FR2518992A1 - 1-Amino-omega-aryloxy substd. ethane and propane derivs. - with calcium antagonising activity e.g. for treating angina - Google Patents

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    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/084—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/088—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
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    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
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    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
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    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
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    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives

Abstract

Amines of formula (I) and their acid addn. salts are new (R is H, halo, methyl, hydroxy, 1-4C alkoxy or benzyloxy, n is 1 or 2, m is 2 or 3. A is COCH2CH2, CHOH.CH2CH2, CH2CH2CH2, CHOH.C(CH3)2CH2 or CO.C(CH3)2.CH2 with Ar attached to the left-hand side. R1, R2 is H, 1-4C alkyl, H, 5-6C cycloalkyl or H, 4-8C cycloalkylalkyl (except where A is CO.C(CH3)2 CH2 or CHOH.C(CH3)2.CH2); or is di(1-4C) alkyl, or together with N completes pyrrolidino, piperidino, hexamethyleneimino or morpholino. Ar is gp. (b) or (c), R3 is halo, nitro or methyl. R4 is 1-4C alkoxy, p is 0-2, q is 0-4, (p+q not over 4) but when A is COCH2CH2 or CHOH.CH2CH2, p and q cannot both be zero). Also new are the intermediates (III) and (V) (R'1, R'2 is di(1-4C) alkyl or completes a heterocyclic ring). (I) have calcium antagonising activity so are useful as antiangina, antiarrhythmic, antihypertensive and vasodilating agents. In mice, intravenous LD50 values were up to about 40 mg/kg and the usual oral dose is up to 500 mg taken 1-5 times a day.

Description

La présente invention a pour objet de nouveaux dérivés aromatiques portant une chaine aminoalcoxy et leurs sels pharmaceutiquement acceptables, ainsi que le procédé de préparation de ces dérivés et sels et leur application en thérapeutique. The present invention relates to novel aromatic derivatives carrying an aminoalkoxy chain and their pharmaceutically acceptable salts, as well as the process for the preparation of these derivatives and salts and their therapeutic application.

Plus précisément, les nouveaux dérivés selon l'invention répondent à la formule générale

Figure img00010001

dans laquelle - R représente un atome d'hydrogène ; un ou deux atomes d'halogène ; ou un ou
deux groupes méthyle, hydroxyle, alkyloxy de 1 à 4 atomes de carbone ou
benzyloxy - R et R2 représentent chacun un groupe alkyle comportant de 1 à 4 atomes de
carbone, ou forment conjointement avec l'atome d'azote auquel ils sont liés
un groupe hétérocyclique choisi parmi les suivants : pyrrolidino, pipéridino,
morpholino - m prend la valeur 2 ou 3 - R3 représente un groupe alkyloxy comportant de 1 à 4 atomes de carbone ; - n prend la valeur 1, 2 ou 3 ; et - A représente un enchaînement propyl-one-1
123 (-C0-CH2-CH2-) ou hydroxy-1 propyle
Figure img00010002

le groupe aromatique portant la chaîne aminoalcoxy étant fixé
en position 1 de ces enchaînements.More specifically, the novel derivatives according to the invention correspond to the general formula
Figure img00010001

in which - R represents a hydrogen atom; one or two halogen atoms; or one or
two methyl, hydroxyl, alkyloxy groups of 1 to 4 carbon atoms or
benzyloxy - R and R2 each represent an alkyl group having from 1 to 4 carbon atoms
carbon, or together with the nitrogen atom to which they are bound
a heterocyclic group chosen from the following: pyrrolidino, piperidino,
morpholino - m is 2 or 3 - R3 is an alkyloxy group having 1 to 4 carbon atoms; n is 1, 2 or 3; and - A represents a sequence propyl-one-1
123 (-C0-CH2-CH2-) or 1-hydroxypropyl
Figure img00010002

the aromatic group carrying the aminoalkoxy chain being fixed
in position 1 of these sequences.

Les sels pharmaceutiquement acceptables des dérivés de formule (I) sont pour leur part, constitués par les sels d'addition d'acide minéral, tel que l'acide chlorhydrique, ou d'acide organique, tel que l'acide oxalique, desdits dérivés de formule (I). The pharmaceutically acceptable salts of the derivatives of formula (I) are, for their part, constituted by the addition salts of mineral acid, such as hydrochloric acid, or of organic acid, such as oxalic acid, of said derivatives. of formula (I).

La présente invention concerne par ailleurs le procédé de préparation de ces dérivés et de leurs sels. Plus précisément
Al Les dérivés de formule (I) pour lesquels A représente l'enchai- nement propyl-one-1, sont obtenus par réduction, de préférence par le nickel
dè Raney et en milieu hydroalcoolique, des composés de formule

Figure img00020001

dans laquelle R, R1, R2, R3, m et n ont les mêmes significations que dans la formule (I).The present invention also relates to the process for preparing these derivatives and their salts. More precisely
The derivatives of formula (I) for which A represents the propyl-one-1 chain are obtained by reduction, preferably by nickel
from Raney and in a hydroalcoholic medium, compounds of formula
Figure img00020001

in which R, R 1, R 2, R 3, m and n have the same meanings as in formula (I).

B/ Les dérivés de formule (I) pour lesquels A représente l'enchaî- nement hydroxy-1 propyle, sont obtenus
- soit par réduction des composés de formule (II), par le complexe
borohydrure de sodium - pyridine, notamment en milieu alcoolique et
en présence de soude de préférence concentrée, cette dernière étant en
qntité au moins stoechiométrique quand R, dans la formule (il) repré
sente un groupe hydroxyle, et en quantite au moins deux fois stoechio
métrique quand R représente deux groupes hydroxyle.B / The derivatives of formula (I) for which A represents the 1-hydroxypropyl chain, are obtained
- or by reduction of the compounds of formula (II), by the complex
sodium borohydride - pyridine, especially in an alcoholic medium and
in the presence of preferably concentrated soda, the latter being in
at least stoichiometric quantity when R in formula (II) represents
contains a hydroxyl group, and in quantity at least two times stoichi
metric when R represents two hydroxyl groups.

- soit par réduction par le borohydrure de sodium seul, de préférence en
milieu alcoolique des dérivés de formule (I) pour lesquels A représente
la chaîne propyl-one-1 et dont la préparation est écriteau point Al
ci-dessus.or by reduction with sodium borohydride alone, preferably
alcoholic medium of the derivatives of formula (I) for which A represents
the propyl-one-1 chain and whose preparation is point Al
above.

C/ Les dérivés de formule (I) pour lesquels A représente l'enchat- nement hydroxy-1 propyle et R a les memes significations que précédemment, mais ne peut toutefois représenter un ou deux groupes hydroxyle, sont également obtenus par réduction par le borohydrure de sodium en excès des composés de formule

Figure img00020002

dans laquelle R3, n, m et
Figure img00020003

ont les mêmes significations que dans la formule (II) et R' a les memes significations que R dans (II), sans toutefois pouvoir représenter un ou deux groupes hydroxyle.C / The derivatives of formula (I) for which A represents the 1-hydroxy-propyl group and R has the same meanings as above, but can not however represent one or two hydroxyl groups, are also obtained by reduction with borohydride. excess sodium of compounds of formula
Figure img00020002

in which R3, n, m and
Figure img00020003

have the same meanings as in formula (II) and R 'has the same meanings as R in (II), without being able to represent one or two hydroxyl groups.

Lorsque R', dans la formule (IIa),représente un ou deux groupes benzyloxy, cette réduction est éventuellement suivie d'une débenzylation catalytique de préférence par le palladium sur charbon, par exemple à 10 %, ce qui permet également d'obtenir'les dérivés de formule (I) pour lesquels A représente la chaîne hydroxy-1 propyle et R représente un ou deux groupes hydroxyle. When R 'in the formula (IIa) represents one or two benzyloxy groups, this reduction is optionally followed by a catalytic debenzylation preferably with palladium on carbon, for example at 10%, which also makes it possible to obtain the derivatives of formula (I) for which A represents the 1-hydroxypropyl chain and R represents one or two hydroxyl groups.

Les composés de formule (II) et ceux de formule (IIa) sont obtenus par condensation des composés de formule dans laquelle R n, m et

Figure img00030001

formule (II), respectivement avec ies aiaenyaes aromatiques ae Iormuie
Figure img00030002

dans laquelle R a les mêmes significations que dans la formule (II). The compounds of formula (II) and those of formula (IIa) are obtained by condensation of the compounds of formula in which R n, m and
Figure img00030001

formula (II), respectively with the aromatic aiaenyaes
Figure img00030002

in which R has the same meanings as in formula (II).

La condensation peut être effectuée soit dans l'éthanol, en présence d'éthylate de sodium, ou dans le méthanol en présence de méthylate de sodium, soit dans 1 'alcool en présence de soude aqueuse lorsque R, dans la formule (IV), représente un ou deux groupes hydrcocyle.  The condensation may be carried out either in ethanol, in the presence of sodium ethoxide, or in methanol in the presence of sodium methoxide, or in the alcohol in the presence of aqueous sodium hydroxide when R in the formula (IV), represents one or two hydrococyl groups.

Les composés (III) sont, pour leur part, obtenus par condensation des dérivés de formule

Figure img00030003

dans laquelle m et
Figure img00030004

ont les mêmes significations que dans la formule (III), respectivement avec les acetopnenones de formule
Figure img00030005

dans laquelle n et R3 ont les mêmes significations que dans la formule (III).The compounds (III) are, for their part, obtained by condensation of the derivatives of formula
Figure img00030003

in which m and
Figure img00030004

have the same meanings as in formula (III), respectively with the acetopnenones of formula
Figure img00030005

in which n and R3 have the same meanings as in formula (III).

Cette condensation est effectuée de préférence dans un solvant organique aprotique, tel que l'acétone, l'acétonitrile ou le DMF, en présence de carbonate de potassium.This condensation is preferably carried out in an aprotic organic solvent, such as acetone, acetonitrile or DMF, in the presence of potassium carbonate.

D/ Les sels des dérivés de formule (I) sont obtenus de manière classique et par exemple par action d'un acide minéral ou organique en solution dans un solvant approprié sur lesdits dérivés de formule (I) eux aussi en solution dans un solvant approprié. D / The salts of the derivatives of formula (I) are obtained in a conventional manner and for example by the action of an inorganic or organic acid in solution in a suitable solvent on said derivatives of formula (I) also in solution in a suitable solvent .

Les préparations suivantes sont données à titre d'examples non limitatifs pour illustrer l'invention. The following preparations are given as non-limiting examples to illustrate the invention.

Exemple 1 : oxalate de diméthoxy-3,6 (pipéridinoéthoxy)-2 acétophénone (III)
Numéro de code : 45
On porte à reflux pendant 24 heures une suspension de 78,5 g de diméthoxy-3,6 hydroxy-2 acétophénone (VI), de 110,5 g de chlorhydrate de chlorure de pipéridinoéthyle (V) et de 165,6 g de carbonate de potassium dans 620 ml d'acétonitrile. Puis on filtre, évapore le filtrat, reprend le résidu dans le chlorure de méthylène, lave avec une solution aqueuse 1 N de soude, puis à l'eau, sèche sur sulfate de sodium, filtre et évapore le filtrat. On dissout le résidu dans l'acétone, ajoute une solution acétonique d'acide oxalique et filtre le précipité obtenu. On obtient ainsi le produit attendu avec un rendement de 52 % et dont les caractéristiques sont répertoriées dans le tableau I ci-après.Example 1: 3,6-dimethoxy (2-piperidinoethoxy) oxalate acetophenone (III)
Code number: 45
A suspension of 78.5 g of 3,6-dimethoxy-2-hydroxy-acetophenone (VI), 110.5 g of piperidinoethyl chloride hydrochloride (V) and 165.6 g of carbonate is refluxed for 24 hours. of potassium in 620 ml of acetonitrile. Then the mixture is filtered, the filtrate is evaporated, the residue is taken up in methylene chloride, washed with 1 N aqueous sodium hydroxide solution, then with water, dried over sodium sulfate, filtered and the filtrate evaporated. The residue is dissolved in acetone, an acetonic solution of oxalic acid is added and the precipitate obtained is filtered off. The expected product is thus obtained with a yield of 52% and whose characteristics are listed in Table I below.

Par le même procédé, mais à partir des réactifs correspondants, on obtient les composés de formule (III) figurant dans le tableau I et de numéros de code 46 à 54.  By the same method, but from the corresponding reagents, the compounds of formula (III) appearing in Table I and of code numbers 46 to 54 are obtained.

TABLEAU I

Figure img00050001
TABLE I
Figure img00050001

Figure img00050002
Figure img00050002

<SEP> Poids <SEP> Point <SEP> ANALYSE <SEP> ELEMENTAIRE
<tb> Numéro <SEP> Formule
<tb> <SEP> de <SEP> # <SEP> m <SEP> (R3)n <SEP> molé- <SEP> de <SEP> ou <SEP> SPECTRE <SEP> R.M.N.
<tb><SEP> Weight <SEP> Item <SEP> ANALYSIS <SEP> ELEMENTARY
<tb> Number <SEP> Formula
<tb><SEP> of <SEP>#<SEP> m <SEP> (R3) n <SEP> mole- <SEP> of <SEP> or <SEP> SPECTRUM <SEP> NMR
<Tb>

<SEP> brute
<tb> <SEP> Code <SEP> culaire <SEP> fusion
<tb> <SEP> ( C)
<tb> <SEP> % <SEP> C <SEP> H <SEP> N
<tb> <SEP> 45 <SEP> # <SEP> 2 <SEP> 3,6-diOCH3 <SEP> C19H27NO8 <SEP> 397,41 <SEP> 155 <SEP> Cal. <SEP> 57,42 <SEP> 6,85 <SEP> 3,52
<tb> <SEP> Tr. <SEP> 56,45 <SEP> 6,32 <SEP> 3,53
<tb> <SEP> Spectre <SEP> de <SEP> RMN. <SEP> (CDCl3) <SEP> # <SEP> pom=6,5, <SEP> d <SEP> et
<tb> <SEP> 6,9, <SEP> d <SEP> (J=9Hz) <SEP> (2 <SEP> H <SEP> aromatique <SEP> en <SEP> 4 <SEP> et
<tb> <SEP> 46 <SEP> " <SEP> 3 <SEP> 3,6-diOCH3 <SEP> C18H27NO4 <SEP> 321,40 <SEP> Huile <SEP> 5) <SEP> : <SEP> 4,05, <SEP> t <SEP> (-O-CH-2); <SEP> 3,75 <SEP> et <SEP> 3,85, <SEP> s
<tb> <SEP> (2CH-3O) <SEP> ; <SEP> 2,5 <SEP> s <SEP> (CH-3CO) <SEP> ; <SEP> 2,4 <SEP> m
<tb> <SEP> (#) <SEP> ; <SEP> 1,6, <SEP> m <SEP> (4CH-2).
<tb><SEP> gross
<tb><SEP> Code <SEP> cular <SEP> merge
<tb><SEP> (C)
<tb><SEP>%<SEP> C <SEP> H <SEP> N
<tb><SEP> 45 <SEP>#<SEP> 2 <SEP> 3,6-diOCH3 <SEP> C19H27NO8 <SEP> 397.41 <SEP> 155 <SEP> Cal. <SEP> 57.42 <SEP> 6.85 <SEP> 3.52
<tb><SEP> Tr. <SEP> 56.45 <SEP> 6.32 <SEP> 3.53
<tb><SEP><SEP> Spectrum of <SEP> NMR. <SEP> (CDCl3) <SEP>#<SEP> pom = 6.5, <SEP> d <SEP> and
<tb><SEP> 6.9, <SEP> d <SEP> (J = 9Hz) <SEP> (2 <SEP> H <SEP> aromatic <SEP> in <SEP> 4 <SEP> and
<tb><SEP> 46 <SEP>"<SEP> 3 <SEP> 3,6-DiOCH3 <SEP> C18H27NO4 <SEP> 321.40 <SEP> Oil <SEP> 5) <SEP>: <SEP> 4 , 05, <SEP> t <SEP>(-O-CH-2);<SEP> 3.75 <SEP> and <SEP> 3.85, <SE> s
<tb><SEP> (2CH-3O) <SEP>;<SEP> 2.5 <SEP> s <SEP> (CH-3CO) <SEP>;<SEP> 2.4 <SEP> m
<tb><SEP>(#)<SEP>;<SEP> 1.6, <SEP> m <SEP> (4CH-2).
<Tb>

<SEP> RMN <SEP> (CDCl3) <SEP> # <SEP> ppm=6,55, <SEP> d <SEP> et <SEP> 6,9, <SEP> d
<tb> <SEP> (J=9Hz) <SEP> (2 <SEP> H <SEP> aromatiquen <SEP> en <SEP> 4 <SEP> et <SEP> 5);
<tb> <SEP> 47 <SEP> # <SEP> 2 <SEP> " <SEP> C16H23NO4 <SEP> 293,35 <SEP> " <SEP> 4,08, <SEP> t <SEP> (OCH2) <SEP> ; <SEP> 3,78 <SEP> et <SEP> 3,85 <SEP> s <SEP> (2CH3O);
<tb> <SEP> 2,9,t <SEP> (#) <SEP> ; <SEP> 2,6, <SEP> m <SEP> (#) <SEP> ;
<tb> <SEP> 2,5,s <SEP> 9CH2CO) <SEP> ; <SEP> 1,9, <SEP> m <SEP> (#)
<tb> <SEP> HMN <SEP> (CDCl3) <SEP> # <SEP> ppm=6,6 <SEP> et <SEP> 6,9,d <SEP> (J=9Hz)
<tb> <SEP> (2 <SEP> H <SEP> aromatiques <SEP> en <SEP> 4 <SEP> et <SEP> 5) <SEP> ; <SEP> 4,10, <SEP> t
<tb> <SEP> 48 <SEP> # <SEP> 2 <SEP> " <SEP> C16H25NO4 <SEP> 295,37 <SEP> " <SEP> (O-CH-2) <SEP> ; <SEP> 3,75 <SEP> et <SEP> 3,82, <SEP> s <SEP> (2CH-3O);
<tb> <SEP> 2,9 <SEP> t <SEP> (CH-2-N) <SEP> ; <SEP> 2,65 <SEP> g
<tb> <SEP> (#) <SEP> ; <SEP> 2,5 <SEP> A <SEP> (CH3CO); <SEP> 1,05 <SEP> t <SEP> (2CH-3)
<tb> FTABLEAU I (suite)

Figure img00060001
<SEP> NMR <SEP> (CDCl3) <SEP>#<SEP> ppm = 6.55, <SEP> d <SEP> and <SEP> 6.9, <SEP> d
<tb><SEP> (J = 9Hz) <SEP> (2 <SEP> H <SEP> aromatic <SEP> in <SEP> 4 <SEP> and <SEP>5);
<tb><SEP> 47 <SEP>#<SEP> 2 <SEP>"<SEP> C16H23NO4 <SEP> 293.35 <SEP>"<SEP> 4.08, <SEP> t <SEP> (OCH2) <SEP>;<SEP> 3.78 <SEP> and <SEP> 3.85 <SEP> s <SEP>(2CH3O);
<tb><SEP> 2.9, t <SEP>(#)<SEP>;<SEP> 2.6, <SEP> m <SEP>(#)<SEP>;
<tb><SEP> 2.5, s <SEP> 9CH2CO) <SEP>;<SEP> 1.9, <SEP> m <SEP>(#)
<tb><SEP> HMN <SEP> (CDCl3) <SEP>#<SEP> ppm = 6.6 <SEP> and <SEP> 6.9, d <SEP> (J = 9Hz)
<tb><SEP> (2 <SEP> H <SEP> aromatic <SEP> in <SEP> 4 <SEP> and <SEP> 5) <SEP>;<SEP> 4.10, <SEP> t
<tb><SEP> 48 <SEP>#<SEP> 2 <SEP>"<SEP> C16H25NO4 <SEP> 295.37 <SEP>"<SEP> (O-CH-2) <SEP>;<SEP> 3.75 <SEP> and <SEP> 3.82, <SEP> s <SEP>(2CH-30);
<tb><SEP> 2.9 <SEP> t <SEP> (CH-2-N) <SEP>;<SEP> 2.65 <SE> g
<tb><SEP>(#)<SEP>;<SEP> 2.5 <SEP> A <SEP>(CH3CO);<SEP> 1.05 <SEP> t <SEP> (2CH-3)
<tb> FTABLEAU I (continued)
Figure img00060001

<SEP> Poids <SEP> Point <SEP> ANALYSE <SEP> ELEMENTAIRE
<tb> Numéro <SEP> Formule
<tb> <SEP> de <SEP> # <SEP> m <SEP> (R3)n <SEP> molé- <SEP> de <SEP> ou <SEP> SPECTRE <SEP> R.M.N.
<tb><SEP> Weight <SEP> Item <SEP> ANALYSIS <SEP> ELEMENTARY
<tb> Number <SEP> Formula
<tb><SEP> of <SEP>#<SEP> m <SEP> (R3) n <SEP> mole- <SEP> of <SEP> or <SEP> SPECTRUM <SEP> NMR
<Tb>

<SEP> brute
<tb> <SEP> Code <SEP> oulaire <SEP> fusion
<tb> <SEP> ( C)
<tb> <SEP> RMN <SEP> (CDCl3) <SEP> # <SEP> ppm=6,55 <SEP> et <SEP> 6,9,d <SEP> (J=9Hz)
<tb> <SEP> (2 <SEP> H <SEP> aromatiques <SEP> en <SEP> 4 <SEP> et <SEP> 5); <SEP> 4,10, <SEP> t <SEP> (OCH2);
<tb> <SEP> 49 <SEP> # <SEP> 2 <SEP> 2,6-diOCH3 <SEP> C16H23NO5 <SEP> 309,21 <SEP> Huile <SEP> 3,78 <SEP> et <SEP> 3,8, <SEP> s <SEP> (2CH-3O) <SEP> ; <SEP> 3,7, <SEP> m
<tb> <SEP> (#) <SEP> ; <SEP> 2,7, <SEP> T <SEP> (#); <SEP> 2,5, <SEP> s
<tb> <SEP> (CH-3CO); <SEP> 2,6 <SEP> m <SEP> (#)
<tb> <SEP> RMN <SEP> (CDCl3) <SEP> # <SEP> ppm=6, <SEP> 10, <SEP> s <SEP> (2 <SEP> H <SEP> aromati
<SEP> ques <SEP> ); <SEP> 4,1, <SEP> t <SEP> (-OCH-2) <SEP> ; <SEP> 3,76 <SEP> et <SEP> 3,80, <SEP> S
<tb> <SEP> 50 <SEP> # <SEP> 2 <SEP> 4,6-diOCH3 <SEP> C17H25NO4 <SEP> 307,38 <SEP> " <SEP> (20CH-3) <SEP> ;<SEP> 2,45 <SEP> s <SEP> (-COCH-3) <SEP> ; <SEP> 2,7, <SEP> t
<tb> <SEP> (CH-2-N) <SEP> ; <SEP> 2,4 <SEP> et <SEP> 1,5 <SEP> m <SEP> (#)
<tb> <SEP> RMN <SEP> (CDCl3) <SEP> # <SEP> ppm=6,9 <SEP> à <SEP> 7,2,M <SEP> (3 <SEP> H <SEP> aro
<SEP> matiques) <SEP> ; <SEP> 4,12, <SEP> t <SEP> (OCH-2) <SEP> ; <SEP> 3,85, <SEP> S
<tb> <SEP> 51 <SEP> # <SEP> " <SEP> 3-OCH3 <SEP> C16H23NO3 <SEP> 277,35 <SEP> " <SEP> (OCH-3) <SEP> ; <SEP> 2,8, <SEP> t <SEP> (#) <SEP> ; <SEP> 2,6, <SEP> q
<tb> <SEP> (#) <SEP> ; <SEP> 2,63, <SEP> s <SEP> (CH-3CO); <SEP> 1,0, <SEP> t <SEP> (2CH-3)
<tb> <SEP> RMN <SEP> (CDCl) <SEP> s <SEP> ppm=7,28, <SEP> t <SEP> (H <SEP> aromatiques
<tb> <SEP> en <SEP> 4) <SEP> ; <SEP> 6,6, <SEP> d <SEP> (2 <SEP> H <SEP> aromati
<SEP> 52 <SEP> # <SEP> " <SEP> 6-OCH3 <SEP> C16H23NO3 <SEP> 277,35 <SEP> " <SEP> ques <SEP> en <SEP> 3 <SEP> et <SEP> 5) <SEP> ;<SEP> 4,12, <SEP> t <SEP> (CH-2O) <SEP> ; <SEP> 3,82
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<tb> <SEP> (CH-3CO).
<tb> <SEP> gross
<tb><SEP> Code <SEP> oulaire <SEP> merge
<tb><SEP> (C)
<tb><SEP> NMR <SEP> (CDCl3) <SEP>#<SEP> ppm = 6.55 <SEP> and <SEP> 6.9, d <SEP> (J = 9Hz)
<tb><SEP> (2 <SEP> H <SEP> aromatic <SEP> in <SEP> 4 <SEP> and <SEP>5);<SEP> 4.10, <SEP> t <SEP>(OCH2);
<tb><SEP> 49 <SEP>#<SEP> 2 <SEP> 2,6-diOCH3 <SEP> C16H23NO5 <SEP> 309.21 <SEP> Oil <SEP> 3.78 <SEP> and <SEP> 3.8, <SEP> s <SEP> (2CH-30) <SEP>;<SEP> 3,7, <SEP> m
<tb><SEP>(#)<SEP>;<SEP> 2.7, <SEP> T <SEP>(#);<SEP> 2.5, <SEP> s
<tb><SEP>(CH-3CO);<SEP> 2.6 <SEP> m <SEP>(#)
<tb><SEP> NMR <SEP> (CDCl3) <SEP>#SEP> ppm = 6, <SEP> 10, <SEP> s <SEP> (2 <SEP> H <SEP>)
<SEP> ques <SEP>);<SEP> 4.1, <SEP> t <SEP> (-OCH-2) <SEP>;<SEP> 3.76 <SEP> and <SEP> 3.80, <SEP> S
<tb><SEP> 50 <SEP>#<SEP> 2 <SEP> 4,6-DiOCH3 <SEP> C17H25NO4 <SEP> 307.38 <SEP>"<SEP> (20CH-3) <SEP>;<MS> 2.45 <SEP> s <SEP> (-COCH-3) <SEP>;<SEP> 2.7, <SEP> t
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<tb><SEP> NMR <SEP> (CDCl3) <SEP>#<SEP> ppm = 6.9 <SEP> to <SEP> 7.2, M <SEP> (3 <SEP> H <SEP> aro
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<tb><SEP> NMR <SEP> (CDCl) <SEP> s <SEP> ppm = 7.28, <SEP> t <SEP> (H <SEP> Aromatic
<tb><SEP> in <SEP> 4) <SEP>;<SEP> 6.6, <SEP> d <SEP> (2 <SEP> H <SEP> aromati
<SEP> 52 <SEP>#<SEP>"<SEP> 6-OCH3 <SEP> C16H23NO3 <SEP> 277.35 <SEP>"<SEP> ques <SEP> in <SEP> 3 <SEP> and <SEP > 5) <SEP>;<SEQ> 4,12, <SEP> t <SEP> (CH-2O) <SEP>;<SEP> 3.82
<tb><SEP> s <SEP> (CH-30) <SEP>;<SEP> 2.72 <SEP> t <SEP>(#)<SEP>;<SEP> 2.5 <SEP> S
<tb><SEP> (CH-3CO).
<Tb>

TABLEAU (I) (suite)

Figure img00070001
TABLE (I) (continued)
Figure img00070001

<SEP> Poids <SEP> Point <SEP> ANALYSE <SEP> ELEMENTAIRE
<tb> Numéro <SEP> Formule
<tb> <SEP> de <SEP> # <SEP> m <SEP> (R3)n <SEP> molé- <SEP> de <SEP> ou <SEP> SPECTRE <SEP> R.M.N.
<tb><SEP> Weight <SEP> Item <SEP> ANALYSIS <SEP> ELEMENTARY
<tb> Number <SEP> Formula
<tb><SEP> of <SEP>#<SEP> m <SEP> (R3) n <SEP> mole- <SEP> of <SEP> or <SEP> SPECTRUM <SEP> NMR
<Tb>

<SEP> brute
<tb> <SEP> Code <SEP> culaire <SEP> fusion
<tb> <SEP> ( C)
<tb> <SEP> RMN <SEP> (CDCl3) <SEP> # <SEP> ppm=6,58 <SEP> et <SEP> 6,9, <SEP> d <SEP> (2 <SEP> H
<tb> <SEP> aromatiques <SEP> en <SEP> 4 <SEP> et <SEP> 5); <SEP> 4,12,t <SEP> (OCH-2) <SEP> ;
<tb> <SEP> 53 <SEP> # <SEP> 2 <SEP> 3,6-diOCH3 <SEP> C14N21NO4 <SEP> 267,32 <SEP> Huile <SEP> 3,75 <SEP> et <SEP> 3,8f2,s <SEP> (2CH-3O) <SEP> ; <SEP> 2,65, <SEP> t
<tb> <SEP> (CH-2-N) <SEP> ; <SEP> 2,5, <SEP> s <SEP> (CM3CO) <SEP> ; <SEP> 2,32, <SEP> s
<tb> <SEP> (#)
<tb> <SEP> RMN <SEP> (CDCl30 <SEP> # <SEP> ppm= <SEP> 6,3 <SEP> s <SEP> (H <SEP> aromatiques
<tb> <SEP> en <SEP> 5); <SEP> 4,18, <SEP> t(OCH-2) <SEP> ; <SEP> 3,78 <SEP> , <SEP> 3,80 <SEP> et <SEP> 3,9,
<tb> <SEP> 54 <SEP> # <SEP> " <SEP> 3,4,6-triOCH3 <SEP> C17H27NO5 <SEP> 325,39 <SEP> " <SEP> s <SEP> (3CH-3); <SEP> 2,9 <SEP> t <SEP> (#) <SEP> ;<SEP> 2,6 <SEP> Q
<tb> <SEP> (#) <SEP> ; <SEP> 1,05, <SEP> t <SEP> (#)
<tb>
Exemple 2 : (chloro-4 phényl)-3 [diméthoxy-3,6 (pipéridinoéthoxy-:-2 phényl-1
propène-2 one-1 (II)
umero de code : 25
On laisse agiter à température ambiante pendant 4 heures, un mélange de 15,4 g de diméthoxy-3,6 (pipéridinoéthoxy)-2 acétophénone (III) obtenu à l'exemple précédent, de 7,1 g de parachlorobenzaldéhyde (IV) et de 0,5 g de sodium dans 150 ml de méthanol. Puis on dilue par de l'eau, extrait à l'acétate d'éthyle, lave à l'eau, évapore la phase organique et chromatographie le résidu sur colonne de silice.Par élution par le chloroforme pur, puis par le mélange chloroforme (98 %) - méthanol (2 %), on obtient 10,2 g (rendement = 48 %) du produit attendu (huileux) dont les caractéristiques sont répertoriées dans le tableau II ci-après.<SEP> gross
<tb><SEP> Code <SEP> cular <SEP> merge
<tb><SEP> (C)
<tb><SEP> NMR <SEP> (CDCl3) <SEP>#<SEP> ppm = 6.58 <SEP> and <SEP> 6.9, <SEP> d <SEP> (2 <SEP> H)
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<tb><SEP> (CH-2-N) <SEP>;<SEP> 2.5, <SEP> s <SEP> (CM3CO) <SEP>;<SEP> 2.32, <SEP> s
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<tb><SEP> NMR <SEP> (CDCl30 <SEP>#<SEP> ppm = <SEP> 6.3 <SEP> s <SEP> (H <SEP> Aromatic
<tb><SEP> in <SEP>5);<SEP> 4.18, <SEP> t (OCH-2) <SEP>;<SEP> 3.78 <SEP>, <SEP> 3.80 <SEP> and <SEP> 3.9,
<tb><SEP> 54 <SEP>#<SEP>"<SEP> 3,4,6-triOCH3 <SEP> C17H27NO5 <SEP> 325.39 <SEP>"<SEP> s <SEP> (3CH-3 ); <SEP> 2.9 <SEP> t <SEP>(#)<SEP>;<SEP> 2.6 <SEP> Q
<tb><SEP>(#)<SEP>;<SEP> 1.05, <SEP> t <SEP>(#)
<Tb>
Example 2: (4-chloro-phenyl) -3,6-dimethoxy-2-piperidinoethoxy-2-phenyl-1-phenyl
propene-2 one-1 (II)
umero of code: 25
A mixture of 15.4 g of 3,6-dimethoxy (piperidinoethoxy) -2-acetophenone (III) obtained in the preceding example and 7.1 g of parachlorobenzaldehyde (IV) is allowed to stir at ambient temperature for 4 hours. 0.5 g of sodium in 150 ml of methanol. Then it is diluted with water, extracted with ethyl acetate, washed with water, the organic phase is evaporated and the residue is chromatographed on a silica column. Elution with pure chloroform and then with the chloroform mixture ( 98%) - methanol (2%), there is obtained 10.2 g (yield = 48%) of the expected product (oily) whose characteristics are listed in Table II below.

Par le même procédé, mais à partir des réactifs correspondants, on obtient les composés de numéros de code : 24, 26 à 28, 43 et 44 figurant dans le tableau II.  By the same method, but from the corresponding reagents, the compounds of code numbers 24, 26 to 28, 43 and 44 appearing in Table II are obtained.

TABLEAU II

Figure img00090001
TABLE II
Figure img00090001

Figure img00090002
Figure img00090002

<SEP> Poids <SEP> Point <SEP> ANALYSE <SEP> ELEMENTAIRE
<tb> Numéro <SEP> Formule
<tb> <SEP> de <SEP> # <SEP> R <SEP> m <SEP> (R3)n <SEP> molé- <SEP> de <SEP> SPECTRE <SEP> R.M.N.
<tb><SEP> Weight <SEP> Item <SEP> ANALYSIS <SEP> ELEMENTARY
<tb> Number <SEP> Formula
<tb><SEP> of <SEP>#<SEP> R <SEP> m <SEP> (R3) n <SEP> mol- <SEP> of <SEP> SPECTRUM <SEP> NMR
<Tb>

<SEP> brute
<tb> <SEP> Code <SEP> culaire <SEP> fusion <SEP> SPECTRE <SEP> I.R.
<tb><SEP> gross
<tb><SEP> Code <SEP> cular <SEP> merge <SEP> SPECTER <SEP> IR
<Tb>

<SEP> ( C)
<tb> <SEP> RMN <SEP> (CDCl3) <SEP> # <SEP> ppm=6,5 <SEP> à <SEP> 7,6 <SEP> (7 <SEP> H <SEP> aroma
<SEP> tiques <SEP> et <SEP> CH=CH) <SEP> ; <SEP> 4,05 <SEP> t <SEP> (OCH-2) <SEP> ; <SEP> 3,7
<tb> <SEP> 24 <SEP> # <SEP> H <SEP> 2 <SEP> 3,6-diOCH3 <SEP> C24H29NO4 <SEP> 395,48 <SEP> Huile <SEP> et <SEP> 3,85 <SEP> s <SEP> (2CH-3O) <SEP> ; <SEP> 2,6 <SEP> t <SEP> (CH2-N) <SEP> ;
<tb> <SEP> 2,4 <SEP> et <SEP> 1,5 <SEP> m <SEP> (#)
<tb> <SEP> RMN <SEP> (CDCl3) <SEP> # <SEP> ppm=7,45, <SEP> s <SEP> (4 <SEP> protons)
<tb> <SEP> 25 <SEP> " <SEP> 4-Cl <SEP> " <SEP> " <SEP> C24H28ClNO4 <SEP> 429,93 <SEP> " <SEP> aromatiques <SEP> : <SEP> #) <SEP> ; <SEP> de <SEP> 6,60 <SEP> à
<tb> <SEP> 7,60, <SEP> m <SEP> (4 <SEP> protons <SEP> :<SEP> 2 <SEP> aromatiques <SEP> et
<tb> <SEP> -CH=CH-) <SEP> ; <SEP> 4,33, <SEP> t <SEP> (O-CH-2) <SEP> ; <SEP> 3,78 <SEP> s
<tb> <SEP> et <SEP> 3,90, <SEP> s <SEP> (2OCH-3) <SEP> ; <SEP> 2,90, <SEP> m
<tb> <SEP> (#) <SEP> ; <SEP> 1,70 <SEP> m <SEP> (#)
<tb> <SEP> IR <SEP> : <SEP> bandes <SEP> -CO-CH=CH- <SEP> à <SEP> 1650 <SEP> et
<tb> <SEP> 1630 <SEP> cm-1
<tb> <SEP> RMN <SEP> (CDCl3) <SEP> # <SEP> ppm=6,5 <SEP> à <SEP> 7,6, <SEP> m <SEP> (6 <SEP> H <SEP> aro
<SEP> matiques <SEP> et <SEP> CH=CH) <SEP> 4,05 <SEP> t <SEP> (OCH-2) <SEP> ;
<tb> <SEP> 26 <SEP> " <SEP> 4-F <SEP> " <SEP> " <SEP> C24H28FNO4 <SEP> 413,47 <SEP> " <SEP> 3,65 <SEP> et <SEP> 3,78 <SEP> s <SEP> (2CH3O) <SEP> ; <SEP> 2,55, <SEP> t
<tb> <SEP> (CH2-N) <SEP> ;<SEP> 2,35 <SEP> et <SEP> 1,4, <SEP> m <SEP> (#)
<tb> TABLEAU II

Figure img00100001
<SEP> (C)
<tb><SEP> NMR <SEP> (CDCl3) <SEP>#<SEP> ppm = 6.5 <SEP> to <SEP> 7.6 <SEP> (7 <SEP> H <SEP> aroma
<SEP> ticks <SEP> and <SEP> CH = CH) <SEP>;<SEP> 4.05 <SEP> t <SEP> (OCH-2) <SEP>;<SEP> 3,7
<tb><SEP> 24 <SEP>#<SEP> H <SEP> 2 <SEP> 3,6-diOCH3 <SEP> C24H29NO4 <SEP> 395.48 <SEP> Oil <SEP> and <SEP> 3, 85 <SEP> s <SEP> (2CH-30) <SEP>;<SEP> 2.6 <SEP> t <SEP> (CH2-N) <SEP>;
<tb><SEP> 2,4 <SEP> and <SEP> 1,5 <SEP> m <SEP>(#)
<tb><SEP> NMR <SEP> (CDCl3) <SEP>#<SEP> ppm = 7.45, <SEP> s <SEP> (4 <SEP> protons)
<tb><SEP> 25 <SEP>"<SEP> 4-Cl <SEP>"<SEP>"<SEP> C24H28ClNO4 <SEP> 429.93 <SEP>"<SEP> aromatic <SEP>: <SEP>#)<SEP>;<SEP> of <SEP> 6.60 <SEP> to
<tb><SEP> 7.60, <SE> m <SEP> (4 <SEP> protons <SEP>: <SEP> 2 <SEP> aromatic <SEP> and
<tb><SEP> -CH = CH-) <SEP>;<SEP> 4.33, <SEP> t <SEP> (O-CH-2) <SEP>;<SEP> 3.78 <SEP> s
<tb><SEP> and <SEP> 3.90, <SEP> s <SEP> (2OCH-3) <SEP>;<SEP> 2.90, <SEP> m
<tb><SEP>(#)<SEP>;<SEP> 1.70 <SEP> m <SEP>(#)
<tb><SEP> IR <SEP>: <SEP> tapes <SEP> -CO-CH = CH- <SEP> to <SEP> 1650 <SEP> and
<tb><SEP> 1630 <SEP> cm-1
<tb><SEP> NMR <SEP> (CDCl3) <SEP>#<SEP> ppm = 6.5 <SEP> to <SEP> 7.6, <SEP> m <SEP> (6 <SEP> H <SEP> aro
<SEP> MATERIALS <SEP> and <SEP> CH = CH) <SEP> 4.05 <SEP> t <SEP> (OCH-2) <SEP>;
<tb><SEP> 26 <SEP>"<SEP> 4-F <SEP>"<SEP>"<SEP> C24H28FNO4 <SEP> 413.47 <SEP>"<SEP> 3.65 <SEP> and <SEP> 3.78 <SEP> s <SEP> (2CH3O) <SEP>;<SEP> 2.55, <SEP> t
<tb><SEP> (CH2-N) <SEP>;<SEP> 2.35 <SEP> and <SEP> 1.4, <SEP> m <SEP>(#)
<tb> TABLE II
Figure img00100001

<SEP> Poids <SEP> Point <SEP> ANALYSE <SEP> ELEMENTAIRE
<tb> Numéro <SEP> Formule
<tb> <SEP> de <SEP> # <SEP> R <SEP> m <SEP> (R3)n <SEP> molé- <SEP> de <SEP> SPECTRE <SEP> R.M.N.
<tb><SEP> Weight <SEP> Item <SEP> ANALYSIS <SEP> ELEMENTARY
<tb> Number <SEP> Formula
<tb><SEP> of <SEP>#<SEP> R <SEP> m <SEP> (R3) n <SEP> mol- <SEP> of <SEP> SPECTRUM <SEP> NMR
<Tb>

<SEP> brute
<tb> <SEP> Code <SEP> culaire <SEP> fusion <SEP> SPECTRE <SEP> I.R.
<tb><SEP> gross
<tb><SEP> Code <SEP> cular <SEP> merge <SEP> SPECTER <SEP> IR
<Tb>

<SEP> ( C)
<tb> <SEP> RMN <SEP> (CDCl3) <SEP> # <SEP> ppm=6,5 <SEP> à <SEP> 7,5 <SEP> m <SEP> (6 <SEP> H <SEP> aro
<SEP> matiques <SEP> et <SEP> CH=CH) <SEP> ; <SEP> 4,1,t <SEP> (OCH2) <SEP> ;
<tb> <SEP> 27 <SEP> # <SEP> 4-CH3 <SEP> 2 <SEP> 3,6-diOCH3 <SEP> C25H31NO4 <SEP> 410,51 <SEP> Huile <SEP> 3,7 <SEP> et <SEP> 3,82 <SEP> s <SEP> (2CH3O)) <SEP> ; <SEP> 2,6, <SEP> t
<tb> <SEP> (CH2-N) <SEP> ; <SEP> 2,38 <SEP> et <SEP> 1,5 <SEP> m <SEP> (#)
<tb> <SEP> RMN <SEP> (CDCl3) <SEP> # <SEP> ppm=6,5 <SEP> à <SEP> 7,6,m <SEP> (6 <SEP> H <SEP> aro
<SEP> matiques <SEP> et <SEP> CH=CH); <SEP> 4,1,t <SEP> (OCH2),3,7,
<tb> <SEP> 28 <SEP> " <SEP> 4-OCH3 <SEP> 2 <SEP> " <SEP> C25H31NO5 <SEP> 425,51 <SEP> " <SEP> 3,78 <SEP> et <SEP> 3,82 <SEP> s <SEP> (3CH3O) <SEP> ; <SEP> 2,6, <SEP> t
<tb> <SEP> (CH2-N) <SEP> ; <SEP> 2,4 <SEP> et <SEP> 1,4, <SEP> m <SEP> (#)
<tb> <SEP> C24H34ClNO5 <SEP> % <SEP> C <SEP> H <SEP> N
<tb> <SEP> 29 <SEP> " <SEP> 2-OH <SEP> 2 <SEP> " <SEP> + <SEP> 4% <SEP> H2O <SEP> 470,81 <SEP> 88
<tb> <SEP> chlorhydrate <SEP> Cal. <SEP> 61,22 <SEP> 7,73 <SEP> 2,98
<tb> <SEP> Tr. <SEP> 61,50 <SEP> 7,93 <SEP> 2,97
<tb> <SEP> + <SEP> 4 <SEP> % <SEP> H2O <SEP> RMN <SEP> (CDCl3) <SEP> # <SEP> ppm=7,45 <SEP> s <SEP> (OH); <SEP> 6,5 <SEP> a
<tb> <SEP> 7,4, <SEP> m <SEP> (6H <SEP> aromatiques <SEP> et <SEP> CH=CH) <SEP> ;
<tb> <SEP> 30 <SEP> # <SEP> 3-OH <SEP> " <SEP> " <SEP> C24H29NO5 <SEP> 411,48 <SEP> Huile <SEP> 4,1,t <SEP> (OCH2) <SEP> ; <SEP> 3,65 <SEP> et <SEP> 3,8, <SEP> s <SEP> (2CH3O);
<tb> <SEP> 2,7,t <SEP> (CH2-N) <SEP> ;<SEP> 2,5 <SEP> et <SEP> 1,5, <SEP> m <SEP> (#)
<tb> TABLEAU II (suite0

Figure img00110001
<SEP> (C)
<tb><SEP> NMR <SEP> (CDCl3) <SEP>#<SEP> ppm = 6.5 <SEP> to <SEP> 7.5 <SEP> m <SEP> (6 <SEP> H <SEP > aro
<SEP> matters <SEP> and <SEP> CH = CH) <SEP>;<SEP> 4.1, t <SEP> (OCH2) <SEP>;
<tb><SEP> 27 <SEP>#<SEP> 4-CH3 <SEP> 2 <SEP> 3,6-diOCH3 <SEP> C25H31NO4 <SEP> 410.51 <SEP> Oil <SEP> 3.7 <SEP> and <SEP> 3.82 <SEP> s <SEP> (2CH3O)) <SEP>;<SEP> 2.6, <SE> t
<tb><SEP> (CH2-N) <SEP>;<SEP> 2.38 <SEP> and <SEP> 1.5 <SEP> m <SEP>(#)
<tb><SEP> NMR <SEP> (CDCl3) <SEP>#<SEP> ppm = 6.5 <SEP> to <SEP> 7.6, m <SEP> (6 <SEP> H <SEP> aro
<SEP> matters <SEP> and <SEP> CH = CH); <SEP> 4.1, t <SEP> (OCH2), 3.7,
<tb><SEP> 28 <SEP>"<SEP> 4-OCH3 <SEP> 2 <SEP>"<SEP> C25H31NO5 <SEP> 425.51 <SEP>"<SEP> 3.78 <SEP> and <MS> 3.82 <SEP> s <SEP> (3CH3O) <SEP>;<SEP> 2.6, <SEP> t
<tb><SEP> (CH2-N) <SEP>;<SEP> 2.4 <SEP> and <SEP> 1.4, <SEP> m <SEP>(#)
<tb><SEP> C24H34ClNO5 <SEP>% <SEP> C <SEP> H <SEP> N
<tb><SEP> 29 <SEP>"<SEP> 2-OH <SEP> 2 <SEP>"<SEP> + <SEP> 4% <SEP> H2O <SEP> 470.81 <SEP> 88
<tb><SEP> hydrochloride <SEP> Cal. <SEP> 61.22 <SEP> 7.73 <SEP> 2.98
<tb><SEP> Tr. <SEP> 61.50 <SEP> 7.93 <SEP> 2.97
<tb><SEP> + <SEP> 4 <SEP>% <SEP> H2O <SEP> NMR <SEP> (CDCl3) <SEP>#<SEP> ppm = 7.45 <SEP> s <SEP> (OH ); <SEP> 6.5 <SEP> a
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<tb> TABLE II (continued0
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<SEP> Poids <SEP> Point <SEP> ANALYSE <SEP> ELEMENTAIRE
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<tb> TABLEAU II (su ite)

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<SEP> (C)
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<tb> TABLE II (continued)
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<SEP> Poids <SEP> Point <SEP> ANALYSE <SEP> ELEMENTAIRE
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<tb> TABLEAU II (suite)

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<SEP> (C)
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<tb><SEP> and <SEP> 1,4, <SEP> m <SEP>(#)
<tb> TABLE II (continued)
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<SEP> Poids <SEP> Point <SEP> ANALYSE <SEP> ELEMENTAIRE
<tb> Numéro <SEP> Formule
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<tb><SEP> Weight <SEP> Item <SEP> ANALYSIS <SEP> ELEMENTARY
<tb> Number <SEP> Formula
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<Tb>

<SEP> brute
<tb> <SEP> Code <SEP> culaire <SEP> fusion <SEP> SPECTRE <SEP> I.R.
<tb><SEP> gross
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<Tb>

<SEP> ( C)
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<tb> TABLEAU II

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<SEP> (C)
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<tb><SEP> 39 <SEP>#<SEP> 4-OH <SEP> 2 <SEP> 4,6-diOCH3 <SEP> C24H29NO5 <SEP> 411.48 <SEP> Oil <SEP> s <SEP> (2 <SEP> H <SEP> aromatics <SEP> in <SEP> 3 <SEP> and <SEP> 5) <SEP>;<SEP> 4.1, <SEP> t
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<tb><SEP> (CH2-N) <SEP>;<SEP> 2.5, <SEP> m <SEP> and <SEP> 1.4, m <SEP>(#)
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<SEP> 41 <SEP>#<SEP>"<SEP>"<SEP> 3,4,6-triOCH3 <SEP> C24H31NO6 <SEP> 429.50 <SEP> 143 <SEP> ques <SEP> in <SEP >5);<SEP> 4.1, t <SEP> (OCH2) <SEP>;<SEP> 3,7,3,8 <SEP> and <SEP> 3,9
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<tb><SEP> q <SEP>(#)<SEP>;<SEP> 1,1, <SEP> t <SEP> (2CH3)
<tb> TABLE II
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<SEP> Poids <SEP> Point <SEP> ANALYSE <SEP> ELEMENTAIRE
<tb> Numéro <SEP> Formule
<tb> <SEP> de <SEP> # <SEP> R <SEP> m <SEP> (R3)n <SEP> molé- <SEP> de <SEP> SPECTRE <SEP> R.M.N.
<tb><SEP> Weight <SEP> Item <SEP> ANALYSIS <SEP> ELEMENTARY
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<tb><SEP> of <SEP>#<SEP> R <SEP> m <SEP> (R3) n <SEP> mol- <SEP> of <SEP> SPECTRUM <SEP> NMR
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<SEP> brute
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Exemple 3 : (hydroxy-4 phényl)-3 [diméthoxy-3,6 (pipéridinoéthoxy)-2 phényl-1
propène-2 one-1 (II)
Numéro de code : 31
A une solution de 12 g de diméthoxy-3,6 (pipéridinoéthoxy)-2 acétophénone (III) obtenu à l'exemple 1 et de 4,8 g de parahydroxybenzaldéhyde (IV) dans 60 ml d'eau, on ajoute lentement une solution de 16,8 g de pastilles de soude dans 18 ml d'eau. Puis on laisse agiter 5 heures à température ambiante, neutralise à l'aide d'acide chlorhydrique 4 N, extrait au chloroforme, lave à l'eau, sèche sur sulfate de sodium, filtre et évapore le solvant. On obtient le produit attendu sous forme cristallisée et avec un rendement de 47 %.<SEP> (C)
<tb><SEP>%<SEP> C <SEP> H <SEP> N
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<tb><SEP> Tr. <SEP> 73.74 <SEP> 7.14 <SEP> 2.85
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<SEP> matters <SEP> and <SEP> CH = CH) <SEP>;<SEP> 5.08 <SEP> and <SEP> 5.1 <SEP> s
<sep>SEP> 44 <SEP>"<SEP> 3,4-di <SEP>"<SEP> 3,6-diOCH3 <SEP> C38H42NO6 <SEP> 607.672 <SEP> Oil <SEP> (2CH2O) <SEP>;<SEP> 4.1, t <SEP> (OCH2) <SEP>;<SEP> 3.65 <SEP> and <SEP> 3.78, <SEP> s
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<Tb>
Example 3: (4-hydroxy-phenyl) -3 [3,6-dimethoxy-2- (piperidinoethoxy) -phenyl)
propene-2 one-1 (II)
Code number: 31
To a solution of 12 g of 3,6-dimethoxy (piperidinoethoxy) -2-acetophenone (III) obtained in Example 1 and 4.8 g of parahydroxybenzaldehyde (IV) in 60 ml of water, a solution is slowly added. 16.8 g of sodium hydroxide pellets in 18 ml of water. Then allowed to stir for 5 hours at room temperature, neutralized with 4 N hydrochloric acid, extracted with chloroform, washed with water, dried over sodium sulfate, filtered and the solvent evaporated. The expected product is obtained in crystalline form and with a yield of 47%.

Les caractéristiques de ce produit sont répertoriées dans le tableau II.  The characteristics of this product are listed in Table II.

Par le même procédé, mais à partir des réactifs correspondants, on obtient les composés de formule (II) et de numéros de code : 29, 30 et 32 à 42 figurant dans le tableau II.  By the same method, but from the corresponding reagents, the compounds of formula (II) and code numbers: 29, 30 and 32 to 42 appearing in Table II are obtained.

Exemple 4 : Chlorhydrate d'(hydroxy-4 phényl)-3 [diméthoxy-3,6 (pipéridino
éthoxy)-2 phényl]-1 propanone-1 (I)
Numéro de code : 2
On hydrogène, sous pression et température normales, pendant 2 heures, une solution de 14 g de composé de formule (II) de numéro de code 31 obtenu à l'exemple précédent et de 3,65 g de pastilles de potasse dans un mélange de 250 Ll d'eau et 250 ml d'éthanol en présence de nickel de Raney.Example 4: (4-Hydroxyphenyl) -3- (3,6-dimethoxy) hydrochloride (piperidino)
ethoxy) -2 phenyl] -1 propanone-1 (I)
Code number: 2
A solution of 14 g of compound of formula (II) of code number 31 obtained in the previous example and 3.65 g of potassium hydroxide pellets in a mixture of 250 L of water and 250 ml of ethanol in the presence of Raney nickel.

Puis on filtre, acidifie à l'aide d'acide chlorhydrique, concentre, évapore les solvants, reprend le résidu dans l'alcool bouillant et filtre à chaud.Then filtered, acidified with hydrochloric acid, concentrated, evaporated solvents, the residue in boiling alcohol and filtered hot.

On évapore le filtrat et chromatographie le résidu sur une colonne de silice.The filtrate is evaporated and the residue is chromatographed on a silica column.

Par élution par le mélange chlorure de méthylène (80 %) - méthanol (19 %) ammoniaque concentre (1 %), on obtient 11,3 g (rendement = 79 %) du produit attendu dont les caractéristiques sont répertoriées dans le tableau III ciaprès.Elution with a mixture of methylene chloride (80%) and methanol (19%) concentrated ammonia (1%) gives 11.3 g (yield = 79%) of the expected product, the characteristics of which are listed in Table III below. .

Par le même procédé, mais à partir des réactifs correspondants, on obtient le composé (I) de numéro de code 1 figurant dans le tableau III. By the same method, but from the corresponding reagents, there is obtained the compound (I) of code number 1 shown in Table III.

Exemple 5 : (hydroxy-4 phényl)-3 [ diméthoxy-3,6(pipéridinoéthoxy)-2phényl]-1
propanol (I)
Numéro de code 10
On porte au reflux, sous atmosphère d'azote, une solution de 10 g de composé (II) de numéro de code 31 obtenu à l'exemple 3, de 4,6 g de borohydrure de sodium, de 9,5 g de pyridine et de 2,5 g de soude dans 80 ml d'éthanol. Puis on dilue par de l'eau, acidifie à l'aide d'acide chlorhydrique concentré, neutralise à l'aide de bicarbonate de soude, extrait au chloroforme et sèche sur sulfate de sodium. Puis on filtre, évapore le filtrat, cristallise le résidu dans l'éther de pétrole et le lave plusieurs fois à l'aide d'éther éthylique. On obtient ainsi 3,8 g (Rendement = 33 %) du produit attendu dont les caractéristiques sont répertoriées dans le tableau III.Example 5: (4-hydroxy-phenyl) -3 [3,6-dimethoxy-2- (piperidinoethoxy) phenyl] -1-phenyl]
propanol (I)
Code number 10
A solution of 10 g of compound (II) of code number 31 obtained in Example 3, 4.6 g of sodium borohydride and 9.5 g of pyridine is refluxed under a nitrogen atmosphere. and 2.5 g of sodium hydroxide in 80 ml of ethanol. Then diluted with water, acidified with concentrated hydrochloric acid, neutralized with sodium bicarbonate, extracted with chloroform and dried over sodium sulfate. Then filtered, evaporated the filtrate, crystallizes the residue in petroleum ether and washed several times with ethyl ether. This gives 3.8 g (yield = 33%) of the expected product whose characteristics are listed in Table III.

Par ce même procédé, mais à partir des réactifs correspondants, on obtient les composés de formule (I) figurant dans le tableau III et de numéros de code : 3 à 9 et 11 à 23. By the same method, but from the corresponding reagents, the compounds of formula (I) appearing in Table III and of code numbers 3 to 9 and 11 to 23 are obtained.


Exemple 6 : (hydroxy-4 phényl)-3 [diméthoxy-3,6 (pipéridinoéthoxy)-2 phényl]-1
propanol (I)
Numéro de code : 10
A une solution de 16 g d'(hydroxy-4 phényl)-3 [diméthoxy-3,6 (pipéridinoéthoxy)-2 phényl]-1 propanone-1 (I) ( numéro de code 2 ; sous forme de base ), dans 100 ml de méthanol, on ajoute lentement par petites fractions un large excès de borohydrure de sodium (1 g). Puis on porte 30 mn à 500 C, évapore le solvant, reprend le résidu dans l'eau, neutralise à l'aide d'acide chlorhydrique 1 N, extrait au chlorure de méthylène, sèche sur sulfate de sodium, filtre et évapore le solvant. On obtient ainsi, avec un rendement de 85 %, un produit identique à celui obtenu à l'exemple 5.
Example 6: (4-hydroxy-phenyl) -3 [3,6-dimethoxy-2- (piperidinoethoxy) phenyl] phenyl]
propanol (I)
Code number: 10
To a solution of 16 g of 3- (4-hydroxyphenyl) -3- (3,6-dimethoxy-2- (piperidinoethoxy) phenyl] -propanone-1 (1) (code number 2, base form), in 100 ml of methanol, a large excess of sodium borohydride (1 g) is slowly added in small portions. Then it is heated for 30 minutes at 500 ° C., the solvent is evaporated, the residue is taken up in water, neutralized with 1N hydrochloric acid, extracted with methylene chloride, dried over sodium sulphate, filtered and the solvent evaporated. . A product identical to that obtained in Example 5 is thus obtained with a yield of 85%.

Par ce même procédé, mais à partir des réactifs correspondants, on obtient les composés de formule (I) et de numéros de code : 3 à 9 et 11 à 23 figurant dans le tableau III.  By the same method, but from the corresponding reagents, the compounds of formula (I) and of code numbers 3 to 9 and 11 to 23 appearing in Table III are obtained.

TABLEAU III

Figure img00170001
TABLE III
Figure img00170001

Figure img00170002
Figure img00170002

<SEP> Poids <SEP> Point <SEP> ANALYSE <SEP> ELEMENTAIRE
<tb> No.
<tb><SEP> Weight <SEP> Item <SEP> ANALYSIS <SEP> ELEMENTARY
<tb> No.
<Tb>

de <SEP> A <SEP> R <SEP> m <SEP> (R3)n <SEP> # <SEP> Formule <SEP> brute <SEP> molé- <SEP> de <SEP> Forme <SEP> OU <SEP> SPECTRE <SEP> R.M.N.
<tb><SEP> A <SEP> R <SEP> m <SEP> (R3) n <SEP>#<SEP> Formula <SEP> gross <SEP> mol- <SEP> of <SEP> Form <SEP> OR <SEP> SPECTRUM <SEP> NMR
<Tb>

Code <SEP> culaire <SEP> fusion
<tb> <SEP> ( C)
<tb> <SEP> % <SEP> C <SEP> H <SEP> N
<tb> <SEP> RMN <SEP> (CDCl3) <SEP> # <SEP> ppm=6,82 <SEP> m <SEP> et <SEP> 6, <SEP> 10, <SEP> s
<tb> <SEP> (6H <SEP> aromatiques0 <SEP> ; <SEP> 4,1,t <SEP> (OCH2) <SEP> ; <SEP> 3,72
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<tb> <SEP> COCH2CH2 <SEP> et <SEP> # <SEP> ); <SEP> 1,5,m
<tb> <SEP> (CH2CH2CH2)
<tb> <SEP> Cal. <SEP> 64,06 <SEP> 7,17 <SEP> 3,11
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<tb> <SEP> Tr. <SEP> 63,93 <SEP> 7,09 <SEP> 3,08
<tb> <SEP> Cal.<SEP> 72,15 <SEP> 8,33 <SEP> 3,51
<tb> <SEP> 3 <SEP> -CH-CH2-CH2 <SEP> H <SEP> " <SEP> " <SEP> " <SEP> C24H33NO4 <SEP> 399,51 <SEP> 79 <SEP> Base
<tb> <SEP> Tr. <SEP> 72,04 <SEP> 8,51 <SEP> 8,45
<tb> <SEP> OH <SEP> Cal. <SEP> 69,04 <SEP> 7,73 <SEP> 3,36
<tb> <SEP> 4 <SEP> " <SEP> 4-F <SEP> " <SEP> " <SEP> " <SEP> C24H32FNO4 <SEP> 417,50 <SEP> Huile <SEP> "
<tb> <SEP> Tr. <SEP> 68,49 <SEP> 7,56 <SEP> 3,15
<tb> TABLEAU III (suite)

Figure img00180001
Code <SEP> cular <SEP> merge
<tb><SEP> (C)
<tb><SEP>%<SEP> C <SEP> H <SEP> N
<tb><SEP> NMR <SEP> (CDCl3) <SEP>#<SEP> ppm = 6.82 <SEP> m <SEP> and <SEP> 6, <SEP> 10, <SEP> s
<tb><SEP> (6H <SEP> aromatics0 <SEP>;<SEQ> 4.1, t <SEP> (OCH2) <SEP>;<SEQ> 3.72
<tb><SEP> 1 <SEP> -CD-CH2-CH2 <SEP> 4-OH <SEP> 2 <SEP>#<SEP> 4, o-diOCH3 <SEP> C24H31NO5 <SEP> 413.49 <SEP > 88 <SEP> and <SEP> 3.8 <SEP> s <SEP>(2CH3O);<SEP> 2.4 <SEP> to <SEP> 3, m <SEP> (10 <SEP> H:
<tb><SEP> COCH2CH2 <SEP> and <SEP>#<SEP>);<SEP> 1.5, m
<tb><SEP> (CH2CH2CH2)
<tb><SEP> Cal. <SEP> 64.06 <SEP> 7.17 <SEP> 3.11
<tb><SEP> 2 <SEP> -CD-CH2-CH2- <SEP>"<SEP>"<SEP>"<SEP> 3,6-diOCH3 <SEP> C24H32ClNO5 <SEP> 449.96 <SEP> 181 <SEP> HCl
<tb><SEP> Tr. <SEP> 63.93 <SEP> 7.09 <SEP> 3.08
<tb><SEP> Cal. <SEP> 72.15 <SEP> 8.33 <SEP> 3.51
<tb><SEP> 3 <SEP> -CH-CH2-CH2 <SEP> H <SEP>"<SEP>"<SEP>"<SEP> C24H33NO4 <SEP> 399.51 <SEP> 79 <SEP> Base
<tb><SEP> Tr. <SEP> 72.04 <SEP> 8.51 <SEP> 8.45
<tb><SEP> OH <SEP> Cal. <SEP> 69.04 <SEP> 7.73 <SEP> 3.36
<tb><SEP> 4 <SEP>"<SEP> 4-F <SEP>"<SEP>"<SEP>"<SEP> C24H32FNO4 <SEP> 417,50 <SEP> Oil <SEP>"
<tb><SEP> Tr. <SEP> 68.49 <SEP> 7.56 <SEP> 3.15
<tb> TABLE III (continued)
Figure img00180001

<SEP> Poids <SEP> Point <SEP> ANALYSE <SEP> ELEMENTAIRE
<tb> No.
<tb><SEP> Weight <SEP> Item <SEP> ANALYSIS <SEP> ELEMENTARY
<tb> No.
<Tb>

de <SEP> A <SEP> R <SEP> m <SEP> # <SEP> (R3)n <SEP> Formule <SEP> brute <SEP> molé- <SEP> de <SEP> Forme <SEP> OU <SEP> SPECTRE <SEP> R.M.N.
<tb><SEP> A <SEP> R <SEP> m <SEP>#<SEP> (R3) n <SEP> Formula <SEP> gross <SEP> mol- <SEP> of <SEP> Form <SEP> OR <SEP> SPECTRUM <SEP> NMR
<Tb>

Code <SEP> culaire <SEP> fusion
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<tb> <SEP> Cal. <SEP> 69,90 <SEP> 8,21 <SEP> 3,26
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<tb> <SEP> Tr. <SEP> 69,25 <SEP> 8,33 <SEP> 3,14
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<tb> <SEP> + <SEP> 4 <SEP> % <SEP> H2O
<tb> <SEP> Tr. <SEP> 61,50 <SEP> 7,93 <SEP> 2,97
<tb> TABLEAU III (suite)

Figure img00190001
Code <SEP> cular <SEP> merge
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<tb><SEP> HCl <SEP> + <SEP> Cal. <SEP> 61.22 <SEP> 7.73 <SEP> 2.48
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<tb><SEP> Tr. <SEP> 61.50 <SEP> 7.93 <SEP> 2.97
<tb> TABLE III (continued)
Figure img00190001

<SEP> Poids <SEP> Point <SEP> ANALYSE <SEP> ELEMENTAIRE
<tb> No.
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<tb> No.
<Tb>

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<tb><SEP> A <SEP> R <SEP> m <SEP>#<SEP> (R3) n <SEP> Formula <SEP> gross <SEP> mol- <SEP> of <SEP> Form <SEP> OR <SEP> SPECTRUM <SEP> NMR
<Tb>

Code <SEP> culaire <SEP> fusion
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<tb> TABLEAU III (suite0

Figure img00200001
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<tb> TABLE III (continued0
Figure img00200001

<SEP> Poids <SEP> Point <SEP> ANALYSE <SEP> ELEMENTAIRE
<tb> No.
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<tb> No.
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Code <SEP> culaire <SEP> fusion
<tb> <SEP> ( C) <SEP> % <SEP> C <SEP> H <SEP> N
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<tb> TABLEAU III (suite)

Figure img00210001
Code <SEP> cular <SEP> merge
<tb><SEP> (C) <SEP>% <SEP> C <SEP> H <SEP> N
<tb><SEP> Cal. <SEP> 68.80 <SEP> 7.78 <SEP> 3.49
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<tb><SEP> Tr. <SEP> 68.14 <SEP> 7.84 <SEP> 3.52
<tb><SEP> 3/4
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<tb><SEP> triOCH3 <SEP> + <SEP> 3/4 <SEP> HOOC-COOH
<tb><SEP> Tr. <SEP> 61.89 <SEP> 7.32 <SEP> 2.73
<tb><SEP> Cal. <SEP> 67.39 <SEP> 7.92 <SEP> 3.14
<tb><SEP> 15 <SEP>"<SEP>"<SEP>"<SEP>"<SEP> 4,5,6- <SEP> C25H36NO6 <SEP> 445.54 <SEP> 177 <SEP> Base
<tb><SEP> triOCH3
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<tb><SEP> 0.5 <SEP> oxa
<SEP> C24H32NO6 <SEP> late <SEP> Cal <SEP> 66.17 <SEP> 8.00 <SEP> 3.22
<tb><SEP> 16 <SEP>"<SEP>"<SEP>"<SEP>"<SEP> 6-OH <SEP> 435.56 <SEP> 148 <SEP> + <SEP> 1.2 <SEP>%
<tb><SEP> + <SEP> 1,2 <SEP> 5 <SEP> H2O <SEP> H2O
<tb><SEP> Tr. <SEP> 66.32 <SEP> 7.62 <SEP> 3.17
<tb> TABLE III (continued)
Figure img00210001

<SEP> Poids <SEP> Point <SEP> ANALYSE <SEP> ELEMENTAIRE
<tb> No.
<tb><SEP> Weight <SEP> Item <SEP> ANALYSIS <SEP> ELEMENTARY
<tb> No.
<Tb>

de <SEP> A <SEP> R <SEP> m <SEP> # <SEP> (R3)n <SEP> Formule <SEP> brute <SEP> molé- <SEP> de <SEP> Forme <SEP> OU <SEP> SPECTRE <SEP> R.M.N.
<tb><SEP> A <SEP> R <SEP> m <SEP>#<SEP> (R3) n <SEP> Formula <SEP> gross <SEP> mol- <SEP> of <SEP> Form <SEP> OR <SEP> SPECTRUM <SEP> NMR
<Tb>

Code <SEP> culaire <SEP> fusion
<tb> <SEP> ( C) <SEP> % <SEP> C <SEP> H <SEP> N
<tb> <SEP> Cal. <SEP> 66,17 <SEP> 7,48 <SEP> 3,36
<tb> <SEP> 17 <SEP> -CH-CH2-CH2- <SEP> 4-OH <SEP> 2 <SEP> # <SEP> 3,6-diOCH3 <SEP> C23H31NO6 <SEP> 417,49 <SEP> 107 <SEP> Base
<tb> <SEP> OH
<tb> <SEP> Tr. <SEP> 65,88 <SEP> 7,70 <SEP> 3,47
<tb> <SEP> C21H29N96 <SEP> Base <SEP> + <SEP> Cal. <SEP> 66,43 <SEP> 7,83 <SEP> 3,69
<tb> <SEP> 18 <SEP> " <SEP> " <SEP> " <SEP> # <SEP> " <SEP> 379,70 <SEP> 105 <SEP> 1,1 <SEP> %
<tb> <SEP> + <SEP> 1,1 <SEP> %
<tb> <SEP> H2O
<tb> <SEP> Tr. <SEP> 66,03 <SEP> 7,98 <SEP> 3,86
<tb> <SEP> Cal. <SEP> 66,49 <SEP> 8,14 <SEP> 3,23
<tb> <SEP> 19 <SEP> " <SEP> " <SEP> " <SEP> # <SEP> 3,4,6- <SEP> C24H35NO6 <SEP> 433,53 <SEP> 112 <SEP> Base
<tb> <SEP> triOCH3
<tb> <SEP> Tr. <SEP> 66,40 <SEP> 8,48 <SEP> 2,93
<tb> <SEP> C25H33NO8 <SEP> Oxalate <SEP> Cal.<SEP> 62,07 <SEP> 7,07 <SEP> 2,90
<tb> <SEP> 20 <SEP> " <SEP> " <SEP> " <SEP> " <SEP> 3-OCH3 <SEP> 483,75 <SEP> 103 <SEP> + <SEP> 1,7 <SEP> %
<tb> <SEP> + <SEP> 1,7 <SEP> % <SEP> H2O <SEP> H2O
<tb> <SEP> Tr. <SEP> 62,24 <SEP> 7,14 <SEP> 3,04
<tb> TABLEAU III (suite)

Figure img00220001
Code <SEP> cular <SEP> merge
<tb><SEP> (C) <SEP>% <SEP> C <SEP> H <SEP> N
<tb><SEP> Cal. <SEP> 66.17 <SEP> 7.48 <SEP> 3.36
<sep> 17 <SEP> -CH-CH2-CH2- <SEP> 4-OH <SEP> 2 <SEP>#<SEP> 3,6-diOCH3 <SEP> C23H31NO6 <SEP> 417.49 <SEP> 107 <SEP> Base
<tb><SEP> OH
<tb><SEP> Tr. <SEP> 65.88 <SEP> 7.70 <SEP> 3.47
<tb><SEP> C21H29N96 <SEP> Base <SEP> + <SEP> Cal. <SEP> 66.43 <SEP> 7.83 <SEP> 3.69
<tb><SEP> 18 <SEP>"<SEP>"<SEP>"<SEP>#<SEP>"<SEP> 379.70 <SEP> 105 <SEP> 1.1 <SEP>%
<tb><SEP> + <SEP> 1,1 <SEP>%
<tb><SEP> H2O
<tb><SEP> Tr. <SEP> 66.03 <SEP> 7.98 <SEP> 3.86
<tb><SEP> Cal. <SEP> 66.49 <SEP> 8.14 <SEP> 3.23
<tb><SEP> 19 <SEP>"<SEP>"<SEP>"<SEP>#<SEP> 3,4,6- <SEP> C24H35NO6 <SEP> 433.53 <SEP> 112 <SEP> Base
<tb><SEP> triOCH3
<tb><SEP> Tr. <SEP> 66.40 <SEP> 8.48 <SEP> 2.93
<tb><SEP> C25H33NO8 <SEP> Oxalate <SEP> Cal <SEP> 62.07 <SEP> 7.07 <SEP> 2.90
<tb><SEP> 20 <SEP>"<SEP>"<SEP>"<SEP>"<SEP> 3-OCH3 <SEP> 483.75 <SEP> 103 <SEP> + <SEP> 1.7 <SEP>%
<tb><SEP> + <SEP> 1.7 <SEP>% <SEP> H2O <SEP> H2O
<tb><SEP> Tr. <SEP> 62,24 <SEP> 7,14 <SEP> 3,04
<tb> TABLE III (continued)
Figure img00220001

<SEP> Poids <SEP> Point <SEP> ANALYSE <SEP> ELEMENTAIRE
<tb> No.
<tb><SEP> Weight <SEP> Item <SEP> ANALYSIS <SEP> ELEMENTARY
<tb> No.
<Tb>

de <SEP> A <SEP> R <SEP> m <SEP> # <SEP> (R3)n <SEP> Formule <SEP> brute <SEP> molé- <SEP> de <SEP> Forme <SEP> OU <SEP> SPECTRE <SEP> R.M.N.
<tb><SEP> A <SEP> R <SEP> m <SEP>#<SEP> (R3) n <SEP> Formula <SEP> gross <SEP> mol- <SEP> of <SEP> Form <SEP> OR <SEP> SPECTRUM <SEP> NMR
<Tb>

Code <SEP> culaire <SEP> fusion
<tb> <SEP> ( C) <SEP> % <SEP> C <SEP> H <SEP> N
<tb> <SEP> RMN <SEP> (CDCl3) <SEP> # <SEP> ppm=6,8 <SEP> à <SEP> 7,5,m <SEP> 9 <SEP> H)
<tb> <SEP> Oxalate <SEP> aromatiques) <SEP> ; <SEP> 6,25,s <SEP> (2 <SEP> H <SEP> aroti
<SEP> 21 <SEP> -CH-CH2-CH2- <SEP> # <SEP> 2 <SEP> # <SEP> 4,6-diOCH3 <SEP> C31H39NO5 <SEP> 505,63 <SEP> Huile <SEP> + <SEP> 1,7 <SEP> % <SEP> ques <SEP> en <SEP> 3 <SEP> et <SEP> 5); <SEP> 5,05 <SEP> s <SEP> (COH2-#);
<tb> <SEP> H2O <SEP> 5,1,m <SEP> (CH-O); <SEP> 4,1m <SEP> (OH <SEP> et <SEP> OCH2)
<tb> <SEP> OH <SEP> 3,8 <SEP> s <SEP> (2CH3O) <SEP> ; <SEP> 2 <SEP> à <SEP> 2,3 <SEP> M <SEP> (10 <SEP> H
<tb> <SEP> -CH2-CH2 <SEP> et <SEP> #) <SEP> ; <SEP> 1,4 <SEP> A <SEP> 1,8
<tb> <SEP> m <SEP> (#)
<tb> <SEP> RMN <SEP> (CDCl3) <SEP> # <SEP> ppm=7,2 <SEP> à <SEP> 7,6, <SEP> M <SEP> (10 <SEP> H)
<tb> <SEP> benzyliques) <SEP> ;<SEP> 6,6 <SEP> à <SEP> 6,9 <SEP> m <SEP> (5 <SEP> H <SEP> aro
<SEP> matiques) <SEP> ; <SEP> 5,1,s <SEP> (3OCH2M) <SEP> ; <SEP> 5 <SEP> à
<tb> <SEP> 5,3, <SEP> m <SEP> (CH <SEP> et <SEP> CH-O) <SEP> ; <SEP> 4, <SEP> et <SEP> 3,4 <SEP> m
<tb> <SEP> OH <SEP> (OCH2) <SEP> ; <SEP> 3,7 <SEP> et <SEP> 3,78, <SEP> s <SEP> (2OH3O);
<tb> <SEP> 22 <SEP> -CH-CH2-CH2- <SEP> 3,4-di <SEP> " <SEP> " <SEP> 3,6-diOCH3 <SEP> C38H45NO6 <SEP> 611,75 <SEP> " <SEP> Base <SEP> 2,2 <SEP> à <SEP> 2,6 <SEP> m <SEP> et <SEP> 1,4 <SEP> A <SEP> 1,8, <SEP> m
<tb> <SEP> # <SEP> (CH2CH2 <SEP> et <SEP> #)
<tb> <SEP> C24H34ClNO6 <SEP> HCl <SEP> + <SEP> Cal. <SEP> 58,63 <SEP> 7,61 <SEP> 2,85
<tb> <SEP> 23 <SEP> " <SEP> 3,4-diOH <SEP> " <SEP> " <SEP> " <SEP> 491,57 <SEP> 140 <SEP> 4,8 <SEP> %
<tb> <SEP> + <SEP> 4,8 <SEP> % <SEP> H2O <SEP> H2O
<tb> <SEP> Tr.<SEP> 58,66 <SEP> 7,42 <SEP> 2,67
<tb>
Exemple 7 : parabenzyloxyphényl-3 .[(pipéridino-2 éthoxy)-2 diméthoxy-4,6
phénylj-1 hydroxy-1 propane (I)
Numéro de code : 21
On porte pendant 90 mn au reflux une suspension de 0,5 g de parabenzyloxyphényl-3 E(pipéridino-2 éthoxy)-2 diméthoxy-4,6 phényl]-1 propène-2 one-1 (IIa) (numéro de code 43) et de 0,2 g de borohydrure de sodium dans 10 D;1 d'éthanol et 1 à 2 gouttes de soude concentrée. Puis on dilue par de l'eau, extrait à l'acétate d'éthyle, lave à l'eau, sèche sur sulfate de sodium, filtre et évapore le filtrat.On obtient ainsi 0,4 g (rendement = 80 %) du produit attendu (huileux) dont les caractéristiques sont répertoriées dans le tableau III.Code <SEP> cular <SEP> merge
<tb><SEP> (C) <SEP>% <SEP> C <SEP> H <SEP> N
<tb><SEP> NMR <SEP> (CDCl3) <SEP>#<SEP> ppm = 6.8 <SEP> to <SEP> 7.5, m <SEP> 9 <SEP> H)
<tb><SEP> Oxalate <SEP> aromatics) <SEP>;<SEP> 6.25, s <SEP> (2 <SEP> H <SEP> aroti
<SEP> 21 <SEP> -CH-CH2-CH2- <SEP>#<SEP> 2 <SEP>#<SEP> 4,6-diOCH3 <SEP> C31H39NO5 <SEP> 505.63 <SEP> Oil <SEP > + <SEP> 1.7 <SEP>% <SEP> ques <SEP> in <SEP> 3 <SEP> and <SEP>5);<SEP> 5.05 <SEP> s <SEP> (COH2- #);
<tb><SEP> H2O <SEP> 5.1, m <SEP>(CH-O);<SEP> 4.1m <SEP> (OH <SEP> and <SEP> OCH2)
<tb><SEP> OH <SEP> 3.8 <SEP> s <SEP> (2CH3O) <SEP>;<SEP> 2 <SEP> to <SEP> 2,3 <SEP> M <SEP> (10 <SEP> H
<tb><SEP> -CH2-CH2 <SEP> and <SEP>#)<SEP>;<SEP> 1.4 <SEP> A <SEP> 1.8
<tb><SEP> m <SEP>(#)
<tb><SEP> NMR <SEP> (CDCl3) <SEP>#<SEP> ppm = 7.2 <SEP> to <SEP> 7.6, <SEP> M <SEP> (10 <SEP> H)
<tb><SEP> benzyl) <SEP>;<SEP> 6.6 <SEP> to <SEP> 6.9 <SEP> m <SEP> (5 <SEP> H <SEP> aro
<SEP> topics) <SEP>;<SEP> 5.1, s <SEP> (30CH2M) <SEP>;<SEP> 5 <SEP> to
<tb><SEP> 5.3, <SEP> m <SEP> (CH <SEP> and <SEP> CH-O) <SEP>;<SEP> 4, <SEP> and <SEP> 3,4 <SEP> m
<tb><SEP> OH <SEP> (OCH2) <SEP>;<SEP> 3.7 <SEP> and <SEP> 3.78, <SEP> s <SEP>(2OH3O);
<sep>SEP> 22-SEP-CH 2 CH 2 -CH 2 SEP 3,4-di-SEP-SEP-3,6-diOCH 3 -MSP-C 38 H 45 NO 6 SEP 611, <SEP><SEP> Base <SEP> 2.2 <SEP> to <SEP> 2.6 <SEP> m <SEP> and <SEP> 1.4 <SEP> To <SEP> 1.8, <SEP> m
<tb><SEP>#<SEP> (CH2CH2 <SEP> and <SEP>#)
<tb><SEP> C24H34ClNO6 <SEP> HCl <SEP> + <SEP> Cal. <SEP> 58.63 <SEP> 7.61 <SEP> 2.85
<tb><SEP> 23 <SEP>"<SEP> 3,4-DiOH <SEP>"<SEP>"<SEP>"<SEP> 491.57 <SEP> 140 <SEP> 4.8 <SEP> %
<tb><SEP> + <SEP> 4,8 <SEP>% <SEP> H2O <SEP> H2O
<tb><SEP> Tr. <SEP> 58.66 <SEP> 7.42 <SEQ> 2.67
<Tb>
EXAMPLE 7 Parabenzyloxyphenyl-3 - [(2-piperidino-ethoxy) -2-dimethoxy-4,6
phenyl-1-hydroxy-1 propane (I)
Code number: 21
A suspension of 0.5 g of 3-parabenzyloxyphenyl-3- (2-piperidino-ethoxy) -2-dimethoxy-phenyl-1-propen-2-one-1 (IIa) is refluxed for 90 minutes (code number 43). and 0.2 g of sodium borohydride in 10 1 of ethanol and 1 to 2 drops of concentrated sodium hydroxide. Then it is diluted with water, extracted with ethyl acetate, washed with water, dried over sodium sulphate, filtered and the filtrate is evaporated. This gives 0.4 g (yield = 80%) of the expected product (oily) whose characteristics are listed in Table III.

Par le même procédé, mais à partir des réactifs correspondants, on obtient les composés de formule (I) de numéros de code : 3 à 7 et 22 figurant dans le tableau III. By the same method, but from the corresponding reagents, the compounds of formula (I) of code numbers 3 to 7 and 22 appearing in Table III are obtained.

Exemple 8 : Chlorhydrate du (dihydroxy-3,4) phényl-3[(pipéridino-2 éthoxy)-2
diméthoxy-3,6 phényl]-1 hydroxy-1 propane (I)
Numéro de code : 23
On hydrogènolyse, en autoclave, sous une pression de 4 bars, à une température de 300 C, pendant 7 heures, une suspension de 13 g de composé (I) de numéro de code 22, et de 1,3 g de palladium sur charbon à 10 % dans 300 ml d'éthanol et 1 à 2 gouttes d'éthanol chlorhydrique 5 N. Puis on filtre, reprend le résidu dans le chloroforme, lave à l'aide d'une solution diluée d'ammoniaque,puis à l'eau, sèche sur sulfate de sodium, filtre, évapore le filtrat et cristallise le résidu dans l'éther de pétrole.Le précipité obtenu est dissous dans l'éthanol, on ajoute de l'éthanol chlorhydrique, évapore le solvant et cristallise le résidu dans l'éther. On obtient 2,3 g (Rendement = 22 %) du produit attendu dont les caractéristiques sont répertoriées dans le tableau III.Example 8: (3,4-Dihydroxy) -3-phenyl-3- (2-piperidinoethoxy) hydrochloride
3,6-dimethoxyphenyl] -1-hydroxy-propane (I)
Code number: 23
A suspension of 13 g of compound (I) of code number 22 and 1.3 g of palladium on carbon is hydrogenolyzed in an autoclave at a pressure of 4 bar at a temperature of 300 ° C. for 7 hours. at 10% in 300 ml of ethanol and 1 to 2 drops of 5N hydrochloric ethanol. Then the mixture is filtered, the residue is taken up in chloroform, washed with a dilute solution of ammonia, and then with water, dried over sodium sulphate, filtered, the filtrate is evaporated and the residue is crystallized from petroleum ether. The precipitate obtained is dissolved in ethanol, hydrochloric ethanol is added, the solvent is evaporated and the residue is crystallized. ether. 2.3 g (yield = 22%) of the expected product are obtained whose characteristics are listed in Table III.

Par le même procédé,. mais à partir des réactifs correspondants, on obtient les composés de formule (I) de numéro de codes 8 à 20 figurant dans le tableau III. By the same process ,. but from the corresponding reagents, the compounds of formula (I) of code number 8 to 20 appearing in Table III are obtained.

Les composés de formule (I) et leurs sels ont été étudiés chez l'animal de laboratoire et ont montré des activités pharmacologiques et notamment une activité inhibitrice des transferts trans-membranaires du calcium. The compounds of formula (I) and their salts have been studied in experimental animals and have shown pharmacological activities and in particular an inhibitory activity of trans-membrane transfer of calcium.

Ces activités ont été particulièrement mises en évidence par le test de la dépolarisation des artères coronaires isolées de chien, effectué selon le protocole suivant. These activities were particularly highlighted by the depolarization test of the isolated coronary arteries of dogs, carried out according to the following protocol.

Des chiens, des deux sexes, de 12 à 25 kg sont anesthésiés à l'aide de pentobarbital sodique (30 mg/kgi.v.) et la branche interventriculaire de l'artère coronaire gauche est prélevée. Des fragments sont découpés dans la portion proximale (1,5 cm de longueur et de diamètre 2 mm) et distale (0,5 à 1 cm de longueur et de diamètre # 0,5 mm) et sont maintenus dans un bain de Tyrode à 370 C équilibré par un flux constant d'un mélange de 95 % d'oxygène et de 5 % de gaz carbonique. Ils sont reliés à un myographe isotonique sous une tension de 1,5 g pour le fragment provenant de la portion proximale (fragment proximal) et de 0,2 g pour le fragment provenant de la portion distale (fragment distal).Une heure après obtention de l'équilibre, le milieu de survie est remplacé par un milieu hyperpotassique (35 m M/1) et les muscles lisses se contractent. L'addition des dérivés de formule (I) ou de leurs sels provoque alors une relaxation de ces muscles. Dogs of both sexes weighing 12 to 25 kg are anesthetized with pentobarbital sodium (30 mg / kg / v) and the interventricular branch of the left coronary artery is removed. Fragments are cut in the proximal portion (1.5 cm in length and 2 mm in diameter) and distal (0.5 to 1 cm in length and in diameter 0.5 mm) and are kept in a Tyrode bath at 370 C balanced by a constant flow of a mixture of 95% oxygen and 5% carbon dioxide. They are connected to an isotonic myograph at a tension of 1.5 g for the fragment from the proximal portion (proximal fragment) and 0.2 g for the fragment from the distal portion (distal fragment). One hour after obtaining from equilibrium, the survival medium is replaced by a hyperpotassium medium (35 mM / 1) and the smooth muscles contract. The addition of the derivatives of formula (I) or of their salts then causes a relaxation of these muscles.

Quelques résultats obtenus avec les dérivés de formule (I) et de leurs sels dans le test précité sont rassemblés à titre d'exemples dans le tableau IV ci-après qui répertorie par ailleurs la toxicité aiguë des composés testés et qui est estimée chez la souris selon la méthode de MILLER et
TAINTER (Proc. Soc. Exp. Biol.Med. (1944), 57, 261)
TABLEAU IV

Figure img00240001
Some results obtained with the derivatives of formula (I) and their salts in the abovementioned test are summarized as examples in Table IV below, which also lists the acute toxicity of the compounds tested and which is estimated in mice. according to the method of MILLER and
TAINTER (Proc.Soc.Expl., Biol.Med. (1944), 57, 261)
TABLE IV
Figure img00240001

<SEP> Dose <SEP> de <SEP> dérivé <SEP> testé <SEP> provoquant <SEP> une
<tb> Numéro <SEP> DL <SEP> <SEP> Souris <SEP> diminution <SEP> de <SEP> 50 <SEP> % <SEP> de <SEP> la <SEP> contraction
<tb> <SEP> de <SEP> induite <SEP> par <SEP> le <SEP> milieu <SEP> hyperpotassique
<tb> <SEP> (mg/kg/i.v.)
<tb> <SEP> Code <SEP> [IC <SEP> 50 <SEP> (Moles)]
<tb> <SEP> fragment <SEP> proximal <SEP> fragment <SEP> distal
<tb> <SEP> 2 <SEP> 14 <SEP> 6,4.10-6 <SEP> 1,3.10-6
<tb> <SEP> 5 <SEP> 33 <SEP> 1,6.10-6 <SEP> 5,4.10-7
<tb> <SEP> 10 <SEP> 20 <SEP> 2,1.10-7 <SEP> 1,9.10-7
<tb> <SEP> 12 <SEP> 23 <SEP> 9.10-8 <SEP> 1
<tb> <SEP> 14 <SEP> 33 <SEP> 2,910-7 <SEP> 2,4.10-7
<tb>
L'écart entre les doses toxiques et les doses actives permet l'emploi en thérapeutique des dérivés de formule (I) et de leurs sels, entre autres pour le traitement des affections liées à une perturbation des mouvements intra et extra cellulaire du calcium et notamment des troubles du système cardiovasculaire, particulièrement comme antiangoreux, antiarhytmiques, antihypertenseurs et vasodilatateurs.<SEP> Dose <SEP> of <SEP> derived <SEP> tested <SEP> causing <SEP> a
<tb> Number <SEP> DL <SEP><SEP> Mouse <SEP> decrease <SEP> of <SEP> 50 <SEP>% <SEP> of <SEP> the <SEP> contraction
<tb><SEP> of <SEP> induced <SEP> by <SEP> the <SEP> medium <SEP> hyperpotassium
<tb><SEP> (mg / kg / iv)
<tb><SEP> Code <SEP> [IC <SEP> 50 <SEP> (Moles)]
<tb><SEP> fragment <SEP> proximal <SEP> fragment <SEP> distal
<tb><SEP> 2 <SEP> 14 <SEP> 6,4.10-6 <SEP> 1,3,10-6
<tb><SEP> 5 <SEP> 33 <SEP> 1,6.10-6 <SEP> 5,4,10-7
<tb><SEP> 10 <SEP> 20 <SEP> 2,1.10-7 <SEP> 1,9,10-7
<tb><SEP> 12 <SEP> 23 <SEP> 9.10-8 <SEP> 1
<tb><SEP> 14 <SEP> 33 <SEP> 2,910-7 <SEP> 2,4,10-7
<Tb>
The difference between the toxic doses and the active doses allows the therapeutic use of the derivatives of formula (I) and their salts, inter alia for the treatment of disorders related to a disruption of intra and extra cellular movements of calcium, and in particular disorders of the cardiovascular system, particularly as antiangorous, antiarrhythmic, antihypertensive and vasodilator.

La présente invention concerne également les compositions pharmaceutiques contenant au moins un dérivé de formule (I) ou un de leurs sels, en combinaison avec un véhicule pharmaceutiquement acceptable. The present invention also relates to pharmaceutical compositions containing at least one derivative of formula (I) or a salt thereof, in combination with a pharmaceutically acceptable carrier.

CeS compositions seront par exemple administrées par voie orale sous forme de comprimés, dragées ou gélules contenant jusqu'à 500 mg de principe actif (1 à 5 par jour) et sous forme de gouttes dosées jusqu'à 10 k (20 gouttes, 3 fois par jour), par voie rectale sous forme de suppositoires contenant jusqu'à 30C mg de principe actif (1 à 2 par jour) ou encore sous forme d'ampoules injectables contenant jusqu'à 300 mg de principe actif (1 à 2 par jour).  These compositions will for example be administered orally in the form of tablets, dragees or capsules containing up to 500 mg of active ingredient (1 to 5 per day) and in the form of drops dosed up to 10 k (20 drops, 3 times). per day), rectally in the form of suppositories containing up to 30C mg of active ingredient (1 to 2 per day) or in the form of injectable ampoules containing up to 300 mg of active ingredient (1 to 2 per day) ).

Claims (16)

REVENDiCATIONSclaims 1. Nouveaux dérivés aminoalcoxy aromatiques répondant à la formule générale  1. Novel aminoalkoxy aromatic derivatives having the general formula
Figure img00260001
Figure img00260001
 dans laquelle - R représente un atome d'hydrogène ; un ou deux atomes d'halogène ; ou un ou in which - R represents a hydrogen atom; one or two halogen atoms; or one or deux groupes méthyle, hydroxyle, alkyloxy de 1 à 4 atomes de carbone ou two methyl, hydroxyl, alkyloxy groups of 1 to 4 carbon atoms or benzyloxy benzyloxy R 1 et R2 représentent chacun un groupe alkylc comportant de 1 à 4 atomes deR 1 and R 2 each represent an alkyl group having from 1 to 4 carbon atoms carbone, ou forment conjointement avec l'atome d'azote auquel ils sont liés carbon, or together with the nitrogen atom to which they are bound un groupe hétérocyclique choisi parmi les suivants : pyrrolidino, pipéridino, a heterocyclic group chosen from the following: pyrrolidino, piperidino, morpholino - m prend la valeur 2 ou 3 R3 représente un groupe alkyloxy comportant de 1 à 4 atomes de carbone - n prend la valeur 1, 2 ou 3 ; et - A rePréSente un enchaînement propyl-one-1 morpholino - m is 2 or 3 R3 is alkyloxy having 1 to 4 carbon atoms - n is 1, 2 or 3; and - A rePreSente a sequence propyl-one-1 123 (-CO-CH2-CH2-) ou hydroxy-1 propyle 123 (-CO-CH2-CH2-) or 1-hydroxypropyl
Figure img00260002
Figure img00260002
 le groupe aromatique portant la chaîne aminoalcoxy étant fixé en position 1 de ces enchaînements, ainsi que leurs sels d'addition d'acide minéral ou organique pharmaceutiquement acceptables. the aromatic group bearing the aminoalkoxy chain being attached in position 1 of these sequences, as well as their pharmaceutically acceptable mineral or organic acid addition salts. 2. Dérivés et sels selon la revendication 1 caractérisés en ce 12 que A représente l'enchaînement propyl one-1 (-CO-CH2-CH2-) 2. Derivatives and salts according to claim 1 characterized in that A represents the sequence propyl-1-one (-CO-CH2-CH2-) 3. Dérivés et sels selon la revendication 2, caractérisés en ce que l'ensemble [R, 3. Derivatives and salts according to claim 2, characterized in that the set [R,
Figure img00260003
Figure img00260003
 prend l'une des valeurs suivantes [4-OH, 4,6-diOCH3, [4-OH, 3,6-diOCH3, 2, takes one of the following values [4-OH, 4,6-diOCH3, [4-OH, 3,6-diOCH3, 2,
Figure img00260004
Figure img00260004
 4. Dérivés et sels selon la revendication 1, caractérisés en ce que A représente l'enchaînement hydroxy-1 propyle 4. Derivatives and salts according to claim 1, characterized in that A represents the 1-hydroxypropyl chain
Figure img00260005
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 5. Dérivés et sels selon la revendication 4, caractérisés en ce que l'ensemble [R, (R3)n m,  5. Derivatives and salts according to claim 4, characterized in that the set [R, (R3) n m,
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 prend l'une des valeurs suivantes takes one of the following values
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 (4-F, 3,6-diOCH3, 2, (4-F, 3,6-diOCH3, 2,
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 dans laquelle R, R1, R R3, n et m ont les mêmes significations que dans la revendication 1, puis eventuellement à salifier les composés obtenus par addition d'un acide minéral ou organique. in which R, R 1, R 3, n and m have the same meanings as in claim 1, and then optionally salify the compounds obtained by adding a mineral or organic acid.
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 6.Procédé de préparation des dérivés de formule (I) et de leurs sels, pour lesquels A représente l'enchaînement propyl-one-1 (-CO-CH2-CH2-), caractérisé en ce qu'il consiste à réduire par hydrogénation catalytique les composés de formule 6. Process for the preparation of the derivatives of formula (I) and of their salts, for which A represents the sequence propyl-one-1 (-CO-CH 2 -CH 2 -), characterized in that it consists in reducing by hydrogenation catalytic compounds of formula 7. Procédé selon la revendication 6, caractérisé en ce que la réduction est réalisée par le nickel de Raney en milieu hydroalcoolique. 7. Process according to claim 6, characterized in that the reduction is carried out by Raney nickel in a hydroalcoholic medium. 8. Procédé de préparation des dérivés de formule (I) et de leurs sels, pour lesquels A représente l?enchaînement hydroxy-1 propyl 8. Process for the preparation of the derivatives of formula (I) and of their salts, for which A represents the 1-hydroxypropyl linkage
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 caractérisé en ce qu'il consiste à réduire les composés de formule (II), définie à la revendication 6, par le complexe borohydrure de sodium - pyridine en présence de soude, cette dernière étant en quantité au moins stcehicsétrique quand R, dans la formule (II) represente un groupe hydroxyle et en quantité au moins deux fois stoechicmétrique quand R représente deux groupes hydroxyle, puis éventuellement à salifier les composés obtenus par addition d'un acide minéral ou organique. characterized in that it consists in reducing the compounds of formula (II), defined in claim 6, by the sodium borohydride-pyridine complex in the presence of sodium hydroxide, the latter being in at least a stoichiometric amount when R, in the formula (II) represents a hydroxyl group and in an amount at least twice stoichiometric when R represents two hydroxyl groups, then optionally salifying the compounds obtained by adding a mineral or organic acid. 9. Procédé selon la revendication 8, caractérisé en ce que la soude est utilisée sous forme concentrée et en ce que la réduction est réalisée en milieu alcoolique. 9. Process according to claim 8, characterized in that the sodium hydroxide is used in concentrated form and in that the reduction is carried out in an alcoholic medium. 10. Procédé de préparation des dérivés de formule (I) et de leurs sels, pour lesquels A représente l'enchaînement hydroxy-1 propyle 10. Process for the preparation of the derivatives of formula (I) and of their salts, for which A represents the 1-hydroxypropyl chain
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 caractérisé en ce qu'il consiste à réduire les composés de formule (I) pour lesquels A représente l'enchaînement propyl-one-1 (-CO-CH2-CH2-) par le borohydrure de sodium, de préférence en milieu alcoolique, puis éventuellement à salifier les composés obtenus, par addition d'un acide minéral ou organique. characterized in that it consists in reducing the compounds of formula (I) for which A represents the sequence propyl-one-1 (-CO-CH 2 -CH 2 -) by sodium borohydride, preferably in an alcoholic medium, then optionally salifying the compounds obtained, by adding a mineral or organic acid. 11. Procédé de préparation des dérivés de formule (I) et de leurs sels, pour lesquels A représente l'enchaînement hydroxy-1 propyle 11. Process for the preparation of the derivatives of formula (I) and of their salts, for which A represents the 1-hydroxypropyl chain
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 et R représente'l'atome d'hydrogène, un ou deux atomes d'halogène, ou un ou deux groupes méthyle, alkyloxy de 1 à 4 atomes de carbone ou benzyloxy, caractérisé en ce qu'il consiste à réduire par un excès de borohydrure de sodium, les composés de formule and R represents the hydrogen atom, one or two halogen atoms, or one or two methyl, alkyloxy groups of 1 to 4 carbon atoms or benzyloxy, characterized in that it consists in reducing by an excess of sodium borohydride, the compounds of the formula
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 dans laquelle Rt, R2 , m, n et R3 ont la même signification que dans la formule (I) définie à la revendication 1, R' ayant les mêmes significations que in which Rt, R2, m, n and R3 have the same meaning as in formula (I) defined in claim 1, R 'having the same meanings as R dans la revendication 1, sans toutefois pouvoir représenter un ou deux groupes hydroxyle, puis éventuellement à salifier les composés obtenus, par addition d'un acide minéral ou organique.R in claim 1, but without being able to represent one or two hydroxyl groups, and optionally to salify the compounds obtained, by adding a mineral or organic acid. 12. Procédé de préparation des composés de formule (I) et de leurs sels, pour lesquels A représente l'enchaînement hydroxyle propyle 12. Process for the preparation of the compounds of formula (I) and of their salts, for which A represents the hydroxylpropyl chain
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 et R représente un ou deux groupes hydroxyle, caractérisé en ce qu'il consiste à hydrogénolyser les composés correspondants de formule (I) pour lesquels R représente un ou deux groupes benzyloxy. and R represents one or two hydroxyl groups, characterized in that it consists of hydrogenolysing the corresponding compounds of formula (I) for which R represents one or two benzyloxy groups. 13. Procédé selon la revendication 12, caractérisé en ce que l'hydrogénolyse est réalisée en présence de palladium sur charbon. 13. The method of claim 12, characterized in that the hydrogenolysis is carried out in the presence of palladium on charcoal. .14. A titre de médicaments, notamment contre les affections dues à des troubles physiologiques du calcium, les dérivés et sels objet des revendications 1 à 5. .14. As medicaments, especially against conditions due to physiological disorders of calcium, the derivatives and salts of claims 1 to 5. 15. Composition pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle comprend au moins un dérivé ou sel selon les revendications 1 à 5, en association avec un support pharmaceutiquement acceptable. 15. Pharmaceutical composition, characterized in that it comprises at least one derivative or salt according to claims 1 to 5, in combination with a pharmaceutically acceptable carrier. 16. A titre d'intermédiaires nécessaires à la synthèse des composés de formule (I), les composés de formule (II) définie à la revendication 6, ainsi que les composés de formule 16. As intermediates necessary for the synthesis of the compounds of formula (I), the compounds of formula (II) defined in claim 6, as well as compounds of formula
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 dans laquelle R1, R2, R3, n et m ont les mêmes significations que dans la revendication 1.  wherein R1, R2, R3, n and m have the same meanings as in claim 1.
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