FR2548186A1

FR2548186A1 - New 3-amino thiophthalide and isobenzofuranthione derivatives, process for their preparation and their application in therapeutics

Info

Publication number: FR2548186A1
Application number: FR8310959A
Authority: FR
Inventors: Michel Langlois; Bernard Bucher; Gisele Mocquet; Jacques Royer
Original assignee: Delalande SA
Current assignee: Synthelabo SA
Priority date: 1983-07-01
Filing date: 1983-07-01
Publication date: 1985-01-04

Abstract

Thiophthalide and isobenzofuranthione derivatives, of formula: in which - the (X, A) pair = (O, S) or (S, O); - the (R, R1, R2) set = (H, H, H), (H, halogen, H), (H, low. alkoxy, H), (H, OH, H), (H, OCH2O, H) (H, , H), (OCH3, OCH3, OCH3), (OCH3, OCH3 H), ( , H) or (H, CH=CH-CH=CH); - the (R3, R4, R5) set = (H, H, H), (low. alkyl, H, H), (H, CH3, CH3), (H, O, H) or (O, H, H); and - the (R6, R7) pair = (low. alkyl, low. alkyl), (CH3, CH2O) or (CH3, phenethyl), it being additionally possible for R6 and R7 to form an amino heterocyclic radical jointly with the nitrogen atom to which they are bonded. These derivatives are useful as medicaments, especially for their activity on the central nervous system.

Description

La présente invention a pour objet de nouveaux dérivés du thiophtalide et de l'isobenzofuranethione portant en position 3 un groupe aminé, leur procédé de préparation et leur application en thérapeutique. The subject of the present invention is novel derivatives of thiophthalide and isobenzofuranethione bearing in position 3 an amino group, their process of preparation and their therapeutic application.

Ces nouveaux dérivés répondent plus précisément à la formule générale

dans laquelle
- le couple (X, A) prend la valeur (O, S) ou (S, O)
- l'ensemble (R, R1, R2) prend l'une quelconque des valeurs suivantes
(H, H, H), (H, atome d'halogène, H), (H, groupe alkoxy de 1 à 4 atomes de carbone, H), (H, OH, H), (H, OCH2, H),

(OCH3,
OCH3, OCH3), (OCH3, OCH3, H) ;R et R1 pouvant en outre former conjointement la channe

auquel cas R2 = H et R1 et R2 pou
vant en outre former conjointement la chaîne CH=CH-CH=CH, auquel cas R=H
- l'ensemble (R3, R4, R5) prend l'une quelconque des valeurs suivantes
(H, H, H), (groupe alkyle linéaire de 1 à 3 atomes de carbone, H, H),
(H, CH3, CH3), (H, , H), (, H, H) ; et
- le couple (R6, R7) prend l'une quelconque des valeurs suivantes
(groupe alkyle de 1 à 4 atomes de carbone, groupe alkyle de 1 à 4
atomes de carbone), (méthyle, benzyle) (méthyle, phénéthyle), R6 et
R7 pouvant en outre former conjointement avec l'atome d'azote auquel
ils sont liés, un radical pyrrolidino, pipéridino ou morpholino.These new derivatives respond more precisely to the general formula

in which
the pair (X, A) takes the value (O, S) or (S, O)
the set (R, R1, R2) takes one of the following values
(H, H, H), (H, halogen, H), (H, alkoxy group of 1 to 4 carbon atoms, H), (H, OH, H), (H, OCH2, H) ,

(OCH3,
OCH3, OCH3), (OCH3, OCH3, H), wherein R and R1 may additionally form the channe

in which case R2 = H and R1 and R2
additionally form together the chain CH = CH-CH = CH, in which case R = H
the set (R3, R4, R5) takes one of the following values
(H, H, H), (linear alkyl group of 1 to 3 carbon atoms, H, H),
(H, CH3, CH3), (H,, H), (, H, H); and
the pair (R6, R7) takes one of the following values
(alkyl group of 1 to 4 carbon atoms, alkyl group of 1 to 4
carbon atoms), (methyl, benzyl) (methyl, phenethyl), R6 and
R7 may also form together with the nitrogen atom to which
they are bound, a radical pyrrolidino, piperidino or morpholino.

Nous noterons ici que dans les cas où l'ensemble (R3, R4, R5) prend la valeur (H, #, H), les dérivés (I) correspondants possèdent deux carbones asymétriques et sont par conséquent constitués d'un mélange de quatre diastéréoisomères. Dans certains cas, les couples de diastéréoisomères ont pu être séparés par chromatographie sur colonne de silice (chromatographie liquide à moyenne pression - M.P.L.C.). Dans ce qui suit, le couple de diastéréoisomères le moins polaire sera qualifiépar le symbole et le plus polaire par le symbole z . Bien entendu, la présente invention s'étend à ces couples. We note here that in cases where the set (R3, R4, R5) takes the value (H, #, H), the corresponding derivatives (I) have two asymmetric carbons and are therefore composed of a mixture of four diastereoisomers. In some cases, the pairs of diastereoisomers could be separated by silica column chromatography (medium pressure liquid chromatography - M.P.L.C.). In what follows, the less polar pair of diastereoisomers will be qualified by the symbol and the more polar by the symbol z. Of course, the present invention extends to these couples.

La présente invention s'étend par ailleurs aux sels d'addition d'acide des dérivés (I), cet acide pouvant être minéral tel que l'acide chlorhydrique ou organique tel que l'acide oxalique. The present invention also extends to the acid addition salts of derivatives (I), which acid may be inorganic such as hydrochloric acid or organic such as oxalic acid.

Parmi les dérivés (I) désignés ci-dessus, une classe particulièrement intéressante est celle pour laquelle le couple (X, A) prend la valeur (O, S) et l'ensemble (R3, R4, R5) prend la valeur (H, H, H). Among the derivatives (I) designated above, a particularly interesting class is that for which the pair (X, A) takes the value (O, S) and the set (R3, R4, R5) takes the value (H , H, H).

La présente invention a en outre pour objet un procédé de préparation des dérivés (I), procédé qui consiste à traiter les composés de formule

dans laquelle X, A, R, R1, R2 et R3 ont les mêmes significations que dans la formule (I), respectivement par les composés de formule

dans lesquelles R6, R7 ont les mêmes significations que dans la formule (I),
R8 représente un atome d'hydrogène ou un noyau phényle et Y i désigne l'ion Cl e ou Br e ou le groupe CF3COO z , , en présence de n butyl lithium, de préférence dans un solvant tel que le T.H.F., sous atmosphère d'argon ou d'azote et en présence éventuelle d'une base organique encombrée telle que la
N, N-diisopropylamine ou la tétraméthyl-2,2,6,6 pipéridine.Another subject of the present invention is a process for the preparation of derivatives (I), which process consists in treating compounds of formula

in which X, A, R, R1, R2 and R3 have the same meanings as in formula (I), respectively by compounds of formula

in which R6, R7 have the same meanings as in formula (I),
R8 represents a hydrogen atom or a phenyl nucleus and Y i denotes the Cl e or Br e ion or the CF3COO z group, in the presence of n-butyl lithium, preferably in a solvent such as THF, under a d argon or nitrogen and possibly in the presence of a hindered organic base such as
N, N-diisopropylamine or 2,2,6,6-tetramethylpiperidine.

Les composés (II) sont obtenus par différents procédés selon la signification de l'ensemble (R, R1, R2). Ainsi
A/ Les composés (II) de structure particulière

dans laquelle R3 a les mêmes significations que dans la formule (I), et l'ensemble (R', R', R',) prend l'une quelconque des valeurs suivantes : (H, H, H), (H, halogène, H), (H, OCH3, H), pouvant en outre former conjointement

Compounds (II) are obtained by different methods according to the meaning of the group (R, R1, R2). So
A / The compounds (II) of particular structure

in which R3 has the same meanings as in formula (I), and the set (R ', R', R ',) takes any of the following values: (H, H, H), (H, halogen, H), (H, OCH3, H), which can also form together

<tb> (H, <SEP> -N <SEP> oCH3 <SEP> H),(H, <SEP> OH, <SEP> H),
<tb> la <SEP> chaine <SEP> O~ <SEP> CH2- <SEP> 0 <SEP> auquel
<tb>
R' et R'1
cas R2 = H et R'1 et R'2 pouvant en outre former conjointement une chaîne CH=CH-CH=CH, auquel cas R' = H, sont obtenus par action du thioacétate de potassium (CH3COSK), en solution dans le N,N-diméthylacétamide (DMA), sous atmosphère d'argon ou d'azote, sur les composés connus de formule

dans laquelle R3, R', R' 1 et R'2 ont les mêmes significations que dans la formule (IIa). <tb> (H, <SEP> -N <SEP> oCH3 <SEP> H), (H, <SEP> OH, <SEP> H),
<tb> the <SEP> string <SEP> O ~ <SEP> CH2- <SEP> 0 <SEP> where
<Tb>
R 'and R'1
where R 2 = H and R '1 and R' 2 may additionally form a CH = CH-CH = CH chain, in which case R '= H, are obtained by the action of potassium thioacetate (CH3COSK), in solution in the N, N-dimethylacetamide (DMA), under an argon or nitrogen atmosphere, on the known compounds of formula

in which R3, R ', R' 1 and R'2 have the same meanings as in formula (IIa).

B/ Les composés (II) de structure particulière

dans laquelle R3 a les mêmes significations que dans la formule (I) et Rg représente un groupe alkyle de 1 à 4 atomes de carbone ou le groupe benzyle sont obtenus par action des halogénures de formule
R9 - Z (y) dans laquelle Rg a les mêmes significations que dans la formule (IIb) et Z représente l'atome de chlore ou de brome, de préférence dans un solvant aprotique tel que l'acétonitrile, le DMF ou l'acétone, en présence du carbonate de sodium ou de potassium, respectivement sur les composés (II) de structure particulière

dans laquelle R3 a les mêmes significations que dans la formule (I), et préparés selon le procédé A/ précédent.B / Compounds (II) of particular structure

in which R3 has the same meanings as in formula (I) and Rg represents an alkyl group of 1 to 4 carbon atoms or the benzyl group are obtained by the action of halides of formula
R9 - Z (y) in which Rg has the same meanings as in formula (IIb) and Z represents the chlorine or bromine atom, preferably in an aprotic solvent such as acetonitrile, DMF or acetone , in the presence of sodium or potassium carbonate, respectively on the compounds (II) of particular structure

in which R3 has the same meanings as in formula (I), and prepared according to method A / above.

C/ Les composés (II) de structure particulière :

dans laquelle R3 a les mêmes significations que dans la formule (I) et l'en- semble (R", R"1, R"2) prend l'une quelconque des valeurs suivantes : (H, F, H), (CH30, CH30, H), (CH30, CH30, CH30), R" et R"1 pouvant en outre former conjointement la chaine

auquel cas R"2 = H, sont obtenus par une synthèse en deux étapes à partir des composés de formule

dans laquelle R3, R", R"1 et R"2 ont les mêmes significations que dans la formule (IId), et qui consiste à traiter les composés (VI) par NaOH 1 N au reflux, puis à traiter les composés intermédiaires obtenus (non purifiés) par un agent acide tel que l'acide chlorhydrique 1N ou l'acide paratoluènesulfonique, de préférence, au reflux dans le chloroforme.C / The compounds (II) of particular structure:

in which R3 has the same meanings as in formula (I) and the set (R ", R" 1, R "2) takes any one of the following values: (H, F, H), ( CH30, CH3O, H), (CH3O, CH3O, CH3O), R "and R" 1 may additionally form the chain

in which case R "2 = H, are obtained by a two-step synthesis from compounds of formula

in which R 3, R ", R" 1 and R "2 have the same meanings as in formula (IId), and which consists in treating the compounds (VI) with 1N NaOH under reflux, and then in treating the intermediate compounds obtained (Unpurified) with an acidic agent such as 1N hydrochloric acid or para-toluenesulfonic acid, preferably at reflux in chloroform.

Les composés (VI) sont obtenus par action du thioacétate de potassium (CH3COSK) sur les composés de formule

dans laquelle R3, R", R"1 et R"2 ont les mêmes significations que dans la formule (VI).The compounds (VI) are obtained by the action of potassium thioacetate (CH3COSK) on compounds of formula

wherein R3, R ", R" 1 and R "2 have the same meanings as in formula (VI).

Les composés (VII) sont quant à eux obtenus par action du chloroformiate d'éthyle et du n butyl lithium sur les composés de formule

dans laquelle R3, R", 1 et R"2 ont les mêmes significations que dans la formule (VII).The compounds (VII) are in turn obtained by the action of ethyl chloroformate and n-butyl lithium on the compounds of formula

wherein R3, R ", 1 and R" 2 have the same meanings as in formula (VII).

D/ Les composés (II) de structure particuliere

dans laquelle R3, R, R1 et R2 ont les mêmes significations que dans la formule (I) sont obtenus par action du pentasulfure de sodium (P2S5) en milieu aprotique tel que le toluène de préférence, sur les composés connus de formule

dans laquelle R3, R, R1 et R2 ont les mêmes significations que dans la formule (IIe). D / Compounds (II) of particular structure

in which R 3, R, R 1 and R 2 have the same meanings as in formula (I) are obtained by the action of sodium pentasulfide (P2S5) in an aprotic medium, such as toluene, preferably on the known compounds of formula

wherein R3, R, R1 and R2 have the same meanings as in formula (IIe).

Par ailleurs, les composés (III) de structure particulière :

dans laquelle R6, R7 et R8 ont les mêmes significations que dans la formule (III) sont obtenus par action de l'anhydride trifluoroacétique en solution dans un solvant aprotique tel que de préférence le chlorure de méthylène sur les composés de formule

dans laquelle R6, R7 et R8 ont les mêmes significations que dans la formule (IIIb).Moreover, the compounds (III) of particular structure:

in which R6, R7 and R8 have the same meanings as in formula (III) are obtained by the action of trifluoroacetic anhydride in solution in an aprotic solvent such as methylene chloride on the compounds of formula

wherein R6, R7 and R8 have the same meanings as in formula (IIIb).

Les composés (III) de structure particulière

dans laquelle R6, R7, R8 ont les mêmes significations que dans la formule (III) et Z représente les ions Cl # ou ou Br 0 sont obtenus en traitant les composés (IX), en solution dans éther éthylique, par le chlorure ou le bromure d'acétyle.Compounds (III) of particular structure

in which R6, R7, R8 have the same meanings as in formula (III) and Z represents Cl # or Br 0 ions are obtained by treating the compounds (IX), in solution in ethyl ether, with chloride or acetyl bromide.

Enfin les composés (IIIa) sont quant à eux obtenus par une synthèse en deux stades à partir des composés de formule

dans laquelle R6 et R7 ont les mêmes significations que dans la formule (I) et qui consiste à traiter les composés (X) par l'oxychlorure de phosphore (POCl3) puis par l'acide perchlorique.Finally, the compounds (IIIa) are obtained by a synthesis in two stages from the compounds of formula

in which R6 and R7 have the same meanings as in formula (I) and which consists in treating the compounds (X) with phosphorus oxychloride (POCl3) and then with perchloric acid.

Les sels d'addition des dérivés (I) avec des acides organiques ou minéraux sont obtenus selon les méthodes classiques de préparation des sels. The addition salts of the derivatives (I) with organic or inorganic acids are obtained according to the standard methods of preparing the salts.

Les préparations suivantes sont données à titre d'exemple non limitatifs pour illustrer l'invention. The following preparations are given by way of non-limiting example to illustrate the invention.

Exemple 1 : N,N-diméthylaminométhyl-3 thiophtalide (I)
Numéro de code : 1
A une solution refroidie à - 780 C, sous atmosphère d'azote ou d'argon, de 1,5 g de thiophtalide (II) dans 20 ml de THF, on ajoute en 10 minutes une solution de 6,4 ml de n butyl lithium (1,55 N dans l'hexane), on laisse 15 minutes à - 780 C puis ajoute une solution de 1,7 g de trifluoroacétate de
N,N-diméthylméthylène imonium (III) dans 30 ml de THF, laisse à - 780 C pendant 30 minutes puis dilue par de l'eau acidulée glacée, lave à l'éther, basifie à l'aide de carbonate de potassium, extrait à l'éther, lave à l'eau, sèche sur sulfate de sodium (ou de magnésium de préférence), filtre, évapore le filtrat et cristallise le produit brut dans le pentane. On obtient ainsi le produit attendu avec un rendement de 85 %.EXAMPLE 1 N, N-dimethylaminomethyl-3-thiophthalide (I)
Code number: 1
To a solution cooled to -780 ° C. under a nitrogen or argon atmosphere, 1.5 g of thiophthalide (II) in 20 ml of THF, a solution of 6.4 ml of n-butyl is added over 10 minutes. lithium (1.55 N in hexane), left for 15 minutes at -780 ° C. and then added a solution of 1.7 g of trifluoroacetate of
N, N-dimethylmethylene imonium (III) in 30 ml of THF, left at -780 ° C. for 30 minutes and then diluted with ice-cold acidic water, washed with ether, basified with potassium carbonate, extracted with ether, washed with water, dried over sodium sulfate (or magnesium preferably), filtered, evaporated the filtrate and crystallizes the crude product in pentane. The expected product is thus obtained with a yield of 85%.

Par le même procédé, mais à partir des réactifs correspondants, on obtient les composés (I) de numéros de code 2 à 28 figurant dans le tableau
Exemple 2 : N-pyrrolidinométhyl-3 thiophtalide, chlorhydrate (I)
Numéro de code : 6
A une solution refroidie à 0 C de 8,5 ml de N,N-diisopropylamine (ou de 10,2 ml de tétraméthyl-2,2,6,6 pipéridine) dans 40 ml de THF, on ajoute 39 ml de n butyl lithium (1,55 N dans l'hexane). Puis cette solution est ajoutée lentement à une solution refroidie entre - 900 C et - 950 C, sous atmosphère d'argon ou d'azote, de 9 g de thiophtalide (II) dans 120 ml de THF on laisse 30 minutes à - 900 C, puis on ajoute une solution de 14,3 g de chlorure de pyrrolidinométhylène-imonium (III) dans 150 ml de THF.On laisse en contact pendant 30 minutes1 puis on jette dans de l'eau glacée acidulée, lave à l'éther, basifie à l'aide de carbonate de potassium, extrait à l'éther, lave à l'eau, sèche sur sulfate de sodium (ou de magnésium), filtre, évapore le filtrat et chromatographie le résidue sur colonne de silice (M.P.L,C. éluant : chlorure de méthylène). Le produit élué est dissous dans de l'éthanol et à la solution obtenue on ajoute de l'éthanol chlorhydrique (L6 N), puis dilue par l'éther et filtre le précipité obtenu. On obtient ainsi le produit attendu avec un rendement de 9 %.By the same method, but from the corresponding reagents, the compounds (I) of code numbers 2 to 28 appearing in the table are obtained.
EXAMPLE 2 N-pyrrolidinomethyl-3-thiophthalide hydrochloride (I)
Code number: 6
To a solution cooled to 0 ° C. of 8.5 ml of N, N-diisopropylamine (or of 10.2 ml of 2,2,6,6-tetramethylpiperidine) in 40 ml of THF, 39 ml of n-butyl are added. lithium (1.55 N in hexane). Then this solution is slowly added to a solution cooled between -900 ° C. and -950 ° C., under an argon or nitrogen atmosphere, with 9 g of thiophthalide (II) in 120 ml of THF and left for 30 minutes at -900 ° C. then a solution of 14.3 g of pyrrolidinomethylene-imonium chloride (III) in 150 ml of THF is added. The mixture is left in contact for 30 minutes, then it is poured into ice water, washed with ether, basify with potassium carbonate, extract with ether, wash with water, dry over sodium sulfate (or magnesium), filter, evaporate the filtrate and chromatography the residue on a silica column (MPL, C eluent: methylene chloride). The eluted product is dissolved in ethanol and the resulting solution is added hydrochloric ethanol (L6 N), then diluted with ether and filter the precipitate obtained. The expected product is thus obtained with a yield of 9%.

Par le même procédé, mais à partir des réactifs correspondants, on obtient les composés 1 à 5 et 7 à 28 figurant dans le tableau I. By the same method, but from the corresponding reagents, we obtain the compounds 1 to 5 and 7 to 28 listed in Table I.

Exemple 3 : [N,N-diméthylamino-1 méthyl-1) éthyl-3] thiophtalide, chlorhydrate
(I)
Numéro de code : 29
A une solution refroidie à 0 C de 6 ml de tétraméthyl-2,2,6,6 pipéridine dans 120 ml de THF, on ajoute 23,6 ml de n butyl lithium (1,55 N dans l'hexane). Cette solution est ensuite ajoutée à une solution, sous atmosphère d'argon ou d'azote et refroidie à - 900 C, de 5 g de thiophtalide (II) dans 100 ml de THF et 5 ml de HMPA (hexaméthylènephosphoramide).On laisse 30 minutes à - 900 C puis ajoute 6,5 g de perchlorate de N,N-diméthyl isopropylidène-imonium (IIIa). Puis onlaisse revenir à - 500 C, laisse 2 heures à cette température, refroidit à - 700 C et hydrolyse à l'aide d'eau acidulée glacée, lave à l'éther, basifie à l'aide de bicarbonate de sodium, extrait au chloroforme, lave à l'eau, sèche sur sulfate de sodium (ou de magnésium), filtre, évapore le filtrat, chromatographie le résidu sur colonne de silice (M.P.L.C. - éluant = mélange heptane 70 % - acétate d'éthyle 30 %). Le produit élué est dissous dans l'éthanol et on ajoute de l'éthanol chlorhydrique (-6N). Example 3: [N, N-dimethylamino-1-methyl-1-methyl] -3-thiophthalide, hydrochloride
(I)
Code number: 29
To a solution cooled to 0 ° C. of 6 ml of 2,2,6,6-tetramethylpiperidine in 120 ml of THF, 23.6 ml of n-butyl lithium (1.55 N in hexane) are added. This solution is then added to a solution, under an argon or nitrogen atmosphere and cooled to -90 ° C., of 5 g of thiophthalide (II) in 100 ml of THF and 5 ml of HMPA (hexamethylenephosphoramide). minutes at -900 C and then added 6.5 g of N, N-dimethyl isopropylidene-imonium perchlorate (IIIa). It is then allowed to return to -500 ° C., leave it for 2 hours at this temperature, cool to -700 ° C. and hydrolyze with iced water, washed with ether, basified with sodium bicarbonate, extracted with chloroform, washed with water, dried over sodium sulfate (or magnesium), filtered, the filtrate evaporated, chromatography residue on a silica column (MPLC - eluent = 70% heptane mixture - 30% ethyl acetate). The eluted product is dissolved in ethanol and hydrochloric ethanol (-6N) is added.

On dilue à l'éther et filtre le précipité obtenu. On obtient ainsi le produit attendu avec un rendement de 36 %.The mixture is diluted with ether and the precipitate obtained is filtered off. The expected product is thus obtained with a yield of 36%.

Exemple 4 : thiophtalide (II)
On chauffe à 1500 C pendant 30 minutes, sous atmosphère d'argon, un mélange de 100 g de phtalide (IV) et de 97 g de thioacétate de potassium dans 250 ml de N,N-diméthylacétamide (DMA). Après refroidissement, on dilue à l'aide de chlorure de méthylène, lave au bicarbonate de sodium, puis à l'eau, sèche sur sulfate de sodium (ou de magnésium), filtre, évapore le filtrat et distille le résidu (Eb1 mmHg : 1100 C), le produit obtenu cristallisant ensuite (Point de fusion : 580 C). On obtient ainsi le produit attendu avec un rendement de 80 %.Example 4 Thiophthalide (II)
A mixture of 100 g of phthalide (IV) and 97 g of potassium thioacetate in 250 ml of N, N-dimethylacetamide (DMA) is heated at 1500 ° C. for 30 minutes under an argon atmosphere. After cooling, it is diluted with methylene chloride, washed with sodium bicarbonate, then with water, dried over sodium sulfate (or magnesium), filtered, the filtrate is evaporated and the residue is distilled (Eb1 mmHg: 1100 C), the product obtained then crystallizing (mp: 580 ° C.). The expected product is thus obtained with a yield of 80%.

Par le même procédé, mais à partir des réactifs correspondants, on obtient les autres composés (II) de structure particulière (IIa) nécessaires à la synthèse des composés (I) et notamment les composés nouveaux suivants - chloro-6 thiophtalide
Point de fusion : 890 C
Formule brute : C8H5CIOS
Poids moléculaire : 184,64 - méthoxy-6 thiophtalide
Formule brute : C9H802S
Poids moléculaire : 180,22
. Spectre de RMN (CDCl3) # ppm = 7,0 à 7,5, m (3 H benzéniques)
4,40, s (S-CH2) ; 3,85, # (CH3O).By the same method, but from the corresponding reagents, are obtained the other compounds (II) of particular structure (IIa) necessary for the synthesis of compounds (I) and in particular the following new compounds - 6-chloro thiophthalide
Melting point: 890 ° C
Gross formula: C8H5CIOS
Molecular Weight: 184.64 - Methoxy-6 Thiophthalide
Gross formula: C9H802S
Molecular weight: 180.22
. NMR Spectrum (CDCl3) # ppm = 7.0-7.5, m (3H benzene)
4.40, s (S-CH 2); 3.85, # (CH 3 O).

- N,N-diméthylamino-6 thiophtalide :
Point de fusion : 1160 C
. Formule brute : C10H1 1NOS
Poids moléculaire : 193,26 - méthylènedioxy-6,7 thiophtalide
Point de fusion : 1870 C
Formule brute : C9H6O3S
Poids moléculaire : 194,20 - hydroxy-6 thiophtalide
Point de fusion : 1730 C
. Formule brute : C8H602S
Poids moléculaire : 166,19 - méthyl-3 thiophtalide
Point d'ébullition : Eb0,5 = 120-130 C
Formule brute : C9H8OS
Poids moléculaire : 180,22 - éthyl-3 thiophtalide
Point d'ébullition : Eb4 = 1400 C
. Formule brute : C10H100S
Poids moléculaire : 178,25 - n propyl-3 thiophtalide :
.Formule brute : C11H12OS
Poids moléculaire : 192,27 Spectre de RMN (CDCl3) # ppm = 7,2 à 7,9, m (4 protons benzé-
niques) ; 4,8, m (1 H en 3) ;
0,8 à 2,5, m (CH2-CH2-CH3) - fluoro-6 thiophtalide
Point de fusion : 770 C
Formule brute : C8H5FOS
Poids moléculaire : 168,19
Exemple 5 : benzyloxy-6 thiophtalide (IIb)
On porte au reflux pendant 2 heures un mélange de 5 g dthydroxy-6 thiophtalide (IIc), obtenu par un procédé analogue à celui de l'exemple 4, de 12,4 g de carbonate de potassium et de 5,1 ml de chlorure de benzyle dans 700 ml d'acétonitrile, puis on filtre, évapore le filtrat et cristallise le résidu dans l'éther de pétrole.On obtient ainsi 6 g (rendement : 79 %) du produit attendu.N, N-dimethylamino-6 thiophthalide:
Melting point: 1160 ° C
. Gross formula: C10H1 1NOS
Molecular weight: 193,26 - methylenedioxy-6,7 thiophthalide
Melting point: 1870 C
Gross formula: C9H6O3S
Molecular Weight: 194.20 - 6-hydroxy thiophthalide
Melting point: 1730 ° C
. Gross formula: C8H602S
Molecular Weight: 166.19 - Methyl-3-Thiophthalide
Boiling point: Eb0.5 = 120-130 ° C
Gross formula: C9H8OS
Molecular weight: 180,22 - ethyl-3 thiophthalide
Boiling point: Eb4 = 1400 C
. Raw formula: C10H100S
Molecular weight: 178.25 - n-propyl-3-thiophthalide:
.Formula: C11H12OS
Molecular weight: 192.27 NMR spectrum (CDCl3) # ppm = 7.2 to 7.9, m (4 benzene protons)
nics); 4.8, m (1H in 3);
0.8 to 2.5, m (CH2-CH2-CH3) - 6-fluoro thiophthalide
Melting point: 770 ° C
Gross formula: C8H5FOS
Molecular weight: 168.19
Example 5: 6-benzyloxy thiophthalide (IIb)
A mixture of 5 g of 6-hydroxythiophthalide (IIc), obtained by a process analogous to that of Example 4, 12.4 g of potassium carbonate and 5.1 ml of chloride is refluxed for 2 hours. of benzyl in 700 ml of acetonitrile, then filtered, the filtrate is evaporated and crystallizes the residue in petroleum ether. 6 g (yield: 79%) of the expected product are thus obtained.

. Point de fusion : 1160 C
. Formule brute : C15H1202S
Poids moléculaire : 256,31
Par le même procédé, mais à partir des réactifs correspondants, on obtient les autres composés (IIb) nécessaires à la synthèse des composés (I) et notamment le n propyloxy-6 thiophtalide
. Point de fusion : 60 C
Formule brute : C1tH1202S
. Poids moléculaire : 208,27
Exemple 6 : fluoro-6 thiophtalide (IId)
On porte au reflux pendant 15 minutes un mélange de 18,5 g d'ester éthylique de l'acide acétyl thiométhyl-2 fluoro-5 benzoïque (VI) (obtenu selon un procédé analogue à celui de l'exemple 7), dans 323 ml de NaOH 1 N, puis on lave à l'éther, acidifie à l'aide d'acide chlorhydrique concentré, filtre le précipité obtenu, le dissout dans le chloroforme, lave à l'eau, sèche sur sulfate de sodium, filtre, évapore le filtrat, dissout le résidu dans le chloroforme, ajoute 0,2 g d'acide paratoluène sulfonique et porte le mélange au reflux en éliminant l'eau formée (Dean-Stark). Puis on lave au bicarbonate de sodium, sèche sur sulfate de sodium, filtre, évapore le filtrat et obtient 8,5 g (rendement : 71 /0) de produit identique au fluoro-6 thiophtalide défini à l'exemple 4. . Melting point: 1160 ° C
. Gross formula: C15H1202S
Molecular weight: 256.31
By the same method, but from the corresponding reagents, the other compounds (IIb) necessary for the synthesis of the compounds (I) and especially n-propyloxy-6 thiophthalide are obtained.
. Melting point: 60 ° C
Gross formula: C1tH1202S
. Molecular weight: 208.27
Example 6 Fluoro-6 Thiophthalide (IId)
A mixture of 18.5 g of ethyl acetate of 2-acetylthiomethylfluoro-5-benzoic acid (VI) (obtained by a process analogous to that of Example 7) was refluxed for 15 minutes in 323 g. 1 N NaOH, then washed with ether, acidified with concentrated hydrochloric acid, the precipitate obtained is filtered off, dissolved in chloroform, washed with water, dried over sodium sulfate, filtered, evaporate the filtrate, dissolve the residue in chloroform, add 0.2 g of para-toluenesulfonic acid and bring the mixture to reflux by removing the water formed (Dean-Stark). Then it is washed with sodium bicarbonate, dried over sodium sulphate, filtered, the filtrate is evaporated off and 8.5 g (yield: 71/0) of product identical to the 6-fluoro thiophthalide defined in Example 4 are obtained.

Par le même procédé, mais à partir des réactifs correspondants, on obtient les autres thiophtalides (IId) nouveaux suivants - triméthoxy-5,6,7 thiophtalide
. Point de fusion : 1340 C
. Formule brute : C11H120XS
. Poids moléculaire : 240,27 - diméthoxy-6,7 thiophtalide
. Point de fusion : 920 C
. Formule brute : C10H1003S
. Poids moléculaire : 210,25 - méthylènedioxy-6,7 thiophtalide
. Point de fusion : 1870 C
. Formule brute: CgH603S
.Poids moléculaire : 194,20
Exemple 7 : ester éthylique de l'acide acétylthiométhyl-2 diméthoxy-5,6
benzoïque (VI)
On porte au reflux pendant 30 minutes un mélange de 31 g d'ester éthylique de l'acide chlorométhyl-2 diméthoxy-5,6 benzoïque (VII) et de 14,8 g de thioacétate de potassium dans 350 ml d'acétonitrile. Puis on filtre, évapore le filtrat, reprend le résidu dans le chlorure de méthylène, lave à l'eau, sèche sur sulfate de sodium, filtre et évapore le filtrat. Le produit brut obtenu est employé immédiatement dans la préparation du thiophtalide correspondant selon l'exemple 6.By the same process, but from the corresponding reagents, the following new thiophthalides (IId) are obtained - trimethoxy-5,6,7 thiophthalide
. Melting point: 1340 ° C
. Gross formula: C11H120XS
. Molecular Weight: 240,27 - Dimethoxy-6,7 thiophthalide
. Melting point: 920 C
. Gross formula: C10H1003S
. Molecular Weight: 210,25 - Methylenedioxy-6,7 Thiophthalide
. Melting point: 1870 C
. Gross formula: CgH603S
Molecular weight: 194.20
Example 7: ethyl ester of 2-acetylthiomethyl-5,6-dimethoxy acid
benzoic (VI)
A mixture of 31 g of 2-chloromethyl-5,5-dimethoxybenzoic acid (VII) ethyl ester and 14.8 g of potassium thioacetate in 350 ml of acetonitrile is refluxed for 30 minutes. Then filtered, the filtrate is evaporated, the residue is taken up in methylene chloride, washed with water, dried over sodium sulfate, filtered and the filtrate evaporated. The crude product obtained is used immediately in the preparation of the corresponding thiophthalide according to Example 6.

Exemple 8 : ester éthylique de l'acide chlorométhyl-2 diméthoxy-5,6 benzolque (VII
Préparé selon le mode opératoire décrit dans J.O.C. 43, 2117, (1978)
A une solution refroidie à - 800 C de 41,2 g de diméthoxy-3,4 N,N-diméthylbenzylamine (VIII) dans l'éther, on ajoute 142 ml de n butyl lithium (1,55 N dans l'hexane), on laisse revenir la température à 0 C puis on refroidit de nouveau à - 800 C et ajoute 51,6 ml de chloroformiate d'éthyle. Puis on laisse revenir la température à 200 C, laisse 1 heure à cette température, puis jette le mélange dans l'eau, extrait à l'éther, sèche sur sulfate de sodium, filtre et évapore le filtrat. Le produit brut obtenu est chromatographié sur une colonne de silice (M.P.L.C. - éluant : mélange heptane 80 % - acétate d'éthyle 20 %).Example 8: Ethyl ester of 2-chloromethyl-5,5-dimethoxybenzoic acid (VII
Prepared according to the procedure described in JOC 43, 2117, (1978)
To a solution cooled to -800 ° C. of 41.2 g of 3,4-dimethoxy-N, N-dimethylbenzylamine (VIII) in ether, 142 ml of n-butyl lithium (1.55 N in hexane) are added. The temperature is allowed to return to 0 ° C. and then cooled again to -800 ° C. and 51.6 ml of ethyl chloroformate are added. The temperature is then allowed to return to 200 ° C., left at this temperature for 1 hour, then the mixture is thrown into water, extracted with ether, dried over sodium sulphate, filtered and the filtrate evaporated. The crude product obtained is chromatographed on a silica column (MPLC - eluent: heptane mixture 80% - ethyl acetate 20%).

On obtient ainsi 30 g (rendement : 58 %) du produit attendu, immédiatement employé dans l'étape suivante, illustrée par l'exemple 7.There is thus obtained 30 g (yield: 58%) of the expected product, immediately employed in the next step, illustrated by Example 7.

Exemple 9 : thiono-1 isobenzofuranne (IIe)
On porte au reflux pendant 2 heures un mélange de 53,6 g de phtalide et de 88,8 g de pentasulfure de phosphore (P2S5) dans 1000 ml de toluène. Puis on filtre à chaud, évapore le filtrat et chromatographie le résidu sur une colonne de silice (MPLC i éluant : mélange n heptane 80 % acétate d'éthyle 20 %). On obtient ainsi 18,3 g (rendement : 30 %) du produit attendu dont le point de fusion est de 1140 C.Example 9: thiono-1 isobenzofuran (IIe)
A mixture of 53.6 g of phthalide and 88.8 g of phosphorus pentasulfide (P2S5) in 1000 ml of toluene is refluxed for 2 hours. The mixture is then filtered hot, the filtrate is evaporated and the residue is chromatographed on a silica column (MPLC eluent: n-heptane mixture 80% ethyl acetate 20%). This gives 18.3 g (yield: 30%) of the expected product whose melting point is 1140 C.

Par le même procédé, mais à partir des réactifs correspondants, on obtient les autres composés (IIe) nécessaires à la synthèse des composés (I)
Exemple 10 : trifluoroacétate du N,N-diméthylbenzylidène-imonium (IIb)
A une solution de 33 ml d'anhydride trifluoroacétique dans 200 ml de chlorure de méthylène maintenue à 100 C, on ajoute lentement 67 ml d' d-N,N-diméthylamino N,N-diméthyl benzylamine (IX). Puis on laisse revenir la solution à température ambiante et évapore le filtrat. Le produit brut obtenu est employé tel quel pour la synthèse des composés (I) selon l'exemple 1 ou 2.By the same method, but from the corresponding reagents, the other compounds (IIe) necessary for the synthesis of the compounds (I) are obtained.
Example 10 N, N-dimethylbenzylidene-imonium trifluoroacetate (IIb)
To a solution of 33 ml of trifluoroacetic anhydride in 200 ml of methylene chloride maintained at 100 ° C., 67 ml of dN, N-dimethylamino N, N-dimethyl benzylamine (IX) are added slowly. The solution is then allowed to return to room temperature and the filtrate is evaporated. The crude product obtained is used as such for the synthesis of the compounds (I) according to Example 1 or 2.

Par le même procédé, mais à partir des réactifs correspondants, on obtient les autres composés (IIb) nécessaires à la synthèse des composés (I). By the same method, but from the corresponding reagents, the other compounds (IIb) necessary for the synthesis of the compounds (I) are obtained.

Exemple 11 : chlorure du pipéridinométhylidène-imonium (IIIc)
A une solution de 200 ml de bis pipéridinométhane (IX) dans 1000ml d'éther on ajoute lentement, sans que la température ne dépasse 20 à 250 C, 100 ml de chlorure d'acétyle. Puis on laisse 1 heure à température ambiante, puis filtre, évapore le filtrat et emploie directement le produit brut obtenu tel quel pour la synthèse des composés (I) selon l'exemple 1 ou 2.Example 11 Piperidinomethylidene-imonium chloride (IIIc)
To a solution of 200 ml of bis piperidinomethane (IX) in 1000 ml of ether is slowly added, without the temperature exceeds 20 to 250 C, 100 ml of acetyl chloride. Then left for 1 hour at room temperature, then filtered, evaporated the filtrate and directly employs the crude product obtained as such for the synthesis of compounds (I) according to Example 1 or 2.

Par le même procédé, mais à partir des réactifs correspondants, on obtient les autres composés (IIIc) nécessaires à la synthèse des composés (I). By the same method, but from the corresponding reagents, the other compounds (IIIc) necessary for the synthesis of the compounds (I) are obtained.

Il est à noter que les composés (IIIc) peuvent, si on le désire, être conservés sous vide en les chauffant à 400 C dans des dessicateurs chauffants. It should be noted that the compounds (IIIc) can, if desired, be stored under vacuum by heating them to 400 ° C. in heated desiccators.

Exemple 12 : perchlorate du N,N-diméthylisopropylidène-imonium (IIIa)
On porte à 1000 C pendant 10 minutes un mélange de 9,2 g de chlorhydrate d'acide N,N-diméthylamino-2 méthyl-2 propionique (dans 46 ml d'oxychlorure de phosphore, puis on évapore I'oxychlorure de phosphore n'ayant pas réagi, reprend le résidu dans 30 ml d'eau, refroidit à 0 C et ajoute 7 ml d'acide perchlorique. On filtre le précipité obtenu et le rince sur le filtre à l'aide d'éther. On obtient ainsi 7,6 g (rendement:58 %) du composé attendu dont le point de fusion est supérieur à 2600 C.Example 12 N, N-dimethylisopropylidene-imonium perchlorate (IIIa)
A mixture of 9.2 g of N, N-dimethylamino-2-methyl-2-propionic acid hydrochloride (in 46 ml of phosphorus oxychloride) is heated to 1000 ° C. for 10 minutes, and then the oxychloride of phosphorus is evaporated. unreacted, the residue is taken up in 30 ml of water, cooled to 0 ° C. and 7 ml of perchloric acid are added, the precipitate obtained is filtered off and the filtrate is rinsed with ether. 7.6 g (yield: 58%) of the expected compound whose melting point is greater than 2600 C.

Par le même procédé, mais à partir des réactifs correspondants, on obtient les autres composés (IIIa) nécessaires à la synthèse des composés (I). By the same method, but from the corresponding reagents, the other compounds (IIIa) necessary for the synthesis of the compounds (I) are obtained.

Il est à noter que la séparation des couples de diastéréoisomères 25 et 26 répertoriés dans le tableau I ci-après, est effectuée par chromatographie MPLC sur colonne de silice, l'éluant mis en oeuvre étant le système n-heptane (80 %) / acétate d'éthyle (20 %), le couple élué en premier étant le moins polaire (25), le couple élué en second étant le plus polaire (26). TABLEAU I

It should be noted that the separation of the pairs of diastereoisomers 25 and 26 listed in Table I below is carried out by MPLC chromatography on a silica column, the eluent used being the n-heptane system (80%). ethyl acetate (20%), the first eluted couple being the least polar (25), the second eluted couple being the most polar (26). TABLE I

No. <SEP> Poids <SEP> Point <SEP> ANALYSE <SEP> ELEMENTAIRE
<tb> de <SEP> A <SEP> X <SEP> R <SEP> R1 <SEP> R2 <SEP> R3 <SEP> R4 <SEP> R5 <SEP> # <SEP> Forme <SEP> Formule <SEP> brute <SEP> molé- <SEP> de
<tb> Code <SEP> culaire <SEP> fusion <SEP> % <SEP> C <SEP> H <SEP> N
<tb> <SEP> ( C)
<tb> <SEP> Cal.<SEP> 54,20 <SEP> 5,79 <SEP> 5,75
<tb> 1 <SEP> S <SEP> O <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> # <SEP> HCl <SEP> C11H14CINOS <SEP> 243,75 <SEP> 229
<tb> <SEP> Tr. <SEP> 53,91 <SEP> 5,90 <SEP> 5,87
<tb> <SEP> Cal. <SEP> 55,37 <SEP> 5,89 <SEP> 4,31
<tb> 2 <SEP> " <SEP> " <SEP> " <SEP> " <SEP> " <SEP> " <SEP> " <SEP> " <SEP> # <SEP> Oxalate <SEP> C15H19NO5S <SEP> 325,38 <SEP> 162
<tb> <SEP> Tr. <SEP> 55,40 <SEP> 5,87 <SEP> 4.02
<tb> <SEP> Cal. <SEP> 60,08 <SEP> 7,40 <SEP> 4,67
<tb> 3 <SEP> " <SEP> " <SEP> " <SEP> " <SEP> " <SEP> " <SEP> " <SEP> " <SEP> # <SEP> HCl <SEP> C15H22CINOS <SEP> 299,86 <SEP> 220
<tb> <SEP> Tr. <SEP> 60,03 <SEP> 7.45 <SEP> 4.64
<tb> <SEP> Cal. <SEP> 72,05 <SEP> 6,05 <SEP> 4,94
<tb> 4 <SEP> " <SEP> " <SEP> " <SEP> " <SEP> " <SEP> " <SEP> " <SEP> " <SEP> # <SEP> Base <SEP> C17H17NOS <SEP> 283,38 <SEP> 94
<tb> <SEP> Tr. <SEP> 72,23 <SEP> 5,80 <SEP> 4,91
<tb> TABLEAU I (suite)

No. <SEP> Weight <SEP> Item <SEP> ANALYSIS <SEP> ELEMENTARY
<tb> of <SEP> A <SEP> X <SEP> R <SEP> R1 <SEP> R2 <SEP> R3 <SEP> R4 <SEP> R5 <SEP>#<SEP> Form <SEP> Formula <SEP > gross <SEP> mol- <SEP> of
<tb> Code <SEP> cular <SEP> merge <SEP>% <SEP> C <SEP> H <SEP> N
<tb><SEP> (C)
<tb><SEP> Cal. <SEP> 54.20 <SEP> 5.79 <SEP> 5.75
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<tb><SEP> Cal. <SEP> 60.08 <SEP> 7.40 <SEP> 4.67
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<tb><SEP> Cal. <SEP> 72.05 <SEP> 6.05 <SEP> 4.94
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<tb><SEP> Tr. <SEP> 72.23 <SEP> 5.80 <SEP> 4.91
<tb> TABLE I (continued)

No. <SEP> Poids <SEP> Point <SEP> ANALYSE <SEP> ELEMENTAIRE
<tb> de <SEP> A <SEP> X <SEP> R <SEP> R1 <SEP> R2 <SEP> R3 <SEP> R4 <SEP> R5 <SEP> # <SEP> Forme <SEP> Formule <SEP> brute <SEP> molé- <SEP> de
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<tb> <SEP> ( C)
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<tb> 7 <SEP> " <SEP> " <SEP> " <SEP> " <SEP> " <SEP> " <SEP> " <SEP> " <SEP> # <SEP> " <SEP> C14H18CINOS <SEP> 283,81 <SEP> 230
<tb> <SEP> (suhlima- <SEP> Tr. <SEP> 59,22 <SEP> 6,25 <SEP> 5,16
<tb> <SEP> tion) <SEP> Cal. <SEP> 54,63 <SEP> 5,64 <SEP> 4,90
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<tb> <SEP> Tr. <SEP> 54,61 <SEP> 5,85 <SEP> 4,80
<tb> TABLEAU I (suite)

No. <SEP> Weight <SEP> Item <SEP> ANALYSIS <SEP> ELEMENTARY
<tb> of <SEP> A <SEP> X <SEP> R <SEP> R1 <SEP> R2 <SEP> R3 <SEP> R4 <SEP> R5 <SEP>#<SEP> Form <SEP> Formula <SEP > gross <SEP> mol- <SEP> of
<tb> Code <SEP> cular <SEP> merge <SEP>% <SEP> C <SEP> H <SEP> N
<tb><SEP> (C)
<tb><SEP> Cal. <SEP> 61.38 <SEP> 5.51 <SEP> 3.58
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<tb><SEP> Cal. <SEP> 55.24 <SEP> 6.39 <SEQ> 4.94
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<tb><SEP> (suhlima- <SEP> Tr. <SEP> 59.22 <SEP> 6.25 <SEP> 5.16
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<tb> 8 <SEP>"<SEP>"<SEP>"<SEP>"<SEP>"<SEP>"<SEP>"<SEP>"<SEP>#<SEP>"<SEP> C13H16CINO2S <SEP > 285.79 <SEP> 218
<tb><SEP> Tr. <SEP> 54.61 <SEP> 5.85 <SEP> 4.80
<tb> TABLE I (continued)

No. <SEP> Poids <SEP> Point <SEP> ANALYSE <SEP> ELEMENTAIRE
<tb> de <SEP> A <SEP> X <SEP> R <SEP> R1 <SEP> R2 <SEP> R3 <SEP> R4 <SEP> R5 <SEP> # <SEP> Forme <SEP> Formule <SEP> brute <SEP> molé- <SEP> de
<tb> Code <SEP> culaire <SEP> fusion <SEP> % <SEP> C <SEP> H <SEP> N
<tb> <SEP> ( C)
<tb> <SEP> Cal.<SEP> 57,77 <SEP> 6,56 <SEP> 3.96
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<tb> TABLEAU I (suite)

No. <SEP> Weight <SEP> Item <SEP> ANALYSIS <SEP> ELEMENTARY
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<tb><SEP> (C)
<tb><SEP> Cal. <SEP> 57.77 <SEP> 6.56 <SEP> 3.96
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<tb> 11 <SEP>"<SEP>"<SEP>"<SEP> CH3C <SEP>"<SEP>"<SEP>"<SEP>"<SEP>"<SEP>"<SEP> C12H16CINO2S <SEP > 273.78 <SEP> 228
<tb><SEP> Tr. <SEP> 52.59 <SEP> 6.10 <SEP> 5.24
<tb><SEP> Cal. <SEP> 62.36 <SEP> 7.25 <SEP> 11.19
<tb> 12 <SEP>"<SEP>"<SEP>"<SEP>#<SEP>"<SEP>"<SEP>"<SEP>"<SEP>"<SEP> Base <SEP> C13H18N2OS <SEP > 250.36 <SEP> 120
<tb><SEP> Tr. <SEP> 62.56 <SEP> 7.45 <SEP> 11.15
<tb> TABLE I (continued)

No. <SEP> Poids <SEP> Point <SEP> ANALYSE <SEP> ELEMENTAIRE
<tb> de <SEP> A <SEP> X <SEP> R <SEP> R1 <SEP> R2 <SEP> R3 <SEP> R4 <SEP> R5 <SEP> # <SEP> Forme <SEP> Formule <SEP> brute <SEP> molé- <SEP> de
<tb> Code <SEP> culaire <SEP> fusion <SEP> % <SEP> C <SEP> H <SEP> N
<tb> <SEP> ( C)
<tb> <SEP> Cal. <SEP> 50.08 <SEP> 4,90 <SEP> 4,87
<tb> 13 <SEP> S <SEP> O <SEP> O-CH2-C <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> # <SEP> HCl <SEP> C12H14CINO3S <SEP> 287,76 <SEP> 250
<tb> <SEP> Tr. <SEP> 50,16 <SEP> 5,04 <SEP> 4,93
<tb> <SEP> Cal. <SEP> 50,47 <SEP> 5,01 <SEP> 5,35
<tb> 14 <SEP> " <SEP> " <SEP> H <SEP> F <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> " <SEP> " <SEP> C11H13CIFNOS <SEP> 261,74 <SEP> > 260
<tb> <SEP> Tr.<SEP> 50,17 <SEP> 4,99 <SEP> 5.32
<tb> <SEP> Cal.(*) <SEP> 49.60 <SEP> 5.46 <SEP> 3.62
<tb> 15 <SEP> " <SEP> " <SEP> OCH3 <SEP> OCH3 <SEP> OCH3 <SEP> " <SEP> " <SEP> " <SEP> " <SEP> Oxalate <SEP> C16H21NO3S <SEP> 387,40 <SEP> 208
<tb> <SEP> Base <SEP> C14H19NO4S <SEP> 287,37 <SEP> 83 <SEP> Tr.(*) <SEP> 49.41 <SEP> 5.35 <SEP> 3.62
<tb> <SEP> Cal. <SEP> 50,86 <SEP> 5.43 <SEP> 5.39
<tb> 16 <SEP> " <SEP> " <SEP> H <SEP> OH <SEP> H <SEP> " <SEP> " <SEP> " <SEP> " <SEP> HCl <SEP> C11H14CINO2S <SEP> 259.75 <SEP> > 250
<tb> <SEP> Tr. <SEP> 50,61 <SEP> 5.62 <SEP> 5.25
<tb> (*) Analyse élémentaire correspondant à l'oxalate TABLEAU I (suite)

No. <SEP> Weight <SEP> Item <SEP> ANALYSIS <SEP> ELEMENTARY
<tb> of <SEP> A <SEP> X <SEP> R <SEP> R1 <SEP> R2 <SEP> R3 <SEP> R4 <SEP> R5 <SEP>#<SEP> Form <SEP> Formula <SEP > gross <SEP> mol- <SEP> of
<tb> Code <SEP> cular <SEP> merge <SEP>% <SEP> C <SEP> H <SEP> N
<tb><SEP> (C)
<tb><SEP> Cal. <SEP> 50.08 <SEP> 4.90 <SEP> 4.87
<tb> 13 <SEP> S <SEP> O <SEP> O-CH2-C <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP>#<SEP> HCl <SEP> C12H14CINO3S <SEP > 287.76 <SEP> 250
<tb><SEP> Tr. <SEP> 50.16 <SEP> 5.04 <SEP> 4.93
<tb><SEP> Cal. <SEP> 50.47 <SEP> 5.01 <SEP> 5.35
<tb> 14 <SEP>"<SEP>"<SEP> H <SEP> F <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP>"<SEP>"<SEP> C11H13CIFNOS <SEP > 261.74 <SEP>> 260
<tb><SEP> Tr. <SEP> 50.17 <SEP> 4.99 <SEP> 5.32
<tb><SEP> Cal. (*) <SEP> 49.60 <SEP> 5.46 <SEP> 3.62
<tb> 15 <SEP>"<SEP>"<SEP> OCH3 <SEP> OCH3 <SEP> OCH3 <SEP>"<SEP>"<SEP>"<SEP>"<SEP> Oxalate <SEP> C16H21NO3S <SEP > 387.40 <SEP> 208
<tb><SEP> Base <SEP> C14H19NO4S <SEP> 287.37 <SEP> 83 <SEP> Tr. (*) <SEP> 49.41 <SEQ> 5.35 <SEQ> 3.62
<tb><SEP> Cal. <SEP> 50.86 <SE> 5.43 <SEP> 5.39
### > 259.75 <SEP>> 250
<tb><SEP> Tr. <SEP> 50.61 <SEP> 5.62 <SEP> 5.25
<tb> (*) Elemental analysis corresponding to oxalate TABLE I (continued)

No.<SEP> Poids <SEP> Point <SEP> ANALYSE <SEP> ELEMENTAIRE
<tb> de <SEP> A <SEP> X <SEP> R <SEP> R1 <SEP> R2 <SEP> R3 <SEP> R4 <SEP> R5 <SEP> # <SEP> Forme <SEP> Formule <SEP> brute <SEP> molé- <SEP> de
<tb> Code <SEP> culaire <SEP> fusion <SEP> % <SEP> C <SEP> H <SEP> N
<tb> <SEP> ( C)
<tb> <SEP> Cal. <SEP> 55.71 <SEP> 6,68 <SEP> 4.64
<tb> 17 <SEP> S <SEP> O <SEP> H <SEP> OC3 <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> # <SEP> HCl <SEP> C14H20CINO2S <SEP> 301,87 <SEP> 212
<tb> <SEP> H7n <SEP> Tr. <SEP> 55.91 <SEP> 6,99 <SEP> 4.63
<tb> <SEP> Cal. <SEP> 61.32 <SEP> 5.49 <SEP> 4,77
<tb> 18 <SEP> " <SEP> " <SEP> " <SEP> CH=CH-CH=CH <SEP> " <SEP> " <SEP> " <SEP> " <SEP> " <SEP> C15H16CINOS <SEP> 293,81 <SEP> > 260
<tb> <SEP> Tr. <SEP> 61,06 <SEP> 5.38 <SEP> 4.85
<tb> <SEP> Cal.<SEP> 61,79 <SEP> 5,76 <SEP> 4,00
<tb> 19 <SEP> " <SEP> " <SEP> " <SEP> OCH2# <SEP> H <SEP> " <SEP> " <SEP> " <SEP> " <SEP> " <SEP> C18H20CINOS <SEP> 349,87 <SEP> 228
<tb> <SEP> Tr. <SEP> 61,55 <SEP> 5.78 <SEP> 4.01
<tb> <SEP> Cal. <SEP> 51,39 <SEP> 5.97 <SEP> 4.61
<tb> 20 <SEP> " <SEP> " <SEP> OCH3 <SEP> OCH3 <SEP> H <SEP> " <SEP> " <SEP> " <SEP> " <SEP> " <SEP> C13H18CINOS <SEP> 303,80 <SEP> 240
<tb> <SEP> Base <SEP> C13H17NO3S <SEP> 267,34 <SEP> 88 <SEP> Tr. <SEP> 51,14 <SEP> 6,07 <SEP> 4.76
<tb> (*) Analyse élémetnaire corespondant au chlorhydrate TABLEAU I (suite)

No. <SEP> Weight <SEP> Item <SEP> ANALYSIS <SEP> ELEMENTARY
<tb> of <SEP> A <SEP> X <SEP> R <SEP> R1 <SEP> R2 <SEP> R3 <SEP> R4 <SEP> R5 <SEP>#<SEP> Form <SEP> Formula <SEP > gross <SEP> mol- <SEP> of
<tb> Code <SEP> cular <SEP> merge <SEP>% <SEP> C <SEP> H <SEP> N
<tb><SEP> (C)
<tb><SEP> Cal. <SEP> 55.71 <SEP> 6.68 <SEQ> 4.64
<tb> 17 <SEP> S <SEP> O <SEP> H <SEP> OC3 <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP>#<SEP> HCl <SEP> C14H20CINO2S <SEP > 301.87 <SEP> 212
<tb><SEP> H7n <SEP> Tr. <SEP> 55.91 <SEP> 6.99 <SEQ> 4.63
<tb><SEP> Cal. <SEP> 61.32 <SEP> 5.49 <SEP> 4.77
<tb> 18 <SEP>"<SEP>"<SEP>"<SEP> CH = CH-CH = CH <SEP>"<SEP>"<SEP>"<SEP>"<SEP>"<SEP> C15H16CINOS <SEP> 293.81 <SEP>> 260
<tb><SEP> Tr. <SEP> 61.06 <SEP> 5.38 <SEQ> 4.85
<tb><SEP> Cal. <SEP> 61.79 <SEP> 5.76 <SEP> 4.00
<tb> 19 <SEP>"<SEP>"<SEP>"<SEP> OCH2 # <SEP> H <SEP>"<SEP>"<SEP>"<SEP>"<SEP>"<SEP> C18H20CINOS <SEP> 349.87 <SEP> 228
<tb><SEP> Tr. <SEP> 61.55 <SE> 5.78 <SEP> 4.01
<tb><SEP> Cal. <SEP> 51.39 <SEP> 5.97 <SEP> 4.61
<tb> 20 <SEP>"<SEP>"<SEP> OCH3 <SEP> OCH3 <SEP> H <SEP>"<SEP>"<SEP>"<SEP>"<SEP>"<SEP> C13H18CINOS <SEP > 303.80 <SEP> 240
<tb><SEP> Basis <SEP> C13H17NO3S <SEP> 267.34 <SEP> 88 <SEP> Tr. <SEP> 51.14 <SEP> 6.07 <SEQ> 4.76
<tb> (*) Elemental analysis corresponding to the hydrochloride TABLE I (continued)

No.<SEP> Poids <SEP> Point <SEP> ANALYSE <SEP> ELEMENTAIRE
<tb> de <SEP> A <SEP> X <SEP> R <SEP> R1 <SEP> R2 <SEP> R3 <SEP> R4 <SEP> R5 <SEP> # <SEP> Forme <SEP> Formule <SEP> brute <SEP> molé- <SEP> de
<tb> Code <SEP> culaire <SEP> fusion <SEP> % <SEP> C <SEP> H <SEP> N
<tb> <SEP> ( C)
<tb> <SEP> Cal. <SEP> 55,91 <SEP> 6,26 <SEP> 5,34
<tb> 21 <SEP> S <SEP> O <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> CH3 <SEP> H <SEP> H <SEP> # <SEP> HCl <SEP> C12H16CINOS <SEP> 275,78 <SEP> 216
<tb> <SEP> Tr. <SEP> 56,00 <SEP> 6,59 <SEP> 5.64
<tb> <SEP> Cal. <SEP> 57,44 <SEP> 6,68 <SEP> 5,15
<tb> 22 <SEP> " <SEP> " <SEP> " <SEP> " <SEP> " <SEP> C2H5 <SEP> " <SEP> " <SEP> " <SEP> " <SEP> C13H18CINOS <SEP> 271,80 <SEP> 189
<tb> <SEP> Tr. <SEP> 57,52 <SEP> 6,89 <SEP> 5,28
<tb> <SEP> Cal.<SEP> 58,23 <SEP> 7,09 <SEP> 4.85
<tb> 23 <SEP> " <SEP> " <SEP> " <SEP> " <SEP> " <SEP> C3H7 <SEP> " <SEP> " <SEP> " <SEP> HCl <SEP> C14H20CINOS <SEP> 288,72 <SEP> 230
<tb> <SEP> 1% <SEP> H2O <SEP> + <SEP> 1 <SEP> % <SEP> H2O <SEP> Tr. <SEP> 58,18 <SEP> 7,07 <SEP> 5,04
<tb> <SEP> Cal. <SEP> 63,83 <SEP> 5,67 <SEP> 4,38
<tb> 24 <SEP> " <SEP> " <SEP> " <SEP> " <SEP> " <SEP> # <SEP> " <SEP> " <SEP> " <SEP> HCl <SEP> C17H18CINOS <SEP> 319,84 <SEP> 190
<tb> <SEP> Tr. <SEP> 63,54 <SEP> 5,35 <SEP> 4,24
<tb> TABLEAU I (suite)

No. <SEP> Weight <SEP> Item <SEP> ANALYSIS <SEP> ELEMENTARY
<tb> of <SEP> A <SEP> X <SEP> R <SEP> R1 <SEP> R2 <SEP> R3 <SEP> R4 <SEP> R5 <SEP>#<SEP> Form <SEP> Formula <SEP > gross <SEP> mol- <SEP> of
<tb> Code <SEP> cular <SEP> merge <SEP>% <SEP> C <SEP> H <SEP> N
<tb><SEP> (C)
<tb><SEP> Cal. <SEP> 55.91 <SEP> 6.26 <SEP> 5.34
<tb> 21 <SEP> S <SEP> O <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> CH3 <SEP> H <SEP> H <SEP>#<SEP> HCl <SEP> C12H16CINOS <SEP > 275.78 <SEP> 216
<tb><SEP> Tr. <SEP> 56.00 <SEP> 6.59 <SEP> 5.64
<tb><SEP> Cal. <SEP> 57.44 <SEP> 6.68 <SEP> 5.15
<tb> 22 <SEP><SEP><SEP><SEP><SEP> C2H5 <SEP><SEP><SEP><SEP><SEP> C13H18CINOS <SEP > 271.80 <SEP> 189
<tb><SEP> Tr. <SEP> 57.52 <SEP> 6.89 <SEP> 5.28
<tb><SEP> Cal. <SEP> 58.23 <SEP> 7.09 <SEQ> 4.85
<tb> 23 <SEP>"<SEP>"<SEP>"<SEP>"<SEP>"<SEP> C3H7 <SEP>"<SEP>"<SEP>"<SEP> HCl <SEP> C14H20CINOS <SEP > 288.72 <SEP> 230
<tb><SEP> 1% <SEP> H2O <SEP> + <SEP> 1 <SEP>% <SEP> H2O <SEP> Tr. <SEP> 58.18 <SEP> 7.07 <SEP> 5, 04
<tb><SEP> Cal. <SEP> 63.83 <SEP> 5.67 <SEP> 4.38
<tb> 24 <SEP>"<SEP>"<SEP>"<SEP>"<SEP>"<SEP>#<SEP>"<SEP>"<SEP>"<SEP> HCl <SEP> C17H18CINOS <SEP > 319.84 <SEP> 190
<tb><SEP> Tr. <SEP> 63.54 <SEP> 5.35 <SEP> 4.24
<tb> TABLE I (continued)

No. <SEP> Poids <SEP> Point <SEP> ANALYSE <SEP> ELEMENTAIRE
<tb> de <SEP> A <SEP> X <SEP> R <SEP> R1 <SEP> R2 <SEP> R3 <SEP> R4 <SEP> R5 <SEP> # <SEP> Forme <SEP> Formule <SEP> brute <SEP> molé- <SEP> de
<tb> Code <SEP> culaire <SEP> fusion <SEP> % <SEP> C <SEP> H <SEP> N
<tb> <SEP> ( C)
<tb> <SEP> Cal.<SEP> 72,05 <SEP> 6,05 <SEP> 4.94
<tb> 25 <SEP> S <SEP> O <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> # <SEP> B#se <SEP> C17H17NOS <SEP> 283,38 <SEP> 189
<tb> <SEP> Tr. <SEP> 72,18 <SEP> 6,19 <SEP> 4.93
<tb> <SEP> Cal. <SEP> 72,05 <SEP> 6,05 <SEP> 4.94
<tb> 26 <SEP> " <SEP> " <SEP> " <SEP> " <SEP> " <SEP> " <SEP> " <SEP> " <SEP> " <SEP> B#se <SEP> " <SEP> " <SEP> 135
<tb> <SEP> Tr. <SEP> 72,11 <SEP> 6,23 <SEP> 5,09
<tb> <SEP> Cal. <SEP> 57,63 <SEP> 4,84 <SEP> 3,95
<tb> 27 <SEP> " <SEP> " <SEP> " <SEP> Cl <SEP> " <SEP> " <SEP> " <SEP> " <SEP> " <SEP> H#l <SEP> C17H17Cl2NOS <SEP> 354,29 <SEP> > 260
<tb> <SEP> Tr. <SEP> 57,55 <SEP> 4,84 <SEP> 3,69
<tb> <SEP> Cal. <SEP> 54,20 <SEP> 5,79 <SEP> 5,75
<tb> 28 <SEP> O <SEP> S <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> " <SEP> HCl <SEP> C11H14CINOS <SEP> 243,75 <SEP> 250
<tb> <SEP> Tr. <SEP> 54,01 <SEP> 5,97 <SEP> 5,87
<tb> TABLEAU I (suite)

No. <SEP> Weight <SEP> Item <SEP> ANALYSIS <SEP> ELEMENTARY
<tb> of <SEP> A <SEP> X <SEP> R <SEP> R1 <SEP> R2 <SEP> R3 <SEP> R4 <SEP> R5 <SEP>#<SEP> Form <SEP> Formula <SEP > gross <SEP> mol- <SEP> of
<tb> Code <SEP> cular <SEP> merge <SEP>% <SEP> C <SEP> H <SEP> N
<tb><SEP> (C)
<tb><SEP> Cal. <SEP> 72.05 <SEP> 6.05 <SEQ> 4.94
#### <SEP> 283.38 <SEP> 189
<tb><SEP> Tr. <SEP> 72.18 <SEP> 6.19 <SEP> 4.93
<tb><SEP> Cal. <SEP> 72.05 <SEP> 6.05 <SEQ> 4.94
<tb> 26 <SEP>"<SEP>"<SEP>"<SEP>"<SEP>"<SEP>"<SEP>"<SEP>"<SEP>"<SEP> B # se <SEP>"<SEP>"<SEP> 135
<tb><SEP> Tr. <SEP> 72.11 <SEP> 6.23 <SEP> 5.09
<tb><SEP> Cal. <SEP> 57.63 <SEP> 4.84 <SEP> 3.95
<tb> 27 <SEP>"<SEP>"<SEP>"<SEP> Cl <SEP>"<SEP>"<SEP>"<SEP>"<SEP>"<SEP> H # l <SEP> C17H17Cl2NOS <SEP> 354.29 <SEP>> 260
<tb><SEP> Tr. <SEP> 57.55 <SEP> 4.84 <SEP> 3.69
<tb><SEP> Cal. <SEP> 54.20 <SEP> 5.79 <SEP> 5.75
<tb> 28 <SEP> O <SEP> S <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP>"<SEP> HCl <SEP> C11H14CINOS <SEP > 243.75 <SEP> 250
<tb><SEP> Tr. <SEP> 54.01 <SEP> 5.97 <SEP> 5.87
<tb> TABLE I (continued)

No. <SEP> Poids <SEP> Point <SEP> ANALYSE <SEP> ELEMENTAIRE
<tb> de <SEP> A <SEP> X <SEP> R <SEP> R1 <SEP> R2 <SEP> R3 <SEP> R4 <SEP> R5 <SEP> # <SEP> Forme <SEP> Formule <SEP> brute <SEP> molé- <SEP> de
<tb> Code <SEP> culaire <SEP> fusion <SEP> % <SEP> C <SEP> H <SEP> N
<tb> <SEP> ( C)
<tb> <SEP> Cal.(*) <SEP> 57,44 <SEP> 6,68 <SEP> 5,15
<tb> 29 <SEP> S <SEP> O <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> CH3 <SEP> CH3 <SEP> # <SEP> Base <SEP> C13H17NOS <SEP> 235,34 <SEP> 68
<tb> <SEP> HCl <SEP> C13H18CINOS <SEP> 271,80 <SEP> 204 <SEP> Tr. <SEP> (*) <SEP> 57,39 <SEP> 6,72 <SEP> 5,14
<tb> <SEP> Cal.
<tb>No. <SEP> Weight <SEP> Item <SEP> ANALYSIS <SEP> ELEMENTARY
<tb> of <SEP> A <SEP> X <SEP> R <SEP> R1 <SEP> R2 <SEP> R3 <SEP> R4 <SEP> R5 <SEP>#<SEP> Form <SEP> Formula <SEP > gross <SEP> mol- <SEP> of
<tb> Code <SEP> cular <SEP> merge <SEP>% <SEP> C <SEP> H <SEP> N
<tb><SEP> (C)
<tb><SEP> Cal. (*) <SEP> 57.44 <SEP> 6.68 <SEP> 5.15
#### > 235.34 <SEP> 68
<tb><SEP> HCl <SEP> C13H18CINOS <SEP> 271.80 <SEP> 204 <SEP> Tr. <SEP> (*) <SEP> 57.39 <SEP> 6.72 <SEP> 5.14
<tb><SEP> Cal.
<Tb>

(*) Analyse élémentaire correspondant au chlorhydrate
Les dérivés de formule (I) et leurs sels d'addition d'acide, pharmaceutiquement acceptables ont été testés chez l'animal de laboratoire et ont montré notamment des activités sur le système nerveux central, en ;artiwii'er des activités analgésiques et anticonvulsivantes.(*) Elemental analysis corresponding to the hydrochloride
The derivatives of formula (I) and their pharmaceutically acceptable acid addition salts have been tested in laboratory animals and have shown in particular activities on the central nervous system, by means of analgesic and anticonvulsant activities. .

L'activité analgésique a été mise en évidence chez la souris par administration i.p. des composés selon l'invention en utilisant le test de la phénylbenzoquinone selon le protocole décrit par E. SIEGMUND dans Proced. Soc. Analgesic activity was demonstrated in mice by i.p. compounds according to the invention using the test of phenylbenzoquinone according to the protocol described by E. SIEGMUND in Proced. Soc.

Exp. Biol. and Med., 95, 729, (1957).Exp. Biol. and Med., 95, 729, (1957).

L'activité anticonvulsivante a quant à elle été mise en évidence chez la souris par le test de protection à la léthalité induite par une injection intraveineuse de 0,7 mgîkg de bicuculline selon le protocole décrit par
PEREZ de la MORA dans Biochem. Pharmacol. 22, 2635, (1973).The anticonvulsant activity has been demonstrated in mice by the protection test to the lethality induced by an intravenous injection of 0.7 mg / kg of bicuculline according to the protocol described by
PEREZ of MORA in Biochem. Pharmacol. 22, 2635, (1973).

La toxicité aiguë des composés selon l'invention est évaluée par voie intrapéritonéale chez la souris selon la méthode de MILLER et TEINTER décrite dans Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 57, 261, (1944). The acute toxicity of the compounds according to the invention is evaluated intraperitoneally in mice according to the method of MILLER and TINTER described in Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 57, 261, (1944).

Pour illustrer l'invention, on a rassemblé dans le tableau II ci-après quelques résultats obtenus dans les tests précités avec les composés selon l'invention. To illustrate the invention, we have collected in Table II below some results obtained in the aforementioned tests with the compounds according to the invention.

TABLEAU II

TABLE II

<tb> Composé <SEP> (I) <SEP> Toxicité <SEP> aigué-souris <SEP> ctivité <SEP> analgésique <SEP> Activité <SEP> anticonvulsivante
<tb> <SEP> testé <SEP> souris <SEP> souris <SEP>
<tb> No. <SEP> de <SEP> code <SEP> @@50@@@@@@@@@ <SEP> DE50 <SEP> mg/kg/i.p. <SEP> DE50 <SEP> mg/kg/i.p.
<tb><tb> Compound <SEP> (I) <SEP> Toxicity <SEP> acute-mice <SEP> activity <SEP> analgesic <SEP> Activity <SEP> anticonvulsant
<tb><SEP> tested <SEP> mouse <SEP> mouse <SEP>
<tb> No. <SEP> of <SEP> code <SEP> @@ 50 <SEP> DE50 <SEP> mg / kg / ip <SEP> DE50 <SEP> mg / kg / ip
<Tb>

<SEP> 1 <SEP> 310 <SEP> 7,4 <SEP> 80
<tb> <SEP> 2 <SEP> 170 <SEP> 10,5 <SEP> 23
<tb> <SEP> 3 <SEP> > <SEP> 400 <SEP> 10 <SEP> 30
<tb> <SEP> 4 <SEP> > <SEP> 400 <SEP> 23 <SEP> 30
<tb> <SEP> 5 <SEP> 275 <SEP> 35 <SEP> 100
<tb> <SEP> 6 <SEP> 120 <SEP> 30
<tb> <SEP> 7 <SEP> 230 <SEP> 24
<tb> <SEP> 8 <SEP> 370 <SEP> 23 <SEP> 100
<tb> <SEP> 9 <SEP> 150 <SEP> 30
<tb> <SEP> 10 <SEP> > <SEP> 200 <SEP> 31 <SEP>
<tb> <SEP> 11 <SEP> > <SEP> 200 <SEP> 10
<tb> <SEP> 12 <SEP> > <SEP> 200 <SEP> 2
<tb> <SEP> 13 <SEP> 250 <SEP> 17 <SEP> | <SEP> 100
<tb> <SEP> 14 <SEP> 300 <SEP> 23 <SEP> 60
<tb> <SEP> 15 <SEP> 140 <SEP> 3 <SEP> 12
<tb> <SEP> 16 <SEP> 320 <SEP> 62
<tb> <SEP> 17 <SEP> > <SEP> 400 <SEP> 14,5 <SEP> 80
<tb> <SEP> 18 <SEP> > <SEP> 400 <SEP> 26
<tb> <SEP> 19 <SEP> > 400 <SEP> 26 <SEP> 35
<tb> <SEP> 21 <SEP> 340 <SEP> 51
<tb> <SEP> 22 <SEP> 275 <SEP> 54 <SEP> 100
<tb> <SEP> 23 <SEP> 275 <SEP> 56
<tb> <SEP> 24 <SEP> > 400 <SEP> 56 <SEP> 66
<tb> <SEP> 25 <SEP> > <SEP> 400 <SEP> 26
<tb> <SEP> 26 <SEP> > 400 <SEP> 36 <SEP> 100
<tb> <SEP> 27 <SEP> > 400 <SEP> 3,5 <SEP> 100
<tb> <SEP> 28- <SEP> 100 <SEP> 20
<tb>
Comme le montre le tableau II précédent, l'écart entre les doses toxiques et les doses actives permet l'emploi en thérapeutique des dérivés (I) et de leurs sels d'addition d'acides organiques ou minéraux, pharmaceutiquement acceptables.<SEP> 1 <SEP> 310 <SEP> 7.4 <SEP> 80
<tb><SEP> 2 <SEP> 170 <SEP> 10.5 <SEP> 23
<tb><SEP> 3 <SEP>><SEP> 400 <SEP> 10 <SEP> 30
<tb><SEP> 4 <SEP>><SEP> 400 <SEP> 23 <SEP> 30
<tb><SEP> 5 <SEP> 275 <SEP> 35 <SEP> 100
<tb><SEP> 6 <SEP> 120 <SEP> 30
<tb><SEP> 7 <SEP> 230 <SEP> 24
<tb><SEP> 8 <SEP> 370 <SEP> 23 <SEP> 100
<tb><SEP> 9 <SEP> 150 <SEP> 30
<tb><SEP> 10 <SEP>><SEP> 200 <SEP> 31 <SEP>
<tb><SEP> 11 <SEP>><SEP> 200 <SEP> 10
<tb><SEP> 12 <SEP>><SEP> 200 <SEP> 2
<tb><SEP> 13 <SEP> 250 <SEP> 17 <SEP> | <SEP> 100
<tb><SEP> 14 <SEP> 300 <SEP> 23 <SEP> 60
<tb><SEP> 15 <SEP> 140 <SEP> 3 <SEP> 12
<tb><SEP> 16 <SEP> 320 <SEP> 62
<tb><SEP> 17 <SEP>><SEP> 400 <SEP> 14.5 <SEP> 80
<tb><SEP> 18 <SEP>><SEP> 400 <SEP> 26
<tb><SEP> 19 <SEP>> 400 <SEP> 26 <SEP> 35
<tb><SEP> 21 <SEP> 340 <SEP> 51
<tb><SEP> 22 <SEP> 275 <SEP> 54 <SEP> 100
<tb><SEP> 23 <SEP> 275 <SEP> 56
<tb><SEP> 24 <SEP>> 400 <SEP> 56 <SEP> 66
<tb><SEP> 25 <SEP>><SEP> 400 <SEP> 26
<tb><SEP> 26 <SEP>> 400 <SEP> 36 <SEP> 100
<tb><SEP> 27 <SEP>> 400 <SEP> 3.5 <SEP> 100
<tb><SEP> 28- <SEP> 100 <SEP> 20
<Tb>
As shown in Table II above, the difference between the toxic doses and the active doses allows the therapeutic use of derivatives (I) and their addition salts of organic or inorganic acids, pharmaceutically acceptable.

Ils seront plus précisément utilisés comme médicaments dans le doniaine du système nerveux central, notamment pour le traitement des douleurs d'origines diverses et/ou de l'épilepsie. L'invention s'étend enfin aux compositions pharmaceutiques contenant, à titre de principe actif, au moins l'un des médicaments définis ci-dessus. Ces compositions pourront être administrées notamment
- par voie orale, sous forme de comprimés, dragées, gélules, etc...They will more precisely be used as drugs in the central nervous system, especially for the treatment of pain of various origins and / or epilepsy. The invention finally extends to pharmaceutical compositions containing, as active principle, at least one of the drugs defined above. These compositions may be administered in particular
- Orally, in the form of tablets, dragees, capsules, etc ...

à des doses pouvant atteindre 1 g/jour de principe actif (en une ou plusieurs prises),
- par voie intraveineuse ou intramusculaire, sous forme de solutés injectables, à des doses pouvant atteindre 100 mg/jour de principe actif ( en une ou plusieurs injections), ou
- par voie rectale, sous forme de suppositoires, à des doses pouvant atteindre 1 g/jour de principe actif (en une ou plusieurs prises). at doses up to 1 g / day of active ingredient (in one or more doses),
- intravenously or intramuscularly, in the form of injectable solutions, at doses up to 100 mg / day of active ingredient (in one or more injections), or
- rectally, in the form of suppositories, at doses up to 1 g / day of active ingredient (in one or more doses).

Claims

1. Derivatives of thiophthalide and isobenzofuranethione corresponding to the general formula

in which

the pair (X, A) takes the value (O, S) or (S, O)

the set (R, R1, R2) takes one of the following values

(H, H, H), (H, halogen, H), (H, alkoxy group of 1 to 4 carbon atoms, H), (H, OH, H), (H, OCH2O, H) ,

(OCH3,

OCH3, OCH3), (OCH3, OCH3, H), wherein R and R1 may additionally form the chain

in which case R2 = H and R1 and R2

additionally form together the chain CH = CH-CH = CH, in which case R = H

the set (R3, R4, R5) takes one of the following values

(H, H, H), (linear alkyl group of 1 to 3 carbon atoms, H, H),

(H, CH3, CH3), (H,, H), (, H, H); and

the pair (R6, R7) takes one of the following values

(alkyl group of 1 to 4 carbon atoms, alkyl group of 1 to 4

carbon atoms), (methyl, benzyl) (methyl, phenytyl), R6 and

R7 may also form together with the nitrogen atom to which

they are bound, a pyrrolidino radical, piperidino or morpholino, as well as their addition salts of organic or mineral acids.

2. Derivatives and salts according to claim 1, for which the pair (X, A) has the value (0, S).

3. Derivatives and salts according to claim 2, wherein the sets (R3, R4, R5) and (R, R1, R2) each take the value (H, H, H) and NR6R7 takes any one of the values N (CM3) 2, NtC2H5) 2,

4.Derivatives and salts according to claim 2, wherein the set (R3, R4, R5) has the value (H, H, H), the group NR6R7 represents the group N (CH3) 2 and the whole (R, R 1, R 2) has any of the following values: (H, Cl, H), (H, CH 3 O, H), (H, N (CH 3) 2, H), (H, F, H ), (OCH3, OCH3, OCH3), (H, OH, H), (H, OC3H7n, H), (H, OCH2, together form a chain

H), R and R1 may in case R2 = H and R1 and R2 may further jointly form a chain CH = CH-CH = CH in which case R = H.

<Tb>

<tb> O <SEP> C <SEP> ~ <SEP> o <SEP> auqual

<tb> <SEP> H), <SEP> (OCH3, <SEP> OCH3,

5. Medicaments in particular with analgesic and anticonvulsant action, characterized in that they consist of the derivatives of formula (I) according to any one of the preceding claims, as well as their addition salts with organic or inorganic acid, pharmaceutically acceptable.

6. Pharmaceutical composition, characterized in that it comprises, as active ingredient, at least one of the medicaments according to claim 5, in association with a pharmaceutically acceptable vehicle.

7. Process for the preparation of the derivatives of formula (I) defined in claim 1, in base form, characterized in that it consists in treating compounds of formula

in which R6, R7 have the same meanings as in formula (I),

R8 represents a hydrogen atom or a phenyl ring and Ye denotes the ClG or Br # ion or the CF3COO # group, in the presence of n-butyl lithium.

8. Process according to claim 7, characterized in that the reaction of the compounds (II) with the compounds (III) or (IIIa) is carried out in THF under an argon or nitrogen atmosphere.

9. The method of claim 7 or 8, characterized in that one operates in the presence of a congested base such as N, N-diisopropylamine or tetramethyl-2,2,6,6 piperidine.

10. As synthetic intermediates necessary for the preparation of the derivatives of formula (I), the compounds of formula (II) in which the pair (X, A) takes the value (O, S) and R3 represents either a methyl, ethyl or n-propyl, in which case the group (R, R1, R2) has the value (H, H, H), ie a hydrogen atom, in which case

the pair (R, R2) = (H, H) and R1 = Cl, CH3O, F, N (CH3) 2, OH,

CH2- or n-propyloxy,

R2 = H and R and R1 each represent a methoxy group or together form a chain

or the set (R, R1, R2) = (OCH3, OCH3, OCH3)