FR2534255A1 - New 4-(aroylamino)piperidine derivatives, process for preparing them and their use in therapy - Google Patents

New 4-(aroylamino)piperidine derivatives, process for preparing them and their use in therapy Download PDF

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FR2534255A1
FR2534255A1 FR8217000A FR8217000A FR2534255A1 FR 2534255 A1 FR2534255 A1 FR 2534255A1 FR 8217000 A FR8217000 A FR 8217000A FR 8217000 A FR8217000 A FR 8217000A FR 2534255 A1 FR2534255 A1 FR 2534255A1
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carbon atoms
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Philippe Dostert
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    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
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    • C07D211/58—Nitrogen atoms attached in position 4

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Abstract

Piperidine derivatives corresponding to the formula: in which: R and R1 = lower alkyl or together form a -CH2- or -CH2-CH2- bridge, R2 (located at position 4 or 5) = H, Hal, NO2, CN, lower alkyloxy, NH2, N-alkylamino, N,N-dialkylamino, N-alkylcarbonylamino, sulphonamido, N-alkylsulphonamido, N,N-dialkylsulphonamido, alkylsulphonyl, alkylcarbonyl, alkylthio, alkyl, OH or thio, R3 = H, Hal, alkyl, alkyloxy, CF3, NO2 or CN. They find application in therapy, in the treatment of psychological disorders.

Description

La presente invention a pour objet de nouveaux derivés piperidiniques portant en position -4 un groupe benzoylamino, leur procédé de préparation et leur application en thérapeutique. The subject of the present invention is new piperidine derivatives bearing in the 4-position a benzoylamino group, their method of preparation and their therapeutic application.

- Elle concerne plus précisément les dérivés répondant à la formule génerale

Figure img00010001

dans laquelle - R et R1 représentent un groupe alkyle de 1 a 4 atomes de
carbone ou forment conjointement un pont méthylène ou éthy
lène - R2, situé en position 4 ou 5, représente
. un atome d'hydrogène ou d.'halogène,
. un groupe nitro, cyano, alkyloxy de 1 à 4 atomes de
carbone,
. un groupe amino, N-alkylamino ou N, N-dialkylamino dont
les restes alkyle ont de 1 à 4 atomes de carbone,
. un groupe N-alkylcarbonylamino dont le reste alkyle a de
I à 4 atomes de carbone,
. un groupe sulfonamido, Salkylsulfonamido ou N, N-
dialkylsulfonamido dont les restes alkyle ont de 1 à 4
atomes de carbone,
. un groupe alkylsulfonyle dont le reste alkyle a de
1 à 4 atomes de carbonate,
. un groupe alkylcarbonyle dont le reste alkyle a de
I à 4 atomes de carbone,
. un groupe alkylthio dont le reste alkyle a de I à 4 ato
mes de carbone,
. un groupe alkyle de 1 à 4 atomes de. carbone, ou
. un radical hydroxy ou un groupe thio ; et - R3 représente un atome d'hydrogène, un ou deux atomes d'halo-
gène, un groupe alkyle de 1 à 4 atomes de carbone, un ou deux
groupes alkyloxy de I à 4 atomes de carbone ou un groupe
trifluorométhyle, nitro ou cyano.- It concerns more precisely the derivatives corresponding to the general formula
Figure img00010001

in which - R and R 1 represent an alkyl group of 1 to 4 carbon atoms
carbon or together form a methylene or ethyl bridge
lene - R2, located in position 4 or 5, represents
. a hydrogen or halogen atom,
. a nitro, cyano, alkyloxy group of 1 to 4 carbon atoms
carbon,
. an amino, N-alkylamino or N, N-dialkylamino group of which
the alkyl radicals have from 1 to 4 carbon atoms,
. an N-alkylcarbonylamino group whose alkyl residue has
I to 4 carbon atoms,
. a sulphonamido group, a sulphonamido group or a N, N-
dialkylsulfonamido whose alkyl radicals have from 1 to 4
carbon atoms,
. an alkylsulfonyl group whose alkyl residue has
1 to 4 carbon atoms,
. an alkylcarbonyl group whose alkyl residue has
I to 4 carbon atoms,
. an alkylthio group whose alkyl residue has from 1 to 4 atoms
my carbon,
. an alkyl group of 1 to 4 carbon atoms. carbon, or
. a hydroxyl radical or a thio group; and R3 represents a hydrogen atom, one or two halogen atoms,
gene, an alkyl group of 1 to 4 carbon atoms, one or two
alkyloxy groups of 1 to 4 carbon atoms or a group
trifluoromethyl, nitro or cyano.

La présente invention concerne également les sels d'addition d'acides organiques ou minéraux des dérivés de formule (I), lesdits acides pouvant notamment être l'acide chlorhydrique et l'acide maléique.  The present invention also relates to the organic or inorganic acid addition salts of the derivatives of formula (I), said acids possibly being hydrochloric acid and maleic acid.

Les dérivés selon l'invention peuvent être obtenus par. The derivatives according to the invention can be obtained by.

condensation des dérivés pipérldiniques de formule

Figure img00020001

dans laquelle R3 a les mêmes significations que dans la formule (I) respectivement avec les acides de formule
Figure img00020002

dans laquelle R, R1, R2 ont les mêmes significations que dans la formule (I), selon la réaction dite de "BOISSONNAS1'en présence d'unchloroformiate d'alkyle, de préférence le chloroformiate d'éthyle, et d'un agent basique tel que la triéthylamine par exemple. Cette condensation sera avantageusement réalisée en milieu aprotiqueconstitue par exemple par le chloroforme, le chlorure de méthylène, le DMF, le THF, ou le toluene. condensation of piperidine derivatives of formula
Figure img00020001

in which R3 has the same meanings as in formula (I) respectively with the acids of formula
Figure img00020002

in which R, R1, R2 have the same meanings as in formula (I), according to the so-called "BOISSONNAS1" reaction in the presence of an alkyl chloroformate, preferably ethyl chloroformate, and a basic agent Such condensation is advantageously carried out in an aprotic medium and is, for example, constituted by chloroform, methylene chloride, DMF, THF or toluene.

Les composés de formule (III) sont pour leur part soit connus, soit préparés conformément aux enseignements du brevet français n 2 493 848. The compounds of formula (III) are for their part either known or prepared in accordance with the teachings of French Patent No. 2,493,848.

I1 est noter par ailleurs que les composés de formule (I) pour lesquels R3 est différent de l'atome d'hydrogène, peuvent également être obtenus par réaction des composés de formule

Figure img00020003

dans laquelle x représente un groupe bon partant et notamment un atome d'haîogene ou un groupe mésyloxy ou para-tosyloxy et R 3 a les mêmes significations que R3 dans la formule (I) sans toutefois pouvoir représenter un atome d'hydrogene, respectivement sur les composés de formule
Figure img00030001
It should be noted moreover that the compounds of formula (I) for which R 3 is different from the hydrogen atom, can also be obtained by reaction of compounds of formula
Figure img00020003

in which x represents a good leaving group and in particular a halogeno atom or a mesyloxy or para-tosyloxy group and R 3 has the same meanings as R 3 in the formula (I) but without being able to represent a hydrogen atom, respectively on compounds of formula
Figure img00030001

dans laquelle R, R1 et R2 ont les mêmes significations que dans la formule (I).Cette réaction s-era avantageusement réalisée en milieu aprotiques tel -que chloroforme, chlorure de méthylène, acétone,
DMF, THF ou toluène, et en présence d'un agent basique tel qu-e la triéthylamine ou le carbonate de sodium ou potassium.in which R, R 1 and R 2 have the same meanings as in formula (I). This reaction will advantageously be carried out in aprotic medium such as chloroform, methylene chloride, acetone,
DMF, THF or toluene, and in the presence of a basic agent such as triethylamine or sodium or potassium carbonate.

Les composés (V) sont'quant à eux obtenus par débenzylation catalytique par exemple hydrogénolyse en présence de palladium sur charbon à 10 X, en milieu éthanolique et. en présence d'acide chlorhydrique, des composés de formule (I). correspqndants pour lesquels R3 représente un atome d'hydrogene.  Compounds (V) are obtained from them by catalytic debenzylation, for example hydrogenolysis in the presence of 10% palladium on carbon, in ethanolic medium and. in the presence of hydrochloric acid, compounds of formula (I). corresponding compounds for which R3 represents a hydrogen atom.

La salification des dérivés de formule (I) pourra être réalisée par les méthodes usuelles ; ainsi, elle pourra par exemple être effectuée par action d'un acide minéral ou organique en solution dans un solvant approprié tel que l'éthanol, sur les dérivés de formule (I) éventuellement en solution dans un solvant convenable tel que l'acétone ou L'éthanol. Salification of the derivatives of formula (I) can be carried out by the usual methods; thus, it may for example be carried out by the action of an inorganic or organic acid in solution in a suitable solvent such as ethanol, on the derivatives of formula (I) optionally in solution in a suitable solvent such as acetone or The ethanol.

Les préparations suivantes sont données à titre d'exemples pour illustrer l'invention. The following preparations are given by way of example to illustrate the invention.

Exemple 1 : chlorhydrate d; (diméthoxy-2,3)benzoylamino-4
benzyl-1 pipéridine t(I); numéro de code
A une solution de 6g d'acide diméthoxy-2,3 benzoique dans 100 ml de chlorure de méthylene, on ajoute 3,7 ml de triéthylamine et on refroidit la solution à OqCF puis on ajoute 2,62 ml de chloroformiate d'éthyle.On laisse agiter 1 heure à OOC, puis on ajoute 5,13g d'amino-4 N-benzylpipéridine. Apres retour a température ambiante, on dilue par de l'eau, décante lave la phase organique à l'aide d'une solution de soude 1N, sèche sur sulfate de sodium, filtre, évapore le filtrat, dissout le résidu dans de l'acétone et ajoute 3,8 ml d'éthanol chlorhydrique --7N. On filtre le précipité formé (5,7g) qui correspond au composé attendu.Example 1: hydrochloride d; (2,3-dimethoxy) benzoylamino-4
benzyl-1 piperidine t (I); code number
To a solution of 6 g of 2,3-dimethoxybenzoic acid in 100 ml of methylene chloride is added 3.7 ml of triethylamine and the solution is cooled to 0 ° C. and 2.62 ml of ethyl chloroformate are added. OOC is stirred for 1 hour, then 5.13 g of 4-amino-N-benzylpiperidine is added. After returning to ambient temperature, the mixture is diluted with water, decanted washing the organic phase with a 1N sodium hydroxide solution, dried over sodium sulphate, filtered, the filtrate is evaporated, the residue dissolved in acetone and add 3.8 ml of -7N hydrochloric ethanol. The precipitate formed (5.7 g) which corresponds to the expected compound is filtered off.

. rendement (chlorhydrate hydraté ) = 54 %
. spectre de RMN (CDCl3) sur la base : 5 ppm =
8,0,m (CO- NH)
7,3,s et 7 à 7,8,m (8 protons aromatiques)
3,85,s (2-OCE3)
3,5,s (N-CH2-)
4,0,m (CO-N-#)
1, 6 à 3, m (8 protons pipéridiniques)
. spectre IR (microcellule) = 3510; 3380 et 1650cm-1
(CO-NH)
. Karl Fisher : théorie = 1,5 Z
trouvé = 1,52 Z
D'autres données physiques et analytiques de ce composé sont répertoriées dans le tableau I ci-apres. . yield (hydrochloride hydrate) = 54%
. NMR spectrum (CDCl3) based on: 5 ppm =
8.0, m (CO-NH)
7.3, s and 7 to 7.8, m (8 aromatic protons)
3.85, s (2-OCE3)
3.5, s (N-CH2-)
4.0, m (CO-N- #)
1, 6 to 3, m (8 piperidine protons)
. IR spectrum (microcell) = 3510; 3380 and 1650cm-1
(CO-NH)
. Karl Fisher: theory = 1.5 Z
found = 1.52 Z
Other physical and analytical data for this compound are listed in Table I below.

Par le même procédé, mais à partir des réactifs correspondants, on obtient les composés de formule (I) de numéro de code 2 à 7 figurant dans le tableau I
Exemple 2 chlorhydrate de l'(éthoxy-2 méthoxy-3)benzoylamino
4 para-fluorobenzyl-1 pipéridine :C(I) ; N code 6].By the same method, but from the corresponding reagents, the compounds of formula (I) of code number 2 to 7 appearing in Table I are obtained.
Example 2 (2-ethoxy-3-methoxy) benzoylamino hydrochloride
Para-1-fluorobenzylpiperidine: C (I); N code 6].

On hydrogènolyse, sous pression normale d'hydrogène, 32g de composé de formule (I) de numéro de code 2 préparé selon l'exemple précédent, dans 200 ml d'alcool à 96 , en présence de 6g de palIadium sur charbon à 10 Z humide et à une température de 50 C. Après 4 heures de réaction, on filtre et évapore le filtrat.On obtient ainsi 21,8g (rdt #100Z) d'(éthoxy-2 méthoxy-3) benzoylamino-4 pipéridine (V) (huile) dont les carac- téristiques du spectre RMN (CDCl3) sont les suivantes 8,05,d (NH-CO) ; 7,65,m (H aromatique en 4) ; 7,1,m(2H aromatiques en.5 et 6) ; 4,15,q(J = 6Hz) et 1,45,t (J=6Hz) [-0-CH2-CH3] 3,9,s (-OCH3) ; 2,5,s (NH) ; entre 2,5 et 3,3,m (5 protons pipéridiniques en 2,4 et 6) ; entre 1,8 et 2,3,m (4.protons pipéridiniques en 3 et 5). 32 g of the compound of formula (I) of code number 2 prepared according to the preceding example are hydrogenolyzed under normal pressure of hydrogen in 200 ml of alcohol at 96, in the presence of 6 g of palladium on charcoal at Z Wet and at a temperature of 50 ° C. After 4 hours of reaction, the filtrate is filtered off and the filtrate is evaporated. Thus, 21.8 g (yield 100 ×) of (2-ethoxy-3-methoxy) benzoylamino-4-piperidine (V) are obtained. (oil) whose characteristics of the NMR spectrum (CDCl3) are as follows: 8.05, d (NH-CO); 7.65, m (aromatic H at 4); 7.1, m (2H aromatics in 5 and 6); 4.15, q (J = 6Hz) and 1.45, t (J = 6Hz) [-O-CH 2 -CH 3] 3.9, s (-OCH 3); 2.5, s (NH); between 2.5 and 3.3, m (5 piperidine protons in 2,4 and 6); between 1.8 and 2.3 m (4.protons piperidinic in 3 and 5).

6 g de ce composé sont dissous dans 200 ml d'acétone et on ajoute 5,3g de bromure de parafluorobenzyle et 8,8g de carbonate de potassium. On porte le mélange au reflux sous agitation, pendant 2 heures, puis on filtre, évapore le filtrat, reprend le résidu dans l'acétate d'éthyle lave à l'eau, évapore la phase organique et chromatographie le résidu sur une colonne de silice (chromatographie liquide à moyenne pression). Par élution à l'aide du mélange méthanol (2%)-chlorure de méthylène (98%), on obtient 4,1g d'huile que l'on dissout dans l'éthanol.  6 g of this compound are dissolved in 200 ml of acetone and 5.3 g of parafluorobenzyl bromide and 8.8 g of potassium carbonate are added. The mixture is refluxed with stirring for 2 hours, then filtered, the filtrate is evaporated, the residue is taken up in ethyl acetate washed with water, the organic phase is evaporated and the residue is chromatographed on a silica column. (medium pressure liquid chromatography). Elution with methanol (2%) - methylene chloride (98%) gives 4.1 g of oil which is dissolved in ethanol.

A la solution obtenue, on ajoute de l'éthanol 6,5N, refroidit la solution et filtre le précipité obtenu (3,6g, rdt # 42Z)- qui correspond au composé attendu. Les constantes physiques et analytiques de ce dernier figure dans le tableau I ci-après.To the resulting solution, 6.5N ethanol is added, the solution is cooled and the resulting precipitate (3.6 g, # 42Z) - which corresponds to the expected compound is filtered off. The physical and analytical constants of the latter are shown in Table I below.

Par le même procédé, mais à partir des réactifs corres- pondants, on obtient le composé de formule (I) de numéro de code 7, figurant dans le tableau I TABLEAU I.

Figure img00060001
By the same method, but from the corresponding reagents, there is obtained the compound of formula (I) of code number 7, given in TABLE I TABLE I.
Figure img00060001

Figure img00060002
Figure img00060002

Numéro <SEP> R <SEP> R1 <SEP> R2 <SEP> R3 <SEP> Forme <SEP> Formule <SEP> brute <SEP> Poids <SEP> mo- <SEP> Point <SEP> de <SEP> Analyse <SEP> élémentaire
<tb> de <SEP> code <SEP> léculaire <SEP> fusion <SEP> Calculé <SEP> Trouvé
<tb> <SEP> ( C) <SEP> C <SEP> H <SEP> N <SEP> C <SEP> H <SEP> N
<tb> 1 <SEP> CH3 <SEP> CH3 <SEP> H <SEP> H <SEP> HCl <SEP> C21H27 <SEP> CIN2O3 <SEP> 396,85 <SEP> 175 <SEP> 63,56 <SEP> 7,02 <SEP> 7,06 <SEP> 63,68 <SEP> 7,04 <SEP> 7,00
<tb> <SEP> +1,5%H2O <SEP> +1, <SEP> 5%H2O
<tb> 2 <SEP> Et <SEP> " <SEP> " <SEP> " <SEP> HCl <SEP> C22H29CIN2O3 <SEP> 410,26 <SEP> 204 <SEP> 64,40 <SEP> 7,28 <SEP> 6,83 <SEP> 64,61 <SEP> 7,44 <SEP> 7,16
<tb> <SEP> +1,3%H2O <SEP> +1, <SEP> 3%H2O
<tb> 3 <SEP> CH3 <SEP> " <SEP> 5-CH3O- <SEP> " <SEP> Base <SEP> C22H28N2O4 <SEP> 384,46 <SEP> 80 <SEP> - <SEP> - <SEP> - <SEP> - <SEP> - <SEP>
<SEP> Maléate <SEP> C26H32N2O8 <SEP> 500,53 <SEP> 137 <SEP> 62,39 <SEP> 6,44 <SEP> 5,60 <SEP> 62,24 <SEP> 6,78 <SEP> 5,48
<tb> 4 <SEP> " <SEP> " <SEP> 5-NO2 <SEP> " <SEP> HCl <SEP> C21H26C1N3O5 <SEP> 444,30 <SEP> 216 <SEP> 56,77 <SEP> 6,11 <SEP> 9,46 <SEP> 56,79 <SEP> 6,14 <SEP> 9,35
<tb> <SEP> +1, <SEP> 9%H2O <SEP> +1, <SEP> 9%H2O
<tb> 5 <SEP> " <SEP> " <SEP> 5-SO2NH2 <SEP> " <SEP> Base <SEP> C21H27N3O5S <SEP> 433,52 <SEP> 202 <SEP> 58,18 <SEP> 6,28 <SEP> 9,69 <SEP> 57,78 <SEP> 6,53 <SEP> 9,54
<tb> 6 <SEP> Et <SEP> " <SEP> -H <SEP> 4-F <SEP> HCl <SEP> C22H28CIFN2O3 <SEP> 422,92 <SEP> 225 <SEP> 62,48 <SEP> 6,67 <SEP> 6,62 <SEP> 62,66 <SEP> 6,84 <SEP> 6,83
<tb> 7 <SEP> " <SEP> " <SEP> " <SEP> 4-CN <SEP> " <SEP> C23H28CIN3O3 <SEP> 429,93 <SEP> 242 <SEP> 64,25 <SEP> 6,56 <SEP> 9,77 <SEP> 64,28 <SEP> 6,90 <SEP> 9,56
<tb>
Les dérivés de formule (I) et leurs sels d'addition
d'acides pharmacèutiquement acceptables ont été étudiés
chez l'animal de laboratoire et ont montré des activités
pharmacologiques dans le domaine du système nerveux central,
notamment comme psychotropes et en particulier comme
neuroleptiques
Ces propriétés antipsychotiques peuvent par exemple
être mises en évidence chez la souris notamment par le test
de l'antagonisme aux redressements à l'apomorphine, réalisé
d'après le protocole décrit par G. Gouret et coll. dans J.Number <SEP> R <SEP> R1 <SEP> R2 <SEP> R3 <SEP> Form <SEP> Formula <SEP> Gross <SEP> Weight <SEP> mo- <SEP> Point <SEP> of <SEP> Analysis <SEP> elementary
<tb><SEP> code <SEP> lecular <SEP> merge <SEP> Calculated <SEP> Found
<tb><SEP> (C) <SEP> C <SEP> H <SEP> N <SEP> C <SEP> H <SEP> N
<tb> 1 <SEP> CH3 <SEP> CH3 <SEP> H <SEP> H <SEP> HCl <SEP> C21H27 <SEP> CIN2O3 <SEP> 396.85 <SE> 175 <SEP> 63.56 <SEP > 7.02 <SEP> 7.06 <SE> 63.68 <SE> 7.04 <SE> 7.00
<tb><SEP> + 1.5% H2O <SEP> +1, <SEP> 5% H2O
<tb> 2 <SEP> And <SEP>"<SEP>"<SEP>"<SEP> HCl <SEP> C22H29CIN2O3 <SEP> 410.26 <SEP> 204 <SEP> 64.40 <SEP> 7.28 <SEP> 6.83 <SEP> 64.61 <SEP> 7.44 <SEP> 7.16
<tb><SEP> + 1.3% H2O <SEP> +1, <SEP> 3% H2O
<tb> 3 <SEP> CH3 <SEP>"<SEP> 5-CH3O- <SEP>"<SEP> Base <SEP> C22H28N2O4 <SEP> 384.46 <SEP> 80 <SEP> - <SEP> - <SEP> - <SEP> - <SEP> - <SEP>
<SEP> Maleate <SEP> C26H32N2O8 <SEP> 500.53 <SEP> 137 <SEP> 62.39 <SEP> 6.44 <SEP> 5.60 <SEP> 62.24 <SEP> 6.78 <SEP > 5.48
<tb> 4 <SEP>"<SEP>"<SEP> 5-NO2 <SEP>"<SEP> HCl <SEP> C21H26C1N3O5 <SEP> 444.30 <SEP> 216 <SEP> 56.77 <SEP> 6 , 11 <SEP> 9.46 <SEP> 56.79 <SEP> 6.14 <SEP> 9.35
<tb><SEP> +1, <SEP> 9% H2O <SEP> +1, <SEP> 9% H2O
<tb> 5 <SEP>"<SEP>"<SEP> 5-SO2NH2 <SEP>"<SEP> Base <SEP> C21H27N3O5S <SEP> 433.52 <SEP> 202 <SEP> 58.18 <SEP> 6 , 28 <SEP> 9.69 <SE> 57.78 <SEP> 6.53 <SEP> 9.54
<tb> 6 <SEP> And <SEP>"<SEP> -H <SEP> 4-F <SEP> HCl <SEP> C22H28CIFN2O3 <SEP> 422.92 <SEP> 225 <SEP> 62.48 <SEP> 6.67 <SEQ> 6.62 <SEP> 62.66 <SEP> 6.84 <SEP> 6.83
<tb> 7 <SEP>"<SEP>"<SEP>"<SEP> 4-CN <SEP>"<SEP> C23H28CIN3O3 <SEP> 429.93 <SEP> 242 <SEP> 64.25 <SEP> 6 , 56 <SEP> 9.77 <SEP> 64.28 <SEP> 6.90 <SEP> 9.56
<Tb>
The derivatives of formula (I) and their addition salts
of pharmacologically acceptable acids have been studied
in laboratory animals and showed activities
pharmacological studies in the field of the central nervous system,
especially as psychotropic and especially as
neuroleptics
These antipsychotic properties may for example
to be demonstrated in the mouse especially by the test
antagonism to apomorphine straightening, performed
according to the protocol described by G. Gouret et al. in J.

Pharmacol. (Paris) (1-974), 4, 341-. Pharmacol. (Paris) (1-974), 4, 341-.

La toxicité aiguë des composés selon l'invention a
également été étudiée et évaluée par vois i.p. chez la souris
selon le protocole décrit par MILLER et TAINTER dans Proc.The acute toxicity of the compounds according to the invention has
also been studied and evaluated by ip see in the mouse
according to the protocol described by MILLER and TAINTER in Proc.

Soc. Exp. Biol. Med. (1944), 57, 261. Soc. Exp. Biol. Med. (1944), 57, 261.

A titre dtexemples, on a rassemblé dans le tableau II ci-après, les résultats obtenus avec deux composés selon
l'invention.As examples, the results obtained with two compounds according to Table II below are summarized in Table II.
the invention.

TABLEAU II

Figure img00070001
TABLE II
Figure img00070001

<tb> Numéro <SEP> de <SEP> code <SEP> Toxicité <SEP> aiguë <SEP> Test <SEP> de <SEP> l'antagonisme <SEP> aux <SEP> re <SEP>
<tb> des <SEP> composés <SEP> (DL <SEP> 50) <SEP> dressement <SEP> à <SEP> L'apomorphine
<tb> testés <SEP> selon <SEP> mg/kg/i.p.<SEP> (DE <SEP> 50) <SEP> mg/kgZi.p. <SEP> (souris)
<tb> l'invention <SEP> (souris)
<tb> <SEP> I <SEP> 96 <SEP> 0,04
<tb> <SEP> 2 <SEP> 72 <SEP> 0,03
<tb>
Il ressort de l'étude pharmacologique et toxicologique des composés selon l'invention et notamment des.résultats du tableau II que l'écart entre les doses toxiques et les doses actives des dérivés de formule (I) et de leurs sels d'addition d'acides pharmaceutiquement acceptables, est suffisant pour permettre ltemploi en thérapeutique de ces dérivés et sels.<tb><SEP> Number of <SEP> code <SEP> Acute <SEP> Acute <SEP><SEP><SEP> Test <SEP> Antagonism <SEP><SEP>
<tb><SEP> compounds <SEP> (DL <SEP> 50) <SEP> treatment <SEP> to <SEP> Apomorphine
<tb> tested <SEP> according to <SEP> mg / kg / ip <SEP> (DE <SEP> 50) <SEP> mg / kgZi.p. <SEP> (mouse)
<tb> the invention <SEP> (mouse)
<tb><SEP> I <SEP> 96 <SEP> 0.04
<tb><SEP> 2 <SEP> 72 <SEP> 0.03
<Tb>
The pharmacological and toxicological study of the compounds according to the invention, and in particular the results of Table II, show that the difference between the toxic doses and the active doses of the derivatives of formula (I) and of their addition salts. pharmaceutically acceptable acids, is sufficient to allow the therapeutic use of these derivatives and salts.

La présente invention s'étend par conséquent à l'application thérapeutique de ces derniers, notamment dans le traite
ment des troubles du psychisme.The present invention therefore extends to the therapeutic application of the latter, especially in the milking
mental disorders.

La présente invention s'étend enfin aux compositions
pharmaceutiques contenant à titre de principe actif, au moins
un composé choisi parmi les dérivés de formule (I) et leurs
sels d'addition d'acides pharmaceutiquement acceptables,
en association avec un véhicule pharmaceutiquement acceptable.The present invention finally extends to compositions
pharmaceutical products containing as active ingredient, at least
a compound chosen from the derivatives of formula (I) and their
pharmaceutically acceptable acid addition salts,
in combination with a pharmaceutically acceptable carrier.

Les composés selon l'invention pourront être administrés
de préférence sous la forme de ces compositions, par exemple par voie orale sous forme de dragées,- gélules ou comprimés
contenant jusqu'a 300 mg de principe actif (3 à 8 dragées, gélules ou comprimés) ou par voie parentérale sous forme d'ampoules in,ectables contenant jusqu a 100 mg de principe actif (3 à 8 ampoules par jour). The compounds according to the invention may be administered
preferably in the form of these compositions, for example orally in the form of dragees, - capsules or tablets
containing up to 300 mg of active principle (3 to 8 tablets, capsules or tablets) or parenterally in the form of ampoules in ectables containing up to 100 mg of active ingredient (3 to 8 ampoules per day).

Claims (11)

REVENDICATIONS 1. Dérivés de la 4-benzoylamino pipéridine, répondant à la1. Derivatives of 4-benzoylamino piperidine, responding to formule générale  general formula
Figure img00090001
Figure img00090001
 ainsi que leurs sels d'addition d'acides organiques ou minéraux. as well as their addition salts of organic or mineral acids. groupe trifluorométhyle, nitro ou cyano, trifluoromethyl group, nitro or cyano, deux groupes alkyloxy de 1 à 4 atomes de carbone ou un two alkyloxy groups of 1 to 4 carbon atoms or one gene, un groupe alkyle de 1 à 4 atomes de carbone, un ou gene, an alkyl group of 1 to 4 carbon atoms, one or - R3 représenteun atome d'hydrogène, un ou deux atomes d'halo - R3 represents a hydrogen atom, one or two halo atoms . un radical hydroxy ou un groupe thio ; et . a hydroxyl radical or a thio group; and . un groupe alkyle de 1 à 4 atomes de carbonate, ou . an alkyl group of 1 to 4 carbon atoms, or mes de carbone, my carbon, . un groupe alkylthio dont le reste alkyle a de 1 à 4 ato . an alkylthio group whose alkyl residue has from 1 to 4 atoms atomes de carbone, carbon atoms, . un groupe alkylcarbonyle dont le reste alkyle a de 1 à-4 . an alkylcarbonyl group whose alkyl residue has from 1 to 4 1 à 4 atomes de carbone, 1 to 4 carbon atoms, . un groupe alkylsulfonyle dont le reste alkyle a de . an alkylsulfonyl group whose alkyl residue has 4 atomes de carbone, 4 carbon atoms, dialkylsulfonamido dont les restes alkyle ont de 1 à dialkylsulfonamido whose alkyl radicals have from 1 to . un groupe sulfonamido, N-alkylsulf,onamido ou N,N . a sulfonamido, N-alkylsulf, onamido or N, N group de 1 à 4 atomes carbone,  from 1 to 4 carbon atoms, . un groupe N-alkylcarbonylamino dont le reste alkyle a . an N-alkylcarbonylamino group whose alkyl residue has les restes alkyle ont de 1 à 4 atomes de carbone, the alkyl radicals have from 1 to 4 carbon atoms, . un groupe amino, N-alkylamino ou N,N-dialkylamino dont . an amino, N-alkylamino or N, N-dialkylamino group of which . un groupe nitro, cyano, alkyloxy de 1 à 4 atomes de carbonate,  . a nitro, cyano or alkyloxy group of 1 to 4 carbon atoms, un atome d'hydrogène ou d'halogene,  a hydrogen or halogen atom, - R2, situé en position 4 ou 5, représente - R2, located in position 4 or 5, represents éthylène ; ethylene; carbone ou forment conjointement un pont méthylène ou carbon or together form a methylene bridge or - R et R1 représentent un groupe alkyle de 1 à 4 atomes de - R and R1 represent an alkyl group of 1 to 4 carbon atoms dans laquelle in which 2. Dérivés et sels selon la revendication 1, caractérisés en ce2. Derivatives and salts according to claim 1, characterized in that que l'ensemble (R, R1, R2, R3) prend l'une quelconque des that the set (R, R1, R2, R3) takes any of the valeurs suivantes : (CH3, CH3, H, H) , (Et, CH3, H, H)  following values: (CH3, CH3, H, H), (Et, CH3, H, H) (CH3, CH3, 5-CH30,H), (CH3, CH3, 5-1102, H) , (CH3, CH3, (CH 3, CH 3, 5-CH 3 O, H), (CH 3, CH 3, 5-1102, H), (CH 3, CH 3, 5-SO2NH2, H) , (Et, CH3, H, 4-F), (Et, CH3, H, 4-CN) 5-SO2NH2, H), (and, CH3, H, 4-F), (and, CH3, H, 4-CN) 3. Médicament caractérisé en ce qu'il est constitué par l'un des dérives et sels d'addition d'acides pharmaceutiquement3. Medicinal product characterized in that it consists of one of the derivatives and pharmaceutically acid addition salts acceptables, selon la revendication 1 ou 2. acceptable according to claim 1 or 2. 4. Composition pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle est4. Pharmaceutical composition characterized in that it is constituée par au moins un médicament selon la revendication 3, consisting of at least one drug according to claim 3, en association avec un support pharmaceutiquement acceptable. in combination with a pharmaceutically acceptable carrier. 5. Procédé de préparation des dérivés de formule (I) et de leurs sels d'addition d'acides. selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il consiste à condenser les dérivés pipéridiniques de formule5. Process for preparing the derivatives of formula (I) and their acid addition salts. according to claim 1, characterized in that it consists in condensing the piperidine derivatives of formula
Figure img00100001
Figure img00100001
 dans laquelle R3 a les mêmes significations que dans la revendication 1, respectivement avec les acides de formule in which R3 has the same meanings as in claim 1, respectively with the acids of formula
Figure img00100002
Figure img00100002
 dans laquelle R, R1, R2 ont les-memes significations que dans la revendication 1, selon la réaction dite de "BOISSONNtS" ; puis éventuellement à acidifier les dérivés de formule (I) ainsi obtenus. wherein R, R1, R2 have the same meanings as in claim 1, according to the so-called "BOISSONNtS" reaction; and then optionally to acidify the derivatives of formula (I) thus obtained. 6. Procédé selon la revendication 5, caractérisé en ce que la condensation est réalisée en présence d'un chloroformiate6. Process according to claim 5, characterized in that the condensation is carried out in the presence of a chloroformate d'alkyle et d'un agent basique, de préférence dans un solvant of alkyl and a basic agent, preferably in a solvent aprotique. aprotic. 7. Procédé de préparation des dérivés de formule (I) pour lesquels7. Process for preparing the derivatives of formula (I) for which R3 est différent de l'atome d'hydrogène, et de leurs sels d'addition d'acides, caractérisé en ce qu'il consiste à faire réagir les composés de formuleR3 is different from the hydrogen atom, and their acid addition salts, characterized in that it consists in reacting the compounds of formula
Figure img00100003
Figure img00100003
 dans laquelle .S représente un groupe bon partant et R'3 a les mêmes significations que R3 dans la revendication 1 sans pouvoir toutefois représenter un atome d'hydrogène, sur les composés de formule  in which .S represents a good leaving group and R'3 has the same meanings as R3 in claim 1 but without being able to represent a hydrogen atom, on compounds of formula
Figure img00110001
Figure img00110001
 de formule (I) ainsi obtenus. of formula (I) thus obtained. la revendication 1 ; puis éventuellement à salifier les dérivés claim 1; then eventually to salify the derivatives dans laquelle R, R1 et R2 ont les mêmes singifications que dans in which R, R1 and R2 have the same singings as in 8. Procédé selon la revendication 7, caractérisé en ce que représente un atome dthalogene ou un groupe mésyloxy ou para8. Process according to claim 7, characterized in that it represents a halogen atom or a mesyloxy or para-group. tosyloxy. tosyloxy. 9. Procédé selon la revendication 7 ou 8, caractérisé en ce que la9. Method according to claim 7 or 8, characterized in that the réaction entre les composés de formule (IV) et ceux de formule reaction between the compounds of formula (IV) and those of formula (V) est réalisée en présence d'un agent basique, de préférence dans un solvant aprotique. (V) is carried out in the presence of a basic agent, preferably in an aprotic solvent. 10. Procédé selon la revendication 7,8 ou 9, caractérisé en ce que10. Process according to claim 7, 8 or 9, characterized in that les composés de formule (V) sont obtenus par débenzylation the compounds of formula (V) are obtained by debenzylation catalytique des dérivés de formule (I) correspondants pour corresponding derivatives of formula (I) for lesquels R3 représente un atome d'hydrogène. which R3 represents a hydrogen atom. 11-. Intermédiaires de synthèse nécessaires à la préparation des dérivés de formule (I) selon la revendication 1, caractérisés en ce qu'ils sont constitu.es par les composés de formule (V) définis à la revendication 7. 11-. Synthetic intermediates necessary for the preparation of the derivatives of formula (I) according to claim 1, characterized in that they are constituted by the compounds of formula (V) defined in claim 7.
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