

Exemple 1 : spiro [isobenzothiophène-1 (3H) 2'-pyrrolidineJ-one-3 éthyl-1’ (la) Numéro de code : 3

On agite une suspension de 2 g de spiro Cisobenzofuranne-1 (3H) 2'-pyrrolidine]-one-3 éthyl-1' [(II), numéro de code 12], et de 1,3 g de 30 . pentasulfure de phosphore dans 20 ml d'acétonitrile et 6,5 ml de triéthylamine pendant 12 heures à température ambiante. Puis on jette dans une solution saturée de bicarbonate de sodium et extrait au chloroforme, sèche sur sulfate de sodium, filtre et évapore le filtrat. On chromatographie le résidu sur une colonne de silice. Après élution par le mélange éther de pétrole (98 %) -35 éther éthylique (2 %) puis cristallisation dans l'heptane, on obtient 1,6 g du composé attendu dont certaines caractéristiques physico-chimiques’sont répertoriées dans le tableau I ci-après.

Par le même procédé, mais à partir des réactifs correspondants, on 6 obtient les composés de formule (I) figurant dans le tableau I et portant les numéros de code 1, 2, 4 à 10, 16, 29 et 31 à 42.

Exemple 2 : spiro [isobenzofuranne-1 (3H) 2'-pyrrolidine]-one-3 éthyl-1', hydraté (II)

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J Numéro de code : 12 1er stade : (N-éthyl, N-benzoyl) amino-4 (pyridinyl-2) thio-1 butanone-1 [(IV), n = 1, = Et]

On laisse agiter pendant 12 heures à température ambiante une suspension de 28,2 g d'acide (N-éthyl, N-benzoyl)-amino-butyrique [(VI), -n s 1, R^ = Et], de 13,3 g de 2-mercapto-pyridine et de 24,7 g de D.C.C.I.

dans 300 ml de dioxanne. Puis on filtre et évapore le filtrat sous vide et à 20° C. On obtient 39,4 g du composé attendu (Rendements100 %).

Par le même procédé, mais à partir des réactifs correspondants, on obtient les composés de formule (IV) pour lesquels n et R^ ont les valeurs ^ définies précédemment.

2ème stade : [(diméthyl-4,4 dihydro-4,5 oxazolyl-2)-2 phényl]-1 (N-éthyl N-benzoylamino)-4 butanone-1 [(III), R = H, n = 1, R^ = Et].

i 2q A une suspension de 3,2 g de magnésium et d'un cristal d'iode dans le minimum de T.H.F., sous courant d'argon, on ajoute une solution de 29,3 g d*orthobroraophényl-2 diméthyl-4,4 dihydro-4,5 oxazolidine [(V), R = H] dans 250 ml de T.H.F. et on porte au reflux. Le magnésien obtenu est ajouté lentement à une solution refroidie à - 40° C de 39,4 g du composé de formule (IV) obtenu au stade précédent (n = 1, R. = Et) dans 250 ml de T.H.F. Puis on 25 ' .

laisse revenir à température ambiante, évapore le solvant, reprend le résidu dans l'acide chlorhydrique 2 N, lave au chloroforme, neutralise par du carbonate de sodium, extrait au chloroforme, sèche sur sulfate de sodium, filtre, évapore le filtrat et chromatographie le résidu sur colonne de silice. Après élution par le mélange acétate d'éthyle (50 %) / cyclohexane (50 %), on .obtient 17,6 g du composé attendu huileux.

. Rendement : 38 % . Spectre de RMN (CDCl^) % ppm : 7,8, m et 7,35, m : 9 H aromatiques ; 4,0,s : -CH^-O- ; 3,40, q, J = 7 Hz : CH2-N- ; 1,35, s : 2 CH. ; 1,20, t, J = 7 Hz : -N^CH- ; 3,45, m, 2,78, m et 2,0,m ; 35 3 13 (-CH2-CH2-CH2-).

Par le même procédé, mais à partir des réactifs correspondants, on obtient les autres composés de formule (III) nécessaires à la synthèse des composés de formule (II) et notamment : 7 - le [(diméthyl-4,4 dihydro-4,5 oxazolyl-2)-2 phényl3-1 (N-méthyl N-benzoylamino)-4 butanone-1 [(III), R = H, n = 1, = CH^], dont le spectre RMN (CDCl^) est comme suit : £ppm = 7,8 et 7,25, m : 9 H aromatiques ; 4,05, s : -CH^-O- ; 5 3,02, s : -N-CH3 ; 3,50, m, 2,70, m et 2,0, m : (-CH^CH^-CH^) ; et - le [(diméthyl-4,4 dihydro-4,5 oxazolyl-2)-2 méthoxy-4 phényl3-1 (N-méthyl N-benzoylamino)-4 butanone-1 [(III), R = 4-MeO, n=1, R, = CH ] dont le spectre RMN (CDC1_) est comme suit : * çi J i .=10 àppm = 7,35, m : 8 H aromatiques ; 4,0, s : -CH2~0- ; 3,82, s : CH30- ; 3,0, s : Cï^-N ; 1,34, s : 2-CH3 ; 3,50, m, 2,8, m et 2,0, m : (-CH2-CH2-CH2-).

3ème stade : spiro [isobenzofuranne-1 (3H) 2'-pyrrolidine3 one-3 éthyl-1', hydraté (II) 15 ,

Numero de code : 12

On porte 48 heures à reflux une solution de 15,8 g du composé obtenu au stade précédent [(III), R = H, n = 1, R^ = Et]), dans 20 ml d’acide chlorhydrique concentré, 20 ml d'eau et 8 ml de diméthoxyéthane. Puis on éva-! pore le diméthoxyéthane, lave à l'éther, basifie à l'aide de bicarbonate de sodium et extrait au chloroforme. On sèche sur sulfate de sodium, filtre, évapore le filtrat et chromatographie le résidu sur colonne de silice. Après élution par le chloroforme puis par le mélange chloroforme (98 %) - méthanol (2 %), on obtient 2,5 g du produit attendu dont certaines caractéristiques physico-chimiques sont données dans le tableau II ci-après.

^ Par le même procédé, mais à partir des réactifs correspondants, on obtient les composés de formule (II) figurant dans le tableau II et de numéro de code : 11, 13 à 15, 17 à 19, 25, 28, 30 et 46 à 56.

„Exemple 3 : spiro [isobenzofuranne-1 (3H) 2'-pyrrolidine] one-3 éthyl-1', 3q hydraté (II)

Numéro de code : 12 A une solution refroidie à - 100° C d'acide 2-bromobenzoxque (VII) . dans 600 ml de T.H.F., on ajoute lentement en maintenant la température à s - 100° C, 375 ml d'une solution 1,6 N de n-butyl-lithium dans l'hexane. Puis on laisse agiter une heure à - 100° C, laisse remonter la température à - 80° C 35 et ajoute en 30 mn 34 ml de N-éthylpyrrolidinone [(VIII), =Et, n = 1], On laisse deux heures à - 80° C et jette la solution dans 500 ml d'acide chlorhydrique 1,5 N et extrait à l'éther l'acide benzoïque formé. Puis on neutralise la phase aqueuse à l'aide de soude concentrée et extrait en continu 8 pendant 48 heures à l’aide de chlorure de méthylène. Puis on évapore la phase organique et cristallise le résidu dans le n-heptane. On obtient 10 g (rendement : 16 %) d'un composé identique à celui obtenu au 3ème stade de l'exemple 2 précédent.

5 Par le même procédé, mais à partir des réactifs correspondants, on obtient les composés de formule (II) figurant dans le tableau II et de numéros de code : 11, 13 à 15, 17 à 19, 25, 28, 30 et 46 à 56, ainsi que les composés de formule (I) de structure particulière (Ib) de numéros de code : 21, 22 et 43 à 45, ces derniers étant obtenus à partir des composés de formule 10 (IX) et de formule (VIII) et le composé de formule (I) de structure particu lière (le) de numéro de code 23 obtenu à partir des composés de formule (VII) et de formule (X), les composés 21 à 23 et 43 à 45 figurant dans le tableau I ci-après.

Exemple 4 : spiro [cyclopentane-1 (3H) isobenzofuranne]-thione-3 (le) ^ Numéro de code : 24

On porte à 80° C pendant 12 heures une suspension de 4,1 g de spiro [cyclopentane-1 (3H) isobenzofuranne]-one-3 (Id) et de 5 g de pentasul-fure de phosphore dans 10 ml de toluène. Puis on. évapore le solvant et chro-I matographie le résidu sur une colonne de silice. Après élution par le mélange ^ . heptane (85 %) - acétate d'éthyle (15 7°), on obtient 3 g du produit attendu dont certaines caractéristiques physico-chimiques sont répertoriées dans le tableau I.

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Les composés de formule (I) et leurs sels ont été étudiés chez l'animal de laboratoire et ont montré des activités pharmacologiques, notamment dans le domaine du système nerveux central, et en particulier des propriétés anticonvulsivantes et analgésiques.

5 L'activité anticonvulsivante a été mise en évidence chez la souris par le test de protection à la léthalité induite par une injection intraveineuse de 0,7 mg/kg de bicuculline selon le protocole décrit par PEREZ de la MORA dans Biochem. Pharmacol. 22, 2635, (1973)- L'activité analgésique a été mise en évidence chez la souris par , 10 administration i.p. des composés de formule (I) et de leurs sels en utilisant le test de la phénylbenzoquinone selon le protocole décrit par E. SIEGMUND dans Proced. Soc. Exp. Biol, and Med. 95, 729, (1957).

La toxicité aiguë est évaluée par voie i.p. chez la souris selon la méthode de MILLER et TAINTER dans Proc. Soc. Exp. Biol, and Med. 57, 261, 15 (1944).

Pour illustrer l'invention, quelques résultats obtenus dans les tests précités avec les composés de formule (I) et leurs sels sont rassemblés dans le tableau (III) ci-après.

I --“7 *1 * 26

TABLEAU III

No. de code Toxicité aiguë Doses efficaces 50 (EE 50) Test à la phénylben- des composés (souris-DL 50) protégeant contre la létha- zoquinone - DE 50 testés (mg/kg/i.p.) lité induite par la (mg/kg/i.p.) 5 Bicucculline (ng/kg/i.p.) 1 400 7 30 2 >400 100 50 3 >400 26 10 4 >400 47 35 5 >400 80 6 >400 8 7 > 400 10 8 > 400 100 15 9 > 400 40 10 > 400 30 21 275 15 100 22 290 34 ! 23 >400 76 20 24 >400 63 46 16 > 400 25 34 40 % à 400 11 35 60 % à 400 26 36 > 400 30 25 37 " 100 38 " 56 39 " 62 40 " 100 41 " 29,5 30 42 »> 34 43 " 27,5 30 44 " 45 64 45 15 35 , L'écart entre les doses toxiques et les doses actives permet l'emploi en thérapeutique des composés de formule (I) et de leurs sels, notamment dans le traitement des troubles du système nerveux central (en particulier comme anticonvulsivantset/ou analgésiques).

27 *

La présente invention concerne par ailleurs des compositions pharmaceutiques contenant, à titre de principe actif, au moins un des composés de formule (I) et de leurs sels, en association avec un véhicule pharmaceutique-ment acceptable. Ainsi, par exemple, ces compositions seront administrées par 5 voie orale, sous forme de comprimés, dragées ou gélules, à une dose pouvant aller jusqu'à 1 g/jour, en une ou plusieurs prises, ou par voie intraveineuse ou intramusculaire, sous forme d'ampoules injectables à des doses pouvant aller jusqu'à 100 mg/jour, en une ou plusieurs injections.

i

Claims

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1. Nouveaux dérivés spiro-1 isobenzofuranniques et spiro-1 isobenzo-thiophéniques répondant à la formule générale. : 5 /^FVn 1 3\ /1’ (D 5Vs^2 • 1° X dans laquelle Z^représente : - soit un groupe amino de structure ^N-R^ où représente un groupe alkyle linéaire ou ramifié de 1 à 5 atomes de carbone ou un groupe phényle éventuellement substitué par un atome de chlore, auquel cas : 15. n = 1 ou 2, . le couple (A, C X) prend les valeurs suivantes : (S, C=0), (S, CH2), (0, CH2), (0, CH-CgHj.), et . R représente un atome d’hydrogène ou d’halogène, un ou plusieurs i groupes méthoxy ou l’enchaînement butadiène-1,j"ylène * ^ (-CH=CH-CH=CH~) fixé en position 5,6 du noyau phényle et formant 12 3 4 ainsi avec ce dernier, un noyau naphtyle ; · - soit un groupe méthylène (-CHg-), auquel cas : . n = 1 ou 2,
25. A représente l’atome d’oxygène, •)c=X représente un groupe carbonyle (}C=0) ou thiocarbonyle ()C=S), et . R a les mêmes significations que précédemment, mais ne peut toutefois désigner ni l'atome d’hydrogène quand J>C=X repré-30 sente le groupe ^>C=0, ni un atome de brome situé en position 5 / du noyau phényle quand le couple Ç:C—-X, n) prend la valeur c;c = o,2), ainsi que leurs sels d'addition d’acide minéral ou organique. 35
2. Dérivés et sels selon la revendication 1, caractérisés eh ce que représente le groupe amino de structure^N-R^ tel que défini à la revendication 1 et le couple (A, ^C=ûC) prend la valeur (S,^£-0). Λ 29 s j
3. Dérivés et sels selon la revendication 2,. caractérisés en ce que l'ensemble (n, R, Z) prend l'une quelconque des significations suivantes : (1, H, NCH ), (2, H, NCH3), (1, H, NEt), (1, H, NC^), (1, 6-C1, NCH^, (1, 5-Cl, NCHq), (1, 5-C1, NEt), (1, 6-0^0, NCH^, (1, 5-0^0, NCH ), 5 (1, 5,6-diO^O, NCH3), (1, 5-F, NCH3), (1, 6-F, NCH^, (1, H, N-( ), (2, 5-C1, NCH3), (1, 4- Cl, NCHq), (1, 5-C1, NC^), (1, 5-C1, NC^), (1, 5-C1, ΐΚγ ), (1, H, NC6H3), (1, 5-C1, NC^), (1, H, N-^-Cl), (1, 5-Cl, N-^C1), (1, 5-Br, NCHq), (1, 5,6-CH=CH-CH=CH-, NCH^).
4. Dérivés selon la revendication 1, caractérisés en ce que Z repré-“ 10 sente un groupe méthylène et le couple (A,^C=X) prend la valeur (0, )c=0) ou (0, ^C=S).
5- Dérivé selon la revendication 4, caractérisé en ce que l'ensemble (A, ^C==-X, n, R) prend la signification (0,^C=S, 1, H).
6. Dérivés et sels selon la revendication 1, caractérisés en ce que 15 ^,Z représente un groupe de structure ^ N-R ^ tel que défini à la revendication 1 et le couple (A, ^C=s=X) prend la valeur (S,)CH2), (0,)CH2), (0,^CH-CgH,_).
7. Dérivés et sels selon la revendication 6, caractérisés en ce que l'ensemble (Z, n, R) prend l'une des valeurs suivantes .*( NCH3, 1, H), (NCH3, 1,
5-C1)- ! 20 8. Médicaments utiles notamment pourleur action au niveau dù système nerveux central, caractérisés en ce qu'ils sont constitués par les dérivés de formule : 7 3'( lv (I) 6^s vj 25. j~" I V 5V^,^2 I! X dans laquelle Z^représente : * - soit un groupe amino de structure^) N-R où R représente un groupe alkyle 30 % ' i . linéaire ou ramifié de 1 à 5 atomes de carbone ou un groupe phényle éven- ï tuellement substitué par un atome de chlore, auquel cas : . n = 1 ou 2, -le couple (A, C = X) prend les valeurs suivantes : (S, C=0), (S, CH ), (0, CH ), (0, CH-C,H_), et 35 de. DD . R représente un atome d'hydrogène ou d'halogène, un ou plusieurs groupes méthoxy ou l'enchaînement butadiène-1,3 ylène,· (-CH=CH-CH=CH-) fixé en position 5,6 du noyau phényle et formant 123 4 ainsi avec ce dernier, un noyau naphtyle ; 4 -30-. -soit un groupe méthylène (-CH^-), auquel cas : . ' „ . n = 1 ou 2, . ·, 1 . A représente l’atome d’oxygène .yC—-X représente un groupe carbonyle (^C=0) ou thiocarbonyle (,C=S), et ' „ \ .. . R a les mêmes significations que lorsque Z représente^N-R^, ainsi que leurs sels d’addition d’acide organique ou minéral. • 10 9. Composition pharmaceutique, caractérisée en ce qu’elle comprend au moins un médicament selon la revendication 8 en association avec un véhicule pharmaceutiquement acceptable.
10. Procédé de préparation des dérivés de formule (I) pour lesquels # le couple (C=-X, A) prend la valeur (C=0, S) et ^Z représente le groupe 15 amino de structure ^N-R^, ainsi que de leurs sels, caractérisé en ce qu’il consiste à traiter les composés de formule : ^ ΓΓη ... 20 dans laquelle R, n et R^ ont les memes significations que dans la 'formule • - 1, par le pentasulfure de phosphore, en présence d’un agent basique organique ou minéral, de préférence en solution dans un solvant organique 25 aprotique ; puis éventuellement à salifier les dérivés obtenus.
11. Procédé de préparation des dérivés de formule (I) pour lesquels l’ensemble (C=X, A, ^Z) prend les valeurs suivantes : (C=0, 0, ^CH2), (CH2, 0, (CH-C6H5> 0,/N-R^, (CH2, S, ^N-R^Rj ayant les mêmes r significations que dans la formule (I), ainsi que des sels des dérivés de 30 formule (I) où Z représente ^.N-R^, caractérisé en ce qu’il consiste à con-5 * denser : - le dérivé lithié des composés de formule : —cç. dans laquelle R a la mime signification que dans la formule 1 31 . et le couple (A, Rg) prend la valeur (S, H), (0, H) ou (0,CgH,J, respectivement avec les lactames de formule : |-Wo > M·., 0 1 où n et R1 ont les mêmes significations que dans la .^formule' 1, ce qui conduit aux dérivés de formule : > fjv» ; r2 15 * dans laquelle R^, n, R et le couple (A, Rg) ont les mêmes significations que dans les formules (IX) et (VIII), puis éventuellement à salifier ces dérivés de formule (Ib) ; et , - le dérivé lithïé des composés de formule : 20 r^v^C00H R—(c JP (VII) dans laquelle R a les mêmes significations que dans la formule -25 1 . 1, respectivement avec les cyclanones de formule : ΓΤΛ ™ 30 0 r où n = 1 ou 2, ce qui conduit aux dérivés de formule :
35 HÖHT ίΜ) où n et R ont les mêmes significations que dans les formules (VII) et (X). a 32
12. Procédé de préparation des dérivés de formule (I) pour lesquels l'ensemble (C=X, A, Z) prend la valeur (C=S, 0, CHg), caractérisé en ce qu’il consiste à traiter par le pentasulfure de phosphore les composés de formule (Id) définie à la revendication 11.
13. Intermédiaires de synthèse nouveaux, caractérisés en ce qurils répondent à la formule (II) définie à la revendication 10. JA »