FR2519636A2 - Spiro iso:benzofuran and iso:benzothiophene derivs. - with anticonvulsant and analgesic activities - Google Patents

Spiro iso:benzofuran and iso:benzothiophene derivs. - with anticonvulsant and analgesic activities Download PDF

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Abstract

Spiro cpds. of formula (I) and their acid addn. salts are new. Z is NR1. n is 1 or 2. A-SX is S,CO; S,CH2; O,CH2, or O,CHPh. R is H, halo, OMe or more methoxy or a 5,6-CH =CH.CH =CH which completes naphthyl. R1 is 1-5C alkyl or is phenyl opt. substd. by chloro. Alternatively Z is CH2, n is 1 or 2, CX is carbonyl or thiocarbonyl, R is as above but cannot be H when CX is carbonyl, nor 5-bromo when CX is carbonyl and n is 2. Also new are intermediates (II). (I) have CNS, esp. anticonvulsant and analgesic, activities of about 50 cpds. rested, the lowest acute intraperitoneal LD50 in mice was 275 mg per kg and the 50% protective dose against death caused by 0.7 mg per kg bicucculline was as low as 7 mg per kg intraperitoneally.

Description

Le brevet principal No. 81 01692 a pour objet des dérivés spiro-1 isobenzofuranniques et spiro-1 isobenzothiophéniques manifestant une activité thérapeutique dans le domaine des troubles du système nerveux central et répondant à la formule

Figure img00010001

dans laquelle#Zo représente notamment un groupe amino de structure #NR 1,
A représente un atome d'oxygène ou de soufre et X représente un atome d'oxy
o o gène ou de soufre, Xo pouvant être également tel que #C=Xo représente le groupe méthylène.The main patent No. 81 01692 relates to spiro-1 isobenzofuran and spiro-1 isobenzothiophenic derivatives exhibiting a therapeutic activity in the field of disorders of the central nervous system and having the formula
Figure img00010001

in which # Zo represents in particular an amino group of structure #NR 1,
A represents an oxygen or sulfur atom and X represents an oxy atom
oo gene or sulfur, Xo may also be such that # C = Xo represents the methylene group.

La présente invention concerne de nouveaux dérivés spiro-1 isobenzofuranniques et spiro-1 isobenzothiophéniques de structure analogue à celles des composés de formule (Io), ces nouveaux dérivés répondant plus précisément à la formule générale

Figure img00010002

dans laquelle le couple ( #C===X, A) prend
- soit la valeur (C=O,S) auquel cas l'ensemble (n, R, R1) prend l'une
quelconque des significations suivantes : (2, 5-Cl, CH3), (1,4-Cl,
CH3), (1,5-Cl, C3H7n), (1,5-Cl, C4H9n), (1,5-Cl, C4Hiso),
(1, H, C6H5), (1, 5-Cl, C6H5), (1, H, p-Cl-C6H4), (1, 5-Cl, p-Cl
C6H4), (1, 5-Br, CH3), (1, 5,6-CH=CH-CH=CH-CH3),
- soit l'une des valeurs (#CH2, 0), ( > cH2, S) et (#CH-C6H5, 0), aux
quels cas l'ensemble (n, R, R1) prend l'une des significations
suivantes : (1, H, CH3), (1, 5-Cl, CH3), l'ensemble (2C---X, A, n,
R, R1) ne pouvant toutefois prendre les deux valeurs particulières
suivantes : (#CH2, 0, 1, H, CH3), ( #CH2, S, 1, H, CH3).The present invention relates to novel spiro-1-isobenzofuran and spiro-1-isobenzothiophene derivatives of a structure similar to those of the compounds of formula (Io), these new derivatives more specifically meeting the general formula
Figure img00010002

in which the pair (#C === X, A) takes
or the value (C = O, S) in which case the set (n, R, R1) takes one
any of the following meanings: (2,5-Cl, CH3), (1,4-Cl,
CH3), (1,5-Cl, C3H7n), (1,5-Cl, C4H9n), (1,5-Cl, C4Hiso),
(1, H, C6H5), (1,5-Cl, C6H5), (1, H, p-Cl-C6H4), (1,5-Cl, p-Cl)
C6H4), (1, 5-Br, CH3), (1, 5,6-CH = CH-CH = CH-CH3),
- one of the values (# CH2, 0), (> cH2, S) and (# CH-C6H5, 0), at
which cases the set (n, R, R1) takes on one of the meanings
following: (1, H, CH 3), (1, 5-Cl, CH 3), the set (2C-X, A, n,
R, R1) can not, however, take the two particular values
following: (# CH2, 0, 1, H, CH3), (# CH2, S, 1, H, CH3).

La présente invention concerne également les sels d'addition d'acide minéral ou organique de préférence pahrmaceutiquement acceptables, des dérivés de formule (I).  The present invention also relates to the inorganic or organic acid addition salts which are preferably pharmaceutically acceptable, derivatives of formula (I).

Conformément à la présente invention, les dérivés de formule (I) et de structure Darticulière

Figure img00020001

dans laquelle n, R1 et R ont les mêmes significations que dans la formule (I) quand dans cetté dernière le couple (#C===X, A) prend la valeur (C=0, S), sont obtenus en traitant par le pentasulfure de phosphore, en présence d'un agent basique tel que la triéthylamine, la pyridine ou le bicarbonate de sodium par exemple, et de préférence en solution dans un solvant organique aprotique tel que le toluène ou l'acétonitrile par exemple, et notamment à température ambiante, les composés de formule
Figure img00020002

dans laquelle R, R1 et n ont les mêmes significations que dans la formule (Ia). According to the present invention, the derivatives of formula (I) and of particular structure
Figure img00020001

in which n, R1 and R have the same meanings as in formula (I) when in the latter case the pair (#C === X, A) takes the value (C = 0, S), are obtained by treating by phosphorus pentasulfide, in the presence of a basic agent such as triethylamine, pyridine or sodium bicarbonate for example, and preferably in solution in an aprotic organic solvent such as toluene or acetonitrile, for example, and in particular at room temperature, the compounds of formula
Figure img00020002

in which R, R1 and n have the same meanings as in formula (Ia).

Les composés de formule (II) sont pour leur part préparés par condensation des dérivés lithiés dès composés de formule

Figure img00020003

dans laquelle R a les mêmes significations que dans la formule (II) avec les lactames de formule
Figure img00020004

dans laquelle R1 et n ont les mêmes significations que dans la formule (II), cette condensation étant de préférence effectuée dans le tétrahydrofuranne, à une température de -10C C et à l'aide d'une solution de butyl lithium dans l'hexane
Le procédé selon l'invention pour préparer les dérivés de formule (I) et de structure particulière ::
Figure img00030001

dans laquelle R1, R et n ont les mêmes significations que dans la formule (I) quand dans cette dernière le ccuple (=cr=-x, A) prend la valeur (CH2, 0), (#CH2, S) ou (#CH-C6H5, 0), le couple (R2, A) prenant l'une quelconque des significations suivantes : (H, 0), (H, S) ou (C6H5, 0), consiste à condenser les dérivés lithiés des composés de formule :
Figure img00030002

dans laquelle le couple (R2, A) et R ont les mêmes significations que dans la formule (Ib), avec la N-méthyl pyrrolidinone.The compounds of formula (II) are for their part prepared by condensation of lithiated derivatives of compounds of formula
Figure img00020003

in which R has the same meanings as in formula (II) with lactams of formula
Figure img00020004

in which R 1 and n have the same meanings as in formula (II), this condensation being preferably carried out in tetrahydrofuran, at a temperature of -10 ° C. and using a solution of butyl lithium in hexane
The process according to the invention for preparing the derivatives of formula (I) and of particular structure ::
Figure img00030001

in which R1, R and n have the same meanings as in formula (I) when in the latter the ccuple (= cr = -x, A) takes the value (CH2, 0), (# CH2, S) or ( # CH-C6H5, 0), the pair (R2, A) taking any of the following meanings: (H, O), (H, S) or (C6H5, O), consists in condensing the lithiated derivatives of the compounds of formula:
Figure img00030002

wherein the pair (R2, A) and R have the same meanings as in formula (Ib), with N-methyl pyrrolidinone.

Cette condensation est effectuée selon le protocole décrit ci-dessus pour la préparation des composés de formule (II) à partir des dérivés lithiés des composés de formule (III). This condensation is carried out according to the protocol described above for the preparation of the compounds of formula (II) from the lithiated derivatives of the compounds of formula (III).

Les composés de formule (V) peuvent être préparés par mise en oeuvre de méthodes connues décrites notamment dans
- Chem. Ber. 113, 1304, (1980)
- J.A.C.S. 100, 2779, (1978) et 78, 666, (1956)
- J.O.C. 37, 1515, (1972)
- J. Med. Chem. 19, 1315, (1976).The compounds of formula (V) may be prepared using known methods described in particular in
- Chem. Ber. 113, 1304, (1980)
JACS 100, 2779, (1978) and 78, 666, (1956)
- JOC 37, 1515, (1972)
J. Med. Chem. 19, 1315, (1976).

Les sels d'addition d'acide des dérivés de formule (I) sont obtenus selon les méthodes classiques. Ainsi par exemple, ils peuvent être préparés par action d'un acide minéral ou organique en solution dans un solvant convenable, sur les dérivés de formule (I) eux-aussi en solution dans un solvant approprié. The acid addition salts of the derivatives of formula (I) are obtained by conventional methods. For example, they can be prepared by the action of a mineral or organic acid in solution in a suitable solvent, the derivatives of formula (I) themselves also in solution in a suitable solvent.

Les préparations suivantes sont données à titre d'exemple pour illustrer l'invention. The following preparations are given by way of example to illustrate the invention.

Exemple 1 : Chloro-4 méthyl-1' spiro[isobenzofuranne-1 (3H)-2' pyrrolidine]
one-3 (II)
Numéro de code : 47
A une solution refroidie à -10C C sous atmcsphère d'argon de 47 g d'acide (bromo-2 chloro-6) benzoïque (III) dans 100C ml de THF, on ajoute en 90 mn, 250 Ll d'une solution 1,6 N de n-butyllithium dans l'hexane. Puis on laisse le-milieu se réchauffer à -800 C et ajoute 21,8 g de N-méthyl pyrrolidinone (IV). On laisse 4 heures à -80 C puis 12 heures à 20 C. On dilue à l'aide de 800 ml d'acide chlorhydrique 2 N, lave à l'éther, basifie à l'aide de soude concentrée et extrait en continu à l'aide de chlorure de méthylène.EXAMPLE 1 4-Chloro-1-methyl-spiro [isobenzofuran-1 (3H) -2-pyrrolidine]
one-3 (II)
Code number: 47
To a solution cooled to -10 ° C. under an argon atmosphere of 47 g of (2-bromo-6-chloro) benzoic acid (III) in 100 ml of THF, 250 liters of a solution are added over 90 minutes. 6 N of n-butyllithium in hexane. The medium is then allowed to warm to -800 ° C. and 21.8 g of N-methyl pyrrolidinone (IV) are added. It is left for 4 hours at -80 ° C. and 12 hours at 20 ° C.. It is diluted with 800 ml of 2N hydrochloric acid, washed with ether, basified with concentrated sodium hydroxide and extracted continuously at room temperature. using methylene chloride.

On sèche sur sulfate de sodium, filtre, évapore le filtrat et recristallise le résidu dans l'heptane. On obtient 5,8 g (Rendement N12 %) du composé attendu dont certaines caractéristiques physico-chimiques sont rassemblées dans le tableau Il ci-après.It is dried over sodium sulphate, filtered, the filtrate is evaporated and the residue is recrystallized from heptane. 5.8 g (yield N12%) of the expected compound are obtained, certain physicochemical characteristics of which are summarized in table II below.

Par le même procédé, mais à partir des réactifs correspondants, on obtient les composés de formule (II) de numéros de code 46 et 48 à 56 figurant dans le tableau II. En outre, par mise en oeuvre de ce même procédé, mais à partir des composés de formule (V) et de la N-méthyl pyrrolidinone, on obtient les dérivés de numéros de code 43 à 45 répertoriés dans le tableau I ci-après. By the same method, but from the corresponding reagents, the compounds of formula (II) of code numbers 46 and 48 to 56 appearing in Table II are obtained. In addition, by carrying out this same process, but starting from the compounds of formula (V) and N-methyl pyrrolidinone, derivatives of code numbers 43 to 45 listed in Table I below are obtained.

Exemple 2 : chloro-4 méthyl-1' spiro ìsobenzothiophène-1 (3H)-2' pyrrolidine]
one-3 (I)
Numéro de code 33
A une solution refroidie à 0 C de 5,8 g du compoeé de numéro de code 47 préparé à l'exemple 1 et de 4,7 g de pentasulfure dans 250 ml d'acétonitrile, on ajoute 10,3 g de bicarbonate de sodium, et on laisse le mélange revenir à 20 C. On laisse agiter 12 heures à 20 C puis dilue par l'eau, extrait au chloroforme, sèche sur sulfate de sodium, filtre, évapore le filtrat et chromatographie le résidu sur une colonne de silice. Par -élution au moyen du mélange heptane (85 %) - acétate d'éthyle (15 %) on obtient 3,1 g (Rendeent5O %) du dérivé attendu dont certaines caractéristiques physicochimiques apparaissent dans le tableau I ci-après.EXAMPLE 2 4-Chloro-1-methyl-1-spirobenzothiophene-1 (3H) -2-pyrrolidine
one-3 (I)
Code number 33
To a solution cooled to 0 ° C. of 5.8 g of the code number 47 compound prepared in Example 1 and 4.7 g of pentasulphide in 250 ml of acetonitrile, 10.3 g of sodium bicarbonate are added. The mixture is left to stir at 20 ° C. for 12 hours at 20 ° C., then diluted with water, extracted with chloroform, dried over sodium sulphate, filtered, the filtrate is evaporated and the residue is chromatographed on a silica column. . Elution with heptane (85%) - ethyl acetate (15%) gives 3.1 g (Rendeent 50%) of the expected derivative, some physicochemical characteristics appear in Table I below.

Par le même procédé, mais à partir des réactifs correspondants, on obtient les dérivés de formule (I) de numéros de code 32 et 34 à 42 figurant dans ce même tableau I.

Figure img00050001
By the same method, but from the corresponding reagents, the derivatives of formula (I) with code numbers 32 and 34 to 42 appearing in this same table are obtained.
Figure img00050001

TABLEAU I

Figure img00050002
TABLE I
Figure img00050002

<SEP> tion <SEP> % <SEP> C <SEP> H <SEP> N
<tb> <SEP> Point <SEP> de
<tb> Numéro <SEP> Poids <SEP> fusion <SEP> ANALYSF <SEP> ELEMENTAIRE
<tb> <SEP> de <SEP> C===X <SEP> A <SEP> #N <SEP> - <SEP> R1 <SEP> R <SEP> n <SEP> Forme <SEP> Formuls <SEP> brute <SEP> moléou- <SEP> ou <SEP> d'é
<SEP> Code <SEP> laire <SEP> bulli
<SEP> ( C)
<tb> <SEP> Cal. <SEP> 58,31 <SEP> 5,27 <SEP> 5,23
<tb> <SEP> 32 <SEP> C=O <SEP> S <SEP> #N-CH3 <SEP> 5-Cl <SEP> 2 <SEP> Base <SEP> C13H14ClNOS <SEP> 267,77 <SEP> 72
<tb> <SEP> Tr. <SEP> 58,18 <SEP> 5,44 <SEP> 5,39
<tb> <SEP> Cal. <SEP> 56,80 <SEP> 4,77 <SEP> 5,52
<tb> <SEP> 33 <SEP> " <SEP> " <SEP> " <SEP> 4-Cl <SEP> 1 <SEP> " <SEP> C12H12ClNOS <SEP> 253,75 <SEP> 101
<tb> <SEP> Tr. <SEP> 56,62 <SEP> 4,57 <SEP> 5,22
<tb> <SEP> Cal.<SEP> 59,67 <SEP> 5,73 <SEP> 4,97
<tb> <SEP> 34 <SEP> " <SEP> " <SEP> -N-C3H7n <SEP> 5-Cl <SEP> " <SEP> " <SEP> C14H16ClNOS <SEP> 281,80 <SEP> 86
<tb> <SEP> Tr. <SEP> 59,37 <SEP> 6,03 <SEP> 5,26
<tb> <SEP> Cal. <SEP> 47,82 <SEP> 5,08 <SEP> 3,72
<tb> <SEP> 35 <SEP> " <SEP> " <SEP> -N-C4H9n <SEP> " <SEP> " <SEP> HBr <SEP> C15H19BrClNOS <SEP> 376,74 <SEP> 140
<tb> <SEP> Tr. <SEP> 47,79 <SEP> 5,26 <SEP> 3,44
<tb> TABLEAU I (suite)

Figure img00060001
<SEP><SEP>%<SEP> C <SEP> H <SEP> N
<tb><SEP><SEP> Point of
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<tb><SEP> of <SEP> C === X <SEP> A <SEP>#N<SEP> - <SEP> R1 <SEP> R <SEP> n <SEP> Form <SEP> Formulas <SEP > gross <SEP> moléou- <SEP> or <SEP> of
<SEP> Code <SEP> laire <SEP> bulli
<SEP> (C)
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<tb><SEP> Tr. <SEP> 58.18 <SEP> 5.44 <SEP> 5.39
<tb><SEP> Cal. <SEP> 56.80 <SEP> 4.77 <SEP> 5.52
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<tb><SEP> Tr. <SEP> 56.62 <SEP> 4.57 <SEP> 5.22
<tb><SEP> Cal. <SEP> 59.67 <SEP> 5.73 <SEP> 4.97
<tb><SEP> 34 <SEP>"<SEP>"<SEP> -N-C3H7n <SEP> 5-Cl <SEP>"<SEP>"<SEP> C14H16ClNOS <SEP> 281.80 <SEP> 86
<tb><SEP> Tr. <SEP> 59.37 <SEP> 6.03 <SEP> 5.26
<tb><SEP> Cal. <SEP> 47.82 <SEP> 5.08 <SEP> 3.72
<tb><SEP> 35 <SEP>"<SEP>"<SEP> -N-C4H9n <SEP>"<SEP>"<SEP> HBr <SEP> C15H19BrClNOS <SEP> 376.74 <SEP> 140
<tb><SEP> Tr. <SEP> 47.79 <SEP> 5.26 <SEP> 3.44
<tb> TABLE I (continued)
Figure img00060001

Numéro <SEP> Poids <SEP> ANALYSF <SEP> ELEMENTAIRE
<tb> <SEP> de <SEP> C===X <SEP> A <SEP> #N <SEP> - <SEP> R1 <SEP> R <SEP> n <SEP> Forme <SEP> Formule <SEP> brute <SEP> moléou
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<tb> <SEP> Cal. <SEP> 64,65 <SEP> 4,47 <SEP> 4,44
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<tb> <SEP> Tr.<SEP> 64,73 <SEP> 4,53 <SEP> 4,35
<tb> TABLEAU I (suite)

Figure img00070001
Number <SEP> Weight <SEP> ANALYSF <SEP> ELEMENTARY
<tb><SEP> of <SEP> C === X <SEP> A <SEP>#N<SEP> - <SEP> R1 <SEP> R <SEP> n <SEP> Form <SEP> Formula <SEP > gross <SEP> moléou
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<tb> TABLE I (continued)
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Numéro <SEP> Poids <SEP> ANALYS <SEP> ELEMENTAIRE
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Number <SEP> Weight <SEP> ANALYS <SEP> ELEMENTARY
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<tb><SEP> Tr. <SEP> 64.72 <SEP> 6.65 <SEP> 5.93
<tb> TABLE I (continued)
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Numéro <SEP> Poids <SEP> ANALYS <SEP> ELEMENTAIRE
<tb> <SEP> de <SEP> C===X <SEP> A <SEP> #N <SEP> - <SEP> R1 <SEP> R <SEP> n <SEP> Forme <SEP> Formule <SEP> brute <SEP> moléou
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TABLEAU II

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TABLE II
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<tb> TABLEAU II (suite)

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<tb> TABLE II (continued)
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<SEP> ANALYSE <SEP> ELEMENTAIRE
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<tb> TABLEAU (suite)

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<tb> TABLE (continued)
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<SEP> ANALYSE <SEP> ELEMENTAIRE
<tb> Numéro <SEP> Poids <SEP> Point <SEP> Point <SEP> OU <SEP> SPECTRE <SEP> R.M.N.
<tb><SEP> ANALYSIS <SEP> ELEMENTARY
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Les dérivés de formule (I) et leurs sels ont été étudiés chez l'animal de laboratoire et ont montré une activité thérapeutique, notamment dans le domaine du système nerveux central, plus particulièrement comme anticonvulsivants et analgésiques. The derivatives of formula (I) and their salts have been studied in experimental animals and have shown therapeutic activity, particularly in the field of the central nervous system, more particularly as anticonvulsants and analgesics.

L'activité anticonvulsivante a été mise en évidence chez la souris par le test de protection à la léthalité induite par une injection intraveineuse de 0,7 mg/kg de bicuculline selon le protocole décrit par PEREZ de la
MCRA dans Biochem. Pharmacol. 22, 2635, (1973).The anticonvulsant activity was demonstrated in mice by the protection test to the lethality induced by an intravenous injection of 0.7 mg / kg of bicuculline according to the protocol described by PEREZ de la
MCRA in Biochem. Pharmacol. 22, 2635, (1973).

L'activité analgésique a été mise en évidence chez la souris par administration i.p. des dérivés de formule (I) et de leurs sels en utilisant le test de la phénylbenzoquinone selon le protocole décrit par E. SIEGMUND dans Proced. Soc. Exp. Biol. and Med. 95, 729, (1957). Analgesic activity was demonstrated in mice by i.p. derivatives of formula (I) and their salts using the test of phenylbenzoquinone according to the protocol described by E. SIEGMUND in Proced. Soc. Exp. Biol. and Med. 95, 729, (1957).

La toxicité aiguë est évaluée par voie i.p. chez la souris selon la méthode de MILLER et TAINTER décrite dans Proc. Soc. Exp. Biol. and Ked. 57, 261, (1944);
Pour illustrer l'invention, quelques résultats obtenus dans les tests précités avec les dérivés de formule (I) et leurs sels sont rassemblés dans le tableau III ci-après.Acute toxicity is evaluated ip in mice according to the method of MILLER and TAINTER described in Proc. Soc. Exp. Biol. and Ked. 57, 261, (1944);
To illustrate the invention, some results obtained in the aforementioned tests with the derivatives of formula (I) and their salts are summarized in Table III below.

TABLEAU III

Figure img00120001
TABLE III
Figure img00120001

<tb> Numéros <SEP> de <SEP> code <SEP> Toxicité <SEP> aiguë <SEP> Doses <SEP> efficaces <SEP> 50 <SEP> Test <SEP> à <SEP> la
<tb> <SEP> des <SEP> composés <SEP> (souris <SEP> - <SEP> DL <SEP> 50) <SEP> (DE <SEP> 50) <SEP> protégeant <SEP> phenylbenzoquinone <SEP>
<tb> <SEP> testés <SEP> (mg/kg/i.p.) <SEP> contre <SEP> la <SEP> léthalité <SEP> DE <SEP> 50
<tb> <SEP> induite <SEP> par <SEP> la <SEP> (mg/kg/i.p.) <SEP>
<tb> <SEP> Bioucouline <SEP> (mg/kg/i.p.)
<tb> <SEP> 34 <SEP> 40 <SEP> % <SEP> à <SEP> 400 <SEP> 11
<tb> <SEP> 35 <SEP> 60 <SEP> % <SEP> à <SEP> 400 <SEP> 26
<tb> <SEP> 36 <SEP> > <SEP> 400 <SEP> 30
<tb> <SEP> 37 <SEP> " <SEP> 100
<tb> <SEP> 38 <SEP> " <SEP> 56
<tb> <SEP> 39 <SEP> .. <SEP> 62
<tb> <SEP> 40 <SEP> " <SEP> 100
<tb> <SEP> 4t <SEP> .. <SEP> <SEP> 29,5
<tb> <SEP> 42 <SEP> " <SEP> 34
<tb> <SEP> 43 <SEP> .. <SEP> <SEP> 27,5 <SEP> 30
<tb> <SEP> 44 <SEP> " <SEP> 115 <SEP> 64
<tb> <SEP> 45 <SEP> " <SEP> 15
<tb>
L'écart entre les doses toxiques et les dçses actives permet l'em- ploi en thérapeutique des dérivés de formule (I) et de leurs sels, en particulier dans le traitement des troubles du système nerveux central (notamment comme anticonvulsivants, et/ou analgésiques).<tb> Numbers <SEP> of <SEP> code <SEP> Toxicity <SEP> Acute <SEP> Effective <SEP> Dose <SEP> 50 <SEP> Test <SEP> to <SEP>
<tb><SEP> of <SEP> compounds <SEP>(SEP>mice>SEP> DL <SEP> 50) <SEP> (DE <SEP> 50) <SEP> protecting <SEP> phenylbenzoquinone <SEP>
<tb><SEP> tested <SEP> (mg / kg / ip) <SEP> against <SEP><SEP> lethality <SEP> DE <SEP> 50
<tb><SEP> induced <SEP> with <SEP><SEP> (mg / kg / ip) <SEP>
<tb><SEP> Bioucouline <SEP> (mg / kg / ip)
<tb><SEP> 34 <SEP> 40 <SEP>% <SEP> to <SEP> 400 <SEP> 11
<tb><SEP> 35 <SEP> 60 <SEP>% <SEP> to <SEP> 400 <SEP> 26
<tb><SEP> 36 <SEP>><SEP> 400 <SEP> 30
<tb><SEP> 37 <SEP>"<SEP> 100
<tb><SEP> 38 <SEP>"<SEP> 56
<tb><SEP> 39 <SEP> .. <SEP> 62
<tb><SEP> 40 <SEP>"<SEP> 100
<tb><SEP> 4t <SEP> .. <SEP><SEP> 29.5
<tb><SEP> 42 <SEP>"<SEP> 34
<tb><SEP> 43 <SEP> .. <SEP><SEP> 27.5 <SEP> 30
<tb><SEP> 44 <SEP>"<SEP> 115 <SEP> 64
<tb><SEP> 45 <SEP>"<SEP> 15
<Tb>
The difference between the toxic doses and the active breakdowns enables the use in therapy of the derivatives of formula (I) and of their salts, in particular in the treatment of disorders of the central nervous system (especially as anticonvulsants, and / or analgesics).

La présente invention concerne également les compositions pharmaceutiques contenant à titre de principes actifs, au moins l'un des composés choisis parmi les dérivés de formule (I) et les sels pharmaceutiquement acceptables de ces derniers, en association avec un véhicule pharmaceutiquement acceptable. Ces compositions seront administrées par exemple, par voie orale, sous forme de comprimés, dragées ou gélules, à une dose pouvant aller jusqu'à 1 g/ jour, en une ou plusieurs prises, ou par voie intraveineuse ou intramusculaire, sous forme d'ampoules injectables à des dcses pouvant aller jusqu'à 100 mg/ jour, en une ou plusieurs injections.  The present invention also relates to pharmaceutical compositions containing, as active ingredients, at least one of the compounds chosen from the derivatives of formula (I) and the pharmaceutically acceptable salts thereof, in combination with a pharmaceutically acceptable vehicle. These compositions will be administered, for example, orally, in the form of tablets, dragees or capsules, at a dose of up to 1 g / day, in one or more doses, or intravenously or intramuscularly, in the form of injectable ampoules at up to 100 mg / day, in one or more injections.

Claims (9)

REVENDICATIONS 1. Nouveaux dérivés spiro-1 isobenzofuranniques et spiro-1 isobenzothiophéniques répondant à la formule générale 1. New spiro-1-isobenzofuran and 1-spiro-isobenzothiophene derivatives having the general formula
Figure img00140001
Figure img00140001
 dans laquelle le couple (#C===X, A) prend  in which the pair (#C === X, A) takes - soit la valeur #C=0,S) auquel cas l'ensemble (n, R, R1) prend l'une - the value # C = 0, S) in which case the set (n, R, R1) takes one quelconque des significations suivantes : (2, 5-Cl, CH3), (1,4-Cl,  any of the following meanings: (2,5-Cl, CH3), (1,4-Cl, oe3 > , (1, 5-Cl, C3H7n), (1, 5-Cl, C4H9n), (1, 5-Cl, C4H3iso),  oe3>, (1,5-Cl, C3H7n), (1,5-Cl, C4H9n), (1,5-Cl, C4H3iso), *(1, H, C6H5), (1, 5-Cl, C6H5), (1, H, p-Cl-C6H4), (1, 5-Cl, p-Cl * (1, H, C6H5), (1,5-Cl, C6H5), (1, H, p-Cl-C6H4), (1,5-Cl, p-Cl) C6H4), (1, 5-Br, CH3), (1, 5,6-CH=CH-CH=CH-,CH3), C6H4), (1, 5-Br, CH3), (1, 5,6-CH = CH-CH = CH-, CH3), - soit l'une des valeurs (#CH2, O),- (#CH2, S) et (#CH-C6H5, O), aux - one of the values (# CH2, O), - (# CH2, S) and (# CH-C6H5, O), at quels cas l'ensemble (n, R, R1) prend l'une des significations which cases the set (n, R, R1) takes on one of the meanings suivantes : (1, H, CH3), (1, 5-Cl, CH3), l'ensemble (#C===X, A, n, following: (1, H, CH3), (1, 5-Cl, CH3), the set (#C === X, A, n, R, R1) ne pouvant toutefois prendre les deux valeurs particulières R, R1) can not, however, take the two particular values suivantes : (#CH2, O, 1, H, CH3), ( ?CH2, S, 1, H, CH3)7 ainsi que leurs sels d'addition d'acide minéral ou organique. (# CH2, O, 1, H, CH3), (? CH2, S, 1, H, CH3) 7 as well as their mineral or organic acid addition salts. 2. A titre de médicaments notamment à action au niveau du système nerveux central, les dérivés et sels objet de la revendication 1. 2. As medicaments including action at the central nervous system, the derivatives and salts of claim 1. 3. Composition pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle comprend au moins un dérivé ou sel selon la revendication 1, en association avec un support pharmaceutiquement acceptable. 3. Pharmaceutical composition, characterized in that it comprises at least one derivative or salt according to claim 1, in association with a pharmaceutically acceptable carrier. dans laquelle n, R et R1 ont les mêmes significations que dans la formule (Ia) par le pentasulfure de phosphore, puis éventuellement à salifier les dérivés obtenus. in which n, R and R1 have the same meanings as in formula (Ia) by phosphorus pentasulfide, and then optionally to salify the derivatives obtained.
Figure img00150001
Figure img00150001
 dans laquelle n, R et R1 ont les mêmes significations que dans la revendication 1 quand le couple (#C===X, A) y prend la valeur (#C=O, S), ainsi que des sels de ces dérivés, caractérisé en ce qu'il consiste à traiter les composés de formule in which n, R and R1 have the same meanings as in claim 1 when the pair (# C === X, A) takes the value (# C = O, S), as well as salts of these derivatives, characterized in that it consists in treating the compounds of formula
Figure img00140002
Figure img00140002
 4. Procédé de préparation des dérivés de formule (I) et de struc tur- particulière 4. Process for the Preparation of the Derivatives of Formula (I) and of Particular Structures 5. Procédé selon la revendication 11, caractérisé en ce que la réaction est effectuée en présence d'un agent basique organique ou minéral et d'un solvant organique aprotique. 5. Process according to claim 11, characterized in that the reaction is carried out in the presence of an organic or inorganic basic agent and an aprotic organic solvent. 6. Procédé selon la revendication 4 ou 5, caractérisé en ce que les composés de formule (II) sont obtenus par condensation des dérivés lithiés des composés de formule 6. Process according to claim 4 or 5, characterized in that the compounds of formula (II) are obtained by condensation of the lithiated derivatives of the compounds of formula
Figure img00150002
Figure img00150002
 dans laquelle R a les mêmes significations que dans la formule (II) avec les lactames de formule in which R has the same meanings as in formula (II) with lactams of formula
Figure img00150003
Figure img00150003
 dans laquelle R1 et n ont les mêmes significations que dans la formule (II).  in which R1 and n have the same meanings as in formula (II). 7. Procédé de préparation des dérivés de formule (I) et de structure particulière 7. Process for preparing the derivatives of formula (I) and of particular structure
Figure img00150004
Figure img00150004
 dans laquelle R1, R et n ont les mêmes significations que dans la revendication 1 quand le couple ùC----X, A) y prend la valeur (\ CH2, o), (#CH2, S) ou (\CH-C6H5, O), le couple (R2, A) prenant la valeur (H, O), (H, S) ou (C6H5, O), ainsi que des sels de ces dérivés, caractérisé en ce qu'il consiste à condenser les dérivés lithiés des composés de formule in which R 1, R 1 and n have the same meanings as in claim 1 when the pair ùC ---- X, A) takes the value (\ CH2, o), (# CH2, S) or (\ CH- C6H5, O), the pair (R2, A) taking the value (H, O), (H, S) or (C6H5, O), as well as salts of these derivatives, characterized in that it consists in condensing the lithiated derivatives of the compounds of formula
Figure img00160001
Figure img00160001
 aans laquelle le couple (R@, A > et n ont la meme signification que dans la formule (Ib), avec la N-méthyl pyrrolidinone ; puis éventuellement à salifier les dérivés obtenus. in which the pair (R 1, A 1 and n have the same meaning as in formula (Ib), with N-methyl pyrrolidinone, and then optionally to salify the derivatives obtained. 8. Procédé selon la revendication 7, caractérisé en ce que les dérivés lithiés des composés de formule (V) sont préparés à partir du n butyl lithium âans l'hexane. 8. Process according to claim 7, characterized in that the lithiated derivatives of the compounds of formula (V) are prepared from n-butyllithium in hexane. 9. A titre d'intermédiaires de synthèse nécessaires à la préparation des dérivés de formule (I), les composés de formule (II) définie à la revendication 4.  9. As synthetic intermediates necessary for the preparation of the derivatives of formula (I), the compounds of formula (II) defined in claim 4.
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