FR2504141A1 - Di:oxa-aza bi:cyclo-octane, nonane and decane derivs. - useful as analgesics, and their precursors - Google Patents

Di:oxa-aza bi:cyclo-octane, nonane and decane derivs. - useful as analgesics, and their precursors Download PDF

Info

Publication number
FR2504141A1
FR2504141A1 FR8107904A FR8107904A FR2504141A1 FR 2504141 A1 FR2504141 A1 FR 2504141A1 FR 8107904 A FR8107904 A FR 8107904A FR 8107904 A FR8107904 A FR 8107904A FR 2504141 A1 FR2504141 A1 FR 2504141A1
Authority
FR
France
Prior art keywords
sep
formula
compounds
benzyl
cyclohexyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
FR8107904A
Other languages
French (fr)
Other versions
FR2504141B1 (en
Inventor
Patrick Guerret
Bernard Bucher
Philippe Dostert
Gisele Mocquet
Alain Nedelec
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Synthelabo SA
Original Assignee
Delalande SA
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Delalande SA filed Critical Delalande SA
Priority to FR8107904A priority Critical patent/FR2504141A1/en
Priority to GR67899A priority patent/GR75910B/el
Priority to BE0/207826A priority patent/BE892853A/en
Priority to SE8202364A priority patent/SE8202364L/en
Priority to GB8211124A priority patent/GB2096998B/en
Priority to US06/368,924 priority patent/US4463004A/en
Priority to ZA822639A priority patent/ZA822639B/en
Priority to AU82845/82A priority patent/AU8284582A/en
Priority to NL8201642A priority patent/NL8201642A/en
Priority to JP57064723A priority patent/JPS57188593A/en
Priority to LU84100A priority patent/LU84100A1/en
Priority to DE19823214570 priority patent/DE3214570A1/en
Priority to IT20819/82A priority patent/IT1190782B/en
Priority to ES512108A priority patent/ES512108A0/en
Publication of FR2504141A1 publication Critical patent/FR2504141A1/en
Application granted granted Critical
Publication of FR2504141B1 publication Critical patent/FR2504141B1/fr
Granted legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D265/28—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines
    • C07D265/30—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines not condensed with other rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings
    • C07D317/14—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D317/16—Radicals substituted by halogen atoms or nitro radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings
    • C07D317/14—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D317/28—Radicals substituted by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

Abstract

Bicyclic cpds. of formula (I) and their acid addn. salts are new: (where R1 is H, 1-4C alkyl, cyclohexyl or benzyl. R is at least 4C alkyl, cyclohexyl, phenyl (opt. substd. by one or more halo or by one methyl, methoxy, hydroxy, cyano, nitro, trifluoromethyl, carboxy, ethoxycarbonyl, acetamido, methylsulphonyl, phenoxy, benzoyl, phenyl, alpha-hydroxybenzyl, cyclohexyl or carbamoyl), thienyl, pyridyl, naphthyl opt. substd. by methoxy, adamantyl or benzyl. n is 1-3 but cannot be 3 when R is phenyl substd. by carboxy, benzoyl or alpha-hydroxybenzyl. R1 cannot be benzyl when R is alpha-hydroxybenzyl-substd. phenyl). Also new are the intermediates (II), (IIa), (IIb), (IIc) and (V). (R' is as R but not phenyl substd. by carboxy or alpha-hydroxybenzyl. m is 1 or 2. R'"1 is as R1 but not H. R" is as R but not phenyl substd. by carboxy, alpha-hydroxybenzyl or benzoyl. R'1 is 1-4C alkyl, cyclohexyl or benzyl). (I) are useful as analgesics and can be administered orally, rectally or by injection. Most cpds. have acute intraperitoneal LD50 in mice over 300mg per kg.

Description

La présente invention a pour objet de nouveaux dérivés dioxa2åbicy- cliques, leur procédé de préparation et leur application en thérapeutique. The subject of the present invention is novel dioxalobicyclic derivatives, process for their preparation and their therapeutic application.

Ces nouveaux composés répondent plus précisément à la formule générale :

Figure img00010001

dans laquelle - R1 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle comportant de 1 à 4
atomes de carbone, cyclohexyle ou benzyle - R représente un groupe alkyle comportant au moins quatre atomes de carbone
un groupe cyclohexyle ; un noyau phényle substitué ou non par un ou plusieurs atomes d'halogène ou par un groupe méthyle, méthoxy, hydroxy, cyano, nitro ou trifluorométhyle ; ou un noyau thiényle ; et - n prend la valeur 1, 2 ou 3.These new compounds respond more precisely to the general formula:
Figure img00010001

in which - R 1 represents a hydrogen atom or an alkyl group having from 1 to 4
carbon atoms, cyclohexyl or benzyl - R represents an alkyl group having at least four carbon atoms
a cyclohexyl group; a phenyl ring substituted or unsubstituted by one or more halogen atoms or by a methyl, methoxy, hydroxy, cyano, nitro or trifluoromethyl group; or a thienyl ring; and - n is 1, 2 or 3.

La présente invention concerne également les sels d'addition d'acides minéraux ou organiques des composés de formule -(I), compatibles avec leur emploi en thérapeutique. A titre d'acide minéral, on citera par exemple l'acide chlorhydrique et a titre d'acide organique, on citera par exemple l'acide maléique. The present invention also relates to the mineral or organic acid addition salts of the compounds of formula - (I), compatible with their use in therapy. Examples of inorganic acids which may be mentioned are hydrochloric acid and, for example, organic acid, for example maleic acid.

Parmi les composés de formule (I), on peut citer ceux pour lesquels
R1 = il et n = 1 ou 3 et parmi ceux-ci, plus particulièrement les composés pour lesquels R représente un noyau thiényle ou un noyau phényle substitué ou non par un ou plusieurs atomes d'halogène ou par un groupe méthyle, méthoxy, hydroxy, cyano, nitro ou trifluorométhyle.Among the compounds of formula (I), mention may be made of those for which
R1 = il and n = 1 or 3 and among these, more particularly the compounds for which R represents a thienyl ring or a phenyl ring substituted or unsubstituted by one or more halogen atoms or by a methyl, methoxy or hydroxy group; , cyano, nitro or trifluoromethyl.

La présente invention a en outre pour objet les procédés de préparation des composés de formule (I). The present invention further relates to the processes for preparing the compounds of formula (I).

AI Le procédé pour préparer les composés de formule (I) pour lesquels n prend la valeur 1 ou 2, consiste - soit a traiter les composés de formule

Figure img00010002

dans laquelle R et R1 ont les mêmes significations que dans la formule (I) et m prend la valeur 1 ou 2, de préférence au reflux dans le benzene et en présence d'eau, par l'acide paratoluenesulfonique hydraté, - soit a traiter les composés de formule (IIa) ou (IIb), ces composés étant
en équilibre selon le schéma :
Figure img00020001
The process for preparing the compounds of formula (I) for which n is 1 or 2, is to treat compounds of formula
Figure img00010002

in which R and R 1 have the same meanings as in formula (I) and m is 1 or 2, preferably at reflux in benzene and in the presence of water, with paratoluenesulphonic acid hydrate, or to be treated compounds of formula (IIa) or (IIb), these compounds being
in balance according to the diagram:
Figure img00020001

dans lesquelles R1 et R ont les mêmes significations que dans la formule (I)
et m prend la valeur 1 ou 2, de préférence au reflux dans le benzène ou le
toluène, par l'acide paratoluenesulfonique, en éliminant au fur et à mesure
l'eau formée.in which R1 and R have the same meanings as in formula (I)
and m is 1 or 2, preferably at reflux in benzene or
toluene, by paratoluenesulfonic acid, eliminating as and when
the water formed.

Les composés de formule (IIa) ou (IIb) sont obtenus pour leur part, par action de l'acide chlorhydrique dilué (de préférence 2 N), en présence d'acétone, sur les composés de formule (II).  The compounds of formula (IIa) or (IIb) are obtained, for their part, by the action of dilute hydrochloric acid (preferably 2 N), in the presence of acetone, on the compounds of formula (II).

Ces derniers sont obtenus par condensation, en autoclave, de préférence a 8O1oQO. C, ou en solution éthanolique à température ambiante et en présence de méthylamine, ou encore au reflux dans un solvant aprotique comme le benzène, le toluène, l'acétone, le DMF ou l'acetonitrile, en présence de carbonate de potassium, des composés de formule

Figure img00020002

où R1 a les mêmes significations que dans la formule (I), et préparés selon les méthodes classiques décrites dans la littérature, avec les composés de formule
(IV)
R - CO (CH2)m - dans laquelle R et m ont les mêmes significations que dans la formule (II), X représentant un atome d'halogène ou un groupe tosyloxy ou mésyloxy.The latter are obtained by condensation, in an autoclave, preferably at 8O1oQO. C, or in ethanolic solution at room temperature and in the presence of methylamine, or at reflux in an aprotic solvent such as benzene, toluene, acetone, DMF or acetonitrile, in the presence of potassium carbonate, compounds Formula
Figure img00020002

where R 1 has the same meanings as in formula (I), and prepared according to the conventional methods described in the literature, with compounds of formula
(IV)
R - CO (CH 2) m - in which R and m have the same meanings as in formula (II), X representing a halogen atom or a tosyloxy or mesyloxy group.

B/ Le procédé selon l'invention pour préparer les composés de formule (I) pour lesquels n prend la valeur 3 et R1 représente un groupe alkyle comportant de 1 à 4 atomes de carbone, cyclohexyle ou benzyie, consiste à chauffer, de préférence vers 1600 C et en présence de tri-n-butylamine les composés de formule

Figure img00020003

dans laquelle R a les memes significations que dans la formule (I) et R'1 représente un groupe alkyle comportant de 1 à 4 atomes de carbone, cyclohexyle ou benzyle.B / The process according to the invention for preparing the compounds of formula (I) for which n has the value 3 and R 1 represents an alkyl group comprising from 1 to 4 carbon atoms, cyclohexyl or benzyl, consists in heating, preferably to 1600 C and in the presence of tri-n-butylamine the compounds of formula
Figure img00020003

in which R has the same meanings as in formula (I) and R'1 represents an alkyl group having from 1 to 4 carbon atoms, cyclohexyl or benzyl.

Les composés de formule (V) sont, quant a eux, obtenus par condensation des composés de formule

Figure img00030001

dans laquelle R a les memes significations que dans la formule (I) avec les amines de formule
R' 1NH2 (VII) où R' 1 a les memes significations que dans la formule (V), les composés de formule (VI) étant obtenus par condensation des composés de formule
R - CO -(CH2)3 - C1 (VIII) dans laquelle R a les memes significations que dans la formule (I) avec le chloro-3 propanediol-1,2, de préférence en milieu chlorure de méthylène, en présence de N-formylmorpholine diméthylsulfate
Figure img00030002
The compounds of formula (V) are, for their part, obtained by condensation of compounds of formula
Figure img00030001

in which R has the same meanings as in formula (I) with the amines of formula
R '1NH2 (VII) where R' 1 has the same meanings as in formula (V), the compounds of formula (VI) being obtained by condensation of compounds of formula
R - CO - (CH2) 3 - C1 (VIII) in which R has the same meanings as in formula (I) with 3-chloro-1,2-propanediol, preferably in methylene chloride medium, in the presence of N -formylmorpholine dimethylsulfate
Figure img00030002

C/ Les composés de formule (I) pour lesquels n = 3 et R1 représente l'atome d'hydrogène peuvent etre obtenus par débenzylation des composes de formule (I) pour lesquels R1 représente le groupe benzyle et n = 3. Cette débenzylation peut notamment être obtenue par hydrogénolyse catalytique, le catalyseur pouvant etre du palladium sur charbon ou par action du mélange sodium-ammoniac liquide. C / compounds of formula (I) for which n = 3 and R1 represents the hydrogen atom can be obtained by debenzylation of the compounds of formula (I) for which R1 represents the benzyl group and n = 3. This debenzylation can in particular be obtained by catalytic hydrogenolysis, the catalyst may be palladium on charcoal or by the action of the sodium-liquid ammonia mixture.

D/ Les composés de formule (I) pour lesquels n = 1 ou 2 et R1 = H peuvent également etre obtenus conformément au procédé C/ ci-dessus, mais à partir des composés de formule (I) pour lesquels n = 1 ou 2 et Rl = benzyle. D / The compounds of formula (I) for which n = 1 or 2 and R 1 = H can also be obtained according to process C / above, but from the compounds of formula (I) for which n = 1 or 2 and R1 = benzyl.

E/ Les composés de formule (I) pour lesquels R1 représente un groupe alkyle comportant de 1 a 4 atomes de carbone ou le groupe cyclohexyle peuvent etre également obtenus par réaction dite de "TRANSFERT DE PHASE" en présence d'un catalyseur dit de "transfert de phase" (comme l'hydrogenosulfate de tétra n-butylammonium ou le bromure de benzyl tri-n-butylammonium) entre d'une part, les composés de formule (I) pour lesquels R1 représente l'atome d'hydrogène et d'autre part,le sulfate de méthyle ou d'éthyle ou les dérivés de formule
- X (IX) dans laquelle R"1 représente un groupe alkyle comportant de 1 à 4 atomes de carbone ou le groupe cyclohexyle, et X représente un atome d'halogène ou un groupe tosyloxy ou mésyloxy.The compounds of formula (I) for which R 1 represents an alkyl group containing from 1 to 4 carbon atoms or the cyclohexyl group may also be obtained by the so-called "PHASE TRANSFER" reaction in the presence of a catalyst known as " phase transfer "(such as tetra-n-butylammonium hydrogenosulphate or benzyl tri-n-butylammonium bromide) between, on the one hand, the compounds of formula (I) for which R 1 represents the hydrogen atom and on the other hand, methyl or ethyl sulphate or derivatives of formula
- X (IX) wherein R "1 represents an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms or cyclohexyl group, and X represents a halogen atom or a tosyloxy or mesyloxy group.

Les composés de formule (I) peuvent être salifiés selon les méthodes usuelles. La salification peut, par exemple, être obtenue par action sur ces composés de formule (I) dissous dans un solvant organique tel que l'acétone ou l'éthanol, d'un acide, comme par exemple l'acide chlorhydrique ou l'acide maléique, en solution dans un solvant organique tel que l'acétone ou l'éthanol.  The compounds of formula (I) may be salified according to the usual methods. Salification can, for example, be obtained by action on these compounds of formula (I) dissolved in an organic solvent such as acetone or ethanol, an acid, such as for example hydrochloric acid or acid. maleic, in solution in an organic solvent such as acetone or ethanol.

Les préparations suivantes sont données à titre d'exemple pour illustrer l'invention. The following preparations are given by way of example to illustrate the invention.

Exemple 1 : maléate du t-butyl-5 benzyl-3 dioxa-6,8 aza-3 bicyclo[3,2.1] octane
(I)
Numéro de code : 29
On porte a reflux pendant 6 heures une solution de 52 g de diméthyl2,2 N-benzyl N- [(diméthyl-3,3 butanone-2) yl]-1 aminométhyl-4 dioxolanne-1,3 [(II), $R1 = benzyle, R = +, m = 1] et de 34,3 g d'acide paratoluène sulfonique hydraté dans 500 ml de benzène et 3 ml d'eau. Puis on évapore le solvant, reprend le résidu dans une solution aqueuse de carbonate de sodium, extrait à l'acétate d'éthyle, lave a l'eau, sèche sur sulfate de sodium, filtre, évapore le filtrat et chromatographie le résidu sur une colonne de silice (éluant chlorure de méthylène 99 z - acétone 1 %). Puis on dissout le produit obtenu dans l'acétone, ajoute une solution acétonique d'acide maléique, filtre le produit obtenu et le recristallise dans l'alcool. On obtient ainsi 34,9 g du produit attendu.Example 1: 5-tert-butyl-3-benzyl-6,8-dioxa-3-aza-bicyclo [3.2.1] octane maleate
(I)
Code number: 29
A solution of 52 g of dimethyl2,2 N-benzyl N- [(3,3-dimethyl-2-butan-2-yl] -1-aminomethyl-1,3-dioxolan] (II) is refluxed for 6 hours. R1 = benzyl, R = +, m = 1] and 34.3 g of para-toluenesulfonic acid hydrate in 500 ml of benzene and 3 ml of water. Then the solvent is evaporated, the residue is taken up in an aqueous solution of sodium carbonate, extracted with ethyl acetate, washed with water, dried over sodium sulphate, filtered, the filtrate is evaporated and the residue is chromatographed on a silica column (99% methylene chloride eluent - 1% acetone). Then the product obtained is dissolved in acetone, an acetonic solution of maleic acid is added, the product obtained is filtered and recrystallized in alcohol. 34.9 g of the expected product are thus obtained.

Rendement : 54 %
Point de fusion : 2060 C
Formule brute : C20H27N06
. Poids moléculaire : 377,33
Analyse élémentaire

Figure img00040001
Yield: 54%
Melting point: 2060 ° C
Gross formula: C20H27N06
. Molecular weight: 377.33
Elemental analysis
Figure img00040001

<tb> <SEP> C <SEP> H <SEP> N
<tb> Calculé <SEP> (z) <SEP> 63,66 <SEP> 7,21 <SEP> 3,71
<tb> Trouvé <SEP> (%) <SEP> 63,63 <SEP> 7,32 <SEP> 3,70
<tb>
Par le meme procédé, mais a partir des réactifs correspondants, on obtient les composés de formule (I) figurant dans le tableau I ci-après et de numéros de code : I a 28, 30, 31 et 34.<tb><SEP> C <SEP> H <SEP> N
<tb> Calculated <SEP> (z) <SEP> 63.66 <SEP> 7.21 <SEP> 3.71
<tb> Found <SEP> (%) <SEP> 63.63 <SEP> 7.32 <SEP> 3.70
<Tb>
By the same method, but from the corresponding reagents, are obtained the compounds of formula (I) shown in Table I below and of code numbers: I to 28, 30, 31 and 34.

Exemple 2 : phényl-5 benzyi-3 dioxa-6,8 aza-3 bicyclo [3,2,1] octane (I)
Numéro de code : 34
ler stade : N-benzyl, N-phénacyl amino-3 propanediol-1,2((IIa ou (IIb), R1 = benzyle,

Figure img00050001
Example 2 5-Phenyl-3-benzyi-6,8-dioxa-3-azabicyclo [3,2,1] octane (I)
Code number: 34
1st stage: N-benzyl, N-phenacyl-3-aminopropanediol-1,2 ((IIa or (IIb), R1 = benzyl,
Figure img00050001

On agite Q 50- C pendant deux heures une solution de 85 g de diméthyl2,2 N-benzyl N-phénacyl aminométhyl-4 dioxolanne-1,3 (II), R, = benzyle,

Figure img00050002

dans 650 ml d'acide chlorhydrique 2 N. Puis on basifie è l'aide d'une solution aqueuse de carbonate de sodium, extrait à l'acétate d'éthyle, lave a l'eau, sèche sur sulfate de sodium, filtre et évapore le filtrat.On obtient 71,6 g (Rendement:82 ,0) du composé attendu qui se présente sous la forme d'une huile et qui est investi dans le stade suivant.A solution of 85 g of dimethyl2,2-N-benzyl N-phenacyl-4-aminomethyl-1,3-dioxolane (II), R 1 = benzyl, is stirred for 2 hours.
Figure img00050002

in 650 ml of 2N hydrochloric acid. Then basify with an aqueous solution of sodium carbonate, extract with ethyl acetate, wash with water, dry over sodium sulfate, filter and The filtrate is evaporated to give 71.6 g (yield: 82.0) of the expected compound which is in the form of an oil and which is invested in the next stage.

Par le même procédé, mais a partir des réactifs correspondants, on obtient tous les autres composés de formule (lia) ou (IIb) selon l'invention. By the same method, but from the corresponding reagents, all the other compounds of formula (IIa) or (IIb) according to the invention are obtained.

2ème stade : phényle, benzyl-3 dioxa-6,8 aza-3 bicyclo 03,2,1g
octane (I)
Numéro de code : 34
On porte à reflux pendant 10 minutes une solution de 13 g du composé de formule (IIa) ou (IIb) obtenu au stade précédent et de 8,1 g d'acide paratoluènesulfonique dans 250 ml de toluène. Puis on basifie à l'aide d'une solution aqueuse de carbonate de sodium, extrait a l'acétate d'éthyle, lave a l'eau, sèche sur sulfate de sodium, filtre, évapore le filtrat et cristallise le résidu dans l'hexane. On isole ainsi 7 g du composé attendu.2nd stage: phenyl, 3-benzyl-6,8-dioxa 3-azabicyclo 03,2,1g
octane (I)
Code number: 34
A solution of 13 g of the compound of formula (IIa) or (IIb) obtained in the preceding stage and 8.1 g of para-toluenesulphonic acid in 250 ml of toluene is refluxed for 10 minutes. Then basified with an aqueous sodium carbonate solution, extracted with ethyl acetate, washed with water, dried over sodium sulfate, filtered, the filtrate evaporated and the residue crystallized in water. hexane. 7 g of the expected compound are thus isolated.

. Rendement : 58 Z
. Point de fusion : < 500 C
. Formule brute : C18H19NO2
Poids moléculaire : 281,34
. Analyse élémentaire

Figure img00050003
. Yield: 58 Z
. Melting point: <500 ° C
. Gross formula: C18H19NO2
Molecular weight: 281.34
. Elemental analysis
Figure img00050003

<tb> <SEP> C <SEP> H <SEP> N
<tb> Calculé <SEP> (%) <SEP> 76,84 <SEP> 6,81 <SEP> 4,98
<tb> Trouvé <SEP> (%) <SEP> 76,66 <SEP> 6,99 <SEP> 5,02
<tb>
Par le même procédé, mais a partir des réactifs correspondants, on obtient les composés de formule (I) figurant dans le tableau I ci-après et de numéros de code 1 a 31. <tb><SEP> C <SEP> H <SEP> N
<tb> Calculated <SEP> (%) <SEP> 76.84 <SEP> 6.81 <SEQ> 4.98
<tb> Found <SEP> (%) <SEP> 76.66 <SEP> 6.99 <SEP> 5.02
<Tb>
By the same method, but from the corresponding reagents, the compounds of formula (I) appearing in Table I below and of code numbers 1 to 31 are obtained.

Exemple 3 : diméthyl-2,2 N-benzyl N-phénacyl aminomethyl-4 dioxolanne-1,3 [(II), = benzyle,

Figure img00060001
Example 3 2,2-dimethyl-N-benzyl N-phenacylaminomethyl-4-dioxolan-1,3 [(II), = benzyl,
Figure img00060001

On porte à reflux pendant 6 heures, une suspension de 63 g de bromure de phénacyl (IV) et de 66 g de benzylaminométhyl-4 diméthyl-2,2 dioxolanne-1,3 [(III), R1 = benzyle], et de 123 g de carbonate de potassium dans 1500 ml de benzène. Puis on évapore le solvant, reprend le résidu dans l'eau, extrait à l'acétate d'éthyle, lave à l'eau, sèche sur sulfate de sodium, filtre et évapore le filtrat. On obtient 85 g (Rendement : 86 Z) du composé attendu qui se présente sous la forme d'une huile. Refluxed for 6 hours, a suspension of 63 g of phenacyl bromide (IV) and 66 g of 4-benzylaminomethyl-2,2-dimethyl-1,3-dioxolane [(III), R1 = benzyl], and 123 g of potassium carbonate in 1500 ml of benzene. Then the solvent is evaporated, the residue is taken up in water, extracted with ethyl acetate, washed with water, dried over sodium sulphate, filtered and the filtrate evaporated. 85 g (yield: 86%) of the expected compound, which is in the form of an oil, are obtained.

Par le même procédé, mais à partir des réactifs correspondants, on obtient tous les autres composés de formule (II) selon l'invention. By the same method, but from the corresponding reagents, all the other compounds of formula (II) according to the invention are obtained.

Exemple 4 : benzyl-3 para-fluorophényl-7 dioxa-8,10 aza-3 bicyclo[5,2,1]décane
(I)
Numéro de code : 33
1er stade : para-fluorophényl-2 [(chloro-3 propyl)-1]-2 chloro
méthyl-4(5) dioxolanne-1,3 (VI)
On laisse agiter pendant 4 jours à 20 C une solution de 55 g de chloro-3 propanediol-1,2, de 30 g de para-fluoro(-chlorobutyrophénone (VIII),

Figure img00060002

de 60 g de N-formyl morpholine diméthylsulfate
Figure img00060003

- OMe SO4CH#3) dans 400 ml de chlorure de méthylène. Puis on lave par une solution aqueuse de carbonate de sodium 10 :, puis a l'eau, sèche sur sulfate de sodium, filtre, évapore le filtrat et distille le résidu.Example 4: 3-benzyl-7-para-fluorophenyl-8,10-dioxa-3-azabicyclo [5.2.1] decane
(I)
Code number: 33
1st stage: para-fluorophenyl-2 [(chloro-3-propyl) -1] -2 chloro
methyl-4 (5) dioxolan-1,3 (VI)
A solution of 55 g of 3-chloro-1,2-propanediol and of 30 g of para-fluoro (-chlorobutyrophenone (VIII) is stirred for 4 days at 20 ° C.,
Figure img00060002

60 g of N-formyl morpholine dimethyl sulphate
Figure img00060003

- OMe SO4CH # 3) in 400 ml of methylene chloride. Then washed with an aqueous solution of sodium carbonate 10, then with water, dried over sodium sulfate, filtered, evaporated the filtrate and distilled the residue.

On obtient ainsi 41 g (rendement : 93 %) du composé attendu.This gives 41 g (yield: 93%) of the expected compound.

. Ed0,02 = 110 C
Par le même procéd6, mais à partir des réactifs correspondants, on obtient les autres composés de formule (VI) selon l'invention.. Ed0.02 = 110 C
By the same procedure, but from the corresponding reagents, the other compounds of formula (VI) according to the invention are obtained.

2ème stade : (benzylamino-3 propyl-1)-2 para-fluorophényl-2

Figure img00060004

(5) dioxolanne-1,3 [(V), R1 = benzyle,
On porte à 75 C pendant 20 heures un mélange de 42,8 g de benzylamine et de 57 g du composé de formule (VI) obtenu au stade précédent. Puis on dilue avec de l'éther, filtre, évapore le filtrat, distille l'excès de benzylamine et chromatographie le résidu sur colonne de silice (éluant : chlorure de méthylène 95 Z - méthanol 5 %). On obtient ainsi 32,5 g (Rendement : 47 Z) du produit attendu qui se presente sous la forme d'une huile.2nd stage: (3-benzylamino-2-propyl) -2-para-fluorophenyl
Figure img00060004

(5) 1,3-dioxolan [(V), R1 = benzyl,
A mixture of 42.8 g of benzylamine and 57 g of the compound of formula (VI) obtained in the preceding stage is heated at 75 ° C. for 20 hours. Then it is diluted with ether, filtered, the filtrate is evaporated, the excess benzylamine is distilled off and the residue is chromatographed on a silica column (eluent: 95% methylene chloride - 5% methanol). There is thus obtained 32.5 g (yield: 47%) of the expected product which is in the form of an oil.

Par le même procédé, mais à partir des réactifs correspondants, on obtient les autres composés de formule (V) selon l'invention.  By the same method, but from the corresponding reagents, the other compounds of formula (V) according to the invention are obtained.

3eme stade : benzyl-3 para-fluorophényl-7 dioxa-8,10 aza-3 bicyclo
[5,2,1] décane (I)
Numéro de code : 33
On chauffe a 1600 C pendant 23 heures 20 g du composé de formule (V) décrit au stade précédent dans 100 ml de tri-n-butylamine, puis on reprend dans le chlorure de méthylène, lave a l'eau, sèche sur sulfate de sodium, filtre, évapore le filtrat, distille l'excès d'amine et chromatographie le résidu sur une colonne de silice (éluant : heptane 90 % - acétate d'éthyle 10 t). 3rd stage: 3-benzyl-7-para-fluorophenyl-8,10-dioxa-3-azabicyclo
[5,2,1] decane (I)
Code number: 33
20 g of the compound of formula (V) described in the preceding stage in 100 ml of tri-n-butylamine are heated at 1600 ° C. for 23 hours, then the residue is taken up in methylene chloride, washed with water and dried over sodium sulfate. sodium, filtered, evaporated the filtrate, distilled the excess of amine and chromatography the residue on a silica column (eluent: heptane 90% - ethyl acetate 10 t).

On obtient ainsi 5,4 g du produit attendu.5.4 g of the expected product are thus obtained.

. Rendement : 30 t0
. Point de fusion : 760 C
. Formule brute : C20H22FN02
. Poids moléculaire : 327,38
. Analyse élémentaire

Figure img00070001
. Yield: 30 t0
. Melting point: 760 ° C
. Gross formula: C20H22FN02
. Molecular weight: 327.38
. Elemental analysis
Figure img00070001

<tb> <SEP> C <SEP> H <SEP> N
<tb> Calculé <SEP> (%) <SEP> 73,37 <SEP> 6,77 <SEP> 4,28
<tb> Trouvé <SEP> (Z) <SEP> 73,31 <SEP> 6,99 <SEP> 4,15
<tb>
Exemple 5 : maléate du para-fluorophenyl-5 dioxa-6,8 aza-3 bicyclo[3,2,1]
octane (I)
Numéro de code : 7
On agite en autoclave, pendant 3heures à température ambiante, sous une pression de 150 millibars d'hydrogène, une suspension de 10,2 g du composé de formule (I) et de numéro de code 37 LR1 = benzyle, R =

Figure img00070002

préparé selon l'exemple 7 et de 1 g -de palladium sur charbon a 10 Z dans 250 ml d'éthanol. Puis on filtre, évapore le filtrat, dissout le résidu composé de numéro de code 7 sous forme de base, Point de fusion = 890 c3 dans l'acétone et ajoute une solution acétonique d'acide maléique. On filtre et recristallise le précipité formé dans l'éthanol. On obtient ainsi 6,7 g du composé attendu.<tb><SEP> C <SEP> H <SEP> N
<tb> Calculated <SEP> (%) <SEP> 73.37 <SEP> 6.77 <SEQ> 4.28
<tb> Found <SEP> (Z) <SEP> 73.31 <SEP> 6.99 <SEP> 4.15
<Tb>
Example 5: Para-fluorophenyl-5-dioxa-6,8-aza-3-bicyclo [3,2,1] maleate
octane (I)
Code number: 7
It is stirred in an autoclave for 3 hours at room temperature under a pressure of 150 millibars of hydrogen, a suspension of 10.2 g of the compound of formula (I) and code number 37 LR1 = benzyl, R =
Figure img00070002

prepared according to Example 7 and 1 g of palladium on charcoal at 10% in 250 ml of ethanol. Then filtered, the filtrate evaporated, the residue consisting of code number 7 in base form, melting point = 890 c3 in acetone and adding an acetonic solution of maleic acid. The precipitate formed in ethanol is filtered and recrystallized. 6.7 g of the expected compound are thus obtained.

. Rendement : 77 %
. Point de fusion : 2030 C
. Formule brute : C15Hl6FNO6
. Poids moléculaire : 325,29
Analyse élémentaire

Figure img00080001
. Yield: 77%
. Melting point: 2030 C
. Gross formula: C15H16FNO6
. Molecular weight: 325.29
Elemental analysis
Figure img00080001

<tb> <SEP> C <SEP> H <SEP> N
<tb> <SEP> Calculé <SEP> (%) <SEP> 55,38 <SEP> 4,96 <SEP> 4,31
<tb> Trouvé <SEP> (%) <SEP> 55,64 <SEP> 4,74 <SEP> 4,22
<tb>
Par le même procédé, mais a partir des réactifs correspondants, on obtient les composés de formule (I) figurant dans le tableau I ci-après et de numéros de code : 1 a 6, 8 a 23 et 32.<tb><SEP> C <SEP> H <SEP> N
<tb><SEP> Calculated <SEP> (%) <SEP> 55.38 <SEP> 4.96 <SEP> 4.31
<tb> Found <SEP> (%) <SEP> 55.64 <SEP> 4.74 <SEP> 4.22
<Tb>
By the same method, but from the corresponding reagents, the compounds of formula (I) appearing in Table I below and of code numbers: 1 to 6, 8 to 23 and 32 are obtained.

Exemple 6 : maléate du méthyl-3 para-fluorophenyl-5 dioxa-6,8 aza-3 bicyclo
3,2,q octane (I)
Numéro de code : 24
A une solution de 3 g du composé de formule (I) et de numéro de code 7 (préparé a l'exemple 5) et de 1 g de bromure de benzyl tri-n-butylammonium dans 60 ml de toluène, on ajoute 3,5 g de sulfate de méthyle puis 60 ml de soude a 50 % et on porte le mélange une heure a 600 C. Puis on décante, extrait la phase aqueuse au toluène, lave les phases organiques rassemblées a l'eau, sèche sur sulfate de sodium, filtre, évapore le filtrat, dissout le résidu dans 20 ml d'éthanol et ajoute une solution éthanolique d'acide maléique.On filtre le précipité obtenu et le recristallisé dans l'éthanol. On isole ainsi 2,7 g du composé attendu.Example 6: maleate of 3-methyl-5-para-fluorophenyl-6,8-dioxa-3-azabicyclo
3.2, q octane (I)
Code number: 24
To a solution of 3 g of the compound of formula (I) and of code number 7 (prepared in Example 5) and 1 g of benzyl tri-n-butylammonium bromide in 60 ml of toluene is added 3, 5 g of methyl sulphate and then 60 ml of 50% sodium hydroxide and the mixture is heated for one hour at 600 ° C. Then the mixture is decanted, the aqueous phase is extracted with toluene, the combined organic phases are washed with water and dried over sodium sulphate. Sodium, filter, evaporate the filtrate, dissolve the residue in 20 ml of ethanol and add an ethanolic solution of maleic acid. The precipitate obtained is filtered and recrystallized from ethanol. 2.7 g of the expected compound are thus isolated.

. Rendement : 57 Z
. Point de fusion : 1980 C
. Formule brute : C16H18FN06
. Poids moléculaire : 339,31
. Analyse élémentaire

Figure img00080002
. Yield: 57%
. Melting point: 1980 C
. Gross formula: C16H18FN06
. Molecular weight: 339.31
. Elemental analysis
Figure img00080002

<tb> C <SEP> C <SEP> <SEP> H <SEP> N
<tb> <SEP> Calculé <SEP> (%) <SEP> 56,63 <SEP> 5,35 <SEP> 4,13
<tb> <SEP> Trouve <SEP> (Z) <SEP> @@@@ <SEP> <SEP> 3,39 <SEP> 3,83
<tb>
Par le même procédé, mais a partir des réactifs correspondants, on obtient les composés de formule (I) figurant dans le tableau I ci-après et de numéros de codes 25 a 28. <tb> C <SEP> C <SEP><SEP> H <SEP> N
<tb><SEP> Calculated <SEP> (%) <SEP> 56.63 <SEP> 5.35 <SEP> 4.13
<tb><SEP> Find <SEP> (Z) <SEP> @@@@ <SEP><SEP> 3.39 <SEP> 3.83
<Tb>
By the same method, but from the corresponding reagents, the compounds of formula (I) shown in Table I below and code numbers 25 to 28 are obtained.

Exemple 7 : maleate du parafluorophényl-1 benzyl-3 dioxa-6,8 aza-3 bicyclo
2, , 1] I octane (I)
Numero de code : 37
A une solution de 21,8 g de (N-benzyl, N-parafluorobenzoylméthyl) amino-3 propane diol-1,2 [(IIa) ou (IIb)} dans 300 mi de toluene, on ajoute 14,6 g d'acide paratoluène sulfonique et on porte la solution 10 minutes au reflux. Puis on évapore le toluène, reprend le résidu dans un mélange chloroforme - solution aqueuse de carbonate de sodium, décante, lave à l'eau la phase chloroformique, sèche sur sulfate de sodium, filtre, évapore le filtrat, dissout le résidu (18,8 g ; point de fusion : 850 C) dans 200 ml d'acétone et ajoute une solution de 7,5 g d'acide maléique dans 150 ml d'acétone.On filtre le précipité obtenu et le recristallise dans l'éthanol. On obtient ainsi le composé attendu avec un rendement de 90 Z.EXAMPLE 7 Maleate of 1-Parafluorophenyl-3-benzyl-6,8-dioxa-3-azabicyclo
2,, 1] I octane (I)
Code number: 37
To a solution of 21.8 g of (N-benzyl, N-parafluorobenzoylmethyl) 3-aminopropane 1,2-diol [(IIa) or (IIb)) in 300 ml of toluene was added 14.6 g of paratoluenesulphonic acid and the solution is refluxed for 10 minutes. The toluene is then evaporated, the residue is taken up in chloroform-aqueous sodium carbonate solution, decanted, the chloroform phase is washed with water and dried over sodium sulphate, the filtrate is filtered off, the filtrate is evaporated, the residue is dissolved (18, 8 g, melting point: 850 ° C.) in 200 ml of acetone and a solution of 7.5 g of maleic acid in 150 ml of acetone is added. The precipitate obtained is filtered and recrystallized from ethanol. The expected compound is thus obtained with a yield of 90%.

. Point de fusion : 1900 C
Formule brute : C22H22FNO6
. Poids moléculaire : 415,40
. Analyse élémentaire

Figure img00090001
. Melting point: 1900 C
Gross formula: C22H22FNO6
. Molecular weight: 415.40
. Elemental analysis
Figure img00090001

<tb> <SEP> C <SEP> H <SEP> N
<tb> Calculé <SEP> (%) <SEP> 63,61 <SEP> 5,34 <SEP> 3,37
<tb> Trouvé <SEP> (%) <SEP> 63,77 <SEP> 5,18 <SEP> 3,50
<tb> TABLEAU I

Figure img00100001
<tb><SEP> C <SEP> H <SEP> N
<tb> Calculated <SEP> (%) <SEP> 63.61 <SEP> 5.34 <SEP> 3.37
<tb> Found <SEP> (%) <SEP> 63.77 <SEP> 5.18 <SEP> 3.50
<tb> TABLE I
Figure img00100001

Figure img00100002
Figure img00100002

Numéro <SEP> Poids <SEP> Point <SEP> Rende- <SEP> ANALYSE <SEP> ELEMENTAIRE
<tb> <SEP> de <SEP> R <SEP> R1 <SEP> n <SEP> Forme <SEP> Formule <SEP> brute <SEP> molé- <SEP> de <SEP> ment
<tb> Code <SEP> culaire <SEP> fusion <SEP> (%)
<tb> <SEP> C <SEP> % <SEP> C <SEP> H <SEP> N
<tb> <SEP> 1 <SEP> # <SEP> H <SEP> 1 <SEP> Chlorhydrate <SEP> C9H18ClNO2 <SEP> 207,70 <SEP> 220 <SEP> 72 <SEP> Cal. <SEP> 52,04 <SEP> 8,74 <SEP> 6,74
<tb> <SEP> Tr.<SEP> 52,22 <SEP> 8,83 <SEP> 6,89
<tb> <SEP> 2 <SEP> # <SEP> " <SEP> " <SEP> " <SEP> C11H20ClNO2 <SEP> 233,73 <SEP> 206 <SEP> 54 <SEP> Cal. <SEP> 56,52 <SEP> 8,63 <SEP> 5,99
<tb> <SEP> Tr. <SEP> 56,77 <SEP> 8,97 <SEP> 5,93
<tb> <SEP> 3 <SEP> # <SEP> " <SEP> " <SEP> Maléate <SEP> C15H17NO6 <SEP> 307,29 <SEP> 193 <SEP> 54 <SEP> Cal. <SEP> 58,62 <SEP> 5,58 <SEP> 4,56
<tb> <SEP> Tr. <SEP> 58,59 <SEP> 5,45 <SEP> 4,27
<tb> <SEP> 4 <SEP> # <SEP> " <SEP> " <SEP> " <SEP> C13H15NO6S <SEP> 313,32 <SEP> 202 <SEP> 32 <SEP> Cal. <SEP> 49,83 <SEP> 4,83 <SEP> 4,47
<tb> <SEP> Tr.<SEP> 49,54 <SEP> 4,80 <SEP> 4,25
<tb> TABLEAU I (suite)

Figure img00110001
Number <SEP> Weight <SEP> Point <SEP> Rend- <SEP> ANALYSIS <SEP> ELEMENTARY
<tb><SEP> of <SEP> R <SEP> R1 <SEP> n <SEP> Form <SEP> Formula <SEP> gross <SEP> mol- <SEP> of <SEP>
<tb> Code <SEP> cular <SEP> merge <SEP> (%)
<tb><SEP> C <SEP>% <SEP> C <SEP> H <SEP> N
<tb><SEP> 1 <SEP>#<SEP> H <SEP> 1 <SEP> Hydrochloride <SEP> C9H18ClNO2 <SEP> 207.70 <SEP> 220 <SEP> 72 <SEP> Cal. <SEP> 52.04 <SEP> 8.74 <SEP> 6.74
<tb><SEP> Tr. <SEP> 52.22 <SEP> 8.83 <SEP> 6.89
<tb><SEP> 2 <SEP>#<SEP>"<SEP>"<SEP>"<SEP> C11H20ClNO2 <SEP> 233.73 <SEP> 206 <SEP> 54 <SEP> Cal. <SEP> 56 , 52 <SEP> 8.63 <SEP> 5.99
<tb><SEP> Tr. <SEP> 56.77 <SEP> 8.97 <SEP> 5.93
<tb><SEP> 3 <SEP>#<SEP>"<SEP>"<SEP> Male Malate <SEP> C15H17NO6 <SEP> 307.29 <SEP> 193 <SEP> 54 <SEP> Cal. <SEP> 58.62 <SEP> 5.58 <SEP> 4.56
<tb><SEP> Tr. <SEP> 58.59 <SEP> 5.45 <SEP> 4.27
<tb><SEP> 4 <SEP>#<SEP>"<SEP>"<SEP>"<SEP> C13H15NO6S <SEP> 313.32 <SEP> 202 <SEP> 32 <SEP> Cal. <SEP> 49 , 83 <SEP> 4.83 <SEP> 4.47
<tb><SEP> Tr. <SEP> 49.54 <SEP> 4.80 <SEP> 4.25
<tb> TABLE I (continued)
Figure img00110001

Numéro <SEP> Poids <SEP> Point <SEP> Rende- <SEP> ANALYSE <SEP> ELEMENTAIRE
<tb> <SEP> de <SEP> R <SEP> R1 <SEP> n <SEP> Forme <SEP> Formule <SEP> brute <SEP> molé- <SEP> de <SEP> ment
<tb> Code <SEP> culaire <SEP> fusion <SEP> (%)
<tb> <SEP> C <SEP> % <SEP> C <SEP> H <SEP> N
<tb> <SEP> 5 <SEP> # <SEP> H <SEP> 1 <SEP> Chlorhydrate <SEP> C11H13ClFNO2 <SEP> 245,68 <SEP> 160 <SEP> 73 <SEP> Cal. <SEP> 53,77 <SEP> 5,33 <SEP> 5,70
<tb> <SEP> Tr. <SEP> 54,03 <SEP> 5,10 <SEP> 5,55
<tb> <SEP> 6 <SEP> # <SEP> " <SEP> " <SEP> " <SEP> C11H13ClFNO2 <SEP> " <SEP> 180 <SEP> 70 <SEP> Cal. <SEP> 53,77 <SEP> 5,33 <SEP> 5,70
<tb> <SEP> Tr. <SEP> 53,82 <SEP> 5,32 <SEP> 5,74
<tb> <SEP> 7 <SEP> # <SEP> " <SEP> " <SEP> Maléate <SEP> C15H16FNO6 <SEP> 325,29 <SEP> 203 <SEP> 77 <SEP> Cal.<SEP> 55,38 <SEP> 4,96 <SEP> 4,31
<tb> <SEP> Tr. <SEP> 55,64 <SEP> 4,74 <SEP> 4,22
<tb> <SEP> 8 <SEP> # <SEP> " <SEP> " <SEP> Chlorhydrate <SEP> C11H13Cl2NO2 <SEP> 262,14 <SEP> 180 <SEP> 38 <SEP> Cal. <SEP> 50,40 <SEP> 5,00 <SEP> 5,34
<tb> <SEP> Tr. <SEP> 50,55 <SEP> 4,98 <SEP> 5,29
<tb> TABLEAU I (suite)

Figure img00120001
Number <SEP> Weight <SEP> Point <SEP> Rend- <SEP> ANALYSIS <SEP> ELEMENTARY
<tb><SEP> of <SEP> R <SEP> R1 <SEP> n <SEP> Form <SEP> Formula <SEP> gross <SEP> mol- <SEP> of <SEP>
<tb> Code <SEP> cular <SEP> merge <SEP> (%)
<tb><SEP> C <SEP>% <SEP> C <SEP> H <SEP> N
<tb><SEP> 5 <SEP>#<SEP> H <SEP> 1 <SEP> Hydrochloride <SEP> C11H13ClFNO2 <SEP> 245.68 <SEP> 160 <SEP> 73 <SEP> Cal. <SEP> 53.77 <SEP> 5.33 <SEP> 5.70
<tb><SEP> Tr. <SEP> 54.03 <SEP> 5.10 <SEP> 5.55
<tb><SEP> 6 <SEP>#<SEP>"<SEP>"<SEP>"<SEP> C11H13ClFNO2 <SEP>"<SEP> 180 <SEP> 70 <SEP> Cal. <SEP> 53.77 <SEP> 5.33 <SEP> 5.70
<tb><SEP> Tr. <SEP> 53.82 <SEP> 5.32 <SEP> 5.74
<tb><SEP> 7 <SEP>#<SEP>"<SEP>"<SEP> Maleate <SEP> C15H16FNO6 <SEP> 325.29 <SEP> 203 <SEP> 77 <SEP> Cal. <SEP> 55 , 38 <SEP> 4.96 <SEP> 4.31
<tb><SEP> Tr. <SEP> 55.64 <SEP> 4.74 <SEP> 4.22
<tb><SEP> 8 <SEP>#<SEP>"<SEP>"<SEP> Hydrochloride <SEP> C11H13Cl2NO2 <SEP> 262.14 <SEP> 180 <SEP> 38 <SEP> Cal. <SEP> 50.40 <SEP> 5.00 <SEP> 5.34
<tb><SEP> Tr. <SEP> 50.55 <SEQ> 4.98 <SEP> 5.29
<tb> TABLE I (continued)
Figure img00120001

Numéro <SEP> Poids <SEP> Point <SEP> Rende- <SEP> ANALYSE <SEP> ELEMENTAIRE
<tb> <SEP> de <SEP> R <SEP> R1 <SEP> n <SEP> Forme <SEP> Formule <SEP> brute <SEP> molé- <SEP> de <SEP> ment
<tb> Code <SEP> culaire <SEP> fusion <SEP> (%)
<tb> <SEP> C <SEP> % <SEP> C <SEP> H <SEP> N
<tb> <SEP> 9 <SEP> # <SEP> H <SEP> 1 <SEP> Maléate <SEP> C15H16ClNO6 <SEP> 341,74 <SEP> 170 <SEP> 76 <SEP> Cal. <SEP> 52,72 <SEP> 4,72 <SEP> 4,10
<tb> <SEP> Tr.<SEP> 53,00 <SEP> 4,63 <SEP> 4,27
<tb> <SEP> 10 <SEP> # <SEP> " <SEP> " <SEP> Chlorhydrate <SEP> C11H13Cl2NO2 <SEP> 262,14 <SEP> 190 <SEP> 35 <SEP> Cal. <SEP> 50,40 <SEP> 5,00 <SEP> 5,34
<tb> <SEP> Tr. <SEP> 50,25 <SEP> 5,05 <SEP> 5,44
<tb> <SEP> 11 <SEP> # <SEP> " <SEP> " <SEP> " <SEP> C12H16ClNO2 <SEP> 241,71 <SEP> 180 <SEP> 67 <SEP> Cal. <SEP> 59,62 <SEP> 6,67 <SEP> 5,80
<tb> <SEP> Tr. <SEP> 59,68 <SEP> 6,75 <SEP> 5,87
<tb> <SEP> 12 <SEP> # <SEP> " <SEP> " <SEP> Maléate <SEP> C16H19NO6 <SEP> 321,32 <SEP> 182 <SEP> 73 <SEP> Cal. <SEP> 59,80 <SEP> 5,96 <SEP> 4,36
<tb> <SEP> Tr.<SEP> 59,81 <SEP> 6,21 <SEP> 4,39
<tb> TABLEAU I (suite)

Figure img00130001
Number <SEP> Weight <SEP> Point <SEP> Rend- <SEP> ANALYSIS <SEP> ELEMENTARY
<tb><SEP> of <SEP> R <SEP> R1 <SEP> n <SEP> Form <SEP> Formula <SEP> gross <SEP> mol- <SEP> of <SEP>
<tb> Code <SEP> cular <SEP> merge <SEP> (%)
<tb><SEP> C <SEP>% <SEP> C <SEP> H <SEP> N
<tb><SEP> 9 <SEP>#<SEP> H <SEP> 1 <SEP> Maleate <SEP> C15H16ClNO6 <SEP> 341.74 <SEP> 170 <SEP> 76 <SEP> Cal. <SEP> 52.72 <SEP> 4.72 <SEP> 4.10
<tb><SEP> Tr. <SEP> 53.00 <SEP> 4.63 <SEQ> 4.27
<tb><SEP> 10 <SEP>#<SEP>"<SEP>"<SEP> Hydrochloride <SEP> C11H13Cl2NO2 <SEP> 262.14 <SEP> 190 <SEP> 35 <SEP> Cal. <SEP> 50.40 <SEP> 5.00 <SEP> 5.34
<tb><SEP> Tr. <SEP> 50.25 <SEP> 5.05 <SEP> 5.44
<tb><SEP> 11 <SEP>#<SEP>"<SEP>"<SEP>"<SEP> C12H16ClNO2 <SEP> 241.71 <SEP> 180 <SEP> 67 <SEP> Cal. <SEP> 59 , 62 <SEP> 6.67 <SEQ> 5.80
<tb><SEP> Tr. <SEP> 59.68 <SEP> 6.75 <SEP> 5.87
<tb><SEP> 12 <SEP>#<SEP>"<SEP>"<SEP> Male Malate <SEP> C16H19NO6 <SEP> 321.32 <SEP> 182 <SEP> 73 <SEP> Cal. <SEP> 59.80 <SEP> 5.96 <SEP> 4.36
<tb><SEP> Tr. <SEP> 59.81 <SEP> 6.21 <SEP> 4.39
<tb> TABLE I (continued)
Figure img00130001

Numéro <SEP> Poids <SEP> Point <SEP> Rende- <SEP> ANALYSE <SEP> ELEMENTAIRE
<tb> <SEP> de <SEP> R <SEP> R1 <SEP> n <SEP> Forme <SEP> Formule <SEP> brute <SEP> molé- <SEP> de <SEP> ment
<tb> Code <SEP> culaire <SEP> fusion <SEP> (%)
<tb> <SEP> C <SEP> % <SEP> C <SEP> H <SEP> N
<tb> <SEP> 13 <SEP> # <SEP> H <SEP> 1 <SEP> Chlorhydrate <SEP> C12H16ClNO2 <SEP> 241,71 <SEP> 160 <SEP> 70 <SEP> Cal. <SEP> 59,62 <SEP> 6,67 <SEP> 5,80
<tb> <SEP> Tr. <SEP> 59,44 <SEP> 6,79 <SEP> 5,66
<tb> <SEP> 14 <SEP> # <SEP> " <SEP> " <SEP> Maléate <SEP> C16H19NO7 <SEP> 337,32 <SEP> 182 <SEP> 57 <SEP> Cal. <SEP> 56,97 <SEP> 5,68 <SEP> 4,15
<tb> <SEP> Tr. <SEP> 57,11 <SEP> 5,62 <SEP> 4,11
<tb> <SEP> 15 <SEP> # <SEP> " <SEP> " <SEP> " <SEP> C16H19NO7 <SEP> 337,32 <SEP> 175 <SEP> 84 <SEP> Cal. <SEP> 56,97 <SEP> 5,68 <SEP> 4,15
<tb> <SEP> Tr. <SEP> 56,84 <SEP> 5,60 <SEP> 4,38
<tb> <SEP> 16 <SEP> # <SEP> " <SEP> " <SEP> " <SEP> C16H19NO7 <SEP> 337,32 <SEP> 172 <SEP> 49 <SEP> Cal. <SEP> 56,97 <SEP> 5,68 <SEP> 4,15
<tb> <SEP> Tr. <SEP> 57,27 <SEP> 5,90 <SEP> 4,20
<tb> TABLEAU I (suite)

Figure img00140001
Number <SEP> Weight <SEP> Point <SEP> Rend- <SEP> ANALYSIS <SEP> ELEMENTARY
<tb><SEP> of <SEP> R <SEP> R1 <SEP> n <SEP> Form <SEP> Formula <SEP> gross <SEP> mol- <SEP> of <SEP>
<tb> Code <SEP> cular <SEP> merge <SEP> (%)
<tb><SEP> C <SEP>% <SEP> C <SEP> H <SEP> N
<tb><SEP> 13 <SEP>#<SEP> H <SEP> 1 <SEP> Hydrochloride <SEP> C12H16ClNO2 <SEP> 241.71 <SEP> 160 <SEP> 70 <SEP> Cal. <SEP> 59.62 <SEP> 6.67 <SEP> 5.80
<tb><SEP> Tr. <SEP> 59.44 <SEP> 6.79 <SE> 5.66
<tb><SEP> 14 <SEP>#<SEP>"<SEP>"<SEP> Maleate <SEP> C16H19NO7 <SEP> 337.32 <SEP> 182 <SEP> 57 <SEP> Cal. <SEP> 56.97 <SEP> 5.68 <SEP> 4.15
<tb><SEP> Tr. <SEP> 57.11 <SEP> 5.62 <SEP> 4.11
<tb><SEP> 15 <SEP>#<SEP>"<SEP>"<SEP>"<SEP> C16H19NO7 <SEP> 337.32 <SEP> 175 <SEP> 84 <SEP> Cal. <SEP> 56 , 97 <SEP> 5.68 <SEP> 4.15
<tb><SEP> Tr. <SEP> 56.84 <SEP> 5.60 <SEP> 4.38
<tb><SEP> 16 <SEP>#<SEP>"<SEP>"<SEP>"<SEP> C16H19NO7 <SEP> 337.32 <SEP> 172 <SEP> 49 <SEP> Cal. <SEP> 56 , 97 <SEP> 5.68 <SEP> 4.15
<tb><SEP> Tr. <SEP> 57.27 <SEP> 5.90 <SEP> 4.20
<tb> TABLE I (continued)
Figure img00140001

Numéro <SEP> Poids <SEP> Point <SEP> Rende- <SEP> ANALYSE <SEP> ELEMENTAIRE
<tb> <SEP> de <SEP> R <SEP> R1 <SEP> n <SEP> Forme <SEP> Formule <SEP> brute <SEP> molé- <SEP> de <SEP> ment
<tb> Code <SEP> culaire <SEP> fusion <SEP> (%)
<tb> <SEP> C <SEP> % <SEP> C <SEP> H <SEP> N
<tb> <SEP> 17 <SEP> # <SEP> H <SEP> 1 <SEP> Maléate <SEP> C16H16F3NO6 <SEP> 375,30 <SEP> 176 <SEP> 76 <SEP> Cal. <SEP> 51,20 <SEP> 4,30 <SEP> 3,73
<tb> <SEP> Tr.<SEP> 51,31 <SEP> 4,08 <SEP> 3,76
<tb> <SEP> 18 <SEP> # <SEP> " <SEP> " <SEP> Base <SEP> C12H12F3NO2 <SEP> 259,22 <SEP> 72 <SEP> 90 <SEP> Cal. <SEP> 55,60 <SEP> 4,67 <SEP> 5,40
<tb> <SEP> Tr. <SEP> 55,39 <SEP> 4,35 <SEP> 5,21
<tb> <SEP> 19 <SEP> # <SEP> " <SEP> " <SEP> Maléate <SEP> C16H16N2O6 <SEP> 332,30 <SEP> 215 <SEP> 10 <SEP> Cal. <SEP> 57,83 <SEP> 4,85 <SEP> 8,43
<tb> <SEP> Tr. <SEP> 57,93 <SEP> 4,55 <SEP> 8,71
<tb> <SEP> 20 <SEP> # <SEP> " <SEP> " <SEP> Chlorhydrate <SEP> C11H14ClNO3 <SEP> 243,69 <SEP> 190 <SEP> 80 <SEP> Cal. <SEP> 54,21 <SEP> 5,79 <SEP> 5,75
<tb> <SEP> Tr.<SEP> 54,37 <SEP> 5,75 <SEP> 5,47
<tb> TABLEAU I (suite)

Figure img00150001
Number <SEP> Weight <SEP> Point <SEP> Rend- <SEP> ANALYSIS <SEP> ELEMENTARY
<tb><SEP> of <SEP> R <SEP> R1 <SEP> n <SEP> Form <SEP> Formula <SEP> gross <SEP> mol- <SEP> of <SEP>
<tb> Code <SEP> cular <SEP> merge <SEP> (%)
<tb><SEP> C <SEP>% <SEP> C <SEP> H <SEP> N
<tb><SEP> 17 <SEP>#<SEP> H <SEP> 1 <SEP> Maleate <SEP> C16H16F3NO6 <SEP> 375.30 <SEQ> 176 <SEP> 76 <SEP> Cal. <SEP> 51.20 <SEP> 4.30 <SEP> 3.73
<tb><SEP> Tr. <SEP> 51.31 <SEP> 4.08 <SEP> 3.76
<tb><SEP> 18 <SEP>#<SEP>"<SEP>"<SEP> Base <SEP> C12H12F3NO2 <SEP> 259.22 <SEP> 72 <SEP> 90 <SEP> Cal. <SEP> 55.60 <SEP> 4.67 <SEP> 5.40
<tb><SEP> Tr. <SEP> 55.39 <SEP> 4.35 <SEP> 5.21
<tb><SEP> 19 <SEP>#<SEP>"<SEP>"<SEP> Male Malate <SEP> C16H16N2O6 <SEP> 332.30 <SEP> 215 <SEP> 10 <SEP> Cal. <SEP> 57.83 <SEP> 4.85 <SEP> 8.43
<tb><SEP> Tr. <SEP> 57.93 <SEP> 4.55 <SEP> 8.71
<tb><SEP> 20 <SEP>#<SEP>"<SEP>"<SEP> Hydrochloride <SEP> C11H14ClNO3 <SEP> 243.69 <SEP> 190 <SEP> 80 <SEP> Cal. <SEP> 54.21 <SEP> 5.79 <SE> 5.75
<tb><SEP> Tr. <SEP> 54.37 <SEP> 5.75 <SEP> 5.47
<tb> TABLE I (continued)
Figure img00150001

Numéro <SEP> Poids <SEP> Point <SEP> Rende- <SEP> ANALYSE <SEP> ELEMENTAIRE
<tb> <SEP> de <SEP> R <SEP> R1 <SEP> n <SEP> Forme <SEP> Formule <SEP> brute <SEP> molé- <SEP> de <SEP> ment
<tb> Code <SEP> culaire <SEP> fusion <SEP> (%)
<tb> <SEP> C <SEP> % <SEP> C <SEP> H <SEP> N
<tb> <SEP> 21 <SEP> # <SEP> H <SEP> 1 <SEP> Chlorhydrate <SEP> C11H13ClN2O4 <SEP> 272,69 <SEP> 240 <SEP> 13 <SEP> Cal. <SEP> 48,45 <SEP> 4,81 <SEP> 10,27
<tb> <SEP> Tr. <SEP> 48,53 <SEP> 4,85 <SEP> 10,15
<tb> <SEP> 22 <SEP> # <SEP> " <SEP> " <SEP> " <SEP> C11H12Cl3NO2 <SEP> 296,58 <SEP> 175 <SEP> 21 <SEP> Cal. <SEP> 44,54 <SEP> 4,08 <SEP> 4,72
<tb> <SEP> Tr. <SEP> 44,83 <SEP> 4,00 <SEP> 4,83
<tb> <SEP> 23 <SEP> # <SEP> " <SEP> " <SEP> " <SEP> C11H12Cl3NO2 <SEP> " <SEP> 220 <SEP> 27 <SEP> Cal.<SEP> 44,54 <SEP> 4,08 <SEP> 4,72
<tb> <SEP> Tr. <SEP> 44,51 <SEP> 4,01 <SEP> 4,63
<tb> <SEP> 24 <SEP> # <SEP> -CH3 <SEP> " <SEP> Maléate <SEP> C16H18FNO6 <SEP> 339,31 <SEP> 198 <SEP> 57 <SEP> Cal. <SEP> 56,63 <SEP> 5,35 <SEP> 4,13
<tb> <SEP> Tr. <SEP> 56,62 <SEP> 5,39 <SEP> 3,83
<tb> TABLEAU I (suite)

Figure img00160001
Number <SEP> Weight <SEP> Point <SEP> Rend- <SEP> ANALYSIS <SEP> ELEMENTARY
<tb><SEP> of <SEP> R <SEP> R1 <SEP> n <SEP> Form <SEP> Formula <SEP> gross <SEP> mol- <SEP> of <SEP>
<tb> Code <SEP> cular <SEP> merge <SEP> (%)
<tb><SEP> C <SEP>% <SEP> C <SEP> H <SEP> N
<tb><SEP> 21 <SEP>#<SEP> H <SEP> 1 <SEP> Hydrochloride <SEP> C11H13ClN2O4 <SEP> 272.69 <SEP> 240 <SEP> 13 <SEP> Cal. <SEP> 48.45 <SEP> 4.81 <SEP> 10.27
<tb><SEP> Tr. <SEP> 48.53 <SEP> 4.85 <SEP> 10.15
<tb><SEP> 22 <SEP>#<SEP>"<SEP>"<SEP>"<SEP> C11H12Cl3NO2 <SEP> 296.58 <SEP> 175 <SEP> 21 <SEP> Cal. <SEP> 44 , 54 <SEP> 4.08 <SEP> 4.72
<tb><SEP> Tr. <SEP> 44.83 <SEP> 4.00 <SEP> 4.83
<tb><SEP> 23 <SEP>#<SEP>"<SEP>"<SEP>"<SEP> C11H12Cl3NO2 <SEP>"<SEP> 220 <SEP> 27 <SEP> Cal. <SEP> 44.54 <SEP> 4.08 <SEP> 4.72
<tb><SEP> Tr. <SEP> 44.51 <SEP> 4.01 <SEP> 4.63
<tb><SEP> 24 <SEP>#<SEP> -CH3 <SEP>"<SEP> Maleate <SEP> C16H18FNO6 <SEP> 339.31 <SEP> 198 <SEP> 57 <SEP> Cal. <SEP> 56.63 <SEP> 5.35 <SEP> 4.13
<tb><SEP> Tr. <SEP> 56.62 <SEP> 5.39 <SEP> 3.83
<tb> TABLE I (continued)
Figure img00160001

Numéro <SEP> Poids <SEP> Point <SEP> Rende- <SEP> ANALYSE <SEP> ELEMENTAIRE
<tb> <SEP> de <SEP> R <SEP> R1 <SEP> n <SEP> Forme <SEP> Formule <SEP> brute <SEP> molé- <SEP> de <SEP> ment
<tb> Code <SEP> culaire <SEP> fusion <SEP> (%)
<tb> <SEP> C <SEP> % <SEP> C <SEP> H <SEP> N
<tb> <SEP> 25 <SEP> # <SEP> -Et <SEP> 1 <SEP> Maléate <SEP> C17H20FNO6 <SEP> 353,34 <SEP> 180 <SEP> 68 <SEP> Cal. <SEP> 57,78 <SEP> 5,71 <SEP> 3,96
<tb> <SEP> Tr.<SEP> 57,78 <SEP> 5,69 <SEP> 3,90
<tb> <SEP> 26 <SEP> " <SEP> # <SEP> " <SEP> " <SEP> C18H22FNO6 <SEP> 367,36 <SEP> 189 <SEP> 79 <SEP> Cal. <SEP> 58,85 <SEP> 6,04 <SEP> 3,81
<tb> <SEP> Tr. <SEP> 58,84 <SEP> 6,13 <SEP> 3,68
<tb> <SEP> 27 <SEP> " <SEP> # <SEP> " <SEP> " <SEP> C19H24FNO6 <SEP> 381,39 <SEP> 182 <SEP> 50 <SEP> Cal. <SEP> 59,83 <SEP> 6,34 <SEP> 3,67
<tb> <SEP> Tr. <SEP> 59,75 <SEP> 6,48 <SEP> 3,70
<tb> <SEP> 28 <SEP> " <SEP> # <SEP> " <SEP> " <SEP> C21H26FNO6 <SEP> 407,43 <SEP> 170 <SEP> 42 <SEP> Cal. <SEP> 61,90 <SEP> 6,43 <SEP> 3,44
<tb> <SEP> Tr.<SEP> 61,83 <SEP> 6,61 <SEP> 3,41
<tb> TABLEAU I (suite)

Figure img00170001
Number <SEP> Weight <SEP> Point <SEP> Rend- <SEP> ANALYSIS <SEP> ELEMENTARY
<tb><SEP> of <SEP> R <SEP> R1 <SEP> n <SEP> Form <SEP> Formula <SEP> gross <SEP> mol- <SEP> of <SEP>
<tb> Code <SEP> cular <SEP> merge <SEP> (%)
<tb><SEP> C <SEP>% <SEP> C <SEP> H <SEP> N
<tb><SEP> 25 <SEP>#<SEP> -And <SEP> 1 <SEP> Maleate <SEP> C17H20FNO6 <SEP> 353.34 <SEP> 180 <SEP> 68 <SEP> Cal. <SEP> 57.78 <SEP> 5.71 <SEP> 3.96
<tb><SEP> Tr. <SEP> 57.78 <SEP> 5.69 <SEP> 3.90
<tb><SEP> 26 <SEP>"<SEP>#<SEP>"<SEP>"<SEP> C18H22FNO6 <SEP> 367.36 <SEP> 189 <SEP> 79 <SEP> Cal. <SEP> 58 , 85 <SEP> 6.04 <SEP> 3.81
<tb><SEP> Tr. <SEP> 58.84 <SEP> 6.13 <SEP> 3.68
<tb><SEP> 27 <SEP>"<SEP>#<SEP>"<SEP>"<SEP> C19H24FNO6 <SEP> 381.39 <SEP> 182 <SEP> 50 <SEP> Cal. <SEP> 59 , 83 <SEP> 6.34 <SE> 3.67
<tb><SEP> Tr. <SEP> 59.75 <SEP> 6.48 <SE> 3.70
<tb><SEP> 28 <SEP>"<SEP>#<SEP>"<SEP>"<SEP> C21H26FNO6 <SEP> 407.43 <SEP> 170 <SEP> 42 <SEP> Cal. <SEP> 61 , 90 <SEP> 6.43 <SEP> 3.44
<tb><SEP> Tr. <SEP> 61.83 <SEP> 6.61 <SEP> 3.41
<tb> TABLE I (continued)
Figure img00170001

Numéro <SEP> Poids <SEP> Point <SEP> Rende- <SEP> ANALYSE <SEP> ELEMENTAIRE
<tb> <SEP> de <SEP> R <SEP> R1 <SEP> n <SEP> Forme <SEP> Formule <SEP> brute <SEP> molé- <SEP> de <SEP> ment
<tb> Code <SEP> culaire <SEP> fusion <SEP> (%)
<tb> <SEP> C <SEP> % <SEP> C <SEP> H <SEP> N
<tb> <SEP> 29 <SEP> # <SEP> -CH2-# <SEP> 1 <SEP> Maléate <SEP> C20H27NO6 <SEP> 377,33 <SEP> 206 <SEP> 54 <SEP> Cal. <SEP> 63,66 <SEP> 7,21 <SEP> 3,71
<tb> <SEP> Tr. <SEP> 63,63 <SEP> 7,32 <SEP> 3,70
<tb> <SEP> 30 <SEP> # <SEP> " <SEP> " <SEP> " <SEP> C22H29NO6 <SEP> 402,46 <SEP> 189 <SEP> 56 <SEP> Cal. <SEP> 65,49 <SEP> 7,25 <SEP> 3,47
<tb> <SEP> Tr. <SEP> 65,36 <SEP> 7,48 <SEP> 3,39
<tb> <SEP> 31 <SEP> # <SEP> " <SEP> 2 <SEP> Chlorhydrate <SEP> C19H21ClFNO2 <SEP> 349,82 <SEP> 200 <SEP> 35 <SEP> Cal.<SEP> 65,23 <SEP> 6,05 <SEP> 4,00
<tb> <SEP> Tr. <SEP> 65,98 <SEP> 6,05 <SEP> 3,97
<tb> <SEP> 32 <SEP> " <SEP> -H <SEP> 3 <SEP> " <SEP> C13H17ClFNO2 <SEP> 273,73 <SEP> 180 <SEP> 71 <SEP> Cal. <SEP> 57,04 <SEP> 6,26 <SEP> 5,12
<tb> <SEP> Tr. <SEP> 56,86 <SEP> 5,98 <SEP> 4,86
<tb> TABLEAU I (suite)

Figure img00180001
Number <SEP> Weight <SEP> Point <SEP> Rend- <SEP> ANALYSIS <SEP> ELEMENTARY
<tb><SEP> of <SEP> R <SEP> R1 <SEP> n <SEP> Form <SEP> Formula <SEP> gross <SEP> mol- <SEP> of <SEP>
<tb> Code <SEP> cular <SEP> merge <SEP> (%)
<tb><SEP> C <SEP>% <SEP> C <SEP> H <SEP> N
<tb><SEP> 29 <SEP>#<SEP> -CH2- # <SEP> 1 <SEP> Maleate <SEP> C20H27NO6 <SEP> 377.33 <SEP> 206 <SEQ> 54 <SEP> Cal. <SEP> 63.66 <SEP> 7.21 <SEP> 3.71
<tb><SEP> Tr. <SEP> 63.63 <SEP> 7.32 <SEP> 3.70
<tb><SEP> 30 <SEP>#<SEP>"<SEP>"<SEP>"<SEP> C22H29NO6 <SEP> 402.46 <SEP> 189 <SEP> 56 <SEP> Cal. <SEP> 65 , 49 <SEP> 7.25 <SEP> 3.47
<tb><SEP> Tr. <SEP> 65.36 <SEP> 7.48 <SEP> 3.39
<tb><SEP> 31 <SEP>#<SEP>"<SEP> 2 <SEP> Hydrochloride <SEP> C19H21ClFNO2 <SEP> 349.82 <SEP> 200 <SEP> 35 <SEP> Cal. <SEP> 65 , 23 <SEP> 6.05 <SEP> 4.00
<tb><SEP> Tr. <SEP> 65.98 <SEP> 6.05 <SEP> 3.97
<tb><SEP> 32 <SEP>"<SEP> -H <SEP> 3 <SEP>"<SEP> C13H17ClFNO2 <SEP> 273.73 <SEP> 180 <SEP> 71 <SEP> Cal. <SEP> 57.04 <SEP> 6.26 <SEP> 5.12
<tb><SEP> Tr. <SEP> 56.86 <SEP> 5.98 <SEQ> 4.86
<tb> TABLE I (continued)
Figure img00180001

Numéro <SEP> Poids <SEP> Point <SEP> Rende- <SEP> ANALYSE <SEP> ELEMENTAIRE
<tb> <SEP> de <SEP> R <SEP> R1 <SEP> n <SEP> Forme <SEP> Formule <SEP> brute <SEP> molé- <SEP> de <SEP> ment
<tb> Code <SEP> culaire <SEP> fusion <SEP> (%)
<tb> <SEP> C <SEP> % <SEP> C <SEP> H <SEP> N
<tb> <SEP> 33 <SEP> # <SEP> -CH2-# <SEP> 3 <SEP> Base <SEP> C20H22FNO2 <SEP> 327,38 <SEP> 76 <SEP> 30 <SEP> Cal. <SEP> 77,37 <SEP> 6,77 <SEP> 4,28
<tb> <SEP> Tr.<SEP> 73,31 <SEP> 6,99 <SEP> 4,15
<tb> <SEP> 34 <SEP> # <SEP> " <SEP> 1 <SEP> " <SEP> Ca8H19NO2 <SEP> 281,34 <SEP> < 50 <SEP> 58 <SEP> Cal. <SEP> 76,84 <SEP> 6,81 <SEP> 4,98
<tb> <SEP> Tr. <SEP> 76,66 <SEP> 6,99 <SEP> 5,02
<tb> <SEP> Cal.
<tb>Number <SEP> Weight <SEP> Point <SEP> Rend- <SEP> ANALYSIS <SEP> ELEMENTARY
<tb><SEP> of <SEP> R <SEP> R1 <SEP> n <SEP> Form <SEP> Formula <SEP> gross <SEP> mol- <SEP> of <SEP>
<tb> Code <SEP> cular <SEP> merge <SEP> (%)
<tb><SEP> C <SEP>% <SEP> C <SEP> H <SEP> N
<tb><SEP> 33 <SEP>#<SEP> -CH2- # <SEP> 3 <SEP> Base <SEP> C20H22FNO2 <SEP> 327.38 <SEP> 76 <SEP> 30 <SEP> Cal. <SEP> 77.37 <SEP> 6.77 <SEP> 4.28
<tb><SEP> Tr. <SEP> 73.31 <SEP> 6.99 <SEP> 4.15
<tb><SEP> 34 <SEP>#<SEP>"<SEP> 1 <SEP>"<SEP> Ca8H19NO2 <SEP> 281.34 <SEP><50<SEP> 58 <SEP> Cal. <SEP> 76.84 <SEP> 6.81 <SEP> 4.98
<tb><SEP> Tr. <SEP> 76.66 <SEP> 6.99 <SEP> 5.02
<tb><SEP> Cal.
<Tb>

<SEP> Tr.
<tb><SEP> Tr.
<Tb>

<SEP> Cal.
<tb><SEP> Cal.
<Tb>

<SEP> Tr.
<tb> <SEP> Tr.
<Tb>

Les composés de formule (I) ont été étudiés chez l'animal de laboratoire et ont montre une activité analgésique. Ces activités ont été mises en évidence chez la souris, par le test d'analgésie utilisant la phénylbenzoqui none, selon le protocole décrit par E. SIEGMUND ; R. CADMUS ettG. LU dans Proc. The compounds of formula (I) have been studied in laboratory animals and have shown analgesic activity. These activities were demonstrated in the mouse, by the test of analgesia using phenylbenzoquine, according to the protocol described by E. SIEGMUND; R. CADMUS ettG. LU in Proc.

Soc. Exp. Biol. Med. 95, 729, (1957).Soc. Exp. Biol. Med. 95, 729, (1957).

Les composés de formule (I) sont administrés par voie intrapéritonéale. The compounds of formula (I) are administered intraperitoneally.

La toxicité aiguë est quant à elle estimé par voie intrapéritonéale chez la souris, selon le protocole décrit par MILLET et TAINTER dans Proc. Soc. Acute toxicity is estimated intraperitoneally in mice, according to the protocol described by MILLET and TAINTER in Proc. Soc.

Exp. Biol. Med. 57, 261, (1944).Exp. Biol. Med. 57, 261, (1944).

Pour illustrer l'invention, les résultats obtenus dans ces tests avec quelques composés de formule (I) sont rassemblës dans le tableau II suivant. To illustrate the invention, the results obtained in these tests with some compounds of formula (I) are collated in the following Table II.

TABLEAU II

Figure img00190001
TABLE II
Figure img00190001

<tb> No <SEP> de <SEP> code <SEP> des <SEP> Toxicité <SEP> aiguë <SEP> (souris) <SEP> Test <SEP> analgésie <SEP> (sourie)
<tb> composés <SEP> testés <SEP> DL <SEP> 50 <SEP> (mg/kg/i.p.) <SEP> DE <SEP> 50 <SEP> (mg/kg/i.p.)
<tb> <SEP> 1 <SEP> 400 <SEP> 18
<tb> <SEP> 4 <SEP> > 400 <SEP> 24
<tb> <SEP> 7 <SEP> 300 <SEP> 10
<tb> <SEP> 9 <SEP> 240 <SEP> 10
<tb> <SEP> 14 <SEP> 300 <SEP> 8
<tb> <SEP> 19 <SEP> 280 <SEP> 19
<tb> <SEP> 21 <SEP> 290 <SEP> 10
<tb> <SEP> 23 <SEP> 300 <SEP> 10
<tb> <SEP> 25 <SEP> 280 <SEP> 14
<tb> <SEP> 30 <SEP> > 400 <SEP> 26
<tb> <SEP> 32 <SEP> 140 <SEP> 9
<tb>
Comme le montre le tableau (II), l'écart entre les doses toxiques et les doses actives permet l'emploi des composés de formule (I) en thérapeutique, notamment pour le traitement des douleurs d'origines diverses.<tb> No <SEP> of <SEP> code <SEP> of <SEP> Toxicity <SEP> acute <SEP> (mouse) <SEP> Test <SEP> analgesia <SEP> (smiled)
<tb> compounds <SEP> tested <SEP> DL <SEP> 50 <SEP> (mg / kg / ip) <SEP> DE <SEP> 50 <SEP> (mg / kg / ip)
<tb><SEP> 1 <SEP> 400 <SEP> 18
<tb><SEP> 4 <SEP>> 400 <SEP> 24
<tb><SEP> 7 <SEP> 300 <SEP> 10
<tb><SEP> 9 <SEP> 240 <SEP> 10
<tb><SEP> 14 <SEP> 300 <SEP> 8
<tb><SEP> 19 <SEP> 280 <SEP> 19
<tb><SEP> 21 <SEP> 290 <SEP> 10
<tb><SEP> 23 <SEP> 300 <SEP> 10
<tb><SEP> 25 <SEP> 280 <SEP> 14
<tb><SEP> 30 <SEP>> 400 <SEP> 26
<tb><SEP> 32 <SEP> 140 <SEP> 9
<Tb>
As shown in Table (II), the difference between the toxic doses and the active doses allows the use of the compounds of formula (I) in therapy, particularly for the treatment of pain of various origins.

La présente invention a donc également pour objet, à titre de médicaments, et notamment titre de médicaments analgésiques, les composés de formule (I) telle que définie précédemment. The present invention therefore also relates, as medicaments, and especially as analgesic drugs, the compounds of formula (I) as defined above.

L'invention s'étend aux compositions pharmaceutiques renfermant, à titre de principe actif, au moins un des médicaments tels qu'ils viennent d'être définis, en association avec un véhicule pharmaceutiquement acceptable.  The invention extends to pharmaceutical compositions containing, as active principle, at least one of the medicaments as just defined, in association with a pharmaceutically acceptable vehicle.

Ces compositions pourront être administrées par voie orale sous forme de dragées, pillules, comprîmes, gélules, à une dose pouvant aller jusqu'à 0,5 g de principe actif/jour, par voie intramusculaire sous forme d'ampoules injectables contenant jusqu'à 2,5 g de principe actif (1 à 2 par jour), par voie rectale sous forme de suppositoires contenant jusqu'à 1 g de principe actif (1 à 3 par jour).  These compositions may be administered orally in the form of dragees, pills, tablets, capsules, at a dose of up to 0.5 g of active ingredient / day, intramuscularly in the form of injectable ampoules containing up to 2.5 g of active principle (1 to 2 per day), rectally in the form of suppositories containing up to 1 g of active ingredient (1 to 3 per day).

Claims (16)

REVENDICATIONS 1. Nouveaux dérivés dioxazabicycliques, caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule générale 1. New dioxazabicyclic derivatives, characterized in that they correspond to the general formula
Figure img00210001
Figure img00210001
 dans laquelle - R1 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle comportant de 1 a 4 in which - R1 represents a hydrogen atom or an alkyl group having from 1 to 4 atomes de carbone, cyclohexyle ou benzyle ; - R représente un groupe alkyle comportant au moins 4 atomes de carbone ; un carbon atoms, cyclohexyl or benzyl; R represents an alkyl group comprising at least 4 carbon atoms; a groupe cyclohexyle ; un noyau phényle substitué ou non par un ou plusieurs cyclohexyl group; a phenyl ring substituted or not by one or more atomes d'halogène ou par un groupe méthyle, méthoxy, hydroxy, cyano, nitro ou halogen atoms or with a methyl, methoxy, hydroxy, cyano, nitro or trifluorométhyle ; ou un noyau thiényle ; et - n prend la valeur 1, 2 ou 3, ainsi que leurs sels d'addition d'acide pharnaceutiquement acceptables. trifluoromethyl; or a thienyl ring; and n is 1, 2 or 3, as well as their pharmaceutically acceptable acid addition salts. 2. Composés selon la revendication 1, caractérisés en ce que R1 = H et n = 1 ou 3. 2. Compounds according to claim 1, characterized in that R1 = H and n = 1 or 3. 3. Composés selon la revendication 2, caractérisés en ce que le couple (n, R) prend l'une quelconque des significations suivantes : (i, cyclo 3. Compounds according to claim 2, characterized in that the pair (n, R) has any of the following meanings: (i, cyclo
Figure img00210002
Figure img00210002
 4. Composés selon la revendication 1, caractérisés en ce que R représente le groupe para-fluorophényle et le couple (n, R1) prend l'une quelconque des significations suivantes : (1, CH3), (1, Et), (1, isopropyle), (l, ter-butyle), (1,cyclohexyle), (2, benzyle), (3, benzyle). 4. Compounds according to claim 1, characterized in that R represents the para-fluorophenyl group and the pair (n, R1) has any of the following meanings: (1, CH3), (1, Et), (1 isopropyl), (1-tert-butyl), (1-cyclohexyl), (2-benzyl), (3-benzyl). 5. Composés selon la revendication l, caractérisés en ce que n prend la valeur 1, R1 représente un groupe benzyle et R prend l'une quelconque des significations suivantes : t-butyle, cyclohexyle, phényle. 5. Compounds according to claim 1, characterized in that n is 1, R1 is benzyl and R is any of the following: t-butyl, cyclohexyl, phenyl. 6. Médicament, notamment analgésique, caractérisé en ce qu'il est constitué par l'un des composés objet de l'une quelconque des revendications là5.  6. Medicament, in particular analgesic, characterized in that it is constituted by one of the compounds object of any one of claims l5. 7. Composition pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle comprend, à titre de principe actif, au moins un des médicaments selon la revendication 6, en association avec un support pharmaceutiquement acceptable. 7. Pharmaceutical composition, characterized in that it comprises, as active ingredient, at least one of the medicaments according to claim 6, in association with a pharmaceutically acceptable carrier. 8. Procédé de préparation des composés de formule (I) pour lesquels n prend la valeur l ou 2, caractérisé en ce qu'il consiste à traiter les composés de formule 8. Process for the preparation of compounds of formula (I) for which n is 1 or 2, characterized in that it consists in treating the compounds of formula
Figure img00220001
Figure img00220001
 dans laquelle m prend la valeur l ou 2 et R et R1 ont les mêmes significations que dans la revendication 1, par l'acide paratoluènesulfonique hydraté en présence d'eau. wherein m is 1 or 2 and R and R 1 have the same meanings as in claim 1, paratoluenesulfonic acid hydrate in the presence of water. 9. Procédé de préparation des composés de formule (I) pour lesquels n prend lavaleur 1 ou 2, caractérisé en ce qu'il consiste à traiter les composes de formule 9. Process for the preparation of the compounds of formula (I) for which n takes the value 1 or 2, characterized in that it consists in treating the compounds of formula
Figure img00220002
Figure img00220002
 dans lesquelles m, R et R1 ont les mêmes significations que dans la formule (II) définie à la revendication par l'acide paratoluènesulfonique, avec E mination de l'eau formée. in which m, R and R1 have the same meanings as in the formula (II) defined in the claim by para-toluenesulfonic acid, with elimination of the water formed. 10. Procédé de préparation des composés de formule (I) pour lesquels n prend la valeur 3 et R1 représente un groupe alkyle comportant de l a 4 atomes de carbone, cyclohexyle ou benzyle, caractérisé en ce qu'il consiste a chauffer, dans la tri-n-butylamine, les composés de formule 10. Process for the preparation of the compounds of formula (I) for which n has the value 3 and R1 represents an alkyl group containing 4 carbon atoms, cyclohexyl or benzyl, characterized in that it consists in heating, in the sorting n-butylamine, the compounds of formula
Figure img00220003
Figure img00220003
 dans laquelle R a les mêmes significations que dans la revendication l et R'1 représente un groupe alkyle comportant de 1 à 4 atomes de carbone, cyclohexyle ou benzyle. wherein R has the same meanings as in claim 1 and R'1 represents an alkyl group having from 1 to 4 carbon atoms, cyclohexyl or benzyl. 11. Procédé selon la revendication 10, caractérisé en ce que la température de chauffage est de tordre de 1600 C. 11. The method of claim 10, characterized in that the heating temperature is to twist of 1600 C. 12. Procédé de préparation des composés de formule (I) pour lesquels 12. Process for the preparation of the compounds of formula (I) for which R1 représente un atome d'hydrogène, caractérisé en ce qu'il consiste à débenzyler les composés de formule (I) pour lesquels R1= benzyle.R1 represents a hydrogen atom, characterized in that it consists of debenzyler compounds of formula (I) for which R1 = benzyl. 13. Procédé selon la revendication 12, caractérisé en ce que la débenzylation est obtenue par hydrogénolyse catalytique. 13. The method of claim 12, characterized in that the debenzylation is obtained by catalytic hydrogenolysis. 14. Procédé selon la revendication 12, caractérisé en ce que la débenzylation est obtenue par l'action du mélange sodium-ammoniac liquide. 14. Process according to claim 12, characterized in that the debenzylation is obtained by the action of the sodium-liquid ammonia mixture. 15. Procédé de préparation des composés de formule (I) pour lesquels 15. Process for the preparation of the compounds of formula (I) for which R1 représente un groupe alkyle comportant de 1 à 4 atomes de carbone ou le groupe cyclohexyle, caractérisé en ce qu'il consiste à faire subir aux composés de formule (I) pour lesquels R1 représente l'atome d'hydrogène une réaction dite de transfert de phase avec le sulfate d'éthyle ou de méthyle ou les dérivés de formuleR 1 represents an alkyl group comprising from 1 to 4 carbon atoms or the cyclohexyl group, characterized in that the compounds of formula (I) for which R 1 represents the hydrogen atom are subjected to a so-called transfer reaction. in phase with ethyl or methyl sulphate or derivatives of formula R"1- X (six) dans laquelle R"1 représente un groupe alkyle comportant de 1 a 4 atomes de carbone ou cyclohexyle et X représente un atome d'halogène ou un groupe tosyloxy ou mésyloxy. R "1 X (six) wherein R" 1 represents an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms or cyclohexyl and X represents a halogen atom or a tosyloxy or mesyloxy group. 16. A titre d'intermédiaires de synthèse nouveaux, nécessaires à la préparation des composés de formule (I), les composés de formule (II), (IIa), (IIb) et (V) tels que définis aux revendications 8 a 10.  16. As novel synthesis intermediates necessary for the preparation of the compounds of formula (I), the compounds of formula (II), (IIa), (IIb) and (V) as defined in claims 8 to 10 .
FR8107904A 1981-04-21 1981-04-21 Di:oxa-aza bi:cyclo-octane, nonane and decane derivs. - useful as analgesics, and their precursors Granted FR2504141A1 (en)

Priority Applications (14)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR8107904A FR2504141A1 (en) 1981-04-21 1981-04-21 Di:oxa-aza bi:cyclo-octane, nonane and decane derivs. - useful as analgesics, and their precursors
GR67899A GR75910B (en) 1981-04-21 1982-04-13
BE0/207826A BE892853A (en) 1981-04-21 1982-04-15 NOVEL DIOXAZABICYCLIC DERIVATIVES, THEIR PREPARATION PROCESS AND THEIR THERAPEUTIC APPLICATION
SE8202364A SE8202364L (en) 1981-04-21 1982-04-15 NEW DIOXAZABICYCLIC DERIVATIVES, THEIR PREPARATIONS AND THEIR THERAPEUTIC APPLICATIONS
US06/368,924 US4463004A (en) 1981-04-21 1982-04-16 Dioxazabicyclic derivatives
GB8211124A GB2096998B (en) 1981-04-21 1982-04-16 Dioxaazabicyclic compounds
ZA822639A ZA822639B (en) 1981-04-21 1982-04-19 New dioxazabicyclic derivatives,a process for preparation thereof and the application of same in therapeutics
AU82845/82A AU8284582A (en) 1981-04-21 1982-04-20 Dioxazabicyclic derivatives
NL8201642A NL8201642A (en) 1981-04-21 1982-04-20 NEW BICYCLIC DIOXAZA COMPOUNDS AND METHOD FOR PREPARING THESE COMPOUNDS AND THEIR THERAPEUTIC USE THEREOF.
JP57064723A JPS57188593A (en) 1981-04-21 1982-04-20 Novel dioxazabicyclo derivative, manufacture and drug
LU84100A LU84100A1 (en) 1981-04-21 1982-04-20 NOVEL DIOXAZABICYCLIC DERIVATIVES, THEIR PREPARATION PROCESS AND THEIR APPLICATION IN THERAPEUTICS
DE19823214570 DE3214570A1 (en) 1981-04-21 1982-04-20 INNOVATIVE DIOXAZABICYCLIC DERIVATIVES, THEIR PRODUCTION PROCESS AND THEIR USE IN THERAPY
IT20819/82A IT1190782B (en) 1981-04-21 1982-04-20 DIOSSAZABICYCLIC DERIVATIVES, THEIR PREPARATION PROCEDURE AND THEIR APPLICATION IN THERAPY
ES512108A ES512108A0 (en) 1981-04-21 1982-04-20 "PROCEDURE FOR THE PREPARATION OF NEW DIOXAZABICICLIC DERIVATIVES".

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR8107904A FR2504141A1 (en) 1981-04-21 1981-04-21 Di:oxa-aza bi:cyclo-octane, nonane and decane derivs. - useful as analgesics, and their precursors

Publications (2)

Publication Number Publication Date
FR2504141A1 true FR2504141A1 (en) 1982-10-22
FR2504141B1 FR2504141B1 (en) 1983-12-30

Family

ID=9257613

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FR8107904A Granted FR2504141A1 (en) 1981-04-21 1981-04-21 Di:oxa-aza bi:cyclo-octane, nonane and decane derivs. - useful as analgesics, and their precursors

Country Status (4)

Country Link
JP (1) JPS57188593A (en)
BE (1) BE892853A (en)
FR (1) FR2504141A1 (en)
ZA (1) ZA822639B (en)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE60042585D1 (en) * 2000-02-29 2009-09-03 Univ Firenze 3-aza-6,8-dioxabicycloÄ3.2.1Üoctane and analogs and combinatorial libraries containing them
ITFI20020107A1 (en) * 2002-06-19 2003-12-19 Antonio Guarna PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS SUITABLE FOR USE IN THE TREATMENT OF DISEASES RELATED TO THE ACTION OF NEUTROFINS AND ACTIVE COMPOUNDS CONTAINED IN THEM

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4046892A (en) * 1976-03-24 1977-09-06 Abbott Laboratories 7-Aza-11,12-Dioxa-6-phenyl-tricyclo[7,2,1,01.6 ]dodecane derivatives and process for their preparation

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4046892A (en) * 1976-03-24 1977-09-06 Abbott Laboratories 7-Aza-11,12-Dioxa-6-phenyl-tricyclo[7,2,1,01.6 ]dodecane derivatives and process for their preparation

Also Published As

Publication number Publication date
BE892853A (en) 1982-10-15
JPS57188593A (en) 1982-11-19
FR2504141B1 (en) 1983-12-30
ZA822639B (en) 1983-03-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0099789B1 (en) 3-aminoquinuclidin derivatives, process for their preparation and their use as therapeutical agents
CH653999A5 (en) AMINOMETHYL-5 OXAZOLIDINIC DERIVATIVES, PREPARATION METHOD AND PHARMACEUTICAL COMPOSITION.
CH653021A5 (en) PIPERIDINO, PIPERAZINO AND HOMOPIPERAZINO DERIVATIVES, N-SUBSTITUTED BY AN AROMATIC HETEROCYCLIC GROUP, THEIR PREPARATION METHOD AND THERAPEUTIC COMPOSITION CONTAINING THEM.
EP0005689B1 (en) Lactam-n-acetic acids, their amides, process for their preparation and therapeutic compositions containing them
LU83400A1 (en) NOVEL N-ARYL OXAZOLIDINONES-2, THEIR PREPARATION PROCESS AND THEIR THERAPEUTIC APPLICATION
FR2548666A1 (en) New nortropane and granatane derivatives, process for their preparation and their application in therapeutics
EP0030174A1 (en) Piperidylbenzimidazolinone derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
FR2679555A1 (en) NOVEL DERIVATIVES OF UREA, THEIR PREPARATION AND THEIR USE IN THERAPEUTICS.
FR2639044A1 (en) DERIVATIVES OF BUTYNYLAMINE
EP0007824A1 (en) Benzofurane derivatives, process for their preparation and therapeutic composition containing them.
FR2625678A1 (en) Anorexigenic agents based on N-(3-quinuclidinyl)benzamides or -thiobenzamides
BE1009852A3 (en) DERIVATIVES 1- [2 (VINYL-SUBSTITUTED)] - 3-4-dihydro-5H-2,3-BENZODIAZEPINE.
CH644582A5 (en) POLYPRENYLCARBOXYLIC ACID AMIDES.
EP0301936B1 (en) Piperidine derivatives, their preparation and their therapeutical use
FR2631827A1 (en) NOVEL (HETERO) ARYL-5 TETRAZOLE DERIVATIVES, PROCESS FOR THEIR PREPARATION AND THERAPEUTIC USE THEREOF
FR2504141A1 (en) Di:oxa-aza bi:cyclo-octane, nonane and decane derivs. - useful as analgesics, and their precursors
EP0259227A1 (en) Benzhydryloxyethyl piperidine derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
EP0101380A2 (en) N-substituted nicotinamide-1-oxide, its salts, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
EP0063084A1 (en) Phenethanol amine derivatives, their preparation and use in medicine
CH634311A5 (en) BENZO (D) THIAZOLE DERIVATIVES, THEIR PREPARATION PROCESS AND THEIR THERAPEUTIC APPLICATIONS.
EP0015171A1 (en) Condensed derivatives of pyrrolidine or piperidine, process for their preparation and composition containing them
FR2559771A1 (en) DERIVATIVES OF 3-PYRROLIDINOPROPOPHENONE AND PROCESS FOR THEIR PREPARATION
FR2506769A2 (en) Cyano:pentyl:phenyl-methoxymethyl-oxazolidinone - useful as antidepressant
FR2518992A1 (en) 1-Amino-omega-aryloxy substd. ethane and propane derivs. - with calcium antagonising activity e.g. for treating angina
EP0136945A2 (en) Cinnamoyl compounds, process for their preparation and their therapeutical use

Legal Events

Date Code Title Description
ST Notification of lapse