JPH0438743B2 - - Google Patents
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Classifications
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- A61P9/12—Antihypertensives
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は、アミノアルコキシ鎖を有する新規芳
香族誘導体及びその塩ならびにそれらを含む心臓
血管系疾病の治療用および予防薬剤に関する。
更に詳記すれば、本発明の新規誘導体は次式
：
〔式中、Ｒは水素原子又はハロゲン原子、メチル
基、ヒドロキシル基またはアルコキシ基（アルキ
ル残基は炭素原子数１〜４を含む）、またはベン
ジルオキシ基を表わし、
ｎはＲが水素原子以外を表わす場合に１または
２を表わし、
ｍは２または３を表わし、
Ａは次式：
１
Ｃ
Ｏ−２
Ｃ
H2−３
Ｃ
H2，
【式】
【式】
１
Ｃ
H2−２
Ｃ
H2−３
Ｃ
H2，
のいずれかの鎖を表わし、芳香族基Arはこの鎖
の１−位に結合され、
ＡがCO−CH2−CH2、
【式】または
CH2−CH2−CH2を表わす場合において、１対の
（R1，R2）は（Ｈ、C1〜C4アルキル）、（Ｈ、C5〜
C6シクロアルキル）、（Ｈ、炭素原子数４〜８を
含むシクロアルキルアルキル）または（C1〜C4
アルキル、C1〜C4アルキル）を表わし、またR1
およびR2は、これらが結合されている窒素原子
と一緒になつて、ピロリジノ、ピペリジノ、ヘキ
サメチレンイミノまたはモルホリノ基から選ばれ
る基を形成することができ、そして
Ａが【式】または
【式】を表わす場合において、１対の
（R1，R2）は（C1〜C4アルキル、C1〜C4アルキ
ル）を表わし、またR1及びR2は、これらが結合
されている窒素原子と一緒になつて、ピロリジ
ノ、ピペリジノ、ヘキサメチレンイミノまたはモ
ルホリノ基から選ばれる基を形成することがで
き、そして
Arは次式：
（式中、R3はハロゲン原子、ニトロ基またはメ
チル基を表わし、R4は炭素原子数１〜４のアル
コキシ基を表わし、ｐ＝０、１または２、ｑ＝
０、１、２、３、４、ｐ＋ｑ４を表わすが、但
しＡがCO−CH2−CH2または【式】
を表わす場合には、ｐ及びｑは同時には０を表わ
さない。）で表わされるベンゼン系の基を表わす
かまたは次式：
（式中、R4は前記の意味を表わす。）で表わされ
るナフタレン若しくはベンゾジオキサニツク基を
表わす。〕で表わされる。
式で表わされる誘導体の塩は、式で表わさ
れる誘導体に酸を添加することによつて形成さ
れ、酸として塩酸のような無機酸またはシユウ酸
のような有機酸が挙げられる。
更に本発明は、これら誘導体及び塩の製造法に
関する。詳記すれば、
(A) ＡがCO−CH2−CH2を表わす式で表わさ
れる誘導体は、次式：
（式中、Ｒ、ｎ、ｍ、R1、R2及びArは前記式
で表わされる意味を表わす。）で表わされる
化合物を、接触水素添化、好ましくはハイドロ
−アルコール媒体中特にラニーニツケルで還元
するか、或いは、Ｒがヒドロキシル基を表わす
場合には、Ｒがベンジルオキシ基を表わす式
で表わされる相当する化合物を、特にパラジウ
ム−カーボンで、好ましくはハイドロ−アルコ
ール媒体中、塩酸の存在下で還元及び脱ベンジ
ル化を同時に行うことによつて製造される。
(B) Ａが【式】
で表わす式で表わされる誘導体は、次のよう
にして得られる：
(a) 式で表わされる相当する化合物を、好ま
しくはナトリウムボロハイドライド−ピリジ
ン錯体と、特にアルコール媒体中、NaOH
好ましくは濃NaOHの存在下で還元する。
その際NaOHは、式に於けるＲがヒドロ
キシル基を表わす場合には、少くとも論理量
そして（Ｒ）oが２個のヒドロキシル基を表わ
す場合には少くとも論理量の２倍量存在させ
る；
(b) ＡがCO−CH2−CH2を表わす式で表わ
される化合物（その製法は前記(A)に記載し
た）を、好ましくはナトリウムボロハイドラ
イド単独で、特にアルコール媒体中で還元す
る；
(c) Ｒがヒドロキシル基を表わす式で表わさ
れる化合の場合には、Ａが
【式】
を表わし、Ｒがベンジルオキシ基を表わす式
で表わされる化合物を、特にパラジウム−
カーボンで、好ましくはハイドロ−アルコー
ル媒体中、多くの場合塩酸の存在下で水素添
加する；または
(d) ＲがOHである場合を除いて前記の意味を
表わす式で表わされる化合物の場合には、
Ｒ＝OHの化合物を除いた式で表わされる
化合物を、過剰のナトリウムボロハイドライ
ドによつて還元する。
(C) ＲがCH2−CH2−CH2を表わす式で表わさ
れる化合物は、ＡがCO−CH2−CH2を表わす
相当する式で表わされる化合物（その製法
は、前記(A)に記載した）を、好ましくはトリフ
ルオロ酢酸の存在下、トリエチルシランで還元
することによつて得られる。
(D) Ａが【式】
を表わし、Ｒがヒドロキシル基を表わし得ない
他は式に記載した意味を表わす式で表わさ
れる化合物は、次式：
〔式中、Ar及びｍは式と同じ意味を表わし、
（R1′、R2′）の組は、（C1〜C4アルキル、C1〜
C4アルキル）を表わすかまたはR1′及びR2′はこ
れらが結合されている窒素原子と一緒になつて
形成したプロリジノ、ピペリジノ、ヘキサメチ
レンイミノまたはモルホリノ基を表わす。〕で
表わされる化合物を、次式：
（式中、Ｘはハロゲン原子またはメシルオキシ
若しくはトシルオキシ基のような良好な脱離基
を表わし、R′はヒドロキシル基を表わし得な
いこと以外は式のＲと同じ意味を表わす。）
で表わされる化合物と、好ましくはテトラヒド
ロフラン系媒体中、ナトリウムハイドライドの
存在下で縮合させることによつて得られる。
(E) Ａが【式】
を表わし、Ｒがヒドロキシル基を表わす式で
表わされる化合物は、Ａが【式】
を表わし、Ｒがヘンジルオキシ基を表わすそれ
ぞれ相当する式で表わされる化合物（前記(D)
により製造される）を、特にパラジウム−カー
ボンの存在下、アルコール媒体中、多くの場合
塩酸の存在下で接触的脱ベンジル化（若しくは
水添分解）することによつて得られる。
(F) Ａが【式】
を表わす式で表わされる化合物は、Ａが
【式】
を表わすそれぞれ相当する式で表わされる化
合物（前記Ｄ及びＥ項により製造される）を、
特にナトリウムボロハイドライドによつて好ま
しくはアルコール媒体中で還元することによつ
て得られる。
式で表わされる化合物は、次式：
（式中、ｍ、−NR1R2及びArは、式に記載の
意味を表わす。）で表わされる化合物を、次式
：
（式中、Ｒ及びｎは式で定義した意味を表わ
す。）で表わされる芳香族アルデヒドと、それ
ぞれ縮合させることによつて得られる。
縮合は、ナトリウムエチラートの存在下エタノ
ール中若しくはナトリウムメチラートの存在下メ
タノール中、または式に於けるＲがヒドロキシ
ル基を表わす場合には、NaOH水溶液の存在下
アルコール中で実施することができる。
Ｒがヒドロキシル基を表わす式で表わされる
化合物は、次式ａ：
（式中、Ar、ｍ、ｎ及びNR1R2は、式で定義
した意味を表わす。）で表わされる化合物を、好
ましくは稀塩酸と、酸加水分解することによつて
も得られる。
式ａで表わされる化合物は、式で表わされ
る化合物から式で表わされる化合物を製造する
のに記載した方法によつて、式で表わされる化
合物を、次式ａ：
（式中、ｎは１または２を表わす。）で表わされ
る芳香族アルデヒドと縮合させることによつて製
造される。
式及び式で表わされる化合物は、次式：
（式中、ｍ及びNR1R2は式で定義した意味を
表わす。）で表わされる誘導体を、次式：
（式中、Arは式で定義した意味を表わし、R5
はメチル基若しくはイソプロピル基を表わす。）
で表わされる適当な化合物と縮合させるか、縮合
は好ましくは炭酸カリウムの存在下、アセトン、
アセトニリル、DMFまたはTHFのような適当な
有機溶媒中で実施される；または次式：
（式中、NR1R2は式で定義した意味を表わ
す。）で表わされるアミンを、次式：
（式中、R5は式で定義した意味を表わし、ｍ
は２または３を表わす。）で表わされる適当な化
合物と縮合させることによつて得られる；縮合
は、適当な溶媒（トルエン、THF、CH3CN）
中、式で表わされる過剰のアミンまたは例えば
トリエチルアミンのような有機塩基若しくは炭酸
ナトリウムのような無機塩基の存在下、ヨウ化ナ
トリウムの存在下で実施される。
式で表わされる化合物は、既に公知であるか
または次式：
（式中、Ar及びR5は式で定義した意味を表わ
す。）で表わされる化合物を、アルコール媒体中、
パラジウム−カーボンの存在下で接触的に脱ベン
ジル化することによつて得られる。
式で表わされる化合物の内の特定の構造の次
式ａ：
（式中、R4は式で定義した意味を表わし、R5
は式XIと同じ意味を表し、X′は塩素若しくは臭
素原子を表わす。）で表わされる化合物は、更に
次式ｂ：
（式中、R4及びR5は式ａの場合と同じ意味を
表わす。）で表わされる化合物に、鉄及びアゾビ
スイソブチロニトリル（AIBN）の存在下、四塩
化炭素溶液中、Ｎ−クロロコハク酸イミド若しく
はＮ−ブロモコハク酸イミドを作用させることに
よつて得られる。
式に含まれる特定の構造の次式ｃ：
（式中、R4及びR5は式ｂに於けるのと同じ意
味を表わす。）で表わされる化合物は、式ｂで
表わされる化合物に、酢酸媒体中で硝酸を作用さ
せることによつて得られる。
式及び式で表わされる化合物は、既に公
知であるか或いは次式：
〔式中、R3及びR4は式で定義した意味を表わ
し、R5は式XIの場合と同じ意味を表わし、OR6
はベンジルオキシ基または−Ｏ−（CH2）nCl（ｍは
２または３を表わす。）鎖を表わす。〕で表わされ
る特定の構造の場合には、
(a)次式：
（式中、R3及びR5は式XII及びXIIａに於けるのと
同じ意味を表わす。）で表わされる化合物を、ア
セトニトリル溶液中、或いは酢酸エチル若しくは
メチレンクロライドのような塩素化溶媒中、硫酸
カルシウム、ナトリウム、カリウム若しくはマグ
ネシウムの存在下、ベンジルアルコール（式及
びａに於いて、OR6＝OCH2φの場合）若しく
は次式：
HO−（CH2）nCl （XI）
（式中、ｍは２または３を表わす。）で表わされ
るアルコール（式及びXIIａに於いて、OR6＝Ｏ
−（CH2）n−Clの場合）とを、酸素雰囲気または
酸素と不活性ガス（窒素、アルゴン）の混合物雰
囲気中、塩化第一銅と処理し、それから(b)得られ
た粗製物を、水性媒体中、炭酸水素ナトリウムの
存在下、ハイドロサルフアイト（換言すれば亜ジ
チオン酸ナトリウム）と処理し、そして最後に(c)
このようにして得られた粗製物を、次式：R4Br、
R4Clまたは（R4）2SO4（式中、R4は式XII及びXIIａ
の場合と同じ意味を表わす。）で表わされるアル
キルハライド若しくはアルキルスルフエートのい
ずれかと、炭酸ナトリウムの存在下、中性溶媒の
溶液中で処理する三工程合成法によつて得られ
る。
式で表わされる化合物は、次式：
（式中、R3は式XIIと同じ意味を表わし、R5は
CH3またはイソプロピル基を表わす。）で表わさ
れる化合物のフリース転位反応によつて得られ
る。
式に含まれる特定の構造の次式ｄ：
（式中、R5は式と同じ意味を表わし、R4は式
で定義した意味を表わす。）で表わされる化合
物は次式：
（式中、R4及びR5は式ｄと同じ意味を表わ
す。）で表わされる化合物のいわゆるフリース転
位によつて得られる。
式で表わされる化合物は、次式：
（式中、R4及びR5は式の場合と同じ意味を
表わす。）で表わされる化合物を、ギ酸の存在下
で36％過酸化水素で酸化することによつて得られ
る。
式で表わされる化合物は、次式：
（式中、R5は式の場合と同じ意味を表わ
す。）で表わされる化合物から、５−工程合成に
より製造され、該工程は、(a)式で表わされる
化合物をギ酸の存在下、36％過酸化水素で処理し
〔いわゆるバイエル−ウイリガ−（BAYER−
WILLIGER）反応〕、それから(b)得られた化合物
を、メチレンクロライド溶液中、次式：R5COOl
（式中、R5は式の場合と同じ意味を表わす。）
で表わされ酸クロライドの存在下、塩化アルミニ
ウムと処理し（いわゆるフリース反応）、それか
ら(c)得られた化合物を、例えばアセトンのような
中性溶媒中、炭酸カリウムの存在下で、次式：
R4Br、R4Clまたは（R4）2SO4（式中、R4は式
の場合と同じ意味を表わす。）で表わされるアル
キルハライド若しくはアルキルスルフエートと処
理し、それから(d)得られた化合物を、アルコール
好ましくはメタノール溶媒中、炭酸カリウムと処
理、そして最後に(e)得られた化合物を、例えばア
セトンのような中性溶媒中、炭酸カリウムの存在
下、次式：R4Br、R4Clまたは（R4）2SO4（式中、
R4は式の場合と同じ意味を表わす。）で表わ
されるアルキルハライド若しくはアルキルスルフ
エートと処理することからなる。
式に含まれる特定の構造の次式ｅ：
（式中、R4は式で定義した意味を表わし、R5
は式に記載の意味を表わす。）で表わされる化
合物は、次式ｎ：
（式中、R4及びR5は式ｅに記載の意味を表わ
す。）で表わされる化合物に、20℃でクロロホル
ム媒体中、塩素を作用させることによつて得ら
れ、式ｎで表わされる化合物は、式で表わ
される相当する化合物の接触的脱ベンジル化
（H2、Pd／ｃ、EtOH）によつて得られる。
式で表わされる化合物の中の特定の次式：
（式中、R4及びR5は式ｅに記載の意味を表わ
す。）で表わされる化合物は、式に含まれる次
式：
（式中、R4及びR4は式ｆに記載の意味を表わ
す。）で表わされる化合物に、20℃でクロロホル
ム媒体中、塩素を作用させることによつて得られ
る。
式に含まれる特定の次式：
（式中、R4及びR5は式ｅに記載の意味を表わ
す。）で表わされる化合物は、式ｇで表わされ
る化合物に、四塩化炭素媒体中、−20℃で塩素を
作用させることによつて得られる。
式に含まれる特定の構造の次式：
【式】及び【式】
（式中、R4は式に記載の意味を表わす。）で表
わされる化合物は、ケミカルブストラクト
（Chem.Abst.）83，9792fに記載の方法によつて
製造される。
式に含まれる次式：
（式中、R4及びR5は式ｅに記載の意味を表わ
す。）で表わされる化合物は、次式：
（式中、R4及びR5は式ｌに記載の意味を表わ
す。）で表わされる化合物に、稀硫酸中亜硝酸ナ
トリウムを作用させ、続いて塩化第一銅と塩酸を
作用させることによつて得られ、式ｍに表わさ
れる化合物は、ジヤーナル オブ ケミカル ソ
サイテイー（J.C.S.），1963，2374に記載の方法
によつて得られる。
R5がイソプロピル基を表わすａで表わさ
れる化合物は、R5がCH3を表わす式ａで表
わされる化合物（J.C.S.1973，240参照）と相当
する試薬から出発する以外は同様にして製造され
る。
式で表わされる化合物は、次式：
R5COOl または （R5CO）2O
（式中、R5は式に記載の意味を表わす。）で
表わされる酸クロライド若しくは無水分と、塩基
性薬剤（例えばピリジン若しくはトリエチルアミ
ン）の存在下、相当するハイドロキノン誘導体の
中性溶媒（例えばメチレンクロライド）の溶液と
を処理することによつて得られる。
最後に、式で表わされる化合物は、塩基
（NaOHまたはK2CO3）の存在下、相当するヒド
ロキシル化化合物をメチルスルフエートでメチル
化することによつて得られる。上記ヒドロキシル
化化合物は、相当する試薬から出発する以外は、
５−アセチル−８−ヒドロキシベンゾオキサン−
１，４（フリース反応、ケミカルアブストラクト，
65，2251h参照）と同様にして得られる。
式で表わされる誘導体の塩は、通常の方法に
よつて、例えば適当な溶媒中の式で表わされる
誘導体の溶液に、適当な溶媒の無機若しくは有機
酸液を作用させることによつて得られる。
次に本発明を示すために以下に本発明の化合物
の製造を示す実施例および本発明の化合物の製造
に使用される中間体の製造を示す参考例を記載す
るが、本発明はこれらに限定されない。
例 １（実施例）
３−パラヒドロキシフエニル１−〔４−クロロ
２−（２−ピペリジノ）エトキシ〕フエニルプ
ロパノン−１（）
コード番号：87
エタノール100mlに３−パラヒドロキシフエニ
ル１−〔４−クロロ２−（２−ピペリジノ）エトキ
シ〕フエニルプロペン−２オン−１〔、コード
番号114、例10に記載の方法により製造した〕9.6
ｇを溶かした溶液に、ラリーニツケル２ｇを加
え、それから水素流を通過させた。水素下に12時
間保持後に、混合物を過し、沈澱物をアセトン
で洗浄し、液から溶媒を留居した。残留物を、
シリカカラムのクロマトグラフイー（中圧液体ク
ロマトグラフイー；溶離剤：メチレンクロライド
95％−メタノール５％）にかけ、６ｇの目的物
（収率62％）を得た。
対応する試薬から出発する以外は同様にして、
コード番号１、２及び61として表１に記載の式
で表わされる化合物を得た。
例 ２（実施例）
３−パラヒドロキシフエニル１−〔４−クロロ
３，６−ジメトキシ−２−（２−ピペリジノ）
エトキシ〕フエニルプパノン−１（）
コード番号：61
アルコール200mlと〜4N塩化水素エタノール18
mlに３−パラベンジルオキシフエニル１−〔４−
クロロ３，６−ジメトキシ２−（２−ピペリジノ）
エトキシ〕フエニルプロペン−２オン−１（、
コード番号100）9.5ｇを溶かした溶液を、10％パ
ラジウム−カーボン１ｇの存在下、室温、120、
102Paの水素圧下で水素化した。それから混合物
を過し、液から溶媒を留去し、残留物をクロ
ロホルムに溶解させ、得られた溶液をアンモニア
で中和し、デカントし、有機層を硫酸ナトリウム
で乾燥し、過しそして液から溶媒を留去し
た。残留物をシリカラムのクロマトグラフイー
（中圧液体クロマトグラフイー；溶離剤：クロロ
ホルム95％−メタノール５％との混合物）にか
け、目的生成物4.5ｇ（収率：60％）を得た。
対応する試薬から出発する以外は同様にして、
コード番号１、２及び87として表１に記載の式
で表わされる化合物を得た。
例 ３（実施例）
３−パラヒドロキシフエニル１−〔３，６−ジ
クロロ−２−（２−ピペリジノ）エトキシ〕フ
エニルプロパノール−１（）
コード番号：75
エタノール150ml中の３−パラヒドロキシフエ
ニル１−〔３，６−ジクロロ２−（２−ピペリジ
ノ）エトキシ〕プロペン−２−オン−１（、コ
ード番号113）8.4ｇ、ナトリウムボロハイドライ
ド3.8ｇ、ピリジン８ml及びNaOHペレツト２ｇ
の混合物を、１時間30分還流させた。それから混
合物を、氷水と塩酸で稀釈し、アンモニアで中和
し、酢酸エチルで抽出し、有機相を水で洗浄し、
硫酸ナトリウムで乾燥し、過し、液から溶媒
を留去した。残留物をシリカカラムのクロマトグ
ラフイー（中圧液体クロマトグラフイー；溶離
剤：純クロロホルム、それからクロロホルム98％
−メタノール２％の混合物）にかけ、目的生成物
6.2ｇ（収率：74％）を得た。
対応する試薬から出発する以外は同様にして、
コード番号３〜23、65〜74、76、82〜86、89及び
92の表１に示した式で表わされる化合物を得
た。
例 ４（実施例）
３−パラヒドロキシフエニル２，２−ジメチル
１−〔２−（２−ピペリジノ）エトキシ〕フエニ
ルプロパノン−１塩酸塩（）
コード番号：77
エタノール200ml中の３−パラヒドロキシフエ
ニル２，２−ジメチル１−〔２−（２−ピペリジ
ノ）エトキシ〕フエニルプロパノン−１（、コ
ード番号81）11.8ｇとナトリウムボロハイドライ
ド1.7ｇとの混合物を、室温で12時間放置し；そ
れからナトリウムボロハイドライド1.2ｇと濃
NaOH2滴を加え、混合物を５時間還流させた。
それから溶倍を留去し、残留物を稀塩酸に溶解さ
せ、得られた溶液をエーテルで抽出し、水で洗浄
し、硫酸ナトリウムで乾燥し、過し、液から
溶媒を留去したｌペンタンから再結晶後、融点80
℃の目的化合物（塩基形）８ｇを得た。これをエ
ーテルに溶解させ、塩化水素エタノールを加え、
目的生成物の塩に相当する得られた沈澱物を取
した（収率：54％）。
対応する試薬から出発する以外は同様にして、
コード番号３〜23、62〜76、78、82〜86、88〜90
及び92の表１に示した式で表わされる化合物を
得た。
例 ５（実施例）
３−パラヒドロキシフエニル１−〔３−（２−ピ
ペリジノ）エトキシ１，４−ジメトキシナフタ
レニル−２〕プロパノール１水和物（）
エタノール500mlへの３−パラベンジルオキシ
フエニル１−〔３−（２−ピペリジノ）エトキシ
１，４−ジメトキシナフタレニル−２〕プロパノ
ール−１（、コード番号86）4.3ｇと10％パラジ
ウム−カーボン0.45ｇの懸濁液を5.105Paの水素
圧で15時間水素化した。それから混合物を過
し、液から溶媒を留去し、残留物をシリカカラ
ムのクロマトグラフイー（溶離剤：クロロホル
ム）にかけた。得られた生成物をエーテルとペン
タンの混合物から再結晶して、目的生成物1.4ｇ
（収率：40％）を得た。
対応する試薬する出発する以外は同様にして、
コード番号８〜20、23、62〜67、69〜77及び88〜
92として表１に記載の式で表わされる化合物を
得た。
例 ６（実施例）
パラジルオキシフエニル１−〔４−クロロ３，
６−ジメトキシ２−（２−ピペリジノ）エトキ
シ〕フエニルプロパノール（）
コード番号：82
エタノール150mlと１若しくは２滴の濃NaOH
に３−パラベンジルオキシフエニル１−〔４−ク
ロロ３，６−ジメトキシ２−（２−ピペリジノ）
エトキシ〕フエニルプロペン−２−オン１（、
コード番号100）15.8ｇを溶かした溶液に、ナト
リウムボロハイドライド5.6ｇを加え、それから
混合物を30分還流させた。それから混合物を水で
稀釈し、クロロホルムで抽出し、硫酸ナトリウム
で乾燥し、過し、過液から溶媒を留去した。
目的生成物（油状物）15.9ｇ（収率〜100％）を
得た。
対応する試薬を出発原料とすると以外は同様に
して、コード番号４〜７、21、22及び83〜86とし
て表１に記載の式で表わされる化合物を得た。
例 ７（実施例）
３−パラヒドロキシフエニル１−〔４−クロロ
３，６−ジメトキシ２−（２−ピペリジノ）エ
トキシ〕フエニルプロパンシユウ酸塩（）
トリフルオロ酢酸８mlに、３−パラヒドロキシ
フエニル１−〔４−クロロ３，６−ジメトキシ２
−（２−ピペリジノ）エトキシ）フエニルプロパ
ノン−１（、コード番号61）1.7ｇを溶かした溶
液を、50℃に加熱し、それからトリエチルシラン
３mlを加え、混合物を42時間還流させた。それか
ら氷水で稀釈し、アンモニアで中和し、酢酸エチ
ルで抽出し、抽出物を洗浄し、硫酸ナトリウムで
乾燥し、過し、液から溶媒を留去し、残留物
をシリカカラムのクロマトグラフイー（中圧液体
クロマトグラフイー；溶離剤：クロロホルム99％
−メタノール１％の混合物）にかけた。このよう
にして純生成物を得、これをアセトンに溶解させ
た。アセトンシユウ酸溶液を加え、目的物の塩に
相当する得られた沈澱物を過して分離した
（0.5ｇ、収率：26％）。
対応する試薬を出発原料とする以外は同様にし
て、コード番号60の表１に示す式で表わされる
化合物を得た。
例 ８（実施例）
３−パラベンジルオキシフエニル２，２−ジメ
チル１−〔２−（２−ピペリジノ）エトキシ〕フ
エニルプロパノン−１（）
コード番号：80
THF150ml中の80％ナトリウムハイドライド
1.5ｇの懸濁液に、１−〔２−（２−ピペリジノ）
エトキシ〕フエニル２−メチルプロパノン−１
（）12.9ｇを加えた。40℃で30分間接触させた
後、パラベンジルオキシベンジルクロライド10.9
ｇをゆつくり加えた。混合物を24時間還流させ、
それからこれを氷水中に投入し、エーテルで抽出
し、抽出物を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥
し、過し、液から溶媒を留去した。このよう
にして目的生成物（油状物）15.7ｇ（収率：72
％）を得たが、これは自然に結晶化した。
例 ９（参考例）
３−パラヒドロキシフエニル１−〔３，６−ジ
メトキシ５−ニトロ２−（２−ピペリジノ）エ
トキシ〕フエニルプロペン−２オン−１（）
コード番号：111
〜2N稀塩酸にパラ３−（２−テトラヒドロピラ
ニルオキシ）フエニル１−〔３，６−ジメトキシ
５−ニトロ２−（２−ピペリジノ）エトキシ〕フ
エニルプロペン−２オン−１（ａ、コード番号
112）６ｇ溶かした溶液を、室温に24時間放置さ
せた；それからアンモニアで中和し、クロロホル
ムで抽出し、抽出液を水で洗浄し、硫酸ナトリウ
ムで乾燥し、過し、液から溶媒を留去した。
目的生成物（油状物）5.2ｇを得、この特性を表
に記載した。
例 10（参考例）
３−パラヒドロキシフエニル１−〔３，６−ジ
クロロ２−（２−ピペリジノ）エトキシ〕フエ
ニルプロペン−２−オン−１（）
コード番号：113
エタノール100ml中の３，６−ジクロロ２−（２
−ピペリジノ）エトキシアセトフエノン（、コ
ード番号142）9.6ｇ、パラヒドロキシベンヅアル
デヒド3.7ｇ及び濃NaOH12mlの混合物を、室温
で15時間放置させた。それからこれを氷水と塩酸
と稀釈し、クロロホルムで抽出し、抽出液を硫酸
ナトリウムで乾燥し、過し、液から溶媒を留
去し、残留物を稀塩酸に溶解させ、水で洗浄し、
濃NaOHで塩基性にし、エーテルで洗浄し、水
相を濃塩酸で再び酸性にし、アンモニアで中和
し、クロロホルムで抽出し、抽出液を硫酸ナトリ
ウムで乾燥し、過し、液から溶媒を留去し
た。目的結晶生成物8.4ｇを得、この特性を表
に記載した。
対応する試薬を出発原料とする以外は同様にし
て、コード番号24〜44、100〜122及び114〜118と
して表に示した式で表わされる化合物を得
た。
例 11（参考例）
２−メチル１−〔２−（２−ピペリジノ）エトキ
シ〕フエニルプロパノン−１（）
コード番号：144
アセトニトリル50ml中の１−（２−ヒドロキシ）
フエニル２−メチルプロパノン−１（）３ｇ、
Ｎ−（２−クロロ）エチルピペリジン塩酸塩４ｇ
及び炭酸カリウム8.2ｇの混合物を、３時間還流
させた。それからこれを過し、液から溶媒を
留去し、残留物を1N塩酸に溶解させ、エーテル
で洗浄し、濃NaOHで塩基性にし、エーテルで
油出し、抽出液を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで
乾燥し、過し、液から溶媒を留去した。目的
生成物（油状物）4.7ｇ（収率：85％）を得、こ
の特性を表に記載した。
対応する試薬を出発原料とする以外は、同様に
して、コード番号45〜54、130〜143及び145〜148
として表に記載の式若しくはで表わされる
化合物を得た。
例 12（参考例）
１−〔１，４−ジメトキシ３−（２−ピペリジ
ノ）エトキシナフタレニル−２〕エタノン
（）
コード番号：136
アセトニトリル70ml中の１−〔１，４−ジメト
キシ３−（２−クロロ）エトキシナフタネニル−
２〕エタノン（）７ｇ、ピペリジン4.5ml、ヨ
ウ化ナトリウム3.4ｇ及び炭酸カリウム6.2ｇの混
合物を、５時間還流させた。それから氷水で希釈
し、エーテルで洗浄し、エーテル相を2N塩酸で
抽出し、水相を一緒にし、濃水酸化カリウムで塩
基性にした。これからクロロホルムで抽出し、抽
出液を硫酸ナトリウムで乾燥し、過し、液か
ら溶媒を留去した。このようにして、目的生成物
（油状物）5.1ｇ（収率：65％）を得、この特性を
表に記載した。
対応する試薬を出発原料とする以外は同様にし
て、コード番号45〜54、130〜135及び137〜148と
して表に記載の式若しくはで表わされる化
合物を得た。
例 13（参考例）
３，６−ジエトキシ２−ヒドロキシアセトフエ
ノン（）
エタノール500mlに３，６−ジエトキシ−２−
ベンジルオキシアセトフエノン50ｇを溶かした溶
液を、10％パラジウム−カーボン５ｇの存在下、
4.105Paの水素圧下、40℃で水素化した。それか
ら過し、液から溶媒を留去して、目的生成物
（結晶）を得た。
融点：64℃
収率：99％
NMRスペクトル（CDCl3）δppn＝13.7，s（Ｏ
Ｈ）；6.2，ｄ及び6.98，ｄ（Ｊ＝９Hz）：（２ベ
ンゼン系Ｈ）；4.02，ｑ（Ｊ＝７Hz：（20CＨ 2）；
2.68，ｓ（CO−ＣＨ 3）；1.4及び1.44，2t（Ｊ＝７
Hz）：（20CＨ 3）
IRスペクトル（KBr）：1610cm-1にCOの吸収
例 14（参考例）
５−クロロ３，６−ジメトキシ２−ヒドロキシ
アセトフエノン（ａ）
四塩化炭素100mlに、３，６−ジメトキシ２−
ヒドロキシアセトフエノン（ｂ）10ｇ、Ｎ−ク
ロロコハク酸イミド７ｇ、スパチユラひとかきの
アゾビスイブチロニトリル（AIBN）及びスパチ
ユラひとかきの鉄をいれた溶液を、６時間還流さ
せた。それからセライトを通して過し、液か
ら溶媒を留去し、残留物をアルコール中で結晶化
させて、目的生成物７ｇを得た。
融点：108℃
収率：61％
NMRスペクトル（CDCl3）δppn＝13.3，ｓ（Ｏ
Ｈ）；７，ｓ（１ベンゼン系Ｈ）；3.85，ｓ（20C
Ｈ2）；2.72，ｓ（COCH3）
例 15（参考例）
３，６−ジメントキシ２−ヒドロキシ５−ニト
ロアセトフエノン（ｃ）
酢酸20mlに３，６−ジメトキシ２−ヒドロキシ
アセトフエノン（ｂ）５ｇを溶かした10℃に冷
却した溶液に、10℃の温度に維持しながら、酢酸
２mlに40℃Ｂ（ｄ＝1.38）の硝酸1.9mlを溶かした
溶液をゆつくり加えた。混合物を10℃に30分間放
置し、それから反応混合物を100ml氷水に注ぎ、
得られた帯燈黄色沈澱物を取した。沈澱物を石
油エーテルで洗浄し、目的生成物3.1ｇ（収率：
52％）を得た。
融点：120℃
NMRスペクトル（CDCl3）δppn＝11.5，ｓ
（OH）；7.6，ｓ（１芳香族Ｈ）；3.98，ｓ（20CＨ
３）；及び2.78，ｓ（COCＨ 3）
例 16（参考例）
１−〔３−（２−クロロ）エトキシ１，４−ジメ
トキシナフタレニル−２〕エタノン（ａ）
酢酸エチル100mlに、１−〔１，４−ジヒドロキ
シナフタレニル−２〕エタノン（ａ）6.6ｇ
と２−クロロエタノール10mlを溶かした50℃に加
熱した溶液に、塩化第一銅10ｇ、硫酸カルシウム
50ｇ及びアセトニトリル100mlを加え、それから
酸素流を４時間通過させた。反応液を、水500ml
と酢酸エチル500mlに亜ニチオン酸塩（Na2S2O4）
26ｇと炭酸水素ナトリウム10ｇを溶かした溶液に
投入した。得られた褐色沈澱物をセライトで過
し、溶液をデカントし、有機相を硫酸ナトリウム
で乾燥し、過し、液から溶媒を留去した。生
成物8.3ｇを得、これをアセトニトリル125mlに溶
解させ、メチルスルフエート125mlを加えた。混
合物を12℃に冷却し、炭酸カリウム93ｇを温度を
12℃に維持しながらゆつくり加えた。反応液を−
30℃に12時間放置し、それからエーテルで稀釈
し、濃塩酸で酸性にし、エーテルを加え、混合物
をデカントし、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥
し、過し、良好な減圧下で溶媒を留去し、残留
物をシリカカラムのクロマトグラフイー（中圧液
体クロマトグラフイー；溶離剤：ヘキサン：90％
−酢酸エチル10％の混合物）にかけた。このよう
にして目的生成物（油状物）14ｇ（収率：35％）
を得た。
NMRスペクトル（DCDl3）δppn＝8.0及び7.5，ｍ
（４芳香族プロトン）；4.35，ｔ（Ｏ−CH2）；
3.88及び3.92s（20CＨ 3）；3.7，ｔ（ＣＨ 2−Cl）；
2.6，ｓ（−COCＨ 3）
IRスペクトル（マイクロセル）：1702cm-1にCOの
吸収
対応する試薬を出発原料として使用する以外は
同様にして、式XIIａで表わされる他の化合物並び
に式XIIで表わされる化合物例えば２−ベンジルオ
キシ３，６−ジエトキシアセトフエノンを得た。
油状物
NMRスペクトル（CDCl3）：7.25，ｍ（５芳香族
ベンジルプロトン）；6.42及び6.8，ｄ（Ｊ＝９
Hz）（２芳香族プロトン）；5.02，ｓ（ＣＨ 2−
φ）；3.85及び3.98，ｑ（Ｊ＝７Hz）（20CＨ 2）；
2.4，ｓ（COCＨ 3）；1.25及び1.37，ｔ＝（Ｊ＝７
Hz）（20CＨ 3）
IRスペクトル（マイクロセル）：1703cm-1にCOの
吸収
例 17（参考例）
２，５−ジヒドロキシ４−フルオロアセトフエ
ノン（）
ニトロベンゼン100ml中の１，４−ジアセトキ
シ−２−フルオロベンゼン（）15ｇと塩化ア
ルミニウム19ｇとの混合物を、140℃に１時間加
熱した。それから混合物を、6N塩酸と酢酸エチ
ル中に投入し、得られた混合物をデカントし、有
機相を硫酸ナトリウムで乾燥した。残留物をイソ
プロピルエーテル中で結晶化させ、目的生成物８
ｇ（収率：66％）を得た。
融点：210℃
NMRスペクトル（DMSO）δppn＝12.3，ｍ及び
11.3，ｍ（20Ｈ）；7.45及び6.8，ｄ（JH-F＝10Hz）
（２芳香族Ｈ）；2.62，ｓ（COCＨ 3）
IRスペクトル（KBr）：1640cm-1にCOの吸収対応
する試薬を使用する以外は同様にして、１−
（２，５−ジヒドロキシ４−クロロ４−フエニ
ル）２−メチルプロパノン−１（融点90℃）を
得た。
例 18（参考例）
６−アセチル５，８−ジメトキシ７−ヒドロキ
ベンゾジオキサン−１，４（ｄ）
０℃に冷却した塩化アルミニウム13.3ｇに、
１，２−ジクロロエタン70mlに６−アセチルオキ
シ５，８−ジメトキシベンゾジオキサン−１，４
（）23.8ｇを溶かした溶液を滴下した。それ
から混合物を60℃に１時間加熱し、これを氷で希
釈した塩酸中に注いだ。得られた混合物を塩化メ
チレンで抽出し、それから1N NaOH水溶液で抽
出し、塩化メチレンで洗浄し、2N塩酸で酸性に
し、塩化メチレンで抽出し、抽出液を硫酸ナトリ
ウムで乾燥し、過し、液から溶媒を留去し、
残留物をシリカカラムのクラマトグラフイー（中
圧液体クロマトグラフイー；溶離剤：ヘプタン60
％−酢酸エチル40％の混合物）にかけた。このよ
うにして、目的生成物を7.5ｇ（収率：30％）を
得た。
融点：112℃
NMRスペクトル（CDCl3）δppn＝13.0，ｓ（Ｏ
Ｈ）；4.3，ｍ（Ｏ−ＣＨ 2−ＣＨ 2O−）；3.9，ｓ
（20CＨ 3）；2.6，ｓ（COCＨ 3）
IRスペクトル（KBr）：1630cm-1にCOの吸収
例 19（参考例）
６−アセチルオキシ５，８−ジメトキシベンゾ
ジオキサン−１，４（）
ギ酸122mlに、36％過酸化水素27.5mlを室温で
滴下し、混合物を１時間撹拌し、ギ酸388mlに６
−アセチル５，８−ジメトキシベンゾジオキサン
−１，４（）60ｇを溶かした溶液を、温度を
−５ないし−３℃に維持しながら加えた。混合物
を０℃で26時間放置し、氷水1200ml中に注ぎ、形
成した沈澱物を取し、塩化メチレンに溶解さ
せ、得られた溶液を水で洗浄し、硫酸ナトリウム
で乾燥し、過し、液から溶媒を留去した。エ
ーテルで洗浄し、目的結晶生成物38ｇ（収率：60
％）を得た。
融点：102℃
NMRスペクトル（CDCl3）δppn＝6.2，ｓ（１芳香
族Ｈ）＝4.3，ｓ（Ｏ−ＣＨ 2−ＣＨ 2−Ｏ−）＝
3.8，ｓ（20CＨ 3）＝2.3，ｓ（OCOCＨ 3）
例 20（参考例）
６−アセチル−５，８−ジメトキシベンゾジオ
キサン−１，４（）
第１工程：５−アセチルオキシ８−メトキシベ
ンゾジオキサン−１，４；実施例19に記載の手順
に従つて５−アセチル８−メトキシベンゾジオキ
サン−１，４（）から得た。
融点：121℃
収率：74％
NMRスペクトル（CDCl3）δppn＝6.5，ｍ（２芳香
族プロトン）；4.2，ｓ（−Ｏ−ＣＨ 2−ＣＨ 2−
Ｏ−）；3.8，ｓ（OCＨ 3）；2.2，ｓ（−OCOCＨ
３）
IRスペクトル：1765cm-1にCOOに吸収
第２工程：６−アセチル５−ヒドロキシ８−アセ
チルオキシベンゾジオキサン−１，４
塩化メチレン150mlに塩化アルミニウム133.3ｇ
を加えた10℃に冷却した懸濁液に、塩化メチレ
350mlに５−アセチルオキシ８−メトキシベンゾ
オキサン−１，４（112.1ｇ）を溶かした溶液を加
え、それから加熱して還流させ、還流を維持させ
ながら、塩化アセチル71.5ｇを加えた。それか
ら、これを２時間還流させた。冷却後、液相を除
去し、固体残留物を、氷水とメチレンクロライド
の混合物に溶解させた；溶解後、溶液を過し、
液から溶媒を留去し、残留物を酢酸エチルから
結晶化させ、目的生成物87ｇ（収率：69％）を得
た。
融点：138℃
NMRスペクトル（CDCl3）δppn＝14.3，ｓ（Ｏ
Ｈ）；７，ｓ（１芳香族プロトン）；4.3，ｓ
（Ｏ−ＣＨ 2−ＣＨ 2−Ｏ−）；2.5，ｓ（COCＨ
３）；2.2，ｓ（OCOCＨ 3）
IRスペクトル（KBr） 1640cm-1にCOの吸収
1770cm-1にCOOの吸収
第三工程：６−アセチル８−アセチルオキシ５−
メトキシベンゾジオキサン−１，４
アセトン2500mlに、６−アセチル８−アセチル
オキシ５−ヒドロキシベンゾジオキサン−１，４
（前の工程で得た）247.4ｇと炭酸カリウム552ｇ
552ｇを加えた懸濁液に、メチルスルフエート179
mlをゆつくり加えた。混合物を過し、液から
溶媒を留去し、残留物をメチレンクロライドに溶
解させ、得られた溶液を稀NaOH溶液で洗浄し、
硫酸ナトリウムで乾燥し、過し、液から溶媒
を留去した。このようにして、目的生成物（油状
物）265ｇ（収率98％）を得た。
NMRスペクトル（CDCl3）δppn＝7.1，ｓ（１芳香
族Ｈ）；4.4，ｓ（Ｏ−ＣＨ 2−ＣＨ 2−Ｏ−）；
3.9，ｓ（OCＨ 3）；2.6，ｓ（COCＨ 3）；2.2，ｓ
（OCOCＨ 3）
IRスペクトル（マイクロセル）
1675cm-1にCOの吸収
1770cm-1にCOOの吸収
第４工程：６−アセチル８−ヒドロキシ５−メト
キシベゾジオキサン−１，４
メタノール200ml中に６−アセチル８−アセチ
ルオキシ５−メトキシベンゾジオキサン−１，４
（2.6ｇ）と炭酸カリウム４ｇを加えた懸濁液を、
窒素雰囲気中に１時間放置させた。それから混合
物を過し、液から溶媒を留去し、得られた黄
色沈澱物を濃塩酸に加え、殿物を過し、フイ
ルター上で水で洗浄した。目的生成物1.4ｇ（収
率：63％）を得た。
融点：86℃
NMRスペクトル（CDCl3）δppn＝6.9，ｓ（１芳香
族Ｈ）；5.7，ｓ（ＯＨ）；4.3，ｓ（Ｏ−ＣＨ 2−Ｃ
Ｈ2−Ｏ−）；3.8，ｓ（OCＨ 3）；2.5，ｓ（COCＨ
３）
IRスペクトル（KBr）：1640cm-1にCOの吸収
第５工程：６−アセチル５，８−ジメトキシベン
ゾジオキサン−１，４（）：６アセチル８−
ヒドロキシ５−メトキシベンゾジオキサン−
１，４を出発原料とする以外は、上記第３公定
に記載の方法によつて得た。
融点：123℃
収率：73％
NMRスペクトル（CDCl3）δppn＝6.9，ｓ（１芳香
族Ｈ）；4.3，ｓ（Ｏ−ＣＨ 2−ＣＨ 2−Ｏ−）；
３，9s（20CＨ 3）；2.5，ｓ（COCＨ 3）；
IRスペクトル（KBr）：1650cm-1にCOの吸収
実施例 21
３，５−ジクロロ２−ヒドロキシ６−メトキシ
アセトフエノン（ｆ）
クロロホルム10mlに２−ヒドロキシ−６−メト
キシアセトフエノン（ｇ）1.7ｇを加えた懸濁
液に、室温で塩素ガス流を通過させた。それから
30分後に、混合物をチオ硫酸ナトリウム水溶液で
洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、過し、液
から溶媒を留去した。残留物をイソプロピルエー
テルから結晶化させた。このようにして目的生成
物（融点：99℃）１ｇ（収率：50％）を得た。
例 22（参考例）
５−クロロ−２−ヒドロキシ６−メトキシアセ
トフエノン（ｈ）
四塩化炭素100mlに、２−ヒドオキシ６−メト
キシアセトフエノン（ｇ）16.6ｇを加えた−20
℃に冷却した懸濁液に、塩素ガスを通過させた。
それから１時間後に、混合物をチオ硫酸ナトリウ
ム水溶液で洗浄し、エーテルで抽出し、抽出液を
硫酸ナトリウムで乾燥し、過し、液から溶媒
を留去し、残留物を蒸留した。目的生成物12.4ｇ
（収率：62％）を得た（BP2nnHg＝120℃）。生成物
は放置すると結晶化した（融点：30〜35℃）。
例 23（参考例）
４，５−ジクロロ３，６−ジメトキシ２−ヒド
ロキシアセトフエノン（ｅ）
４−クロロ３，６−ジメトキシ２−ヒドロキシ
アセトフエノン（ｎ）に出発原料とする以外
は、実施例21に記載の手順に従つて、目的生成物
（融点：96℃）を57％の収率で得た。
例 24（参考例）
３−クロロ２−ヒドロキシ６−メトキシアセト
フエノン（ｌ）
20％硫酸150mlに３−アミノ２−ヒドロキシ６
−メトキアセトフエノン12ｇを溶かした溶液に、
水120mlに亜硝酸ナトリウム15ｇを溶かした溶液
を、０℃に冷却しながら加えた。０℃に30分放置
させ、それから反応液を、2N塩酸420mlに塩化第
一銅24ｇを加えた100℃に加熱した懸濁液に加え
た。得られた混合物を100℃で１時間放置させ、
それからこれを氷水中に投入し、エーテルで抽出
した。抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥し、過
し、液から溶媒を留去した。残留分をシリカカ
ラムのクロマトグラフイー（中圧液体クロマトグ
ラフイー；溶離剤：メチレンクロライド）。この
ようにして、融点82℃の目的生成物6.8ｇ（収
率：37％）を得た。
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【表】 DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION The present invention relates to novel aromatic derivatives having an aminoalkoxy chain and their salts, and to therapeutic and preventive agents for cardiovascular diseases containing them. More specifically, the novel derivative of the present invention has the following formula: [In the formula, R represents a hydrogen atom or a halogen atom, a methyl group, a hydroxyl group, an alkoxy group (the alkyl residue contains 1 to 4 carbon atoms), or a benzyloxy group, and n represents R when R is other than a hydrogen atom. When expressed, it represents 1 or 2, m represents 2 or 3, A is the following formula: 1 C O-2 C H 2 -3 C H 2 , [Formula] [Formula] 1 represents any chain of C H 2 -2 C H 2 -3 C H 2 , where the aromatic group Ar is bonded to the 1-position of this chain, and A is CO-CH 2 -CH 2 , [Formula] or when representing CH 2 -CH 2 -CH 2 , a pair of (R 1 , R 2 ) is (H, C 1 -C 4 alkyl), (H, C 5 -C 4 alkyl)
C 6 cycloalkyl), (H, cycloalkylalkyl containing 4 to 8 carbon atoms) or (C 1 to C 4
alkyl, C 1 -C 4 alkyl), and R 1
and R 2 together with the nitrogen atom to which they are bonded can form a group selected from pyrrolidino, piperidino, hexamethyleneimino or morpholino groups, and A is [formula] or [formula] , a pair of (R 1 , R 2 ) represents (C 1 -C 4 alkyl, C 1 -C 4 alkyl), and R 1 and R 2 are the nitrogen atoms to which they are bonded. together with can form a group selected from pyrrolidino, piperidino, hexamethyleneimino or morpholino groups, and Ar is of the formula: (In the formula, R 3 represents a halogen atom, nitro group or methyl group, R 4 represents an alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms, p = 0, 1 or 2, q =
0, 1, 2, 3, 4, p+q4, but when A represents CO-CH 2 -CH 2 or [Formula], p and q do not represent 0 at the same time. ) or the following formula: (In the formula, R 4 represents the above-mentioned meaning.) Represents a naphthalene or benzodioxanic group. ]. A salt of the derivative represented by the formula is formed by adding an acid to the derivative represented by the formula, and acids include inorganic acids such as hydrochloric acid or organic acids such as oxalic acid. Furthermore, the present invention relates to methods for producing these derivatives and salts. More specifically, (A) the derivative represented by the formula in which A represents CO-CH 2 -CH 2 has the following formula: (wherein R, n, m, R 1 , R 2 and Ar have the meanings expressed in the above formula) by catalytic hydrogenation, preferably reduction with Raney nickel in a hydro-alcoholic medium. or, when R represents a hydroxyl group, the corresponding compound of the formula in which R represents a benzyloxy group, in particular on palladium-carbon, preferably in a hydro-alcoholic medium, in the presence of hydrochloric acid. Produced by simultaneous reduction and debenzylation. (B) Derivatives of the formula in which A is [formula] can be obtained as follows: (a) The corresponding compound of the formula is mixed with preferably a sodium borohydride-pyridine complex and especially in an alcoholic medium. Medium, NaOH
Preferably it is reduced in the presence of concentrated NaOH.
NaOH is present in at least a logical amount when R in the formula represents a hydroxyl group and at least twice the logical amount when (R) o represents two hydroxyl groups; (b) reducing a compound of the formula in which A represents CO-CH 2 -CH 2 , the preparation of which is described in (A) above, preferably with sodium borohydride alone, in particular in an alcoholic medium; ( c) In the case of a compound represented by the formula in which R represents a hydroxyl group, a compound represented by the formula in which A represents the formula and R represents a benzyloxy group, in particular palladium-
hydrogenated on carbon, preferably in a hydro-alcoholic medium, often in the presence of hydrochloric acid; or (d) in the case of compounds of the formula having the meanings given above, except when R is OH. ,
A compound of the formula excluding compounds with R=OH is reduced with excess sodium borohydride. (C) A compound represented by a formula in which R represents CH 2 -CH 2 -CH 2 is a compound represented by a corresponding formula in which A represents CO-CH 2 -CH 2 (the manufacturing method thereof is as described in (A) above). ) with triethylsilane, preferably in the presence of trifluoroacetic acid. (D) A compound represented by the formula in which A represents [Formula] and R cannot represent a hydroxyl group but has the meaning stated in the formula is the following formula: [In the formula, Ar and m represent the same meaning as the formula,
The pair (R 1 ′, R 2 ′) is (C 1 ~C 4 alkyl, C 1 ~
C 4 alkyl) or R 1 ' and R 2 ' together with the nitrogen atom to which they are bonded represent a prolidino, piperidino, hexamethyleneimino or morpholino group. ] The compound represented by the following formula: (In the formula, X represents a halogen atom or a good leaving group such as a mesyloxy or tosyloxy group, and R' has the same meaning as R in the formula, except that it cannot represent a hydroxyl group.)
It can be obtained by condensation with a compound represented by, preferably in a tetrahydrofuran medium in the presence of sodium hydride. (E) Compounds represented by the formula in which A represents [Formula] and R represents a hydroxyl group are compounds represented by the corresponding formulas in which A represents [Formula] and R represents a henzyloxy group (the above (D )
(prepared by) by catalytic debenzylation (or hydrogenolysis) in an alcoholic medium, in particular in the presence of palladium on carbon, often in the presence of hydrochloric acid. (F) A compound represented by the formula in which A represents [formula] is a compound represented by the corresponding formula in which A represents [formula] (manufactured by the above paragraphs D and E),
It is obtained in particular by reduction with sodium borohydride, preferably in an alcoholic medium. The compound represented by the formula is the following formula: (In the formula, m, -NR 1 R 2 and Ar represent the meanings described in the formula.) (In the formula, R and n represent the meanings defined in the formula.) It is obtained by condensing each with an aromatic aldehyde represented by the formula. The condensation can be carried out in ethanol in the presence of sodium ethylate or in methanol in the presence of sodium methylate or, if R in the formula represents a hydroxyl group, in alcohol in the presence of aqueous NaOH. The compound represented by the formula in which R represents a hydroxyl group has the following formula a: (In the formula, Ar, m, n and NR 1 R 2 represent the meanings defined in the formula.) It can also be obtained by acid hydrolysis of a compound represented by the formula, preferably with dilute hydrochloric acid. The compound represented by the formula a can be prepared by the following formula a: (In the formula, n represents 1 or 2.) It is produced by condensation with an aromatic aldehyde represented by the following formula. The formula and the compound represented by the formula are as follows: (In the formula, m and NR 1 R 2 represent the meanings defined in the formula.) The derivative represented by the following formula: (In the formula, Ar represents the meaning defined in the formula, R 5
represents a methyl group or an isopropyl group. )
The condensation is preferably carried out in the presence of potassium carbonate with acetone,
carried out in a suitable organic solvent such as acetonyl, DMF or THF; or the following formula: (In the formula, NR 1 R 2 represents the meaning defined in the formula.) The amine represented by the following formula: (In the formula, R 5 represents the meaning defined in the formula, m
represents 2 or 3. ); the condensation is carried out using a suitable solvent (toluene, THF, CH 3 CN).
The reaction is carried out in the presence of sodium iodide in the presence of an excess of the amine of the formula or an organic base such as triethylamine or an inorganic base such as sodium carbonate. Compounds of the formula are already known or have the following formula: (wherein Ar and R 5 represent the meanings defined in the formula) in an alcoholic medium,
Obtained by catalytic debenzylation in the presence of palladium-carbon. The following formula a of a specific structure among the compounds represented by the formula: (In the formula, R 4 represents the meaning defined in the formula, R 5
has the same meaning as in formula XI, and X' represents a chlorine or bromine atom. ) is further represented by the following formula b: (In the formula, R 4 and R 5 have the same meanings as in formula a.) In the presence of iron and azobisisobutyronitrile (AIBN), in a carbon tetrachloride solution, N- It can be obtained by reacting with chlorosuccinimide or N-bromosuccinimide. The following formula c for a specific structure included in the formula: (In the formula, R 4 and R 5 have the same meanings as in formula b.) The compound represented by the formula b is obtained by reacting the compound represented by the formula b with nitric acid in an acetic acid medium. It will be done. The formula and the compound represented by the formula are already known or the following formula: [In the formula, R 3 and R 4 represent the meaning defined in the formula, R 5 represents the same meaning as in formula XI, OR 6
represents a benzyloxy group or a -O-(CH 2 ) n Cl (m represents 2 or 3) chain. ] In the case of a specific structure represented by (a) the following formula: (wherein R 3 and R 5 have the same meanings as in formulas In the presence of calcium, sodium, potassium or magnesium, benzyl alcohol (in the formula and a, if OR 6 = OCH 2 φ) or the following formula: HO−(CH 2 ) n Cl (XI) (where m represents 2 or 3) (in formula and XIIa, OR 6 =O
-(CH 2 ) n -Cl) with cuprous chloride in an atmosphere of oxygen or a mixture of oxygen and an inert gas (nitrogen, argon), and then (b) the crude product obtained. , treated with hydrosulfite (in other words sodium dithionite) in an aqueous medium in the presence of sodium bicarbonate, and finally (c)
The crude product thus obtained was expressed by the following formula: R 4 Br,
R 4 Cl or (R 4 ) 2 SO 4 (wherein R 4 is of formula XII and XIIa
It has the same meaning as in the case of . ) in a solution of a neutral solvent in the presence of sodium carbonate. The compound represented by the formula is the following formula: (In the formula, R 3 represents the same meaning as in formula XII, and R 5
Represents CH 3 or isopropyl group. ) can be obtained by Fries rearrangement reaction of the compound represented by The following formula d for a specific structure included in the formula: (In the formula, R 5 represents the same meaning as in the formula, and R 4 represents the meaning defined in the formula.) The compound represented by the following formula: (In the formula, R 4 and R 5 have the same meanings as in formula d.) It is obtained by so-called Fries rearrangement of the compound represented by the formula. The compound represented by the formula is the following formula: (In the formula, R 4 and R 5 have the same meanings as in the formula.) It is obtained by oxidizing the compound represented by the formula with 36% hydrogen peroxide in the presence of formic acid. The compound represented by the formula is the following formula: (In the formula, R 5 represents the same meaning as in the formula.) It is produced by a 5-step synthesis from the compound represented by the formula (a), in which the compound represented by the formula (a) is synthesized with 36 % hydrogen peroxide [so-called BAYER
WILLIGER) reaction], then (b) the resulting compound was mixed with the following formula: R 5 COOl in a methylene chloride solution.
(In the formula, R 5 has the same meaning as in the formula.)
is treated with aluminum chloride in the presence of an acid chloride (the so-called Fries reaction), and then the compound obtained (c) is treated with the following formula in the presence of potassium carbonate in a neutral solvent such as acetone: :
( d ) _ _ _ The compound obtained is treated with potassium carbonate in an alcoholic preferably methanol solvent and finally (e) the compound obtained is treated in the presence of potassium carbonate in a neutral solvent such as acetone with the following formula: R 4 Br, R 4 Cl or (R 4 ) 2 SO 4 (wherein,
R 4 represents the same meaning as in the formula. ) with an alkyl halide or alkyl sulfate. The following formula e of a specific structure included in the formula: (In the formula, R 4 represents the meaning defined in the formula, R 5
represents the meaning described in the formula. ) is represented by the following formula n: (In the formula, R 4 and R 5 represent the meanings given in formula e.) A compound represented by formula n obtained by reacting chlorine in a chloroform medium at 20°C are obtained by catalytic debenzylation (H 2 , Pd/c, EtOH) of the corresponding compounds of the formula. Certain of the compounds represented by the formula: (In the formula, R 4 and R 5 represent the meanings described in formula e.) The compound represented by the following formula included in the formula: (In the formula, R 4 and R 4 have the meanings given in formula f.) It can be obtained by reacting chlorine in a chloroform medium at 20° C. with chlorine. Certain of the following expressions included in the expression: (In the formula, R 4 and R 5 represent the meanings given in formula e.) The compound represented by the formula You can get it by twisting it. A compound represented by the following formula of a specific structure included in the formula: [Formula] and [Formula] (wherein R 4 represents the meaning stated in the formula) is a chemical compound (Chem.Abst.) 83 , 9792f. The following expressions are included in the expression: (In the formula, R 4 and R 5 represent the meanings described in formula e.) The compound represented by the following formula: (In the formula, R 4 and R 5 represent the meanings given in Formula 1.) By reacting the compound represented by the formula with sodium nitrite in dilute sulfuric acid, and then reacting with cuprous chloride and hydrochloric acid, The compound represented by formula m can be obtained by the method described in Journal of Chemical Society (JCS), 1963 , 2374. The compounds of a, in which R 5 is isopropyl, are prepared analogously, but starting from the corresponding reagents, the compounds of the formula a, in which R 5 is CH 3 (see JCS 1973 , 240). The compound represented by the formula: R 5 COOl or (R 5 CO) 2 O (wherein R 5 represents the meaning given in the formula) or anhydrous acid chloride and a basic drug. (eg pyridine or triethylamine) with a solution of the corresponding hydroquinone derivative in a neutral solvent (eg methylene chloride). Finally, compounds of the formula are obtained by methylating the corresponding hydroxylated compounds with methyl sulfate in the presence of a base (NaOH or K 2 CO 3 ). The above-mentioned hydroxylated compounds, except starting from the corresponding reagents,
5-acetyl-8-hydroxybenzoxane-
1,4 (Fries reaction, chemical abstract,
65, 2251h). The salts of the derivatives represented by the formula can be obtained by conventional methods, for example by reacting a solution of the derivative represented by the formula in a suitable solvent with an inorganic or organic acid solution in a suitable solvent. Next, in order to demonstrate the present invention, examples showing the production of the compounds of the present invention and reference examples showing the production of intermediates used in the production of the compounds of the present invention are described below, but the present invention is limited to these. Not done. Example 1 (Example) 3-parahydroxyphenyl 1-[4-chloro 2-(2-piperidino)ethoxy]phenylpropanone-1 () Code number: 87 3-parahydroxyphenyl 1- [4-Chloro 2-(2-piperidino)ethoxy]phenylpropene-2one-1 [, Code No. 114, prepared as described in Example 10]9.6
2 g of Rallynickel were added to the solution containing g and then a stream of hydrogen was passed through. After being kept under hydrogen for 12 hours, the mixture was filtered, the precipitate was washed with acetone, and the liquid was freed from solvent. the residue,
Silica column chromatography (medium pressure liquid chromatography; eluent: methylene chloride)
95%-methanol 5%) to obtain 6 g of the desired product (yield: 62%). Similarly, but starting from the corresponding reagents,
Compounds represented by the formulas shown in Table 1 with code numbers 1, 2 and 61 were obtained. Example 2 (Example) 3-parahydroxyphenyl 1-[4-chloro 3,6-dimethoxy-2-(2-piperidino)
Ethoxy] phenylpupanone-1 () Code number: 61 200ml of alcohol and ~4N hydrogen chloride ethanol 18
3-parabenzyloxyphenyl 1-[4-
Chloro 3,6-dimethoxy 2-(2-piperidino)
ethoxy] phenylpropene-2one-1 (,
Code number 100) 9.5g was dissolved at room temperature in the presence of 1g of 10% palladium-carbon at 120°C.
Hydrogenation was carried out under a hydrogen pressure of 10 2 Pa. The mixture is then filtered, the liquid is evaporated, the residue is dissolved in chloroform, the resulting solution is neutralized with ammonia, decanted, the organic layer is dried over sodium sulfate, filtered and the liquid is removed. The solvent was distilled off. The residue was subjected to silica column chromatography (medium pressure liquid chromatography; eluent: mixture of 95% chloroform and 5% methanol) to obtain 4.5 g (yield: 60%) of the desired product. Similarly, but starting from the corresponding reagents,
Compounds represented by the formulas shown in Table 1 with code numbers 1, 2 and 87 were obtained. Example 3 (Example) 3-parahydroxyphenyl 1-[3,6-dichloro-2-(2-piperidino)ethoxy]phenylpropanol-1 () Code number: 75 3-parahydroxyphenyl 1-[3,6-dichloro-2-(2-piperidino)ethoxy]phenylpropanol-1 () Code number: 75 8.4 g of enyl 1-[3,6-dichloro2-(2-piperidino)ethoxy]propen-2-one-1 (, code no. 113), 3.8 g of sodium borohydride, 8 ml of pyridine and 2 g of NaOH pellets.
The mixture was refluxed for 1 hour and 30 minutes. The mixture is then diluted with ice water and hydrochloric acid, neutralized with ammonia, extracted with ethyl acetate, and the organic phase is washed with water,
It was dried over sodium sulfate, filtered, and the solvent was evaporated from the solution. The residue was chromatographed on a silica column (medium pressure liquid chromatography; eluent: pure chloroform, then chloroform 98%).
- mixture of 2% methanol) to obtain the desired product.
6.2g (yield: 74%) was obtained. Similarly, but starting from the corresponding reagents,
Code numbers 3-23, 65-74, 76, 82-86, 89 and
A compound represented by the formula shown in Table 1 of 92 was obtained. Example 4 (Example) 3-parahydroxyphenyl 2,2-dimethyl 1-[2-(2-piperidino)ethoxy]phenylpropanone-1 hydrochloride () Code number: 77 3-para in 200 ml of ethanol A mixture of 11.8 g of hydroxyphenyl 2,2-dimethyl 1-[2-(2-piperidino)ethoxy]phenylpropanone-1 (, code number 81) and 1.7 g of sodium borohydride was left at room temperature for 12 hours. Then add 1.2g of sodium borohydride and
Two drops of NaOH were added and the mixture was refluxed for 5 hours.
The solution was then distilled off, the residue was dissolved in dilute hydrochloric acid, the resulting solution was extracted with ether, washed with water, dried over sodium sulfate, filtered, and the solution was distilled off from pentane. Melting point 80 after recrystallization from
8 g of the target compound (base form) was obtained. Dissolve this in ether, add hydrogen chloride ethanol,
The resulting precipitate corresponding to the salt of the desired product was collected (yield: 54%). Similarly, but starting from the corresponding reagents,
Code number 3-23, 62-76, 78, 82-86, 88-90
and 92, a compound represented by the formula shown in Table 1 was obtained. Example 5 (Example) 3-parahydroxyphenyl 1-[3-(2-piperidino)ethoxy 1,4-dimethoxynaphthalenyl-2]propanol monohydrate () 3-parabenzyloxy to 500 ml of ethanol A suspension of 4.3 g of phenyl 1-[3-(2-piperidino)ethoxy 1,4-dimethoxynaphthalenyl-2]propanol-1 (, code number 86) and 0.45 g of 10% palladium-carbon was added to 5.10 5 Hydrogenation was performed at a hydrogen pressure of Pa for 15 hours. The mixture was then filtered, the solvent was distilled off and the residue was chromatographed on a silica column (eluent: chloroform). The obtained product was recrystallized from a mixture of ether and pentane to yield 1.4 g of the desired product.
(yield: 40%). Similarly, except start with the corresponding reagent,
Code numbers 8-20, 23, 62-67, 69-77 and 88-
A compound represented by the formula shown in Table 1 as 92 was obtained. Example 6 (Example) Parazyloxyphenyl 1-[4-chloro 3,
6-dimethoxy2-(2-piperidino)ethoxyphenylpropanol () Code number: 82 150 ml of ethanol and 1 or 2 drops of concentrated NaOH
3-parabenzyloxyphenyl 1-[4-chloro 3,6-dimethoxy 2-(2-piperidino)
ethoxy]phenylpropen-2-one 1 (,
To the solution of 15.8 g of code number 100) was added 5.6 g of sodium borohydride, and then the mixture was refluxed for 30 minutes. The mixture was then diluted with water, extracted with chloroform, dried over sodium sulfate, filtered, and the supernatant was evaporated.
15.9 g (yield ~100%) of the desired product (oil) was obtained. Compounds represented by the formulas shown in Table 1 with code numbers 4-7, 21, 22, and 83-86 were obtained in the same manner except that the corresponding reagents were used as starting materials. Example 7 (Example) 3-parahydroxyphenyl 1-[4-chloro3,6-dimethoxy2-(2-piperidino)ethoxy]phenylpropane oxalate () To 8 ml of trifluoroacetic acid, add 3-parahydroxyphenyl Phenyl 1-[4-chloro 3,6-dimethoxy 2
A solution of 1.7 g of -(2-piperidino)ethoxy)phenylpropanone-1 (code no. 61) was heated to 50 DEG C., then 3 ml of triethylsilane were added and the mixture was refluxed for 42 hours. It is then diluted with ice water, neutralized with ammonia, extracted with ethyl acetate, the extract is washed, dried over sodium sulfate, filtered, the liquid is evaporated and the residue is chromatographed on a silica column. (medium pressure liquid chromatography; eluent: chloroform 99%
- a mixture of 1% methanol). A pure product was thus obtained, which was dissolved in acetone. Acetone oxalic acid solution was added, and the resulting precipitate corresponding to the salt of the target product was separated by filtration (0.5 g, yield: 26%). A compound represented by the formula shown in Table 1 with code number 60 was obtained in the same manner except that the corresponding reagent was used as the starting material. Example 8 (Example) 3-parabenzyloxyphenyl 2,2-dimethyl 1-[2-(2-piperidino)ethoxy]phenylpropanone-1 () Code number: 80 80% sodium hydride in 150 ml THF
1-[2-(2-piperidino)
ethoxy]phenyl 2-methylpropanone-1
() 12.9g was added. After contacting for 30 minutes at 40 °C, parabenzyloxybenzyl chloride 10.9
g was added slowly. The mixture was refluxed for 24 hours,
It was then poured into ice water and extracted with ether, the extract was washed with water, dried over sodium sulfate, filtered and the liquid was evaporated. In this way, 15.7 g of the desired product (oil) (yield: 72
%), which crystallized spontaneously. Example 9 (Reference example) 3-parahydroxyphenyl 1-[3,6-dimethoxy5-nitro 2-(2-piperidino)ethoxy]phenylpropene-2one-1() Code number: 111 ~2N diluted hydrochloric acid para-3-(2-tetrahydropyranyloxy)phenyl-1-[3,6-dimethoxy-5-nitro-2-(2-piperidino)ethoxy]phenylpropen-2one-1 (a, code number
112) The solution containing 6 g was allowed to stand at room temperature for 24 hours; it was then neutralized with ammonia, extracted with chloroform, the extract was washed with water, dried over sodium sulfate, filtered, and the solvent was distilled from the solution. I left.
5.2 g of the desired product (oil) were obtained, the properties of which are listed in the table. Example 10 (Reference example) 3-parahydroxyphenyl 1-[3,6-dichloro 2-(2-piperidino)ethoxy]phenylpropen-2-one-1 () Code number: 113 3 in 100 ml of ethanol, 6-dichloro2-(2
A mixture of 9.6 g of -piperidino)ethoxyacetophenone (code no. 142), 3.7 g of parahydroxybenzaldehyde and 12 ml of concentrated NaOH was left to stand at room temperature for 15 hours. It is then diluted with ice water and hydrochloric acid, extracted with chloroform, the extract is dried over sodium sulfate, filtered, the solvent is evaporated from the liquid, the residue is dissolved in dilute hydrochloric acid and washed with water,
Make basic with concentrated NaOH, wash with ether, reacidify the aqueous phase with concentrated hydrochloric acid, neutralize with ammonia, extract with chloroform, dry the extract over sodium sulfate, filter, and evaporate the solvent from the liquid. I left. 8.4 g of the desired crystalline product were obtained, the properties of which are listed in the table. Compounds represented by the formulas shown in the table as code numbers 24-44, 100-122 and 114-118 were obtained in the same manner except that the corresponding reagents were used as starting materials. Example 11 (Reference example) 2-Methyl 1-[2-(2-piperidino)ethoxy]phenylpropanone-1 () Code number: 144 1-(2-hydroxy) in 50 ml of acetonitrile
3 g of phenyl 2-methylpropanone-1 (),
N-(2-chloro)ethylpiperidine hydrochloride 4g
A mixture of 8.2 g of potassium carbonate and 8.2 g of potassium carbonate was refluxed for 3 hours. This was then filtered, the solvent was evaporated, the residue was dissolved in 1N hydrochloric acid, washed with ether, made basic with concentrated NaOH, extracted with ether, and the extract was washed with water and sodium sulfate. The solution was dried, filtered, and the solvent was evaporated from the solution. 4.7 g (yield: 85%) of the desired product (oil) was obtained, the properties of which are listed in the table. Code numbers 45-54, 130-143 and 145-148 were prepared in the same manner, except that the corresponding reagents were used as starting materials.
A compound represented by the formula or formula shown in the table was obtained. Example 12 (Reference example) 1-[1,4-dimethoxy 3-(2-piperidino)ethoxynaphthalenyl-2]ethanone () Code number: 136 1-[1,4-dimethoxy 3-() in 70 ml of acetonitrile 2-Chloro)ethoxynaphthanenyl-
2] A mixture of 7 g of ethanone (), 4.5 ml of piperidine, 3.4 g of sodium iodide and 6.2 g of potassium carbonate was refluxed for 5 hours. It was then diluted with ice water, washed with ether, the ethereal phase was extracted with 2N hydrochloric acid, the aqueous phases were combined and made basic with concentrated potassium hydroxide. This was extracted with chloroform, the extract was dried over sodium sulfate, filtered, and the solvent was distilled off. In this way, 5.1 g (yield: 65%) of the desired product (oil) was obtained, the properties of which are listed in the table. Compounds represented by the formulas or formulas listed in the table as code numbers 45-54, 130-135 and 137-148 were obtained in the same manner except that the corresponding reagents were used as starting materials. Example 13 (Reference example) 3,6-diethoxy-2-hydroxyacetophenone () 3,6-diethoxy-2- in 500 ml of ethanol
A solution containing 50 g of benzyloxyacetophenone was dissolved in the presence of 5 g of 10% palladium-carbon.
Hydrogenated at 40°C under a hydrogen pressure of 4.10 5 Pa. The solution was then filtered and the solvent was distilled off to obtain the desired product (crystals). Melting point: 64℃ Yield: 99% NMR spectrum (CDCl 3 ) δ ppn = 13.7, s (O
H); 6.2, d and 6.98, d (J = 9 Hz): (2-benzene H); 4.02, q (J = 7 Hz: (20C H 2 );
2.68, s (CO- CH 3 ); 1.4 and 1.44, 2t (J = 7
Hz): (20C H3 ) IR spectrum (KBr): CO absorption example at 1610 cm -1 14 (Reference example) 5-Chloro 3,6 - dimethoxy 2-hydroxyacetophenone (a) In 100 ml of carbon tetrachloride, 3,6-dimethoxy2-
A solution containing 10 g of hydroxyacetophenone (b), 7 g of N-chlorosuccinimide, azobisbutyronitrile (AIBN) from a spatula spatula, and iron from a spatula spatula was refluxed for 6 hours. It was then filtered through Celite, the solvent was distilled off, and the residue was crystallized in alcohol to obtain 7 g of the desired product. Melting point: 108℃ Yield: 61% NMR spectrum (CDCl 3 ) δ ppn = 13.3, s(O
H); 7, s (1 benzene H); 3.85, s (20C
H 2 ); 2.72, s (COCH 3 ) Example 15 (Reference example) 3,6-dimentoxy 2-hydroxy 5-nitroacetophenone (c) Add 3,6-dimethoxy 2-hydroxyacetophenone (b) to 20 ml of acetic acid. ) was cooled to 10°C, and while maintaining the temperature at 10°C, a solution of 1.9ml of nitric acid at 40°C (d=1.38) in 2ml of acetic acid was slowly added. The mixture was left at 10 °C for 30 min, then the reaction mixture was poured into 100 ml ice water and
The resulting light yellow precipitate was collected. The precipitate was washed with petroleum ether to obtain 3.1 g of the desired product (yield:
52%). Melting point: 120℃ NMR spectrum (CDCl 3 ) δ ppn = 11.5, s
(OH); 7.6, s (1 aromatic H); 3.98, s (20C H
and 2.78 , s (COC H 3 ) Example 16 (Reference example) 1-[3-(2-chloro)ethoxy1,4-dimethoxynaphthalenyl-2]ethanone (a) In 100 ml of ethyl acetate, 1 -[1,4-dihydroxynaphthalenyl-2]ethanone (a) 6.6 g
Add 10 g of cuprous chloride and calcium sulfate to a solution heated to 50°C containing 10 ml of 2-chloroethanol.
50 g and 100 ml of acetonitrile were added and then a stream of oxygen was passed for 4 hours. Add the reaction solution to 500ml of water.
and dithionite (Na 2 S 2 O 4 ) in 500 ml of ethyl acetate.
It was poured into a solution containing 26 g and 10 g of sodium hydrogen carbonate. The resulting brown precipitate was filtered through Celite, the solution was decanted, the organic phase was dried over sodium sulfate, filtered and the liquid was evaporated. 8.3 g of product was obtained, which was dissolved in 125 ml of acetonitrile and 125 ml of methyl sulfate was added. The mixture was cooled to 12°C and 93g of potassium carbonate was added to the temperature.
The mixture was added slowly while maintaining the temperature at 12°C. The reaction solution -
Leave at 30 °C for 12 hours, then dilute with ether, acidify with concentrated hydrochloric acid, add ether, decant the mixture, dry the organic phase over sodium sulfate, filter and evaporate the solvent under good vacuum. The residue was chromatographed on a silica column (medium pressure liquid chromatography; eluent: hexane: 90%
- a 10% mixture of ethyl acetate). In this way, 14 g of the desired product (oil) (yield: 35%)
I got it. NMR spectrum (DCDl 3 ) δ ppn = 8.0 and 7.5, m
(4 aromatic protons); 4.35, t(O-CH 2 );
3.88 and 3.92s (20C H 3 ); 3.7, t (C H 2 -Cl);
2.6,s(-COC H3 ) IR spectrum (microcell): Absorption of CO at 1702 cm -1 In the same manner, other compounds of formula XIIa and of formula The represented compound such as 2-benzyloxy 3,6-diethoxyacetophenone was obtained. Oil NMR spectrum ( CDCl3 ): 7.25, m (5 aromatic benzyl protons); 6.42 and 6.8, d (J = 9
Hz) (2 aromatic protons); 5.02, s ( CH 2 −
φ); 3.85 and 3.98, q (J=7Hz) (20C H 2 );
2.4, s (COC H 3 ); 1.25 and 1.37, t = (J = 7
Hz) (20C H3 ) IR spectrum (microcell): CO absorption example at 1703 cm -1 17 (Reference example) 2,5-dihydroxy 4 - fluoroacetophenone () 1,4-diacetoxy- in 100 ml of nitrobenzene A mixture of 15 g of 2-fluorobenzene (2) and 19 g of aluminum chloride was heated to 140° C. for 1 hour. The mixture was then poured into 6N hydrochloric acid and ethyl acetate, the resulting mixture was decanted and the organic phase was dried over sodium sulfate. The residue was crystallized in isopropyl ether to give the desired product 8
g (yield: 66%). Melting point: 210℃ NMR spectrum (DMSO) δ ppn = 12.3, m and
11.3, m (20 H ); 7.45 and 6.8, d (J HF = 10 Hz)
(2 aromatic H); 2.62, s (COC H 3 ) IR spectrum ( KBr ): 1-
(2,5-dihydroxy4-chloro4-phenyl)2-methylpropanone-1 (melting point 90°C) was obtained. Example 18 (Reference example) 6-acetyl 5,8-dimethoxy 7-hydroxybenzodioxane-1,4 (d) To 13.3 g of aluminum chloride cooled to 0°C,
6-acetyloxy5,8-dimethoxybenzodioxane-1,4 in 70ml of 1,2-dichloroethane
A solution containing 23.8 g of () was added dropwise. The mixture was then heated to 60° C. for 1 hour and poured into hydrochloric acid diluted with ice. The resulting mixture was extracted with methylene chloride, then with 1N aqueous NaOH, washed with methylene chloride, acidified with 2N hydrochloric acid, extracted with methylene chloride, the extract was dried over sodium sulfate, filtered and the liquid The solvent is distilled off from
The residue was subjected to chromatography on a silica column (medium pressure liquid chromatography; eluent: heptane 60
%-40% ethyl acetate mixture). In this way, 7.5 g (yield: 30%) of the desired product was obtained. Melting point: 112℃ NMR spectrum (CDCl 3 ) δ ppn = 13.0, s(O
H); 4.3, m (O-C H 2 -C H 2 O-); 3.9, s
(20C H 3 ); 2.6, s (COC H 3 ) IR spectrum (KBr): CO absorption example at 1630 cm -1 19 (Reference example) 6-acetyloxy 5,8-dimethoxybenzodioxane-1,4 () 27.5 ml of 36% hydrogen peroxide was added dropwise to 122 ml of formic acid at room temperature, the mixture was stirred for 1 hour, and 6% hydrogen peroxide was added to 388 ml of formic acid at room temperature.
A solution of 60 g of -acetyl 5,8-dimethoxybenzodioxane-1,4 () was added while maintaining the temperature between -5 and -3°C. The mixture was left at 0°C for 26 hours, poured into 1200 ml of ice water, the precipitate formed was removed and dissolved in methylene chloride, the resulting solution was washed with water, dried over sodium sulfate, filtered and the liquid The solvent was distilled off. Wash with ether to obtain 38 g of the desired crystalline product (yield: 60
%) was obtained. Melting point: 102°C NMR spectrum ( CDCl3 ) δ ppn = 6.2, s(1 aromatic H) = 4.3, s(O- CH2 - CH2 - O-)=
3.8, s (20C H 3 ) = 2.3, s (OCOC H 3 ) Example 20 (Reference example) 6-acetyl-5,8-dimethoxybenzodioxane-1,4 () 1st step: 5-acetyloxy 8- Methoxybenzodioxane-1,4; obtained from 5-acetyl 8-methoxybenzodioxane-1,4 () following the procedure described in Example 19. Melting point: 121°C Yield: 74% NMR spectrum (CDCl 3 ) δ ppn = 6.5, m (2 aromatic protons); 4.2, s (-O-C H 2 -C H 2 -
O-) ; 3.8,s( OCH3 );2.2,s( -OCOCH
3 ) IR spectrum: Absorbed in COO at 1765 cm -1 2nd step: 6-acetyl 5-hydroxy 8-acetyloxybenzodioxane-1,4 133.3 g of aluminum chloride in 150 ml of methylene chloride
Add methylene chloride to the suspension cooled to 10°C.
A solution of 5-acetyloxy8-methoxybenzoxane-1,4 (112.1 g) in 350 ml was added, then heated to reflux, and while maintaining reflux, 71.5 g of acetyl chloride was added. This was then refluxed for 2 hours. After cooling, the liquid phase was removed and the solid residue was dissolved in a mixture of ice water and methylene chloride; after dissolution, the solution was filtered;
The solvent was distilled off from the liquid, and the residue was crystallized from ethyl acetate to obtain 87 g (yield: 69%) of the desired product. Melting point: 138°C NMR spectrum (CDCl 3 ) δ ppn = 14.3, s(O
H); 7, s (1 aromatic proton); 4.3, s (O-C H 2 -C H 2 -O-); 2.5, s (COC H
3 ); 2.2, s (OCOC H 3 ) IR spectrum (KBr) Absorption of CO at 1640 cm -1 Absorption of COO at 1770 cm -1 Third step: 6-acetyl 8-acetyloxy 5-
Methoxybenzodioxane-1,4 Add 6-acetyl 8-acetyloxy 5-hydroxybenzodioxane-1,4 to 2500 ml of acetone.
247.4g (obtained in the previous step) and 552g of potassium carbonate
552 g of methyl sulfate 179
ml slowly added. The mixture was filtered, the solvent was distilled off, the residue was dissolved in methylene chloride, the resulting solution was washed with dilute NaOH solution,
It was dried over sodium sulfate, filtered, and the solvent was evaporated from the solution. In this way, 265 g (yield 98%) of the desired product (oil) was obtained. NMR spectrum (CDCl 3 ) δ ppn = 7.1, s (1 aromatic H); 4.4, s (O-C H 2 -C H 2 -O-);
3.9, s (OC H 3 ); 2.6, s (COC H 3 ); 2.2, s
(OCOC H 3 ) IR spectrum (microcell) Absorption of CO at 1675 cm -1 Absorption of COO at 1770 cm -1 4th step: 6-acetyl 8-hydroxy 5-methoxy bezodioxane-1,4 6 in 200 ml of methanol -Acetyl 8-acetyloxy 5-methoxybenzodioxane-1,4
(2.6g) and 4g of potassium carbonate,
It was left in a nitrogen atmosphere for 1 hour. The mixture was then filtered, the solvent was distilled off from the liquid, the resulting yellow precipitate was added to concentrated hydrochloric acid, the precipitate was filtered and washed on the filter with water. 1.4 g (yield: 63%) of the desired product was obtained. Melting point: 86°C NMR spectrum (CDCl 3 ) δ ppn = 6.9, s (1 aromatic H); 5.7, s (OH ) ; 4.3, s (O-C H 2 -C
H2 -O-) ; 3.8,s( OCH3 );2.5,s( COCH
3 ) IR spectrum (KBr): absorption of CO at 1640 cm -1 5th step: 6-acetyl 5,8-dimethoxybenzodioxane-1,4():6acetyl 8-
Hydroxy 5-methoxybenzodioxane
It was obtained by the method described in the third official specification above, except that 1,4 was used as the starting material. Melting point: 123°C Yield: 73% NMR spectrum (CDCl 3 ) δ ppn = 6.9, s (1 aromatic H); 4.3, s (O- CH 2 -CH 2 -O-);
3,9s (20C H 3 ); 2.5,s (COC H 3 ); IR spectrum (KBr): Absorption example of CO at 1650 cm -1 21 3,5-dichloro 2-hydroxy 6-methoxyacetophenone (f ) A stream of chlorine gas was passed through a suspension of 1.7 g of 2-hydroxy-6-methoxyacetophenone (g) in 10 ml of chloroform at room temperature. after that
After 30 minutes, the mixture was washed with aqueous sodium thiosulfate, dried over sodium sulfate, filtered, and the liquid was evaporated. The residue was crystallized from isopropyl ether. In this way, 1 g (yield: 50%) of the desired product (melting point: 99°C) was obtained. Example 22 (Reference example) 5-Chloro-2-hydroxy 6-methoxyacetophenone (h) 16.6 g of 2-hydroxy 6-methoxyacetophenone (g) was added to 100 ml of carbon tetrachloride -20
Chlorine gas was passed through the suspension, which was cooled to °C.
After one hour, the mixture was washed with aqueous sodium thiosulfate, extracted with ether, the extract was dried over sodium sulfate, filtered, the solvent was evaporated and the residue was distilled. Target product 12.4g
(Yield: 62%) ( BP2nnHg = 120°C). The product crystallized on standing (melting point: 30-35°C). Example 23 (Reference example) 4,5-dichloro 3,6-dimethoxy 2-hydroxyacetophenone (e) Except for using 4-chloro 3,6-dimethoxy 2-hydroxyacetophenone (n) as the starting material, Following the procedure described in Example 21, the desired product (melting point: 96°C) was obtained in 57% yield. Example 24 (Reference example) 3-Chloro 2-hydroxy 6-methoxyacetophenone (l) Add 3-amino 2-hydroxy 6 to 150 ml of 20% sulfuric acid.
- In a solution of 12 g of methoxyacetophenone,
A solution of 15 g of sodium nitrite in 120 ml of water was added while cooling to 0°C. The mixture was allowed to stand at 0°C for 30 minutes, and then the reaction solution was added to a suspension of 24g of cuprous chloride in 420ml of 2N hydrochloric acid heated to 100°C. The resulting mixture was allowed to stand at 100°C for 1 hour,
It was then poured into ice water and extracted with ether. The extract was dried over sodium sulfate, filtered, and the solvent was distilled off. The residue was chromatographed on a silica column (medium pressure liquid chromatography; eluent: methylene chloride). In this way, 6.8 g (yield: 37%) of the desired product with a melting point of 82° C. was obtained. [Table] [Table] [Table] [Table] [Table] [Table] [Table] [Table] [Table] [Table] [Table] [Table] [Table] [Table] [Table] [Table] [Table] [Table] ] [Table] [Table] [Table] [Table] [Table] [Table] [Table] [Table]
Claims (1)
ル基、ヒドロキシル基またはアルコキシ基（アル
キル残基は炭素原子数１〜４を含む）、またはベ
ンジルオキシ基を表わし、 ｎはＲが水素原子以外を表わす場合に１または
２を表わし、 ｍは２または３を表わし、 Ａは次式： １ Ｃ Ｏ−２ Ｃ H2−３ Ｃ H2， 【式】 １ Ｃ H2−２ Ｃ H2−３ Ｃ H2， のいずれかの鎖を表わし、芳香族基Arはこの鎖
の１−位に結合され、 ＡがCO−CH2−CH2、 【式】または CH2−CH2−CH2を表わす場合において、１対の
（R1，R2）は、（Ｈ、C1〜C4アルキル）、（Ｈ、C5
〜C6シクロアルキル）、（Ｈ、炭素原子数４〜８
を含むシクロアルキルアルキル）または（C1〜
C4アルキル、C1〜C4アルキル）を表わし、また
R1及びR2は、これらが結合されている窒素原子
と一緒になつて、ピロリジノ、ピペリジノ、ヘキ
サメチレンイミノまたはモルホリノ基から選ばれ
る基を形成することができ、そして Ａが【式】または 【式】を表わす場合において、１対の （R1，R2）は、（C1〜C4アルキル、C1〜C4アルキ
ル）を表わし、またR1及びR2は、これらが結合
されている窒素原子と一緒になつて、ピロリジ
ノ、ピペリジノ、ヘキサメチレンイミノまたはモ
ルホリノ基から選ばれる基を形成することがで
き、そして Arは次式： （式中、R3はハロゲン原子、ニトロ基またはメ
チル基を表わし、R4は炭素原子数１〜４のアル
コキシ基を表わし、ｐ＝０、１または２、ｑ＝
０、１、２、３、４、ｐ＋ｑ４を表わすが、但
しＡがCO−CH2−CH2または 【式】を表わす場合には、ｐ及びｑ は同時には０を表わさない。）で表わされるベン
ゼン系の基を表わすかまたは次式： （式中、R4は前記の意味を表わす。）で表わされ
るナフタレン若しくはベンゾジオキサニツク基を
表わす。〕で表わされる新規アミノアルコキシ芳
香族化合物並びにこれらの無機若しくは有機酸付
加塩。 ２ 次式（）： 〔式中、Ｒは水素原子またはハロゲン原子、メチ
ル基、ヒドロキシル基または低級アルコキシ基を
表わし、 ｍは２または３を表わし、 Ａは次式： １ Ｃ Ｏ−２ Ｃ H2−３ Ｃ H2， 【式】 【式】または １ Ｃ H2−２ Ｃ H2−３ Ｃ H2， のいずれかの鎖を表わし、芳香族基Arはこの鎖
の１−位に結合され、 ＡがCO−CH2−CH2、 【式】または CH2−CH2−CH2を表わす場合において、１対の
（R1，R2）は、（Ｈ、C5〜C6シクロアルキル）ま
たは（C1〜C4アルキル、C1〜C4アルキル）を表
わし、またR1及びR2は、これらが結合されてい
る窒素原子と一緒になつて、ピロリジノまたはピ
ペリジノ基から選ばれる基を形成することがで
き、そして Ａが 【式】を表わす場合において、１対の （R1，R2）は、（C1〜C4アルキル、C1〜C4アルキ
ル）を表わし、またR1及びR2は、これらが結合
されている窒素原子と一緒になつて、ピペリジノ
基を形成することができ、そして Arは次式： （式中、R3はハロゲン原子またはニトロ基を表
わし、R4は低級アルコキシ基を表わし、ｐ＝０、
１または２、ｑ＝０、１、２、３、４、ｐ＋ｑ
４を表わすが、但しＡがCO−CH2−CH2または
【式】を表わす場合には、ｐ及びｑ は同時には０を表わさない。）で表わされるベン
ゼン系の基を表わすかまたは次式： （式中、R4は前記の意味を表わす。）で表わされ
るナフタレン若しくはベンゾジオキサニツク基を
表わす。〕で表わされるアミノアルコキシ芳香族
化合物及び製薬上許容され得るこれらの塩の少な
くとも１種からなる、心臓血管系疾病の予防およ
び治療用薬剤。[Claims] Primary formula (): [In the formula, R represents a hydrogen atom or a halogen atom, a methyl group, a hydroxyl group, an alkoxy group (the alkyl residue contains 1 to 4 carbon atoms), or a benzyloxy group, and n represents R when R is other than a hydrogen atom. When expressed, it represents 1 or 2, m represents 2 or 3, A is the following formula: 1 C O-2 C H 2 -3 C H 2 , [Formula] 1 C H 2 -2 C H 2 -3 C H 2 , , the aromatic group Ar is bonded to the 1-position of this chain, A is CO-CH 2 -CH 2 , ] or CH 2 -CH 2 -CH 2 , the pair (R 1 , R 2 ) is (H, C 1 -C 4 alkyl), (H, C 5
~ C6 cycloalkyl), (H, number of carbon atoms 4-8
cycloalkylalkyl) or (C 1 ~
C4 alkyl, C1 - C4 alkyl), and
R 1 and R 2 together with the nitrogen atom to which they are bonded can form a group selected from pyrrolidino, piperidino, hexamethyleneimino or morpholino groups, and A is In the case of the formula], a pair of (R 1 , R 2 ) represents (C 1 -C 4 alkyl, C 1 -C 4 alkyl), and R 1 and R 2 are together with the nitrogen atoms present can form a group selected from pyrrolidino, piperidino, hexamethyleneimino or morpholino groups, and Ar is of the formula: (In the formula, R 3 represents a halogen atom, nitro group or methyl group, R 4 represents an alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms, p = 0, 1 or 2, q =
0, 1, 2, 3, 4, p+q4, but when A represents CO-CH 2 -CH 2 or [Formula], p and q do not represent 0 at the same time. ) or the following formula: (In the formula, R 4 represents the above-mentioned meaning.) Represents a naphthalene or benzodioxanic group. ] and their inorganic or organic acid addition salts. Quadratic formula (): [In the formula, R represents a hydrogen atom or a halogen atom, a methyl group, a hydroxyl group, or a lower alkoxy group, m represents 2 or 3, and A represents the following formula: 1 C O-2 C H 2 -3 C H 2 , [Formula] [Formula] or 1 C H 2 -2 C H 2 -3 C H 2 , represents either chain, the aromatic group Ar is bonded to the 1-position of this chain, and A is CO- When representing CH 2 −CH 2 , [Formula] or CH 2 −CH 2 −CH 2 , a pair of (R 1 , R 2 ) is (H, C 5 -C 6 cycloalkyl) or (C 1 -C4 alkyl, C1 - C4 alkyl), and R1 and R2 , together with the nitrogen atom to which they are bonded, can form a group selected from pyrrolidino or piperidino groups. and when A represents [Formula], a pair of (R 1 , R 2 ) represents (C 1 -C 4 alkyl, C 1 -C 4 alkyl), and R 1 and R 2 are , these together with the nitrogen atom to which they are attached can form a piperidino group, and Ar has the following formula: (In the formula, R 3 represents a halogen atom or a nitro group, R 4 represents a lower alkoxy group, p = 0,
1 or 2, q=0, 1, 2, 3, 4, p+q
However, when A represents CO-CH 2 -CH 2 or [Formula], p and q do not represent 0 at the same time. ) or the following formula: (In the formula, R 4 represents the above-mentioned meaning.) Represents a naphthalene or benzodioxanic group. ] A drug for the prevention and treatment of cardiovascular diseases, comprising at least one aminoalkoxy aromatic compound represented by the following and a pharmaceutically acceptable salt thereof.
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