CN1143364A

CN1143364A - 5-ht3受体激动剂、新颖的噻唑衍生物及其中间体

Info

Publication number: CN1143364A
Application number: CN95192012A
Authority: CN
Inventors: 岩冈清; 阿南秀基; 今西直树; 数田健一; 古盐裕之; 铃木健师; 板鼻弘恒; 伊东洋行; 宫田桂司; 太田光昭
Original assignee: Yamanouchi Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Yamanouchi Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1994-03-11
Filing date: 1995-03-09
Publication date: 1997-02-19
Also published as: US5834499A; WO1995024399A1; AU686340B2; AU1862295A; EP0749966A4; MX9603998A; NZ281718A; KR970701705A; EP0749966A1; CA2184685A1

Abstract

以通式(I)表示的噻唑衍生物作为有效成分的5-HT₃受体激动剂、可用作5-HT₃受体激动剂的特定化合物及可用作中间体的特定的硫代甲酰胺衍生物，式中，A环：可被取代的苯环或5员或6员不饱和杂环；L¹和L²：其中的一个为单键，另一个不存在或表示具有1-4个碳原子的亚烷基或具有2-5个碳原子的亚链烯基；R：上式表示的基团。

Description

5-HT3受体激动剂、新颖的噻唑衍生物及其中间体

技术领域

本发明涉及以噻唑衍生物为有效成分的5-HT₃受体激动剂、新颖的噻唑衍生物及其药学上可接受的盐以及它们的中间体。

背景技术

本发明的化合物具有作为位于肠管神经系统或中枢神经系统的初级传入神经末端的神经元的5-羟色胺(5-HT)受体的有效的和选择性的激动剂的作用。本发明的化合物通过使乙酰胆碱从消化道的传出神经末端释出而显示其作用。已知对消化道的乙酰胆碱受体的刺激可使消化道运动亢进和改善消化道功能衰弱〔Goodman and Gilman’s The Pharmacological Basis of Therapeutics8th edition，p125，(1990)，Pergamon Press〕。而且还知道，在中枢神经系统中，5-HT₃受体存在于突触前部，对其刺激可抑制神经活动〔J.Neurosci.，11，1881(1991)〕。因此，5-HT₃受体激动剂被认为特别对消化系统的功能障碍有用。

虽然迄今尚未发现对5-HT₃受体具有选择性激动活性的化合物，然而，本发明者报道过公开在WO92/07849中的噻唑衍生物具有对5-HT₃受体的选择性激动活性。

日本专利公开公报1987年第252780号公开了下式表示的化合物：

(详细定义参见该公报)

然而，该公报记载的化合物的茚并噻唑的2位被通过氮原子结合的取代基取代，与本发明的化合物结构不同。而且，该公报仅公开了抗溃疡作用，对5-HT3受体的选择性激动活性未作任何揭示。

另外，在日本专利公开公报1993年第51318号中，作为用途权利要求的有效成分，记载了下述通式表示的化合物

(详细定义参见该公报)以及在EP0307141公报中，作为使用权利要求的有效成分，记载了下述通式表示的化合物

(详细使用参见该公报)。

本发明的药用组合物的有效成分化合物(I)(见后述)包含概括性地记载在上述公报中的化合物，但在上述公报中，仅记载了这些化合物在制造嗜中性白细胞产生的活性氧的抑制剂即胆碱激动性神经症药中的应用，对这些化合物显示5-HT₃受体的选择性激动活性未作任何记载或提示。

发明的公开

本发明者在上述技术状况下对受体的激动活性进行了更深入的研究，着眼于与迄今作为5-HT₃受体激动活性指标的von Bezold-Jarisch反射〔A.S.Paintal et al.，Physiol.Rev.，53，159(1973)〕独立的5-HT₃受体激动活性指标，即着眼于通过5-HT₃受体的5-HT的豚鼠离体结肠的收缩作用，开展了合成研究，结果发现，下述通式(I)表示的噻唑衍生物具有优异的5-HT₃受体的激动活性，由此完成了本发明。

即，本发明涉及一种由通式(I)表示的噻唑衍生物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体组成的5-HT₃受体激动剂、以及通式(I)表示的噻唑衍生物或其药学上可接受的盐在制造对治疗临床症状源于5-HT₃受体激动失调的患者有用的药剂中的应用、和一种通过给患者服用必要有效量的通式(I)表示的噻唑衍生物或其药学上可接受的盐来治疗临床症状源于5-HT₃受体激动失调的疾病的方法。〔式中符号的定义如下：A环：可被一个或多个选自卤原子、低级烷基和低级烷氧基的取代基分别取代的下述环：

1)苯环，或

2)含有一个或多个选自氮原子、氧原子或硫原子的杂原子的5员或6员不饱和杂环；L¹和L²：其中的一个为单键，另一个不存在或表示具有1-4个碳原子的亚烷基或具有2-5个碳原子的亚链烯基；R：下式表示的基团：L³：低级亚烷基；L⁴：单键或低级亚烷基；R¹和R²：相同或不同，表示氢原子、低级烷基或氨基保护基；R³：氢原子、低级烷基、桥氧基或可被保护的氨基；R⁴：不存在或表示氢原子、低级烷基、芳烷基或氨基保护基；B环：可分别含有氧原子的下述单环或二环：

1)具有4-16个成环原子的含氮杂环，或

2)含1个不饱和键的具有4-16个成环原子的含氮杂环；D环：具有4-8个成环原子的饱和碳环。

但R中的氮原子可成为伴有取代基的季胺盐。〕

本发明药用组合物的有效成分化合物(I)或其药学上可接受的盐具有下述化学结构上的特征：通过特定的碳链或不通过特定的碳链，特定的胺类基团或环等结合在特定的3环稠合的噻唑或4位或5位被苯环或特定的不饱和杂环(苯环或特定的不饱和杂环可被进一步取代)取代的噻唑中的任何一个的2位上，并具有下述药理学上的特征：具有优异的以与von Bezold-Jarisch反射独立的、通过5-HT₃受体的豚鼠离体结肠的收缩作用为指标的5-HT₃受体激动活性。

另外，本发明还涉及下述通式(II)表示的化合物或其药学上可接受的盐：

〔式中符号的定义如下：A环：可被一个或多个选自卤原子、低级烷基和低级烷氧基的取代基分别取代的下述环：

1)苯环，或

2)含有一个或多个选自氮原子、氧原子或硫原子的杂原子的5员或6员不饱和杂环；L¹和L²：其中的一个为单键，另一个不存在或表示具有1-4个碳原子的亚烷基或具有2-5个碳原子的亚链烯基；R：下式表示的基团：

L³：低级亚烷基；L⁴：单键或低级亚烷基；R¹和R²：相同或不同，表示氢原子、低级烷基或氨基保护基；R³：氢原子、低级烷基、桥氧基或可被保护的氨基；R⁴：不存在或表示氢原子、低级烷基、芳烷基或氨基保护基；B环：可含有氧原子的下述单环或二环：

1)具有4-16个成环原子的含氮杂环，或

但当A环为苯环或吡啶环时，L¹和L²中的一个表示单键，另一个表示具有1-4个碳原子的亚烷基或具有2-5个碳原子的亚链烯基。另外，R中的氮原子可成为伴有取代基的季胺盐。〕

通式(II)表示的化合物或其药学上可接受的盐未被上述日本专利公开公报1993年51318号具体公开，可以说，它们被认为是从已具体公开的技术中无法自然推导出来的新颖化合物。

即，本发明化合物(II)具有下述化学结构上的特征：通过特定的碳链或不通过特定的碳链，特定的胺类基团或环等结合在特定的3环稠合的噻唑或4位或5位被吡啶环以外的特定的不饱和杂环(特定的不饱和杂环可被进一步取代)取代的噻唑中的任何一个的2位上。

本发明还包括对制造上述通式(I)、(II)或它们的药学上可接受的盐特别有用的中间体，并涉及选自(1-苄基-3-吡咯烷)硫代甲酰胺、(1-苄基-吡咯烷)硫代乙酰胺、1-氮杂二环〔2.2.1〕庚-4-硫代甲酰胺、1-甲基-2-吡咯烷酮-4-硫代甲酰胺和1-氮杂二环〔3.3.0〕辛烷-3-硫代甲酰胺或其盐。

下面对本发明作详细说明。

在本说明书的通式的定义中，若无特别说明，“低级”一词表示碳原子数为1-6个的直链或支链碳链。

因此，“低级烷基”的具体例子包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、叔戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、1，2-二甲基丙基、己基、异己基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、1，1-二甲基丁基、1，2-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、2，3-二甲基丁基、3，3-二甲基丁基、1-乙基丁基、2-乙基丁基、1，1，2-三甲基丙基、1，2，2-三甲基丙基、1-乙基-1-甲基丙基、1-乙基-2-甲基丙基等。其中优选C₁-C₄烷基，尤其优选C₁-C₃烷基。

L³或L⁴表示的“低级亚烷基”的具体例子包括亚甲基、亚乙基、甲基亚甲基、三亚甲基、1-甲基亚乙基、2-甲基亚乙基、四亚甲基、1-甲基三亚甲基、2-甲基三亚甲基、3-甲基三亚甲基、1-乙基亚乙基、2-乙基亚乙基、1，2-二甲基亚乙基、丙基亚甲基、五亚甲基、1-甲基四亚甲基、2-甲基四亚甲基、3-甲基四亚甲基、4-甲基四亚甲基、1-乙基三亚甲基、2-乙基三亚甲基、3-乙基三亚甲基、1，1-二甲基三亚甲基、2，2-二甲基三亚甲基、3，3-二甲基三亚甲基、六亚甲基、1-甲基五亚甲基、2-甲基五亚甲基、3-甲基五亚甲基、4-甲基五亚甲基、5-甲基五亚甲基、1，1-二甲基四亚甲基、4，4-二甲基四亚甲基等直链或支链的C₁-C₆亚烷基，其中优选直链或支链的C₁-C₄亚烷基，尤其优选C₁-C₃亚烷基。

L³和L⁴中的一个表示的“1-4个碳原子数的低级亚烷基”的具体例子包括上述“低级亚烷基”中碳原子数为1-4个的亚烷基，其中优选碳原子数为1-3个的亚烷基，尤其优选碳原子数为1-2个的亚烷基。

另外，“低级烷氧基”表示碳原子数为1-6个的直链或支链的烷氧基，具体例子包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、异戊氧基、新戊氧基、叔戊氧基、1-甲基丁氧基、2-甲基丁氧基、1，2-二甲基丙氧基、己氧基、异己氧基、1-甲基戊氧基、2-甲基戊氧基、3-甲基戊氧基、1，1-二甲基丁氧基、1，2-二甲基丁氧基、2，2-二甲基丁氧基、1，3-二甲基丁氧基、2，3-二甲基丁氧基、3，3-二甲基丁氧基、1-乙基丁氧基、2-乙基丁氧基、1，1，2-三甲基丙氧基、1，2，2-三甲基丙氧基、1-乙基-1-甲基丙氧基、1-乙基-2-甲基丙氧基等。

尤其优选甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基等，以甲氧基为最佳。

“芳烷基”表示上述“低级烷基”的任意氢原子被芳基如苯基、萘基等取代了的基团，具体的例子包括苄基、苯乙基、1-苯基乙基、3-苯基丙基、2-苯基丙基、1-苯基丙基、1-甲基-2-苯基乙基、4-苯基丁基、3-苯基丁基、2-苯基丁基、1-苯基丁基、2-甲基-3-苯基丙基、5-苯基戊基、4-苯基戊基、3-苯基戊基、2-苯基戊基、1-苯基戊基、3-甲基-4-苯基丁基、6-苯基己基、5-苯基己基、4-苯基己基、3-苯基己基、2-苯基己基、1-苯基己基、4-甲基-5-苯基戊基、1-萘基甲基、2-萘基甲基、2-(1-萘基)乙基、2-(2-萘基)乙基、1-(1-萘基)乙基、1-(2-萘基)乙基、3-(1-萘基)丙基、3-(2-萘基)丙基、2-(1-萘基)丙基、3-(2-萘基)丙基、1-(1-萘基)丙基、1-(2-萘基)丙基、1-甲基-2-(1-萘基)丙基、1-甲基2-(2-萘基)乙基、4-(1-萘基)丁基、4-(2-萘基)丁基、3-(1-萘基)丁基、3-(2-萘基)丁基、2-(1-萘基)丁基、2-(2-萘基)丁基、1-(1-萘基)丁基、1-(2-萘基)丁基、2-甲基3-(1-萘基)丙基、2-甲基-3-(2-萘基)丙基、5-(1-萘基)戊基、5-(2-萘基)戊基、4-(1-萘基)戊基、4-(2-萘基)戊基、3-甲基-4-(1-萘基)丁基、3-甲基-4-(2-萘基)丁基、6-(1-萘基)己基、6-(2-萘基)己基、5-(1-萘基)己基、5-(2-萘基)己基、4-甲基-5-(1-萘基)戊基、4-甲基-5-(2-萘基)戊基、二苯基甲基(二苯甲基)、三苯甲基等。

作为R¹、R²和R⁴以及R³的“可被保护的氨基”中的氨基保护基所表示的氨基保护基的具体例子包括苄氧羰基、p-甲氧基苄氧羰基、p-甲基苄氧羰基、p-氯苄氧羰基、p-硝基苄氧羰基、p-苯基偶氮苄氧羰基、p-甲氧基苯基偶氮苄氧羰基、3，5-二甲氧基苄氧羰基、3，4，5-三甲氧基苄氧羰基等芳烷氧羰基；乙氧羰基、叔丁氧羰基、叔戊氧羰基等低级烷氧羰基；苯氧羰基等芳氧羰基；p-二苯基异丙氧羰基、二异丙基甲基氧羰基等其它尿烷型保护基；甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、异丁酰基、戊酰基、异戊酰基、新戊酰基、己酰基等C₁-C₆链烷酰基；酰基类保护基如三氟乙酰基、邻苯二甲酰基、甲苯磺酰基、间-硝基苯亚磺酰基、对-甲氧基-间-硝基苯磺酰基、苯甲酰基、氯乙酰基等酰基；保护基和氨基的氮原子一起形成的邻苯二甲酰亚氨基等。

“卤原子”的例子包括氟原子、氯原子、溴原子、碘原子。

A环表示的环部分的“含有一个或多个选自氮原子、氧原子或硫原子的杂原子的5员或6员不饱和杂环”的具体例子包括吡咯环、吡唑环、咪唑环、吡啶环、嘧啶环、吡嗪环、哒嗪环等含氮的不饱和杂环；呋喃环、1，2-二氧杂环戊烯、1，3-二氧杂环戊烯、吡喃环、1，2-二噁二烯(dioxine)、1，3-二噁二烯、1，4-二噁二烯等含氧的不饱和杂环；噻吩环、1，2-二硫环戊二烯、1，3-二硫环戊二烯、噻喃环、1，2-二硫杂环己二烯、1，3-二硫杂环己二烯、1，4-二硫杂环己二烯等含硫的不饱和杂环；噁唑环、异噁唑环、噻唑环、异噻唑环、1，2-氧硫杂环戊二烯、1，3-氧硫杂环戊二烯、1，2-噁嗪环、1，3-噁嗪环、1，4-噁嗪环、1，2-噻嗪环、1，3-噻嗪环、1，4-噻嗪环、1，2-氧硫杂环己二烯、1，4-氧硫杂环己二烯等含有不同的2个杂原子的不饱和杂环以及在这些环中存在指示氢时指示氢的位置不同的结构同分异构的环。在下面的记述中，当杂原子的位置不同时，省略仅结合位置不同或指示氢的位置不同的环，但它们包括在下述环中。

其中，作为A环的杂环部分，优选吡啶环、呋喃环、噻吩环、噻唑环。

另外，B环表示的“可含有氧原子的单环或二环的具有4-16个成环原子的含氮饱和杂环”的较佳具体例子包括氮杂环丁烷、二氮杂环丁烷、吡咯烷、吡唑烷、咪唑烷、四氢三唑、哌啶环、哌嗪环、六氢三嗪环、六氢氮杂_、六氢二氮杂_、吖辛因、八氢吲哚环、八氢异吲哚环、八氢苯并吡唑环、十氢喹啉环、十氢异喹啉环、2，3-二氮杂十氢化萘、十氢喹喔啉环、十氢噌啉环、pyrrolididine(1-氮杂二环〔3.3.0〕辛烷)、奎宁环(1-氮杂二环〔2.2.2〕辛烷)、1-氮杂二环〔2.2.1〕庚烷、7-氮杂二环〔2.2.1〕庚烷、1-氮杂二环〔3.2.1〕辛烷、8-氮杂二环〔3.2.1〕辛烷、6-氮杂二环〔3.2.1〕辛烷、2-氮杂二环〔2.2.2〕辛烷、1-氮杂二环〔3.2.2〕壬烷、1-氮杂二环〔3.3.1〕壬烷、9-氮杂二环〔3.3.1〕壬烷、1-氮杂二环〔4.2.1〕壬烷、1-氮杂二环〔4.3.1〕癸烷、10-氮杂二环〔4.3.1〕癸烷、1-氮杂二环〔4.4.0〕癸烷、3，9-二氮杂二环〔3.3.1〕癸烷等含有1-2个以上(最好为1-3个)氮原子、可能缩合的、可能架桥的单环或二环的含氮饱和杂环；噁唑烷、异噁唑烷、吗啉、六氢氧氮杂_、八氢苯并噁唑啉、八氢苯并异噁唑啉、1-氮杂-3-氧杂双环〔2.2.2〕辛烷、9-氮杂-3-氧杂双环〔3.3.1〕壬烷等含有作为杂原子的氮原子和氧原子、可能缩合的、可能架桥的单环或二环的具有4-16个成环原子的含氮饱和杂环。

其中，作为B环表示的含氮饱和杂环，优选吡咯烷、哌啶环、哌嗪环、吗啉、1-氮杂二环〔3.3.0〕辛烷、奎宁环、1-氮杂二环〔2.2.1〕庚烷、8-氮杂二环〔3.2.1〕辛烷，尤其优选吡咯烷、、1-氮杂二环〔3.3.0〕辛烷、1-氮杂二环〔2.2.1〕庚烷。

另外，B环表示的“可含有氧原子的单环或二环的含1个不饱和键的具有4-16个成环原子的含氮杂环”的具体例子包括氮杂环丁烯、二氮杂环丁烯、吡咯啉环、吡唑啉环、咪唑啉环、二氢三唑啉环、四氢吡啶环、四氢吡嗪环、四氢三嗪环、四氢氮杂_、四氢二氮杂_、六氢吖辛因、六氢吲哚环、六氢异吲哚环、六氢苯并咪唑环、六氢苯并吡唑环、八氢喹啉环、八氢异喹啉环、2，3-二氮杂八氢化萘环、八氢喹喔啉环、八氢喹唑啉环、八氢噌啉环等含1个不饱和键的单环或二环的具有4-16个成环原子的含氮杂环；噁唑啉环、异噁唑啉环、二氢噁嗪环、六氢苯并噁唑啉环、六氢异噁唑啉环等含有氮原子和氧原子并含1个不饱和键的的单环或二环的具有4-16个成环原子的含氮杂环。所述这些环包括它们的双键位置不同的结构同分异构体。

其中，优选四氢吡啶环。

而D环表示的“具有4-8个成环原子的饱和碳环”的具体例子包括环丁烷、环戊烷、环己烷、环庚烷、环辛烷，其中优选环己烷。

本发明化合物(I)、(II)或它们的中间体可形成酸加合盐。本发明包括化合物(I)和(II)的药学上可接受的盐和中间体硫代甲酰胺类化合物的盐。这些盐的例子包括盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、硝酸、磷酸等无机酸和甲酸、乙酸、丙酸、乙二酸、丙二酸、丁二酸、富马酸、马来酸、乳酸、苹果酸、柠檬酸、碳酸、甲磺酸、乙磺酸、天冬氨酸、谷氨酸等有机酸的酸加合盐。

这些化合物也可以是季铵盐。季铵盐的具体例子包括与低级烷基卤、三氟甲磺酸低级烷基酯、对甲苯磺酸低级烷基酯或苄基卤等反应而得的盐，优选与碘甲基或苄基氯等反应而得的盐。

在本发明化合物中，存在B环或D环的碳原子与L⁴结合的情况，并根据低级烷基链的种类，而存在含手性碳原子的光学异构体。另外，本发明化合物还存在由桥氧基的存在而产生的互变异构体、由架桥环的存在而产生的内(向)-外(向)异构的立体异构体等各种异构体。本发明包括这些异构体的分离出来的单体及它们的混合物。

另外，本发明化合物有时会作为水合物、乙醇合物等各种溶剂化物，或作为多晶型物质分离出来，本发明也包括这些物质。

在本发明药用组合物的有效成分化合物(I)中，尤其优选的是指定为(II)的化合物，它被认为是新的化合物。

另外，在本发明的化合物(II)中，尤其优选的化合物包括：(1)通式(IIa)表示的化合物(式中，A环、L³、R¹和R²的定义同上，L^1a和L^2a中的一个表示单键，另一个表示碳原子数1-4个的亚烷基或碳原子数2-5个的亚链烯基。)(2)通式(IIb)表示的化合物

(式中，A环、L^1a、L^2a、L³、B环和R³的定义同上。)(3)通式(IIc)表示的化合物(式中，A环、L^1a、L^2a、L⁴、B环、R³和R⁴的定义同上。)(4)通式(IId)表示的化合物(式中，A坏、L^1a、L^2a、L⁴、D环、R¹和R²的定义同上。)、或(5)通式(IIe)表示的化合物

(式中，L⁴、B环、R³和R⁴的定义同上，A¹环表示可被一个或多个选自卤原子、低级烷基和低级烷氧基的取代基取代的、含一个或多个选自氮原子、氧原子、硫原子的杂原子的5员或6员不饱和杂环。但吡啶环除外。)

或者它们的药学上可接受的盐，更优选(6)通式(IIIa)表示的化合物

(式中符号的定义如下：A²环：可被一个或多个选自卤原子、低级烷基和低级烷氧基的取代基取代的苯环；L^2b：碳原子数1-4个的亚烷基；m：1-6的整数；R^1a和R^2b：相同或不同，表示氢原子或低级烷基。但R^1a和R^2b可和邻接的氮原子一起形成苯邻二甲酰亚氨基。)(7)通式(IIIb)表示的化合物

(式中A²环和m的定义同上，其它符号的定义如下：L^2c：碳原子数1-4个的亚烷基或亚乙烯基；R^3a：氢原子、桥氧基或可被酰基保护的氨基；B¹环：可有氧原子的单环或二环的具有4-8个成环原子的含氮饱和杂环。)(8)通式(IIIc)表示的化合物

(式中A²环、L^2b、R^3a和B环的定义同上，其它符号的定义如下：R^4a：不存在，或表示氢原子、低级烷基、芳烷基、低级烷氧羰基、芳烷氧基羰基、芳氧羰基或酰基；n：0或1-6的整数。)(9)通式(IIId)表示的化合物(式中A²环、L^2b、n和D环的定义同上，R^1a和R^2b相同或不同，表示氢原子或低级烷基。)、或(10)通式(IIIe)表示的化合物(式中n和B¹环的定义同上，其它符号的定义如下：A³环：含一个或多个选自氮原子、氧原子、硫原子的杂原子的5员或6员不饱和杂环，但吡啶环除外；R^4b：氢原子、低级烷基或芳烷基。)

或它们的药学上可接受的盐，最优选的是上述化合物(IIIc)中B环为1-氮杂二环〔3.3.0〕辛烷环(pyrrolididine环)、1-氮杂二环〔2.2.1〕庚烷环或吡咯烷环的化合物或它们的药学上可接受的盐。

最佳化合物的具体例子包括：

(1)2-(3-吡咯烷基)-8H-茚并〔1，2-d〕噻唑

(2)(3R^*，5S^*)-3-(8H-茚并〔1，2-d〕噻唑-2-基)-1-氮杂二环〔3.3.0〕辛烷

(3)2-(3-吡咯烷基甲基)-8H-茚并〔1，2-d〕噻唑

(4)4-(8H-茚并〔1，2-d〕噻唑-2-基)-1-氮杂二环〔2.2.1〕庚烷

(5)(S)-2-(3-吡咯烷基)-8H-茚并〔1，2-d〕噻唑

(6)(3R，5S)-3-(8H-茚并〔1，2-d〕噻唑-2-基)-1-氮杂二环〔3.3.0〕辛烷

(7)(3S，5R)-3-(8H-茚并〔1，2-d〕噻唑-2-基)-1-氮杂二环〔3.3.0〕辛烷

(8)2-(1-甲基-3-吡咯烷基)-8H-茚并〔1，2-d〕噻唑

(9)5-〔(8H-茚并〔1，2-d〕噻唑-2-基)甲基〕-1-氮杂二环〔3.3.0〕辛烷或它们的药学上可接受的盐。

另外，本发明的有用中间体是选自(1-苄基-3-吡咯烷)硫代甲酰胺、(1-苄基-吡咯烷基)硫代乙酰胺、1-氮杂二环〔2.2.1〕庚烷-4-硫代甲酰胺、1-甲基-2-吡咯烷基-4-硫代甲酰胺和1-氮杂二环〔3.3.0〕辛烷-3-硫代甲酰胺之类的硫代甲酰胺衍生物或它们的盐，特别有用的中间体是具有1-氮杂二环〔3.3.0〕辛烷环、吡咯烷环的硫代甲酰胺或它们的盐。(制造方法)

本发明化合物(I)、(II)及它们的药学上可接受的盐可利用其由其基本骨架或取代基的种类而产生的特征，通过各种合成方法进行制造。此时，根据需要，将本发明化合物的氨基等用适当的保护基，即使用可容易地恢复成氨基等的官能团加以取代，作为一种制造技术有时是有效的。这类保护基的具体例子包括上述氨基保护基以及例如Greene和Wuts所著的“Protective Groups in OrganicSynthesis”(第2版)中记载的保护基。可根据反应条件合理使用这些保护基。其它如硝基等可容易地转化成氨基等的上述保护基以外的官能团也可和上述保护基一样加以利用。

下面举例说明本发明的代表性的制造方法。

制法1(闭环反应)

(式中，A环、L¹、L²和R定义如上，La表示不存在或1-4个碳原子的亚烷基或2-5个碳原子的亚链烯基，X表示卤原子。)

本发明化合物(I)可按如下方法制备：将通式(IV_a)或(IV_b)所示α-卤代酮化合物与通式(IV)所示硫代甲酰胺化合物或其盐反应进行闭环，然后按需要除去保护基。

此处，X所示卤原子之例有碘、溴和氯原子。

有利的是，使反应在异丙醇、甲醇、乙醇等醇类溶剂或含水醇类溶剂等惰性有机溶剂中，用反应对应量的(IV_a)或(IV_b)与(V)，或其中一种过量，在室温至加热下，最好是回流加热下进行。

保护基的除去因保护基种类而异，而每一种都可用常规方法进行。例如，在除去C₁-C₆链烷酰基或苯甲酰基等酰基型保护基的情况下，宜在酸或碱存在下进行水解，在除去取代或未取代的苄氧羰基的情况下，宜用接触还原，但可按情况用氢溴酸/乙酸、氢溴酸/三氟乙酸或氢氟酸进行酸处理。除去乙氧羰基或叔丁氧羰基等氨基甲酸乙酯型保护基则宜用氢溴酸/乙酸、三氟乙酸、盐酸、盐酸/乙酸、盐酸/二噁烷等进行酸处理。而在除去邻苯二甲酰基的情况下，宜用甲胺或肼进行处理。而且，可按常规方法用脱烷基反应除去烷基、芳烷基。

另外，原料化合物(V)可按一般方法从相应的酰胺进行制备，也可如下面的反应式所示，以相应的腈(VI)作为原料，在室温至加热下，使二硫代磷酸O，O-二烷酯或硫化氢等反应剂与之作用而制成。在二硫代磷酸酯起作用时，较好的是在乙酸乙酯等对反应惰性的有机溶剂中加入盐酸等的酸性条件下进行反应。在与硫化氢起作用时，较好的是在甲醇、乙醇等有机溶剂中，在氨、乙醇钠或乙醇钾存在下进行反应：

该反应的原料，即相应的腈化合物(VI)，可按下面的反应式所示加以制备。例如，以相应的卤化物或磺酸酯(VII)作原料时，可在二甲亚砜等对反应惰性的有机溶剂中，用氰化钠等氰化剂与之作用进行制备。而以相应的氧代化合物(VIIIa)为原料时，在二噁烷等对反应惰性的有机溶剂中，最好在氢化钠等碱的存在下，用氰基甲基磷酸O，O-二烷酯等Horner-Emmons试剂进行处理，转化为氰基亚甲基衍生物(IX)，在醇等有机溶剂中，对其进行用钯炭等作为催化剂的接触氢化等还原处理而制成。或者，将氧代化合物(VIII_b)作为原料，在二甲氧基乙烷等对反应惰性的有机溶剂中，在对甲苯磺酰基甲基胩等氰化剂及较好地在乙醇等醇的存在下，用卡丁醇钾等碱处理，也可制备腈化合物(VI)。又，以2-吡咯烷甲醇等具有羟烷基的仲胺(X)作为原料，在乙醇等对反应惰性的有机溶剂中，使丙烯腈等α，β-不饱和腈与之反应，生成氰基乙胺衍生物(XI)，将其在甲苯等对反应惰性的有机溶剂中，在三乙胺等碱存在下，用甲磺酰氯等有机磺酸卤化物起作用，将羟基转变成活性基团，然后用叔丁醇钾等碱处理，产生闭环，也可制备含氮杂环腈化合物(VI)。也可用一般方法从相应的羧酸酰胺等羧酸衍生物(XII)制备腈化合物。

(式中，R定义如上，其它符号定义如下：Y：卤原子或有机磺酸残基，R^5a和R^5b：与式

所示R相同的基团Z：羟基或羧酸衍生物残基。)

制法1的原料化合物(IV_a)、(IV_b)中也含新颖的化合物，可在醚、乙酸等有机溶剂中用溴、氯气、溴化铜(II)、全卤化物等卤化剂对相应的酮化合物作用而制成。

制法2(烷基化)

〔式中，A环、L¹、L²、L³、R¹、R²、B环和R³定义如上，Y为卤原子或有机磺酸残基，R⁸为式

(式中，R¹、R²、B环和R³定义如上)所表示的基团。〕

本发明化合物中通式(Ia)所示具有C-N键的杂环烷基噻唑衍生物可用通式(XIII)所示卤化物或磺酸与通式(XIV_a)或(XIV_b)所示胺类反应，需要时再除去保护基而制成。

此处，卤原子可列举前面所述的，有机磺酸残基可列举甲磺酰氧基和乙磺酰氧基等烷基磺酰氧基，以及苯磺酰氧基和甲苯磺酰氧基(特别是对甲苯磺酰氧基)等芳基磺酰氧基。

采用反应当量的化合物(XIII)和化合物(XIV_a)或(XIIV_b)，或其中一方过量。在二甲基甲酰胺、二甲亚砜、乙醚、四氢呋喃、二噁烷、丙酮、甲乙酮、甲醇、乙醇、二氯甲烷、二氯乙烷或氯仿等惰性有机溶剂中，必要时在吡啶、甲基吡啶、二甲基苯胺、N-甲基吗啉、三甲胺、三乙胺、氢化钠、碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、氢化钠或氢氧化钾等碱的存在下，根据原料化合物，在冷却下至室温下，室温下至加热下或加热回流下进行反应。保护基的去除与制法1同样进行。

制法3(内酰胺或酰胺的还原) (式中，A环、L¹、L²、L³、L⁴、B环和R⁴定义如前，R⁹表示氢原子或可被保护的氨基，L⁴表示C_1-5亚烷基或C_2-5亚链烯基，但是式表示具有内酰胺结构的含氮饱和杂环。)

本发明化合物中，通式(Ic)或(Ie)所示杂环烷基噻唑衍生物也可用相应的内酯(Ib)、(Id)或(If)还原而制成。

反应宜在四氢呋喃、乙醚、二噁烷、1，2-二甲氧乙烷、苯或甲苯等对反应惰性的溶剂中，采用反应当量或过量的氢化锂铝、氢化二(2-甲氧基乙氧基)铝钠或氢化二异丁基铝等还原剂，在低温至加热下，较好在加热回流下进行。或者，在氯化铵，乙酸等酸的存在下，或用四氟硼酸三乙基氧鎓盐或磷酰氯等处理后，用硼氢化钠作为还原剂对相应的内酰胺进行还原。

其它制备方法

在本发明化合物中，R¹和R²中至少一个或R⁴为酰基型保护基、或R³为用保护基保护过的氨基的化合物，可通过用相应的氨基或其盐与相应的羧酸或其活性衍生物按常规进行N-酰化(酰胺化)而制成。

在本发明化合物中，R¹和R²中至少一个或R⁴为低级烷基或芳烷基的化合物，可用相应的伯胺或仲胺衍生物作为原料，通过N-烷基化反应，与羰基化合物的还原烷基化反应，或N-酰化反应后的还原反应等而制成，N-烷基化反应可用相应的伯胺或仲胺衍生物、卤代烷或烷基磺酸盐，在与制法2同样的条件下进行。与羰基化合物的还原烷基化反应，可在二氯甲烷等对反应惰性的有机溶剂中，最好在乙酸等酸催化剂存在下，将相应的伯胺或仲胺衍生物用丙酮等羰基化合物和三乙酰氧基硼氢化钠或氰基硼氢化钠等适当的还原剂进行处理，或进行以钯碳等为催化剂的接触氢化等还原处理。也可用甲醛水和甲酸进行一般的还原甲基化反应。N-酰化后的还原反应可按常规方法将相应的胺与羧酸或其活性衍生物进行N-酰化后，在与制法3同样的条件下进行还原。

R的氮原子为季铵的化合物可将相应的叔胺与卤代烷等按常规方法反应而制成。

本发明化合物中，R为-L³-NR¹R²或的化合物，可通过用常规方法还原相应的硝基取代的噻唑衍生物的硝基，然后接需要转换氮原子上的取代基而制成。

本发明的化合物中，B环为1，2，3，5-四氢吡啶环的化合物，可将相应的吡啶化合物与苄基卤等烷基化剂按常法反应生成吡啶鎓盐后，用硼氢化钠等适当的还原剂还原，根据需要转换氮原子上的取代基，从而制成。

也可将本发明的化合物中B环为具有1个不饱和键的含氮杂环的化合物作为原料，将其还原，制成相应的饱和杂环化合物。

这样制成的本发明化合物(I)每个均被分离、精制成游离化合物、成为其盐、水合物、溶剂化物等。本发明化合物(I)的制药学上容许的盐也可经通常的成盐反应而制成。

分离、精制可采用提取、分级结晶、重结晶、各种分级色谱法等常用的化学操作来进行。

利用异构体间的理化差异，可按常法分离各种异构体。例如，用一般的外消旋体拆分法〔如，用一般常用的旋光性酸(酒石酸)等将异构体转变成非对映异构的盐以进行光学拆分的方法等〕，可将外消旋化合物转变为立体化学纯的异构体。非对映异构体混合物可用常规方法，例如分级结晶或色谱法等，进行分离。

旋光性化合物也可用适当的旋光性原料化合物进行制备。

产业上的利用可能性

本发明化合物显示5-HT₃受体激动活性，特别在豚鼠离体结肠的收缩作用上有显著作用。下面描述这种作用及其测定方法。

1)5-HT₃受体激动活性

取出Hartley系雄性豚鼠(500-800g)的远端结肠，制成约20mm的切片。

将每条切片纵向悬挂在器官浴内，测定等长收缩反应。

5-HT在0.1-30μM的浓度内产生剂量依赖性的收缩反应，在10-30μM之间显示最大反应(5-HT的作用是介导5-HT₃受体：J.Pharmacol.Exp.Ther.，259，15-21，1991)。

化合物的作用表示为在每个标本上与5-HT作用比较的相对值。

最大反应表示为以5-HT产生的最大收缩反应为100％时化合物产生的最大反应的百分率。

相对强度为以5-HT的EC₅₀值作为基准(1)时化合物的EC₅₀值相对值。

	最大反应	相对强度
	最大反应	相对强度	实施例9化合物	75	1/2
实施例46化合物	52	1/2	实施例9化合物	75	1/2
实施例46化合物	52	1/2	实施例52化合物	77	22
实施例59化合物	45	1/3	实施例52化合物	77	22
实施例59化合物	45	1/3	实施例66化合物	57	144
实施例70化合物	23	4	实施例66化合物	57	144
实施例70化合物	23	4	实施例71化合物	51	2

(1)本发明化合物在300μM以下显示浓度依赖性的豚鼠离体结豚收缩作用。

本发明化合物中包含显示5-HT最大反应的70％以上作用的化合物，及在5-HT用量的1/2-1/100以下剂量显示收缩作用的化合物。

(2)本发明化合物的豚鼠离体结肠收缩作用受选择性5-HT₃受体拮抗剂--特开平3-223278实施例44记载的化合物0.3μM的拮抗。

因此，确认本发明化合物的结肠收缩作用是通过5-HT₃受体显示出来的。

从以上结果表明，本发明化合物是强的5-HT₃受体激动剂。

2)促进大鼠排便作用

在Wistar系雄性大鼠(200g-300g)上研究了刺激5-HT₃受体促进排便的使用(Miyata等.，J.Pharmacol.Exp.Ther.，261，297(1992))。对大鼠皮下投与化合物10mg/kg，测定投与后4小时的粪便数。

实施例52的化合物显示促进排便作用。

在本发明中还包含具有5-HT₃受体拮抗作用的化合物，这样的化合物可视作本发明的另一种表现形式。这些化合物似乎在本发明者们关于四氢苯并咪唑衍生物的专利申请如特开平3-223278号公报上记载的医药用途上是有用的，这些医疗用途有例如抑制顺铂等抗癌药或放射线照射所引起的呕吐，预防和治疗偏头痛、复合头痛、三叉神经痛、焦虑症、胃肠运动障碍、消化性溃疡、过敏性肠综合征等。

本发明的化合物(I)或其盐、溶剂化物或水合物特异性地作用于肠神经元5-HT3受体，从而对于治疗消化系统障碍，即老年性、松弛型、直肠型等的便秘、急慢性胃炎、胃·十二指肠溃疡、胃神经官能症、胃下垂、返流性食道炎、假肠梗阻、非溃疡性消化不良、腹部不定疾患、糖尿病等疾患所佯有的消化道运动障碍、麻醉手术后消化道功能不全、胃内容物滞留、消化不良、鼓胀等，是有用的。还可用于脂肪吸收不全症等胰脏功能不全所伴有的疾患的治疗。

此外，本发明的化合物对于精神障碍(如精神分裂症和抑郁症)、焦虑、记忆障碍、疾呆、锥体外系障碍等症状的治疗也是有用的。

而且，本发明的化合物也可用于尿路闭塞、尿道结石或前列腺肥大等所伴有的排尿困难的治疗。

含有化合物的化合物作为有效成分的医药组合物，用常用的制剂用载体和赋形剂、其它添加剂，配制成片剂、散剂、细粒剂、颗粒剂、胶囊剂、丸剂、液体制剂、注射剂、栓剂、软膏、硬膏剂等，经口或非经口地投用。

本发明化合物对人的临床投用量在考虑被投用的患者的症状、体重、年龄和性别等后作出适当决定，通常成人经口投与0.1-100mg/天，一次或分数次投与。投用量因各种条件而异，但也有用比上述投用量范围少的量得到足够效果的情况。

作为按本发明的经口投与的固体组合物，可用片剂、散剂、颗粒剂等。对于这样的固体组合物，将一种或一种以上活性物质与至少一种惰性稀释剂，如乳糖，甘露醇、葡萄糖、羟丙基纤维素、微晶纤维素、淀粉、聚乙烯吡咯烷酮和硅酸铝酸镁，混合而成。接常规方法，组合物也可含有惰性稀释剂以外的添加剂，如硬脂酸镁之类润滑剂、纤维素乙醇酸钙之类崩解剂、乳糖之类稳定剂、谷氨酸或天冬氨酸之类增溶剂或溶解辅助剂。片剂或丸剂必要时也可用蔗糖、羟丙基纤维素、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素酯等胃溶性或肠溶性物质的薄膜包衣。

经口投与的液体组合物包含药剂学上容许的乳剂、溶液剂、悬浮液、糖浆剂、酏剂等，含有常用的惰性稀释剂，如纯水和乙醇。此组合物除惰性稀释剂外还可含增溶剂或溶解辅助剂、湿润剂、悬浮剂之类辅助剂、甜味剂、调味剂、芳香剂和防腐剂。

非经口投与的注射剂包括，无菌水性或非水性的溶液剂、悬浮液、乳剂。水性溶液剂、悬浮液的稀释剂包括例如注射用蒸馏水和生理盐水。非水性溶液剂、悬浮液的稀释剂为例如聚丙二醇、聚乙二醇、橄榄油等植物油、乙醇等醇类和吐温80(商品名)等。这样的组合物还可再含有等渗剂、防腐剂、湿润剂、乳化剂、分散剂、稳定剂(如乳糖)、增溶剂或加溶剂之类的添加剂。它们可通过除菌滤器过滤、加入杀菌剂或辐照进行灭菌。它们也可制成无菌的固体组合物，使用前用无菌水或无菌注射用溶剂溶解后使用。

实施发明的最佳方式

以下揭示处方例、实施例，对本发明作更详细的说明。但是，不能认为本发明受这些实施例的限制。

另外，本发明的原料化合物中有些是新物质。原料化合物的制备用参考例表示。

处方例(片剂)

组成 20mg片剂

本发明化合物 20mg

乳糖 75

玉米淀粉 16

羟丙基纤维素 4.5

羧甲基纤维素钙 8.8

硬脂酸镁 0.7

共计 120mg

20mg片剂

将本发明化合物100g、乳糖375g、玉米淀粉80g用流动制粒包衣装置混合均匀。在其中喷雾10％羟丙基纤维素溶液225g，制粒。干燥后，通过20目筛，加入羧甲基纤维素钙19g、硬脂酸镁3.5g，混合，用旋转压片机，使用7mm×8.4R冲头，制成每片120mg的片剂。参考例1

将(S)-2-吡咯烷甲醇4.71g溶于乙醇13ml中，加入丙烯腈4.6ml，加热回流2小时。蒸去溶剂后，残渣溶于70ml甲苯中，在冰冷却下加入三乙胺13ml。向混合物中滴入甲磺酰氯4.3ml，在0℃搅拌10分钟，然后室温搅拌30分钟，加入叔丁醇钾15.7g，室温搅拌16小时。在反应液中加水，分取甲苯层，用无水硫酸钠干燥。蒸去溶剂，所得残渣经硅胶柱层析，从氯仿-甲醇-29％氨水(100∶10∶1)洗脱部分得到5.22g(5S)-1-氮杂二环〔3.3.0〕辛烷-3-腈，为非对映异构体混合物。质谱(m/z)：136(M⁺)

与参考例1同样地获得参考例2-4的化合物。参考例2

(5R)-1-氮杂二环〔3.3.0〕辛烷-3-腈

原料化合物：(R)-2-吡啶烷甲醇

质谱(m/z)：136(M⁺)参考例3

1-氮杂二环〔3.3.0〕辛烷-3-腈

原料化合物：(RS)-2-吡啶烷甲醇

质谱(m/z)：136(M⁺)参考例4

1-氮杂二环〔4.4.0〕癸烷-3-腈

原料化合物：2-(2-羟基乙基)哌啶

质谱(m/z)：164(M⁺)参考例5

在搅拌下，向氰化钠1.06g在二甲亚砜10ml的溶液中加入2-(2-氯乙基)-1-甲基吡咯烷盐酸盐2g在二甲亚砜10ml中的溶液，140℃加热搅拌6小时。加入碳酸氢钠水溶液，用氯仿萃取，分得的氯仿层用无水硫酸钠干燥。蒸去溶剂所得残渣经硅胶柱层析，从氯仿-甲醇-29％氨水(100∶10∶1)洗脱部分得到1.15g 3-(1-甲基-2-吡咯烷)丙腈，为油状物。

质谱(m/z)：138(M⁺)

核磁共振谱(CDCl₃，TMS内标)

δ.1.43-1.50(1H，m)，1.61-1.80(3H，m)，1.93-2.00(2H，m)，2.17-2.50(4H，m)，2.31(3H，s)，3.06(1H，t)

与参考例5同样地得到参考例6-7的化合物。参考例6

(1-苄基-2-哌啶)乙腈

原料化合物：1-苄基-2-氯甲基哌啶盐酸盐

核磁共振谱(CDCl₃，TMS内标)

δ：1.25-2.30(6H，m)，2.50-3.00(5H，m)，3.29(1H，d，J＝14Hz)，3.87(1H，d，J＝14Hz)，7.15-7.45(5H，m)参考例7

3-(1-苄基-2-哌啶)丙腈

原料化合物：1-苄基-2-(2-氯乙基)哌啶盐酸盐

红外吸收谱νmax(KBr)cm^-1：3076，3040，2948，2868，2808，2252，1498，1456，736，700

核磁共振谱(CDCl₃，TMS内标)

δ：1.3-2.9(13H，m)，2.31(1H，d，J＝14Hz)，2.89(1H，d，J＝14Hz)，7.2-7.4(5H，m)参考例8

将氰基甲基膦酸二乙酯1.95g在二噁烷40ml中的溶液冷却至10℃，在氩气氛围下加入氢化钠(60％)0.44g。再在同样的温度下滴加托品酮1.39g在二噁烷25ml中的溶液，室温下搅拌1.5小时。蒸去溶剂后，加水，用氯仿萃取，用无水碳酸钾干燥。蒸去溶剂后，得到1.66g 3-氰基亚甲基-8-氮杂二环〔3.2.1〕辛烷，为油状物。

质谱(m/z)：162(M⁺)

红外吸谱νmax(NaCl)cm^-1：2220(C≡N)

核磁共振谱(CDCl₃，TMS内标)

δ：2.38(3H，s)，5.17(1H，s)参考例9

向3-氰基亚甲基-8-甲基-8-氮杂二环〔3.2.1〕辛烷1.42g在甲醇50ml中的溶液加入10％钯炭0.80g，在1大气压的氢气流下室温搅拌72小时。滤去钯炭后，蒸去溶剂，所得残渣用硅胶柱层析提纯，洗脱剂为氯仿/甲醇/29％氨水，得到0.70g内-8-甲基-8-氮杂二环〔3.2.1〕辛烷-3-乙腈，为油状物。

质谱(m/z)：164(M⁺)

红外吸收谱νmax(NaCl)cm^-1：2252(C≡N)

核磁共振谱(CDCl₃，TMS内标)

δ：1.40(2H，d)，1.49-1.54(2H，m)，2.09-2.11(2H，m)，2.14-2.16(1H，m)，2.20-2.24(2H，m)，2.25(3H，s)，2.46(2H，m)，3.15(2H，s)参考例10

将7-氧代-4，5，6，7-四氢苯并呋喃1.09g溶于乙醚100ml中，加入溴0.41ml，室温搅拌1小时。蒸去溶剂，残渣进行硅胶柱层析，从己烷-乙酸乙酯(10∶1)洗脱部分得到1.13g 6-溴-7-氧代-4，5，6，7-四氢苯并呋喃，为油状物。

质谱(m/z)：214，216(M⁺)

核磁共振谱(CDCl₃，TMS内标)

δ：2.54(2H，m)，2.78-2.98(2H，m)，4.62(1H，t)，6.46(1H，d)，7.65(1H，d)参考例11

向8-氧代-5，6，7，8-四氢喹啉0.68在乙酸25ml溶液中加入25％氢溴酸乙酸溶液2.5ml，滴加溴0.235ml。室温下搅拌30分钟后，蒸去溶剂，所得残渣用乙醚洗净，得到1.5g 7-溴-8-氧代-5，6，7，8-四氢喹啉氢溴酸盐。

质谱(m/z)：225，227(M⁺)

核磁共振谱(DMSO-d₆，TMS内标)

δ：2.4-2.5(1H，m)，2.7-2.8(1H，m)，3.1-3.2(2H，m)，5.23(1H，dd)参考例12

将苯二甲酰亚氨基乙腈3.07g溶于4N氯化氢/乙酸乙酯溶液20ml中，在该溶液中加入二硫代磷酸O，O-二乙酯3.17ml，室温搅拌6小时。滤取生成的沉淀，用乙酸乙酯和乙醚相继洗涤，得到苯二甲酰亚氨基硫代乙酰胺2.29g。

质谱(m/z)：220(M⁺)

核磁共振谱(DMSO-d₆，TMS内标)

δ：4.46(2H，s)，7.85-7.98(4H，m)，9.44(1H，br)，9.76(1H，br)

与参考例12同样地得到以下参考例13-39的化合物。参考例13

3-苯二甲酰亚氨基硫代丙酰胺

原料化合物：3-苯二甲酰亚氨基丙腈

质谱(m/z)：234(M⁺)

核磁共振谱(DMSO-d₆，TMS内标)

δ：2.34(2H，t)，3.92(2H，t)，7.85(4H，s)，9.37(2H，br)参考例14

4-苯二甲酰亚氨基硫代丁酰胺

原料化合物：4-苯二甲酰亚氨基丁腈

质谱(m/z)：248(M⁺)

核磁共振谱(DMSO-d₆，TMS内标)

δ：1.97-2.06(2H，m)，2.42-2.55(2H，m)，3.60(2H，t)，7.86(4H，s)，9.20-9.40(2H，br)参考例15

5-苯二甲酰亚氨基硫代戊酰胺

原料化合物：5-苯二甲酰亚氨基戊腈

质谱(m/z)：262(M⁺)

核磁共振谱(DMSO-d₆，TMS内标)

δ：1.62(4H，m)，2.50(2H，t)，3.58(2H，t)，7.80-7.90(4H，m)，9.30(2H，br)参考例16

6-苯二甲酰亚氨基硫代己酰胺

原料化合物：4-苯二甲酰亚氨基己腈

质谱(m/z)：276(M⁺)

核磁共振谱(DMSO-d₆，TMS内标)

δ：1.54-1.67(6H，m)，2.51(2H，t)，3.57(2H，t)，7.85(4H，m)，9.20(2H，br)参考例17

3-二甲氨基硫代丙酰胺盐酸盐

原料化合物：3-二甲氨基丙腈

质谱(m/z)：133(M⁺)参考例18

4-二甲氨基硫代丁酰胺盐酸盐

原料化合物：4-二甲氨基丁腈盐酸盐

质谱(m/z)：147(M⁺)参考例19

3-二乙氨基硫代丙酰胺盐酸盐

原料化合物：3-二乙氨基丙腈

质谱(m/z)：161(M⁺＋1)

核磁共振谱(DMSO-d₆，TMS内标)

δ：1.25(6H，t)，3.05-3.48(8H，m)，9.70(2H，br)参考例20

4-(1-吡咯烷)硫代丁酰胺盐酸盐

原料化合物：4-(1-吡咯烷)丁腈

核磁共振谱(DMSO-d₆，TMS内标)

δ：1.24-1.32(2H，m)，1.84-1.96(4H，m)，3.02-3.17(6H，m)，3.39-3.47(2H，m)参考例21

4-吗啉代硫代丁酰胺盐酸盐

原料化合物：4-吗啉代丁腈

质谱(m/z)：189(M⁺＋1)

核磁共振谱(DMSO-d₆，TMS内标)

δ：1.84-2.00(2H，m)，2.31-2.52(6H，m)，3.56-3.76(6H，m)参考例22

(1-乙氧羰基-4-哌啶)硫代乙酰胺盐酸盐

原料化合物：(1-乙氧羰基-4-哌啶)乙腈

熔点：109-111℃乙醚

质谱(m/z)：231(M⁺)

核磁共振谱(DMSO-d₆，TMS内标)

δ：1.10-1.21(2H，m)，1.25(3H，t)，1.79(2H，d)，2.13-2.24(1H，m)，2.53(2H，d)，2.78(2H，t)，4.09-4.20(4H，m)参考例23

(1-苄基-3-哌啶)硫代乙酰胺盐酸盐

原料化合物：(1-苄基-3-哌啶)乙腈

质谱(m/z)：249(M⁺＋1)

红外吸收谱(KBr)cm^-1：1458，1422，1218，1182参考例24

(1-苄基-3-吡咯烷)硫代甲酰胺盐酸盐

原料化合物：(1-苄基-3-吡咯烷)腈

熔点：195-199℃乙酸乙酯-甲醇

质谱(m/z)：220(M⁺)

核磁共振谱(DMSO-d₆，TMS内标)

δ：2.00-2.20(1H，m)，2.23-2.42(1H，m)，3.18-3.27(1H，m)，3.39-3.72(4H，m)，4.35-4.45(2H，m)，7.43-7.44(3H，m)，7.64-7.66(2H，m)参考例25

(1-苄基-2-吡咯烷)硫代乙酰胺盐酸盐

原料化合物：(1-苄基-2-吡咯烷)乙腈

质谱(m/z)：235(M⁺＋1)

核磁共振谱(DMSO-d₆，TMS内标)

δ：1.6-2.4(4H，m)，2.9-3.4(4H，m)，3.9-4.85(3H，m)，7.35-7.8(5H，m)参考例26

(1-苄基-3-吡咯烷)硫代乙酰胺盐酸盐

原料化合物：(1-苄基-3-吡咯烷)乙腈

质谱(m/z)：234(M⁺)

核磁共振谱(DMSO-d₆，TMS内标)

δ：1.61-1.76(1H，m)，2.07-2.29(1H，m)，2.60-3.45(7H，m)，4.33-4.36(2H，m)，7.43-7.44(3H，m)，7.60-7.64(2H，m)参考例27

〔(S)-1-〔(R)-1-苯乙基〕-3-吡咯烷〕硫代乙酰胺盐酸盐

原料化合物：〔(S)-1-〔(R)-1-苯乙基〕-3-吡咯烷〕乙腈

质谱(m/z)：249(M⁺＋1)参考例28

〔(R)-1-〔(R)-1-苯乙基〕-3-吡咯烷〕硫代乙酰胺盐酸盐

原料化合物：〔(R)-1-〔(R)-1-苯乙基〕-3-吡咯烷〕乙腈

质谱(m/z)：249(M⁺＋1)参考例29

3-(1-甲基-2-吡咯烷)硫代丙酰胺盐酸盐

原料化合物：3-(1-甲基-2-吡咯烷)丙腈

质谱(m/z)：172(M⁺)参考例30

外-8-甲基-8-氮杂二环〔3.2.1〕辛烷-3-硫代甲酰胺盐酸盐

原料化合物：外-8-甲基-8-氮杂二环〔3.2.1〕辛烷-3-腈

熔点：225-230℃(分解)乙酸乙酯-甲醇

核磁共振谱(DMSO-d₆，TMS内标)

δ：1.62-1.82(2H，m)，1.87-1.99(2H，m)，2.09-2.31(4H，m)，2.59-2.79(4H，m)，3.85-3.88(2H，m)参考例31

内-8-甲基-8-氮杂二环〔3.2.1〕辛烷-3-硫代乙酰胺盐酸盐

原料化合物：内-8-甲基-8-氮杂二环〔3.2.1〕辛烷-3-乙腈

熔点：230-233℃乙酸乙酯-甲醇

质谱(m/z)：89(M⁺)

核磁共振谱(DMSO-d₆，TMS内标)

δ：1.44-1.66(2H，m)，1.99-2.04(2H，m)，2.19-2.21(2H，m)，2.38-2.43(2H，m)，2.46-2.48(1H，m)，2.59-2.61(3H，m)，2.69-2.75(2H，m)，3.67-3.76(2H，m)参考例32

1-氮杂〔2.2.1〕庚烷-4-硫代甲酰胺盐酸盐

原料化合物：1-氮杂〔2.2.1〕庚烷-4-腈

质谱(m/z)：157(M⁺＋1)

核磁共振谱(DMSO-d₆，TMS内标)

δ：2.14(4H，m)，3.35(4H，m)，3.50(2H，m)参考例33

(4R^*，5R^*)-1-氮杂二环〔3.3.1〕壬烷-4-硫代甲酰胺

原料化合物：(4R^*，5R^*)-1-氮杂二环〔3.3.1〕壬烷-4-腈

质谱(m/z)：185(M⁺＋1)

核磁共振谱(CDCl₃，TMS内标)

δ：2.66(2H，s)参考例34

(1-甲基-3-吡咯烷)硫代甲酰胺盐酸盐

原料化合物：(1-甲基-3-吡咯烷)腈

熔点119-123℃乙酸乙酯-甲醇

质谱(m/z)：145(M⁺＋1)

核磁共振谱(DMSO-d₆，TMS内标)

δ：2.02-2.16(1H，m)，2.23-2.40(1H，m)，2.78-2.82(3H，m)，3.13-3.86(5H，m)参考例35

(1-苄基-2-哌啶)硫代乙酰胺盐酸盐

原料化合物：(1-苄基-2-哌啶)乙腈

质谱(m/z)：248(M⁺)参考例36

3-(1-苄基-2-哌啶)硫代丙酰胺盐酸盐

原料化合物：3-(1-苄基-2-哌啶)丙腈

质谱(m/z)：2 63(M⁺＋1)

红外吸收谱vmax(KBr)cm^-1：1636，1458，1424，702参考例37

3-(1-硝基环己基)硫代丙酰胺

原料化合物：3-(1-硝基环己基)丙腈

质谱(m/z)：216(M⁺)

核磁共振谱(CDCl₃，TMS内标)

δ：1.20-2.00(8H，m)，2.20-2.60(6H，m)参考例38

(哌啶基羰基)硫代乙酰胺

原料化合物：(哌啶基羰基)乙腈

质谱(m/z)：186(M⁺)

核磁共振谱(CDCl₃，TMS内标)

δ：4.14(2H，s)参考例39

1-甲基-2-吡咯烷酮-4-硫代甲酰胺

原料化合物：1-甲基-2-吡咯烷酮-4-腈

熔点：127-133℃乙酸乙酯-甲醇

质谱(m/z)：158(M⁺)参考例40

将4-吡啶硫代乙酰胺盐酸盐1.95g和2-溴-1-二氢茚酮1.8g溶于异丙醇100ml中，加入碳酸钙2g后，加热回流5小时。冷却后，滤去不溶物，蒸去溶剂。在残渣中加入乙酸乙酯和1N盐酸，分取水层，用碳酸氢钠中和后用氯仿萃取。分取氯仿层，用无水硫酸钠干燥，蒸去溶剂，所得残渣经硅胶柱层析，从氯仿——甲醇——29％氨水(100∶10∶1)洗脱部分得到1.54g 2-(4-吡咯基甲基)-8H-茚并〔1，2-d〕噻唑，为油状物。

质谱(m/z)：264(M⁺)

核磁共振谱(CDCl₃，TMS内标)

δ：3.80(2H，s)，4.43(2H，s)，7.26-7.84(6H，m)，8.53-8.68(2H，m)

与参考例40同样地得到参考例41-43的化合物。参考例41

2-(3-吡啶基甲基)-8H-茚并〔1，2-d〕噻唑

原料化合物：2-溴-1-二氢茚酮，3-吡啶硫代乙酰胺盐酸盐

熔点112-113℃乙酸乙酯

质谱(m/z)：264(M⁺)

核磁共振谱(CDCl₃，TMS内标)

δ：3.79(2H，s)，4.43(2H，s)，7.25-7.28(2H，m)，7.39(1H，d)，7.48(1H，d)，7.69(1H，d)，7.74(1H，d)，8.54(1H，dd)，8.65(1H，d)参考例42

2-〔2-(1-硝基环己基)乙基〕-8H-茚并〔1，2-d〕噻唑

原料化合物：2-溴-1-二氢茚酮，3-(1-硝基环己基)硫代丙酰胺

质谱(m/z)：329(M⁺＋1)

核磁共振谱(CDCl₃，TMS内标)

δ：1.20-2.00(8H，m)，2.30-2.70(4H，m)，2.90-3.30(2H，m)，3.79(2H，s)，7.20-7.80(4H，m)参考例43

2-〔(哌啶子基羰基)甲基〕-8H-茚并〔1，2-d〕噻唑

原料化合物：2-溴-1-二氢茚酮，(哌啶子基羰基)硫代乙酰胺

熔点：127-129℃乙酸乙酯-己烷

质谱(m/z)：298(M⁺)

核磁共振谱(CDCl₃，TMS内标)

δ：1.50-1.70(6H，m)，3.57(2H，t，J＝5.5Hz)，3.61(2H，t，J＝5.5Hz)，3.83(2H，s)，4.25(2H，s)，7.25(1H，t，J＝7.0Hz)，7.37(1H，t，J＝7.0Hz)，7.49(1H，d，J＝7.0Hz)，7.76(1H，d，J＝7.0Hz)参考例44

向1-氮杂二环〔3.3.1〕壬-4-酮2.00g在二甲氧基乙烷100ml中的溶液加入对甲苯磺酰甲基异氮酸酯3.65g、乙醇1.13g，冷却于5℃。在内部温度不超过10℃下，加入叔丁醇钾4.00g。室温搅拌30分钟，再于40℃搅拌30分钟。滤去生成的沉淀后，浓缩滤液，用氧化铝柱层析(洗脱液∶氯仿-己烷＝1∶1)精制后，再将所得的粗产物用硅胶柱层析(洗脱液∶氯仿∶甲醇＝20∶1)精制，得到(4R^*，5R^*)-1-氮杂二环〔3.3.1〕壬-4-腈1.01g。

质谱(m/z)：150(M⁺)

核磁共振谱(CDCl₃，TMS内标)

δ：1.4-1.6(1H，m)，1.7-2.0(4H，m)，2.1-2.4(2H，m)，2.85(1H，d，J＝14Hz)，3.0-3.2(6H，m)参考例45

在饱和氨-甲醇溶液30ml中，溶解3-哌啶腈6.4g(58mmol)，在保持10-15℃下通入硫化氢气体至饱和。保持在密闭条件下，室温搅拌2天后，减压蒸干。将残渣先在甲醇-异丙醇中，然后在水中，进行重结晶，得到(3-哌啶)硫代甲酰胺0.5g，为结晶体。

熔点：223-226℃，水

质谱(m/z)：144(M⁺)参考例46

将6-氮杂二环〔3.2.0〕庚-7-酮2.8g溶于四氢呋喃60ml中，加入Lawes-son′s试剂10.2g，加热回流3小时。蒸去溶剂，所得残渣进行硅胶柱层析，从己烷——乙酸乙酯(4∶1)洗脱部分得到0.78g 6-氮杂二环〔3.2.0〕庚-7-硫酮，为结晶体。

熔点：67-70℃己烷-乙酸乙酯

质谱(m/z)：127(M⁺)

核磁共振谱(CDCl₃：TMS内标)

δ：1.37-1.54(2H，m)，1.74-1.94(3H，m)，2.06(1H，dd)，3.48(1H，d)，4.55(1H，t)，7.80(1H，br)

与参考例46同样地得到参考例47的化合物。参考例47

7-氮杂二环〔4.2.0〕辛-8-硫酮

原料化合物：7-氮杂二环〔4.2.0〕辛-8-酮

质谱(m/z)：141(M⁺)

核磁共振谱(CDCl₃，TMS内标)

δ：1.43-2.04(8H，m)，3.16-3.20(1H，m)，3.37(1H，dd)参考例48

将6-氮杂二环〔3.2.0〕庚-7-硫酮0.82g溶于二氯甲烷50ml中，依次加入三乙胺0.90ml、二甲氨基吡啶0.79g、焦碳酸二叔丁酯2.81g，室温下搅拌10分钟。蒸去溶剂，所得残渣进行硅胶柱层析，从己烷-乙酸乙酯(2∶1)洗脱部分得到1.48g 6-叔丁氧羰基-6-氮杂二环〔3.2.0〕庚-7-硫酮，为结晶体。

熔点：86-88℃己烷-乙酸乙酯

质谱(m/z)：227(M⁺)

核磁共振谱(CDCl₃，TMS内标)

δ：1.41-1.58(2H，m)，1.54(9H，s)，1.64-1.72(1H，m)，1.84-1.90(1H，m)，2.08(1H，dd)，2.22(1H，dd)，3.31(1H，dd)，4.78(1H，t)

与参考例48同样地得到参考例49的化合物参考例49

7-叔丁氧羰基-7-氮杂二环〔4.2.0〕辛-8-硫酮

原料化合物：7-氮杂二环〔4.2.0〕辛-8-硫酮

质谱(m/z)：241(M⁺)

核磁共振谱(CDCl₃，TMS内标)

δ：1.26-2.10(8H，m)，1.55(9H，s)，3.03-3.07(1H，m)，4.60(1H，dd)参考例50

将6-叔丁氧羰基-6-氮杂二环〔3.2.0〕庚-7-硫酮1.48g溶于29％氨水42ml、甲醇60ml中，室温搅拌30分钟。用苯-乙醇共沸蒸去溶剂，得到1.39g 2-(叔丁氧羰基氨基)环戊烷硫代甲酰胺结晶。

熔点：162-164℃

质谱(m/z)：245(M⁺＋1)

核磁共振谱(CDCl₃，TMS内标)

δ：1.44(9H，s)，47-2.39(6H，m)，2.38(1H，br)，3.27-3.33(1H，m)，4.11-4.19(1H，m)

与参考例50同样地得到参考例51的化合物。参考例51

2-(叔丁氧羰基氨基)环己基硫代甲酰胺

原料化合物：7-叔丁氧羰基-7-氮杂二环〔4.2.0〕辛-8-硫酮

熔点：178-180℃己烷-乙酸乙酯

质谱(m/z)：258(M⁺)

核磁共振谱(CDCl₃，TMS内标)

δ：1.23-2.14(8H，m)，1.43(9H，s)，2.77(1H，br)，4.23(1H，br)实施例1

将2-溴-1-二氢茚酮1.64g溶于异丙醇100ml中，在溶液中加入苯二甲酰亚氨基硫代乙酰胺2.0g，加热回流6小时。滤取生成的沉淀。将其分配于氯仿和饱和碳酸氢钠水溶液。分取有机层，用水、饱和氯化钠水溶液相继洗涤后，用无水硫酸钠干燥，蒸去溶剂，得到2-苯二甲酰亚氨基甲基-8H-茚并〔1，2-d〕噻唑1.3g。

质谱(m/z)：332(M⁺)

核磁共振谱(CDCl₃，TMS内标)

δ：3.79(2H，s)，5.29(2H，s)，7.20-7.51(4H，m)，7.70-7.98(4H，m)

与实施例1同样地得到以下实施例2-7的化合物。实施例2

2-(2-苯二甲酰亚氨基乙基)-8H-茚并〔1，2-d〕噻唑

原料化合物：

2-溴-1-二氢茚酮，3-苯二甲酰亚氨基硫代丙酰胺

质谱(m/z)：346(M⁺)

核磁共振谱(CDCl₃，TMS内标)

δ：3.49(2H，t)，3.78(2H，s)，4.18(2H，t)，7.19-7.90(8H，m)实施例3

2-(3-苯二甲酰亚氨基丙基)-8H-茚并〔1，2-d〕噻唑

原料化合物：

2-溴-1-氯茚酮，4-苯二甲酰亚氨基硫代丁酰胺

质谱(m/z)：360(M⁺)

核磁共振谱(CDCl₃，TMS内标)

δ：2.21-2.45(2H，m)，3.19(2H，t)，3.78(2H，s)，3.87(2H，t)，7.19-7.51(4H，m)，7.60-7.87(4H，m)实施例4

2-(4-苯二甲酰亚氨基乙基)-8H-茚并〔1，2-d〕噻唑

原料化合物：

2-溴-1-二氢茚酮，5-苯二甲酰亚氨基硫代戊酰胺

质谱(m/z)：374(M⁺)

核磁共振谱(CDCl₃，TMS内标)

δ：1.74-1.83(4H，m)，3.05-3.28(2H，m)，3.70-3.77(2H，m)3.78(2H，s)，7.69-7.80(8H，m)实施例5

2-(5-苯二甲酰亚氨基乙基)-8H-茚并〔1，2-d〕噻唑

原料化合物：

2-溴-1-二氢茚酮，6-苯二甲酰亚氨基硫代己酰胺

质谱(m/z)：388(M⁺)

核磁共振谱(CDCl₃，TMS内标)

δ：1.41-1.95(6H，m)，3.02(2H，t)，3.70(2H，t)，3.77(2H，s)，7.64-7.90(8H.m)实施例6

2-〔(1-乙氧羰基-4-哌啶基)甲基〕-8H-茚并〔1，2-d〕噻唑

原料化合物：

2-溴-1-二氢茚酮，(1-乙氧羰基-4-哌啶基)硫代乙酰胺

质谱(m/z)：342(M⁺)

核磁共振谱(CDSO-d₆，TMS内标)

δ：1.11-1.21(5H，m)，1.69(2H，d)，1.94-2.01(1H，m)，3.01(2H，d)，3.09(2H，s)，3.94-4.04(4H，m)，7.25(1H，t)，7.36(1H，t)，7.56(1H，d)，7.63(1H，d)实施例7

2-(1-甲基-2-氧-4-吡咯烷基)-8H-茚并〔1，2-d〕噻唑

原料化合物：

2-溴-1-二氢茚酮，1-甲基-2-吡咯烷酮-4-硫代甲酰胺

熔点：114-116℃

质谱(m/z)：270(M⁺)

核磁共振谱(DMSO-d₆，TMS内标)

δ：2.64(1H，dd)，2.79(3H，s)，2.85(1H，dd)，3.88(1H，dd)，3.94(2H，s)，4.09-4.15(1H，m)，7.28(1H，t)，7.38(1H，t)，7.59(1H，d)，7.66(1H，d)实施例8

向2-溴甲基萘并〔1，2-d〕噻唑0.14g和3-乙酰氨基吡咯烷0.10g在乙醇7ml的溶液中，加入碳酸钾0.14g，加热回流1小时。蒸去溶剂，在所得残渣中加入，用氯仿萃取，用无水硫酸镁干燥。蒸去溶剂，所得残渣中加乙醚产生结晶，得到0.13g 2-〔(3-乙酰氨基-1-吡咯烷基)甲基〕萘并〔1，2-d〕噻唑。

质谱(m/z)：326(M⁺＋1)实施例9

将2-(2-苯二甲酰亚氨基乙基)-8H-茚并〔1，2-d〕噻唑1.79g溶于甲醇20ml中，加入40％甲胺的甲醇溶液40ml，室温搅拌14小时。蒸去溶剂，所得残渣中加入氯仿和1N盐酸，分取水层，用1N氢氧化钠水溶液中和后，用氯仿萃取。将分取的氯仿层用水、饱和氯化钠水溶液相继洗涤后，用无水硫酸钠干燥。蒸去溶剂，将所得残渣溶于甲醇，在溶液中加富马酸，滤取生成的结晶，用甲醇、乙醚相继洗涤后，用甲醇重结晶，得到2-(2-氨基乙基)-8H-茚并〔1，2-d〕噻唑富马酸盐572mg。

熔点：208-210℃

元素分析值(以C₁₂H₁₂N₂S·C₄H₄O₄计)

C(％) H(％) N(％) S(％)

理论值 57.82 4.85 8.48 9.65

实验值 57.48 4.91 8.38 9.62

质谱(m/z)：216(M⁺)

核磁共振谱(DMSO-d₆，TMS内标)

δ：3.23(2H，t)，3，36(2H，t)，3，92(2H，s)，6，45(2H，s)，7.27(1H，t)，7.37(1H，t)，7.57(1H，d)，7.66(1H，d)

与实施例9同样地得到以下实施例10～13的化合物。实施例10

2-氨基甲基-8H-茚并〔1，2-d〕噻唑富马酸盐

原料化合物：

2-苯二甲酰亚氨基甲基-8H-茚并〔1，2-d〕噻唑

熔点：184-1 86℃甲醇

元素分析值(以C₁₁H₁₀N₂S·C₄H₄O₄·0.1H₂O计)

C(％) H(％) N(％) S(％)

理论值 56.27 4.47 8.75 10.02

实验值 56.12 4.45 8.62 10.12

质谱(m/z)：202(M⁺)

核磁共振谱(DMSO-d₆，TMS内标)

δ：3.93(2H，s)，4.28(2H，s)，6.5 5(2H，s)，7.26(1H，t)，7.37(1H，t)，7.57(1H，d)，7.63(1H，d)实施例11

2-(3-氨基丙基)-8H-茚并〔1，2-d〕噻唑富马酸盐

原料化合物：

2-(3-苯二甲酰亚氨基丙基)-8H-茚并〔1，2-d〕噻唑

熔点：178-180℃甲醇

元素分析值(以C₁₃H₁₄N₂S·C₄H₄O₄计)

C(％) H(％) N(％) S(％)

理论值 58.94 5.24 8.09 9.26

实验值 58.73 4.17 8.05 9.20

质谱(m/z)：230(M⁺)

核磁共振谱(DMSO-d₆，TMS内标)

δ：2.03-2.11(2H，m)，2.90(2H，t)，3.17(2H，t)，3.91(2H，s)，6.42(2H，s)，7.26(1H，t)，7.37(1H，t)，7.56(1H，d)，7.63(1H，d)实施例12

2-(4-氨基丁基)-8H-茚并〔1，2-d〕噻唑富马酸盐

原料化合物：

2-(4-苯二甲酰亚氨基丁基)-8H-茚并〔1，2-d〕噻唑

熔点：183-186℃甲醇

元素分析值(以C₁₄H₁₆N₂S·C₄H₄O₄计)

C(％) H(％) N(％) S(％)

理论值 59.68 5.62 7.73 8.85

实验值 59.50 5.73 7.62 8.87

质谱(m/z)：244(M⁺)

核磁共振谱(DMSO-d₆，TMS内标)

δ：1.62-1.70(2H，m)，1.80-1.87(2H，m)，2.82(2H，t)，3.10(2H，t)，3.90(2H，s)，6.41(2H，s)，7.25(1H，t)，7.36(1H，t)，7.56(1H，d)，7.62(1H，d)实施例13

2-(5-氨基戊基)-8H-茚并〔1，2-d〕噻唑富马酸盐

原料化合物：

2-(5-苯二甲酰亚氨基戊基)-8H-茚并〔1，2-d〕噻唑

熔点：184-186℃甲醇

元素分析值(以C₁₅H₁₈N₂S·C₄H₄O₄计)

C(％) H(％) N(％) S(％)

理论值 60.65 5.95 7.45 8.52

实验值 60.44 5.81 7.33 8.54质谱(m/z)：258(M⁺)

核磁共振谱(DMSO-d₆，TMS内标)

δ：1.43-1.44(2H，m)，1.58-1.62(2H，m)，1.58-1.82(2H，m)，2.78(2H，t)，3.07(2H，t)，3.90(2H，s)，6.44(2H，s)，7.25(1H，t)，7.36(1H，t)，7.56(1H，d)，7.62(1H，d)实施例14

将2-(3-吡啶基甲基)-8H-茚并〔1，2-d〕噻唑300mg溶于二甲苯5ml中，加入苄基溴148ml，加热回流3天。蒸去溶剂，将所得残渣溶于甲醇4ml、水1ml中，加入硼氢化钠60mg，室温搅拌30分钟。蒸去溶剂，在所得残渣中加入乙酸乙酯和1N盐酸，分取水层，用碳酸氢钠中和后，用氯仿萃取。分取的氯仿层用无水硫酸钠干燥。蒸去溶剂，所得残渣进行硅胶柱层析，从己烷-乙酸乙酯(3∶1)洗脱部分得到107mg 2-〔(1-苄基-1，2，3，6-四氢-5-吡啶基)甲基〕-8H-茚并〔1，2-d〕噻唑，为油状物。

质谱(m/z)：358(M⁺)

核磁共振谱(CDCl₃，TMS内标)

δ：2.23(2H，br)，2.54(2H，t)，3.01-3.03(2H，m)，3.58(2H，s)，3.74(2H，s)，3.80(2H，s)，5.71(1H，m)，7.21-7.80(9H，m)

与实施例14同样地得到如下实施例15的化合物。实施例15

2-〔(1-甲基-1，2，3，6-四氢-4-吡啶基)甲基〕-8-茚并〔1，2-d〕噻唑富马酸盐

原料化合物：

2-(4-吡啶基甲基)-8H-茚并〔1，2-d〕噻唑，碘甲烷

熔点：162-164℃甲醇-乙醚

元素分析值(以C₁₇H₁₈N₂S·C₄H₄O₄·0.4H₂O计)

C(％) H(％) N(％) S(％)

理论值 62.17 5.66 6.91 7.90

实验值 62.09 5.61 6.90 8.20

质谱(m/z)：283(M⁺＋1)

核磁共振谱(DMSO-d₆，TMS内标)

δ：2.20(2H，br)，2.42(3H，s)，2.73(2H，t)，3.16(2H，br)，3.80(2H，s)，3.91(2H，s)，5.64(1H，s)，6.57(1H，s)，7.25(1H，t)，7.36(1H，t)，7.56(1H，d)，7.63(1H，d)实施例16

将2-溴-1-二氢茚酮630mg溶于异丙醇10ml中，在溶液中加入3-二甲氨基硫代丙酰胺盐酸盐555mg，加热回流4小时。滤取生成的沉淀，将其分配于氯仿和饱和碳酸氢钠水溶液。分取有机层，用水、饱和氯化钠水溶液相继洗涤后，用无水硫酸钠干燥，蒸去溶剂。将所得残渣溶于甲醇，在溶液中加入富马酸，滤取生成的结晶，用甲醇、乙醚相继洗涤后，用甲醇重结晶，得到2-(2-二甲氨基乙基)-8H-茚并〔1，2-d〕噻唑富马酸盐226mg。

熔点：142-144℃甲醇

质谱(m/z)：245(M⁺＋1)

核磁共振谱(DMSO-d₆，TMS内标)

δ：2.35(6H，s)，2.86(2H，t)，3.23(2H，t)，3.90(2H，s)，6.59(2H，s)，7.25(1H，t)，7.36(1H，t)，7.55(1H，d)，7.62(1H，d)

与实施例16同样地得到以下实施例17-45的化合物。实施例17

2-(3-二甲氨基丙基)-8H-茚并〔1，2-d〕噻唑1.5富马酸盐

原料化合物：

2-溴-1-二氢茚酮，4-二甲氨基硫代丁酰胺盐酸盐

熔点：123-125℃甲醇

元素分析值(以C₁₅H₁₈N₂S·1.5C₄H₄O₄计)

C(％) H(％) N(％) S(％)

理论值 57.84 5.64 6.42 7.35

实验值 57.71 5.55 6.41 7.59

质谱(m/z)：258(M⁺)

核磁共振谱(DMSO-d₆，TMS内标)

δ：2.10(2H，m)，2.59(6H，s)，2.91(2H，t)，3.13(2H，t)，3.91(2H，s)，6.56(2H，s)，7.14(1H，t)，7.28(1H，t)，7.34(1H，d)，7.46(1H，d)实施例18

2-(2-二乙氨基乙基)-8H-茚并〔1，2-d〕噻唑富马酸盐

原料化合物：

2-溴-1-二氢茚酮，3-二乙氨基硫代丙酰胺盐酸盐

熔点：115-117℃甲醇

元素分析值(以C₁₆H₂₀N₂S·C₄H₄O₄计)

C(％) H(％) N(％) S(％)

理论值 61.83 6.23 7.21 8.25

实验值 61.57 6.22 7.14 8.35

质谱(m/z)：272(M⁺)

核磁共振谱(DMSO-d₆，TMS内标)

δ：1.08(6H，t)，2.81(4H，q)，3.12(2H，t)，3.33(2H，t)，3.90(2H，s)，6.57(2H，s)，7.26(1H，t)，7.37(1H，t)，7.55(1H，d)，7.63(1H，d)实施例19

2-〔3-(1-吡啶基丙基〕-8H-茚并〔1，2-d〕噻唑富马酸盐

原料化合物：

2-溴-1-二氢茚酮，4-(1-吡啶基)硫代丁酰胺盐酸盐

熔点：165-167℃甲醇

元素分析值(以C₁₇H₂₀N₂S·C₄H₄O₄计)

C(％) H(％) N(％) S(％)

理论值 62.98 6.04 6.99 8.01

实验值 62.88 6.08 7.04 8.16

质谱(m/z)：284(M⁺)

核磁共振谱(DMSO-d₆，TMS内标)

δ：1.81-1.84(6H，m)，2.90-2.95(8H，m)，3.13(2H，t)，3.90(2H，s)，6.51(2H，s)，7.26(1H，t)，7.37(1H，t)，7.56(1H，d)，7.63(1H，d)实施例20

2-(3-吗啉基丙基)-8H-茚并〔1，2-d〕噻唑富马酸盐

原料化合物：

2-溴-1-二氢茚酮，4-吗啉基硫代丁酰胺盐酸盐

熔点：163-166℃甲醇

元素分析值(以C₁₇H₂₀N₂OS·C₄H₄O₄计)

C(％) H(％) N(％) S(％)

理论值 58.53 5.99 6.50 7.44

实验值 58.66 5.53 6.04 7.38

质谱(m/z)：300(M⁺)

核磁共振谱(DMSO-d₆，TMS内标)

δ：1.92-1.99(2H，m)，2.42-2，49(6H，m)，3.10(2H，t)，3.59(4H，t)，3.90(2H，s)，6.62(2H，s)，7.25(1H，t)，7.36(1H，t)，7.56(1H，d)，7.62(1H，d)实施例21

2-〔(1-苄基-3-哌啶基)甲基〕-8H-茚并〔1，2-d〕噻唑二盐酸盐一水合物

原料化合物：

2-溴-1-二氢茚酮，(1-苄基-3-哌啶基)硫代惭酰胺盐酸盐

熔点：139℃(分解)乙酸乙酯

元素分析值(以C₂₃H₂₄N₂S·2HCl·H₂O计)

C(％) H(％) N(％) S(％) Cl(％)

理论值 61.19 6.25 6.21 7.10 15.71

实验值 61.19 5.96 6.19 7.10 16.03

质谱(m/z)：361(M⁺＋1)

核磁共振谱(DMSO-d₆，TMS内标)

δ：1.18-1.25(1H，m)，1，78-1.96(3H，m)，2.50-2.60(1H，m)，2.72-2.82(2H，m)，3.00-3.08(2H，m)，3.27(1H，d)，3.42(1H，d)，3，90(2H，s)，4.26(2H，d)，7.25-7.29(1H，m)，7.37-7.44(4H，m)，7.56-7.66(4H，m)，7.77(1H，br)，11.27(1H，br)实施例22

2-(1-苄基-3-吡咯烷基)-8H-茚并〔1，2-d〕噻唑盐酸盐

原料化合物：

(1-苄基-3-吡咯烷基)硫代甲酰胺盐酸盐，2-溴-1-二氢茚酮

熔点：179-180℃甲醇

元素分析值(以C₂₁H₂₀N₂S·HCl·0.45H₂O)

C(％) H(％) N(％) S(％) CL(％)

理论值 66.90 5.85 7.43 8.50 9.40

实验值 66.61 5.88 7.41 8.62 9.6

质谱(m/z)：322(M⁺)

核磁共振谱(DMSO-d₆，TMS内标)

δ：2.21-2.43(1H，m)，2，51-2，67(1H，m)，3.28-3.32(1H，m)，3.47-3.54(2H，m)，3.67-3.85(1H，m)，3.94(2H，d)，4.01-4.33(1H，m)，4.49(2H，dd)，7.25-7，30(1H，m)，7.35-7.41(1H，m)，7.46-7.48(3H，m)，7.56-7.69(4H，m)实施例23

2-〔(1-苄基-2-吡咯烷基)甲基〕-8H-茚并〔1，2-d〕噻唑

原料化合物：

〔(1-苄基-2-吡咯烷基)甲基〕-8H-茚并盐酸盐，2-溴-1-二氢茚酮

质谱(m/z)：347(M⁺＋1)

核磁共振谱(CDCl₃，TMS内标)

δ：1.50-2.40(5H，m)，2.80-3.12(2H，m)，3.18-3.60(3H，m)，3.78(2H，s)，4.13(1H，d，J＝13Hz)，7.19-7.83(9H，m)实施例24

2-〔(1-苄基-3-吡咯烷基)甲基〕-8H-茚并〔1，2-d〕噻唑二盐酸盐二水合物

原料化合物：

(1-苄基-3-吡咯烷基)硫代甲酰胺盐酸盐，2-溴-1-二氢茚酮

熔点：118-121℃乙酸乙酯-甲醇

元素分析值(以C₂₂H₂₂N₂S·2HCl·2.2H₂O计)

C(％) H(％) N(％) S(％) Cl(％)

理论值 57.56 6.24 6.10 6.99 15.45

实验值 57.62 5.82 6.16 6.99 15.44

质谱(m/z)：346(M⁺)

核磁共振谱(DMSO-d₆，TMS内标)

δ：1.72-1.93(1H，m)，2.10-2.29(1H，m)，2.78-3.57(7H，m)，3.91(2H，s)，4.35-4.38(2H，m)，7.26(1H，t)，7.37(1H，t)，7.53-7.63(7H，m)实施例25

2-〔〔(S)-1-〔(R)-1-苯乙基〕-3-吡咯烷基〕甲基〕-8H-茚并〔1，2-d〕噻唑二盐酸盐

原料化合物：

〔(S)-1-〔(R)-1-苯乙基〕-3-吡咯烷〕硫代乙甲酰胺盐酸盐，2-溴-1-二氢茚酮

熔点：132-135℃乙醇-乙酸乙酯

〔α〕_D ²⁰＋18.21°(c＝1.01，甲醇)

质谱(m/z)：361(M⁺＋1)

核磁共振谱(DMSO-d₆，TMS内标)

δ：1.61-1.67(3H，m)，1.75-2.30(2H，m)，2.80-3.06(3H，m)，3.14-3.36(3H，m)，3.78-4.05(3H，m)，4.47-4.52(1H，m)，7.23-7.29(1H，m)，7.34-7.46(4H，m)，7.53-7.74(4H，m)，9.14(1H，br)，11.66(1H，br)实施例26

2-〔〔(R)-1-〔(R)-1-苯乙基〕-3-吡咯烷基〕甲基〕-8H-茚并〔1，2-d〕噻唑二盐酸盐

原料化合物：

〔(R)-1-〔(R)-1-苯乙基〕-3-吡咯烷〕硫代乙酰胺盐酸盐，2-溴-1-二氢茚酮

熔点：139-142℃乙醇-乙酸乙酯

〔α〕_D ²⁰＋11.21°(c＝1.07，甲醇)

质谱(m/z)：361(M⁺＋1)

核磁共振谱(DMSO-d₆，TMS内标)

δ：1.64-1.92(4H，m)，2.13-2.24(1H，m)，2.75-3.08(3H，m)，3.15-3.78(4H，m)，3.86-3.92(2H，m)，4.50-4.58(1H，m)，7.23-7.73(9H，m)，10.13(1H，br)，11.50(1H，r)实施例27

2-〔2-(1-甲基-2-吡咯烷基)乙基〕-8H-茚并〔1，2-d〕噻唑富马酸盐

原料化合物：

2-溴-1-二氢茚酮，3-(1-甲基-2-吡咯烷)硫代丙酰胺盐酸盐

熔点：138-139℃丙酮

元素分析值(以C₁₇H₂₀N₂S·C₄H₄O₄·0.4H₂O计)

C(％) H(％) N(％) S(％)

理论值 61.87 6.13 6.87 7.87

实验值 61.84 6.08 6.82 7.84

质谱(m/z)：284(M⁺)

核磁共振谱(DMSO-d₆TMS内标)

δ：1.62-1.71(1H，m)，1.81-1.89(2H，m)，1.91-1.98(1H，m)，2.11-2.19(1H，m)，2.30-2.36(1H，m)，2.53(3H，s)，2.65-2.69(1H，m)，2.87(1H，br)，3.09-3.24(2H，m)，3.34-3.37(1H，m)，3.93(2H，s)，6.57(2H，s)，7.28(1H，dd)，7.39(1H，t)，7.58(1H，d)，7.66(1H，d)实施例28

外-3-(8H-茚并〔1，2-d〕噻唑-2基)-8-甲基-氮杂二环〔3.2.1〕辛烷富马酸盐

原料化合物：

外-8-甲基-8-氮杂二环〔3.2.1〕辛烷-3-硫代甲酰胺盐酸盐

熔点：179-180℃乙腈

质谱(m/z)：296(M⁺)

核磁共振谱(DMSO-d₆，TMS内标)

δ：2.1-2.4(8H，m)，2.70(3H，s)，3.71(1H，五重峰)，3.93(2H，s)，3.97(2H，s)，6.64(2H，s)，7.27(1H，t)，7.37(1H，t)，7.57(1H，d)，7.61(1H，d)实施例29

外-3-〔(8H-茚并〔1，2-d〕噻唑-2-基)甲基〕-8-甲基-8-氮杂二环〔3.2.1〕辛烷富马酸盐

原料化合物：

外-8-甲基-8-氮杂二环〔3.2.1〕辛烷-3-硫代乙酰胺盐酸盐

熔点：211-213℃(分解)乙腈-甲醇元素分析值(以C₁₉H₂₂N₂S·C₄H₄O₄计)

C(％) H(％) N(％) S(％)

理论值 64.77 6.14 6.57 7.52

实验值 64.82 6.09 6.53 7.69

质谱(m/z)：310(M⁺)

核磁共振谱(DMSO-d₆，TMS内标)

δ：1.61(2H，d)，1.98(2H，dd)，2.18(2H，m)，2.23(2H，m)，2.31(1H，m)，2.45(3H，s)，3.29(2H，d)，3.56(2H，s)，3.91(2H，s)，6.48(2H，s)，7.26(1H，t)，7.36(1H，t)，7.56(1H，d)，7.64(1H，d)实施例30

4-(8H-茚并〔1，2-d〕噻唑-2-基)-1-氮杂二环〔2.2.1〕庚烷富马酸盐

原料化合物：

2-溴-1-二氢茚酮，1-氮杂二环〔2.2.1〕庚烷-4-硫代甲酰胺盐酸盐

熔点：160-162℃乙醇

质谱(m/z)：269(M⁺)

核磁共振谱(DMSO-d₆，TMS内标)

δ：1.94(2H，m)，2.27(2H，m)，2.90-3.10(4H，m)3.27(2H，m)，3.94(2H，s)，6.59(2H，s)，7.27(1H，t，J＝7.5Hz)，7.37(1H，t，J＝7.5Hz)，7.58(1H，d，J＝7.5Hz)，7.65(1H，d，J＝7.5Hz)实施例31

(4R^*，5R^*)-4-(8H-茚并〔1，2-d〕噻唑-2-基)-1-氮杂二环〔3.3.1〕壬烷富马酸盐

原料化合物：

2-溴-1-二氯茚酮，(4R^*，5R^*)-1-氮杂二环〔3.3.1〕壬烷-4-硫代甲酰胺

熔点：195-196℃乙醇

元素分析值(以C₁₈H₂₀N₂S·C₄H₄O₄·0.25H₂O计)

C(％) H(％) N(％) S(％)

理论值 63.37 5.92 6.72 7.69

实验值 63.54 5.89 6.80 7.56

质谱(m/z)：296(M⁺)

核磁共振谱(DMSO-d₆，TMS内标)

δ：1.40-1.80(3H，m)，2.00-2.40(2H，m)，2.55-2.70(1H，m)，3.21(3H，m)，3.30-3.45(2H，m)，3.77(1H，m)，3.94(2H，s)，6.51(2H，s)，7.26(1H，t，J＝7.0Hz)，7.37(1H，t，J＝7.0Hz)，7.57(1H，d，J＝7.0Hz)，7.64(1H，d，J＝7.0Hz)实施例32

5-氟-2-(1-甲基-3-吡咯烷基)-8H-茚并〔1，2-d〕噻唑二盐酸盐

原料化合物：

(1-甲基-3-吡咯烷基)硫代甲酰胺盐酸盐，2-溴-6-氟-1-二氢茚酮

熔点：178-182℃甲醇-乙酸乙酯

元素分析值(以C₁₅H₁₅N₂SF·2HCl·0.5H₂O计)

C(％)H(％) N(％)S(％) Cl(％)F(％)

理论值 50.57 5.09 7.86 9.00 19.90 5.33

实验值 50.92 5.01 7.90 8.99 19.73 5.40

质谱(m/z)：275(M⁺＋1)

核磁共振谱(DMSO-d₆，TMS内标)

δ：2.21-2.43(1H，m)，2.52-2.68(1H，m)，2.88-2.92(3H，m)，3.18-3.31(1H，m)，3.37-3.74(2H，m)，3.79-4.02(3H，m)，4.08-4.36(1H，m)，7.06-7.12(1H，m)，7.39-7.44(1H，m)，7.56-7.61(1H，m)，10.51(1H，br)，11.80(1H，br)实施例33

2-(1-甲基-3-吡咯烷基)-4，5-二氢萘并〔1，2-d〕噻唑二盐酸盐

原料化合物：

(1-甲基-3-吡咯烷)硫代甲酰胺盐酸盐，2-溴-1-四氢萘酮

熔点：182-183℃甲醇-乙酸乙酯

元素分析值(以C₁₆H₁₈N₂S·2.1HCl计)

C(％) H(％) N(％) S(％) Cl(％)

理论值 55.39 5.84 8.07 9.29 21.46

实验值 55.31 5.81 8.13 9.34 21.12

质谱(m/z)：271(M⁺＋1)

核磁共振谱(DMSO-d₆，TMS内标)

δ：2.16-2.36(1H，m)，2.45-2.63(1H，m)，2.86-2.91(3H，m)，3.01(s，4H)，3.15-3.29(1H，m)，3.34-3.71(2H，m)，3.77-4.24(2H，m)，7.20-7.31(3H，m)，7.78(7.81(1H，m)，11.08(1H，br)，11.71(1H，br)实施例34

6-甲氧基-2-(1-甲基-3-吡咯烷基)-4，5-二氢萘并〔1，2-d〕噻唑二盐酸盐

原料化合物：

(1-甲基-3-吡咯烷)硫代甲酰胺盐酸盐，2-溴-5-甲氧基-1-四氢萘酮

熔点：118-120℃甲醇-乙酸乙酯

质谱(m/z)：301(M⁺＋1)

核磁共振谱(DMSO-d₆，TMS内标)

δ：2.14-2.36(1H，m)，2.44-2.63(1H，m)，2.83-3.02(7H，m)，3.14-3.28(1H，m)，3.33-3.73(2H，m)，3.77-4.24(5H，m)，6.93-6.96(1H，m)，7.24-7.29(1H，m)，7.44-7.46(1H，m)，9.03(1H，br)，11.67(1H，br)实施例35

5-甲基-2-(1-甲基-3-吡咯烷基)-4，5-二氢萘并〔1，2-d〕噻唑二盐酸盐

原料化合物：

(1-甲基-3-吡咯烷)硫代甲酰胺盐酸盐，2-溴-4-甲基-1-四氢萘酮

熔点：122-124℃甲醇-乙酸乙酯

元素分析值(以C₁₇H₂₀N₂S·2.1HCl计)

C(％) H(％) N(％) S(％) Cl(％)

理论值 56.56 6.17 7.76 8.88 20.62

实验值 56.54 6.21 7.78 8.80 20.22

质谱(m/z)：285(M⁺＋1)

核磁共振谱(DMSO-d₆，TMS内标)

δ：1.22(3H，d，J＝5.4Hz)，2.15-2.38(1H，m)，2.45-2.65(1H，m)，2.82-2.92(4H，m)，3.12-3.28(3H，m)，3.34-3.73(2H，m)，3.77-4.26(2H，m)，7.24-7.32(3H，m)，7.82(1H，d，J＝7.3Hz)，10.37(1H，br)，11.67(1H，br)实施例36

1-苄基-2-〔〔4-(2-噻吩基)-2-噻唑基〕甲基〕哌啶

原料化合物：

2-(溴乙基)噻吩，(1-苄基-2-哌啶)硫代乙酰胺盐酸盐

质谱(m/z)：354(M⁺)

核磁共振谱(CDCl₃，TMS内标)

δ：1.20-1.95(6H，m)，2.00-2.40(1H，m)，2.65-3.10(2H，m)，3.35(2H，dd，J＝5，7Hz)，3.46(1H，d，J＝13Hz)，4.04(1H，d，J＝13Hz)，7.03(1H，dd，J＝4.5Hz)，7.18-7.55(7H，m)，7.23(1H，s)实施例37

1-苄基-2-〔2-〔4-(2-噻吩基)-2-噻唑基〕乙基〕哌啶

原料化合物：

2-(溴乙酰基)噻吩，3-(1-苄基-2-哌啶)硫代丙酰胺盐酸盐

核磁共振谱(CDCl₃，TMS内标)

δ：1.3-1.8(6H，m)，2.0-2.3(3H，m)，2.3-2.6(1H，m)，2.7-2.9(1H，m)，3.0-3.2(2H，m)，3.31(2H，d，J＝14Hz)，4.02(1H，d，J＝14Hz)，7.0-7.4(9H，m)实施例38

2-(1-甲基-3-吡咯烷基)-4-(2-噻唑基)噻唑草酸盐

原料化合物：2-(溴乙酰基)噻唑、(1-甲基-3-吡咯烷)硫代甲酰胺盐酸盐

δ：2.21-2.31(1H，m)，2.50-2.61(1H，m)，2.84(3H，s)，3.37(2H，t)，3.48(1H，dd)，3.74(1H，dd)，4.04-4.16(1H，m)，7.79(1H，d)，7.92(1H，d)，8.21(1H，s)实施例39

2-(1-甲基-3-吡咯烷基)-4-(2-噻吩基)噻唑草酸盐

原料化合物：2-(溴乙酰基)噻吩、(1-甲基-3-吡咯烷)硫代甲酰胺盐酸盐

熔点：144℃(丙酮)

元素分析(C₁₂H₁₄N₂S₂·C₂H₂O₄)

C(％) H(％) N(％) S(％)

理论值 49.40 4.74 8.23 18.84

实验值 49.35 4.75 8.15 18.77

质谱(m/z)：251(M⁺1)

核磁共振谱(DMSO-d₆，TMS内标)

δ：2.19-2.28(1H，m)，2.49-2.58(1H，m)，2.85(3H，s)，3.36(2H，t)，3.45(1H，dd)，3.73(1H，dd)，4.03-4.11(1H，m)，7.12(1H，dd)，7.53(1H，dd)，7.57(1H，dd)，7.91(1H，s)实施例40

2-(1-甲基-3-吡咯烷基)-4-(3-噻吩基)噻唑草酸盐

原料化合物：3-(溴乙酰基)噻吩、(1-甲基-3-吡咯烷)硫代甲酰胺盐酸盐

熔点：171℃(丙酮)

元素分析(C₁₂H₁₄N₂S₂·C₂H₂O₄)

C(％) H(％) N(％) S(％)

理论值 49.40 4.74 8.23 18.84

实验值 49.22 4.69 8.24 18.58

质谱(m/z)：251(M⁺＋1)

核磁共振谱(DMSO-d₆，TMS内标)

δ：2.19-2.28(1H，m)，2.50-2.58(1H，m)，2.85(3H，s)，3.36(2H，t)，3.49(1H，dd)，3.71(1H，dd)，4.04-4.12(1H，m)，7.59-7.63(2H，m)，7.89-7.92(2H，m)实施例41

4-(2-呋喃基)-(1-甲基-3-吡咯烷基)噻唑草酸盐

原料化合物：2-(溴乙酰基)呋喃、(1-甲基-3-吡咯烷)硫代甲酰胺盐酸盐

熔点：144℃(丙酮)

元素分析(C₁₂H₁₄N₂OS·C₂H₂O₄)

C(％) H(％) N(％) S(％)

理论值 51.84 4.97 8.64 9.89

实验值 51.60 4.99 8.62 9.84

质谱(m/z)：235(M⁺＋1)

核磁共振谱(DMSO-d₆，TMS内标)

δ：2.19-2.28(1H，m)，2.50-2.58(1H，m)，2.83(3H，s)，3.35(2H，t)，3.45(1H，dd)，3.71(1H，dd)，4.03-4.12(1H，m)，6.60(1H，dd)，6.81(1H，d)，7.75(1H，d)，7.77(1H，s)实施例42

2-(1-甲基-3-吡咯烷基)-4-(3-甲基-2-噻吩基)噻唑富马酸盐

原料化合物：(1-甲基-3-吡咯烷)硫代甲酰胺盐酸盐、2-溴乙酰基-3-甲基噻唑

熔点：127-129℃(乙腈/甲醇)

元素分析(C₁₃H₁₆N₂S·C₄H₄O₄)

C(％) H(％) N(％) S(％)

理论值 53.66 5.30 7.36 16.86

实验值 53.61 5.23 7.31 16.88

质谱(m/z)：264(M⁺)

核磁共振谱(DMSO-d₆，TMS内标)

δ：2.03-2.11(1H，m)，2.37-2.46(4H，m)，2.49(3H，s)，2.78-2.84(1H，m)，2.89-2.97(2H，m)，3.15-3.19(1H，m)，3.84-3.9l(1H，m)，6.57(2H，s)，6.96(1H，d)，7.40(1H，d)，7.59(1H，s)实施例43

2-(1-甲基-3-吡咯烷基)-4，5-二氢噻吩并〔3，2-e〕苯并噻唑富马酸盐

原料化合物：(1-甲基-3-吡咯烷)硫代甲酰胺盐酸盐、5-溴-4，5，6，7-四氢苯并〔b〕噻吩-4-酮

熔点：165-169℃(甲醇)

元素分析(C₁₄H₁₆N₂S₂·C₄H₄O₄)

C(％) H(％) N(％) S(％)

理论值 55.08 5.14 7.14 16.34

实验值 55.10 5.08 7.08 16.38

质谱(m/z)：276(M⁺1)

核磁共振谱(DMSO-d₆，TMS内标)

δ：2.00-2.08(1H，m)，2.33-2.42(1H，m)，2.45(3H，s)，2.75(1H，q)，2.83-2.89(2H，m)，3.08-3.11(5H，m)，3.78-3.85(1H，m)，6.58(2H，s)，7.27(1H，d)，7.38(1H，d)实施例44

2-(1-甲基-3-吡咯烷基)-4，5-二氢噻唑并〔5，4-h〕喹啉1.5盐酸盐1水合物

熔点：176-179℃(分解)(乙酸乙酯/甲醇)

元素分析(C₁₅H₁₇N₃S·1.55HCl·H₂O)

C(％) H(％) N(％) S(％) Cl(％)

理论值 52.08 5.99 12.15 9.27 15.89

实验值 51.82 5.91 12.11 9.06 15.93

质谱(m/z)：271(M⁺)

核磁共振谱(DMSO-d₆，TMS内标)

δ：2.13-2.35(1H，m)，2.55-2.70(1H，m)，2.93(3H，s)，3.17(2H，s)，3.22-4.28(7H，m)，7.47-7.61(1H，m)，8.00-8.18(1H，m)，8.49-5.54(1H，m)实施例45

2-(1-甲基-3-吡咯烷基)-4，5-二氢呋喃并〔2，3-e〕苯并噻唑草酸盐

原料化合物：6-溴-7-氧代-4，5，6，7-四氢苯并呋喃、(1-甲基-3-吡咯烷)硫代甲酰胺盐酸盐

熔点：165-168℃(乙酸乙酯/甲醇)

质谱(m/z)：260(M⁺)

核磁共振谱(DMSO-d₆，TMS内标)

δ：2.19-2.22(1H，m)，2.50(1H，m)，2.80(3H，s)，2.83(2H，t)，3.07(2H，t)，3.31(2H，m)，3.42(1H，m)，3.61(1H，m)，4.00(1H，m)，6.52(1H，d)，7.59(1H，d)实施例46

4-苯基-2-(3-哌啶基)噻唑富马酸盐

原料化合物：2-溴乙酰苯、3-哌啶硫代甲酰胺

熔点：145-148℃(乙醇/乙腈)

元素分析(C₁₄H₁₆N₂S·C₄H₄O₄)

C(％) H(％) N(％) S(％)

理论值 59.98 5.59 7.77 8.90

实验值 59.63 5.54 7.70 8.98

质谱(m/z)：244(M⁺)

核磁共振谱(DMSO-d₆，TMS内标)

δ：1.70-1.85(3H，m)，2.15-2.25(1H，m)，2.75-2.85(1H，m)，3.02(1H，dd)，3.18(1H，d)，3.40-3.45(1H，m)，3.53(1H，d)，6.48(2H，s)，7.34(1H，dd)，7.44(2H，dd)，7.96(2H，d)，8.04(1H，s)实施例47

将4-哌啶基丁腈1.11g溶解于4N盐酸-乙酸乙酯溶液10ml中，往该溶液中加入二硫代磷酸O，O-二乙酯1.22ml，室温下搅拌20小时。滤取生成的沉淀，用乙酸乙酯和乙醚依次洗涤，得到4-哌啶子基丁烷硫代甲酰胺盐酸盐1.02g。接着加入2-溴-2，3-二氢-1-茚酮0.95g，并溶解于异丙醇10ml中，加热回流7小时。滤取生成的沉淀，将其在氯仿和饱和碳酸氢钠水溶液中分配。分出有机层，用水和饱和氯化钠水溶液依次洗涤后，用无水硫酸钠干燥，蒸去溶剂。将所得残渣溶解于甲醇中，再加入富马酸，滤取生成的结晶，用甲醇和乙酸乙酯依次洗涤后，用甲醇重结晶，得到2-(3-哌啶基丙基)8H-茚并〔1，2-d〕噻唑·1.5富马酸盐510mg。

熔点：133-135℃(甲醇)

元素分析(C₁₈H₂₂N₂S·1.5C₄H₄O₄)

C(％) H(％) N(％) S(％)

理论值 59.86 6.07 5.82 6.66

实验值 59.86 5.80 6.08 6.68

质谱(m/z)：398(M⁺)

核磁共振谱(DMSO-d₆，TMS内标)

δ：1.45-1.47(2H，m)，1.60-1.66(4H，m)，2.04-2.12(2H，m)，2.77-2.81(6H，m)，3.12(2H，t)，3.91(2H，s)，6.57(1H，s)，7.25(1H，t)，7.36(1H，t)，7.56(1H，d)，7.63(1H，d)

按与实施例47相同的方法，得到了下述实施例48-51的化合物。实施例48

5-〔(8H-茚并〔1，2-d〕噻唑-2-基)甲基〕-1-氮杂二环〔3.3.0〕辛烷富马酸盐

原料化合物：1-氮杂二环〔3.3.0〕辛烷-5-乙腈

熔点：201-202℃(甲醇)

元素分析(C₁₈H₂₀N₂S·C₄H₄O₄)

C(％) H(％) N(％) S(％)

理论值 64.06 5.86 6.79 7.77

实验值 63.79 5.89 6.74 7.79

质谱(m/z)：297(M⁺＋1)

核磁共振谱(DMSO-d₆，TMS内标)

δ：1.79-1.85(2H，m)，2.00-2.03(4H，m)，2.31-2.36(2H，m)，2.87-2.92(2H，m)，3.52(2H，s)，3.57-3.62(2H.m)，3.84(2H，s)，6.69(2H，s)，7.24(1H，t)，7.35(1H，t)，7.51(1H，d)，7.69(1H，d)实施例49

2-〔3-(1-氮杂二环〔2.2.2〕辛基〕-8H-茚并〔1，2-d〕噻唑富马酸盐

原料化合物：3-氰基-(1-氮杂二环〔2.2.2〕辛烷)

熔点：199-202℃(甲醇)

元素分析(C₁₇H₁₈N₂S·C₄H₄O⁴)

C(％) H(％) N(％) S(％)

理论值 63.30 5.56 7.03 8.05

实验值 63.50 5.67 6.95 7.95

质谱(m/z)：283(M⁺＋1)

核磁共振谱(DMSO-d₆，TMS内标)

δ：1.62-1.99(4H，m)，2.29-2.30(1H，m)，3.02-3.17(4H，m)，3.53-3.75(3H，m)，3.94(2H，s)，6.52(2H，s)，7.27(1H，t)，7.35(1H，t)，7.51(1H，d)，7.69(1H，d)实施例50

2-(1-甲基-4-哌啶基)-8H-茚并〔1，2-d〕噻唑富马酸盐

原料化合物：(1-甲基-4-哌啶)腈

熔点：189-191℃(乙腈/甲醇)

元素分析(C₁₆H₁₈N₂S·C₄H₄O₄)

C(％) H(％) N(％) S(％)

理论值 61.58 5.79 7.18 8.22

实验值 61.68 5.75 7.11 8.41

质谱(m/z)：270(M⁺)

核磁共振谱(DMSO-d₆，TMS内标)

δ：1.96(2H，q)，2.20(2H，d)，2.52(3H，s)，2.64(2H，t)，3.19-3.27(3H，m)，3.92(2H，s)，6.58(2H，s)，7.26(1H，t)，7.37(1H，t)，757(1H，d)，7.64(1H，d)实施例51

2-(1-甲基-哌啶基)-8H-茚并〔1，2-d〕噻唑富马酸盐

原料化合物：(1-甲基-3-哌啶)腈

熔点：170-172℃(乙腈/异丙醇)

元素分析(C₁₆H₁₈N₂S·C₄H₄O₄·0.3H₂O)

C(％) H(％) N(％) S(％)

理论值 61.30 5.81 7.15 8.18

实验值 61.03 5.72 7.18 7.91

质谱(m/z)：270(M⁺)

核磁共振谱(DMSO-d₆，TMS内标)

δ：1.55-1.73(2H，m)，1.76-1.81(1H，m)，2.07-2.10(1H，m)，2.22(1H，t)，2.35(1H，s)，2.43(1H，t)，2.84(1H，d)，3.20(1H，d)，3.35-3.41(1H，m)，3.91(2H，s)，6.59(2H，s)，7.25(1H，t)，7.36(1H，t)，7.56(1H，d)，7.63(1H，d)实施例52

往2-(1-苄基-3-吡咯烷基)-8H-茚并〔1，2-d〕噻唑0.86g在5ml二氯乙烷中的溶液中加入氯甲酸1-氯乙酯5ml，加热回流2小时。冷却后，蒸去溶剂，往残留物中加入甲醇10ml，再加热回流2小时。反应终止后，加入乙酸乙酯，用1N盐酸提取，提取物用碳酸氢钠中和后，用氯仿提取。用无水硫酸镁干燥后，蒸去溶剂，得到2-(3-吡咯烷基)-8H-茚并〔1，2-d〕噻唑0.18g。将其溶解于甲醇中，加入富马酸使其结晶，再用乙腈/甲醇重结晶，制成富马酸盐。

熔点：185-188℃(乙腈/甲醇)

元素分析(C₁₄H₁₄N₂S·C₄H₄O₄·0.1H₂O)

C(％) H(％) N(％) S(％)

理论值 60.02 5.09 7.78 8.90

实验值 59.82 5.14 7.72 8.90

质谱(m/z)：242(M⁺)

核磁共振谱(DMSO-d₆，TMS内标)

δ：2.11-2.20(1H，m)，2.40-2.48(1H，m)，3.18-3.25(1H，m)，3.29-3.36(2H，m)，3.63(1H，dd)，3.89-3.99(3H，m)，6.47(2H，s)，7.27(1H，t)，7.37(1H，t)，7.57(1H，d)，7.65(1H，d)

按与实施例52相同的方法，得到了下述实施例53-60的化合物。实施例53

2-(3-吡咯烷基甲基)-8H-茚并〔1，2-d〕噻唑富马酸盐

原料化合物：2-〔(1-苄基-3-吡咯烷基)甲基〕-8H-茚并〔1，2-d〕噻唑

熔点：183-185℃(乙腈/甲醇)

元素分析(C₁₅H₁₆N₂S·C₄H₄O₄·0.3H₂O)

C(％) H(％) N(％) S(％)

理论值 60.40 5.50 7.41 8.49

实验值 60.35 5.32 7.58 8.43

质谱(m/z)：256(M⁺)

核磁共振谱(DMSO-d₆，TMS内标)

δ：1.63-1.72(1H，d)，2.04-2.12(1H，m)，2.68-2.76(1H，m)，2.91(1H，dd)，3.08-3.35(5H，m)，3.92(2H，s)，6.43(2H，s)，7.26(1H，t)，7.34(1H，t)，7.57(1H，d)，7.64(1H，d)实施例54

2-(2-吡咯烷基甲基)-8H-茚并〔1，2-d〕噻唑富马酸盐

原料化合物：2-〔(1-苄基-2-吡咯烷基)甲基〕-8H-茚并〔1，2-d〕噻唑

熔点：148℃(分解)(乙腈)

元素分析(C₁₅H₁₆N₂S·C₄H₄O₄·H₂O)

C(％) H(％) N(％) S(％)

理论值 58.45 5.68 7.17 8.21

实验值 58.30 5.26 7.01 7.91

质谱(m/z)：257(M⁺＋1)

核磁共振谱(DMSO-d₆，TMS内标)

δ：1.64-1.74(1H，m)，1.80-1.97(2H，m)，2.04-2.13(1H，m)，3.09-3.27(2H，m)，3.40-3.59(2H，m)，3.85-3.92(3H，m)，6.48(2H，s)，7.24-7.28(1H，m)，7.35-7.39(m，1H)，7.57(1H，d，J＝7.8Hz)，7.66(1H，d，J＝7.3Hz)实施例55

(S)-2-(3-吡咯烷基甲基)-8H-茚并〔1，2-d〕噻唑·2盐酸盐

原料化合物：2-〔〔(S)-1-〔(R)-1-苯基乙基〕-3-吡咯烷基〕甲基〕-8H-茚并〔1，2-d〕噻唑

熔点：152℃(分解)(乙醇/乙酸乙酯)

〔α〕_D ²⁵＋5.95°(c＝0.89，甲醇)

元素分析(C₁₅H₁₆N₂S·2HCl·H₂O)

C(％) H(％) N(％) S(％) Cl(％)

理论值 54.12 5.57 8.42 9.63 21.30

实验值 54.11 5.34 8.37 9.44 21.00

质谱(m/z)：257(M⁺＋1)

核磁共振谱(DMSO-d₆，TMS内标)

δ：1.65-1.75(1H，m)，2.06-2.15(1H，m)，2.71-2.79(1H，m)，2.90-2.98(1H，m)，3.10-3.39(5H，m)，3.92(2H，s)，7.24-7.28(1H，m，7.37(1H，t，J＝7.3Hz)，7.57(1H，d，J＝7.3Hz)，7.65(1H，d，J＝7.8Hz)，8.86(1H，br)，9.46(2H.br)

按与实施例61记载的方法同样地对所得化合物进行了分析，结果发现对映体过量为99％。实施例56

(R)-2-(3-吡咯烷基甲基)-8H-茚并〔1，2-d〕噻唑·2盐酸盐

原料化合物：2-〔〔(R)-1-〔(R)-1-苯基乙基〕-3-吡咯烷基〕甲基〕-8H-茚并〔1，2-d〕噻唑

熔点：149℃(分解)(甲醇/乙酸乙酯)

〔α〕_D ²⁵-4.71°(c＝0.89，甲醇)

元素分析(C₁₅H₁₆N₂S·2HCl)

C(％) H(％) N(％) S(％) Cl(％)

理论值 54.71 5.51 8.51 9.74 21.53

实验值 54.40 5.52 8.47 9.68 21.63

质谱(m/z)：257(M⁺＋1)

核磁共振谱(DMSO-d₆，TMS内标)

δ：1.66-1.76(1H，m)，2.06-2.15(1H，m)，2.72-2.80(1H，m)，2.91-2.99(1H，m)，3.09-3.19(1H，m)，3.21-3.38(4H，m)，3.92(1H，s)，7.25-7.29(1H，m)，7.38(1H，t，J＝7.3)，7.57(1H，d，J＝7.8)，7.67(1H，d，J＝7.3)，9.69(2H，br)，11.03(1H，br)

按与实施例61记载的方法同样地对所得化合物进行了分析，结果发现对映体过量为99％。实施例57

2-(3-吡咯烷基甲基)-8H-茚并〔1，2-d〕噻唑·2盐酸盐

熔点：163℃(分解)(甲醇/乙酸乙酯)

元素分析(C₁₅H₁₈N₂S·2HCl·0.5H₂O)

C(％) H(％) N(％) S(％) Cl(％)

理论值 54.54 6.01 7.95 9.10 20.12

实验值 54.25 5.78 7.88 9.05 20.03

质谱(m/z)：271(M⁺＋1)

核磁共振谱(DMSO-d₆，TMS内标)

δ：1.25-1.34(1H，m)，1.63-1.83(3H，m)，2.27-2.36(1H，m)，2.66-2.79(2H，m)，3.02-3.27(4H，m)，3.92(2H，s)，7.26(1H，dd，J＝6.3，7.3Hz)，7.37(1H，t，J＝7.3Hz)，7.50-7.70(3H，m)，9.10-9.50(2H，m)实施例58

2-〔(1，2，3，6-四氢-5-吡啶基)甲基〕-8H-茚并〔1，2-d〕噻唑富马酸盐

原料化合物：2-(3-吡啶基甲基)-8H-茚并〔1，2-d〕噻唑

熔点：168℃(甲醇/乙醚)

元素分析(C₁₆H₁₆N₂S·C₄H₄O₄·0.1H₂O)

C(％) H(％) N(％) S(％)

理论值 62.19 5.27 7.25 8.30

实验值 61.24 5.15 7.11 8049

质谱(m/z)：268(M⁺)

核磁共振谱(DMSO-d₆，TMS内标)

δ：2.20(2H，br)，2.98(2H，t)，3.46(2H，s)，3.81(2H，s)，3.91(2H，s)，5.82(1H，br)，6.45(2H，s)，7.26(1H，t)，7.37(1H，t)，7.56(1H，d)，7.64(1H，d)实施例59

2-〔〔4-(2-噻吩基)-2-噻唑基〕甲基〕哌啶·0.5富马酸盐

原料化合物：1-苄基-2-〔〔4-(2-噻吩基)-2-噻唑基〕甲基〕哌啶

熔点：181-183℃(甲醇/乙酸乙酯)

元素分析(C₁₃H₁₆N₂S₂·0.5C₄H₄O₄)

C(％) H(％) N(％) S(％)

理论值 55.87 5.63 8.69 19.89

实验值 55.83 5.61 8.60 19.83

质谱(m/z)：264(M⁺)

核磁共振谱(CDCl₃，TMS内标)(游离化合物的形式)

δ：1.00-1.95(6H，m)，2.11(1H，s)，2.43-2.77(1H，m)，2.85-3.25(4H，m)，7.01(1H，dd，J＝4.5Hz)，7.17(1H，s)，7.23(1H，dd，J＝1，5Hz)，7.41(1H，dd，J＝1.4Hz)实施例60

2-〔2-〔4-(2-噻吩基)-2-噻唑基〕乙基〕哌啶·0.5富马酸盐

原料化合物：1-苄基-2-〔2-〔4-(2-噻吩基)-2-噻唑基〕乙基〕哌啶

熔点：176-180℃(乙醇)

质谱(m/z)：279(M⁺＋1)

核磁共振谱(DMSO-d₆，TMS内标)(游离化合物形式)

δ：1.3-1.5(3H，m)，1.62(1H，m)，1.8-2.0(4H，m)，2.69(1H，dd，J＝9，12Hz)，2.84(1H，m)，3.1(3H，m)，6.41(1H，s)，7.10(1H，dd，J＝3，5Hz)，7.50(1H，dd，J＝1.5Hz)，7.54(1H，dd，J＝1.3Hz)，7.80(1H，s)实施例61

往2-(3-吡咯烷基)-8H-茚并〔1，2-d〕噻唑0.78g在甲醇中的溶液中，加入(-)-O，O’-二苯甲酰基酒石酸·1水合物1.09g，再加入水，滤取析出的结晶，用甲醇-水重结晶3次，得到2-(3-吡咯烷基)-8H-茚并〔1，2-d〕噻唑(-)-二苯甲酰基酒石酸·1水合物0.45g。通过X线衍射，确定该盐为S型。

然后，往该盐中加入饱和碳酸氢钠，用氯仿提取，再用无水硫酸镁干燥。蒸去溶剂，将所得残渣溶解于甲醇中，加入富马酸进行结晶后，用甲醇-乙腈重结晶，得到(S)-2-(3-吡咯烷基)-8H-茚并〔1，2-d〕噻唑富马酸盐。用Daicel化学工业公司生产的CHIRALCEL OD进行高效液相色谱分析(洗脱剂：乙醇/己烷/二乙胺)，结果表明对映体过量为99％。

熔点：190-191℃(乙腈/甲醇)

元素分析(C₁₄H₁₄N₂S·C₄H₄O₄)

C(％) H(％) N(％) S(％)

理论值 60.32 5.06 7.82 8.95

实验值 60.25 5.01 7.63 8.93

质谱(m/z)：242(M⁺)

核磁共振谱(DMSO-d₆，TMS内标)

δ：2.12-2.19(1H，m)，2.38-2.47(1H，m)，3.17-3.23(1H，m)，3.27-3.34(2H，m)，3.61(1H，dd)，3.90-3.97(3H，m)，6.47(2H，s)，7.27(1H，t)，7.37(1H，t)，7.57(1H，d)，7.64(1H，d)实施例62

将实施例61的结晶后的母液用碳酸钙中和后，接着用氯仿提取，用无水硫酸镁干燥。蒸去溶剂，往所得残渣(0.52g)在甲醇中的溶液中加入(+)-O，O’-二苯甲酰基酒石酸·1水合物0.727g，再加入水，滤取析出的结晶，用甲醇-水重结晶4次，得到2-(3-吡咯烷基)-8H-茚并〔1，2-d〕噻唑(+)-二苯甲酰基酒石酸·1水合物0.43g。通过X线衍射，确定该盐为R型。

然后，按与实施例61同样的方法处理，得到(R)-2-(3-吡咯烷基)-8H-茚并〔1，2-d〕噻唑富马酸盐。按与实施例61同样的方法，确认该盐的对映体过量为99％。熔点：191-192℃(乙腈/甲醇)元素分析(C₁₄H₁₄N₂S·C₄H₄O₄)

C(％) H(％) N(％) S(％)

理论值 60.32 5.06 7.82 8.95

实验值 60.14 4.93 7.85 8.76

质谱(m/z)：242(M⁺)

核磁共振谱(DMSO-d₆，TMS内标)

δ：2.10-2.17(1H，m)，2.37-2.45(1H，m)，3.14-3.20(1H，m)，3.24-3.30(2H，m)，3.57(1H，dd)，3.87-3.93(3H，m)，6.47(2H，s)，7.27(1H，t)，7.37(1H，t)，7.57(1H，d)，7.64(1H，d)实施例63

将(5S)-1-氮杂二环〔3.3.0〕辛烷-3-腈的非对映异构体混合物5.10g溶解于4N盐酸-乙酸乙酯100ml中，加入二硫代磷酸O，O-二乙酯7g，室温下搅拌16小时。蒸去溶剂，用乙酸乙酯洗涤残渣，减压下干燥，得到(5S)-1-氮杂二环〔3.3.0〕辛烷-3-硫代甲酰胺。将该产物溶解于异丙醇150ml中，加入2-溴-1-茚酮6.3g、碳酸钙3.7g，加热回流5小时。冷却后，滤去不溶物，蒸去溶剂。将残渣用乙酸乙酯和1N盐酸进行分配，分出水层，用碳酸氢钠中和后，再用氯仿提取。用无水硫酸钠干燥分出的氯仿层，蒸去溶剂，将所得残渣用中压制备性层析柱进行色谱分离，由氯仿-甲醇-氨水(200∶10∶1)洗脱部位得到3-(8H-茚并〔1，2-d〕噻唑-2-基)-1-氮杂二环〔3.3.0〕辛烷的(3R，5S)型化合物(实施例63A)0.32g和(3S，5S)型化合物(实施例63B)0.18g。

将(3R，5S)型化合物(实施例63A)溶解于甲醇中，加入富马酸，溶解后蒸去溶剂，用丙酮结晶，制成富马酸盐。(3S，5S)型化合物(实施例63B)系用石油醚结晶。

按与实施例61中所述的相同方法进行分析，确认(3R，5S)型化合物的对映体过量为96％。

进行同样的分析，确认(3S，5S)型化合物的对映体过量为99％。实施例63A

熔点：155-156℃(丙酮)

〔α〕_D ²⁵-8.00(c＝0.50，甲醇)

元素分析(C₁₇H₁₈N₂S·C₄H₄O₄V·H₂O)

C(％) H(％) N(％) S(％)

理论值 60.56 5.81 6.73 7.70

实验值 60.63 5.74 6.88 7.65

质谱(m/z)：283(M⁺＋1)

核磁共振谱(DMSO-d₆，TMS内标)

δ：1.81-2.15(6H，m)，2.66-2.73(1H，m)，3.11-3.29(3H，m)，3.93(2H，s)，3.96-4.05(1H，m)，4.13-4.20(1H，m)，6.52(2H，s)，7.27(1H，dt)，7.38(1H，t)，7.57(1H，d)，7.64(1H，d)实施例63B

熔点：79-81℃(石油醚)

〔α〕_D ²⁵-8.39(c＝0.50，氯仿)

元素分析(C₁₇H₁₈N₂S·0.1H₂O)

C(％) H(％) N(％) S(％)

理论值 71.84 6.45 9.86 11.28

实验值 71.94 6.64 9.81 10.90

质谱(m/z)：282(M⁺)

核磁共振谱(CDCl₃，TMS内标)

δ：1.42-1.51(1H，m)，1.73-1.92(2H，m)，2.05-2.15(2H，m)，2.32-2.39(1H，m)，2.59-2.64(1H，m)，3.16-3.22(3H，m)，3.66-3.88(4H，m)，7.28(1H，dt)，7.36(1H，t)，7.48(1H，d)，7.76(1H，d)

按与实施例63相同的方法制得下述实施例64-69的化合物。实施例64

(3S，5S)-3-(8H-茚并〔1，2-d〕噻唑-2-基)-1-氮杂二环〔3.3.0〕辛烷·富马酸盐

原料化合物：(5R)-1-氮杂二环〔3.3.0〕辛烷-3-腈、2-溴-1-茚酮。

熔点：157-158℃(丙酮)

〔α〕_D ²⁵＋6.79(c＝0.50，甲醇)

元素分析(C₁₇H₁₈N₂S·C₄H₄O₄·0.5H₂O)

C(％) H(％) N(％) S(％)

理论值 61.90 5.69 6.87 7.87

实验值 62.07 5.52 6.71 7.72

质谱(m/z)：283(M⁺)

核磁共振谱(DMSO-d₆，TMS内标)

δ：1.80-1.84(1H，m)，1.89-2.12(5H，m)，2.65-2.70(1H，m)，3.08-3.24(3H，m)，3.91-4.01(1H，m)，4.10(1H，br)，6.52(2H，s)，7.26(1H，dd)，7.37(1H，t)，7.57(1H，d)，7.64(1H，d)

按与实施例61中所述的相同方法进行分析，确认其对映体过量为99％。实施例65

(3R，5R)-3-(8H-茚并〔1，2-d〕噻唑-2-基)-1-氮杂二环〔3.3.0〕辛烷

原料化合物：(5R)-1-氮杂二环〔3.3.0〕辛烷-3-腈、2-溴-1-茚酮

熔点：80-81℃(石油醚)

〔α〕_D ²⁵＋8.00(c＝0.50，氯仿)

元素分析(C₁₇H₁₈N₂S)

C(％) H(％) N(％) S(％)

理论值 72.30 6.42 9.92 11.35

实验值 72.42 6.47 9.96 11.25

质谱(m/z)：282(M⁺)

核磁共振谱(CDCl₃，TMS内标)

δ：1.43-1.50(1H，m)，1.73-1.82(1H，m)，1.85-1.91(1H，m)，2.06-2.14(2H，m)，2.32-2.83(1H，m)，2.59-2.64(1H，m)，3.17-3.26(3H，m)，3.75-3.88(2H，m)，3.79(2H，s)，7.23(1H，dd)，7.36(1H，t)，7.48(1H，d)，7.76(1H，d)

按与实施例61中所述的相同方法进行分析，确认其对映体过量为99％。实施例66

(3R^*，5S^*)-3-(8H-茚并〔1，2-d〕噻唑-2-基)-1-氮杂二环〔3.3.0〕辛烷·0.5富马酸盐

原料化合物：1-氮杂二环〔3.3.0〕辛烷-3-腈、2-溴-1-茚酮

熔点：123-127℃(丙酮)

质谱(m/z)：283(M⁺＋1)

核磁共振谱(DMSO-d₆，TMS内标)

δ：1.68-2.04(5H，m)，2.55-2.62(1H，m)，2.88-3.09(3H，m)，3.70-4.01(5H，m)，6.47(1H，s)，7.26(1H，t)，7.37(1H，t)，7.57(1H，d)，7.64(1H，d)实施例67

(3R^*，5R^*)-3-(8H-茚并〔1，2-d〕噻唑-2-基)-1-氮杂二环〔3.3.0〕辛烷·富马酸盐

原料化合物：1-氮杂二环〔3.3.0〕辛烷-3-腈、2-溴-1-茚酮

熔点：142-144℃(丙酮)

质谱(m/z)：283(M⁺＋1)

核磁共振谱(DMSO-d₆，TMS内标)

δ：1.64-1.76(2H，m)，1.93-1.99(1H，m)，2.06-2.13(1H，m)，2.18-2.24(1H，m)，2.31-2.38(1H，m)，2.87-2.94(1H，m)，3.28-3.42(3H，m)，3.92(2H，s)，3.98-4.02(1H，m)，4.04-4.12(1H，m)，6.49(2H，s)，7.26(1H，t)，7.37(1H，t)，7.57(1H，d)，7.64(1H，d)实施例68

(3R^*，6S^*)-3-(8H-茚并〔1，2-d〕噻唑-2-基)-1-氮杂二环〔4.4.0〕癸烷

原料化合物：1-氮杂二环〔4.4.0〕癸烷-3-腈、2-溴-1-茚酮

熔点：110-113℃(己烷)

质谱(m/z)：310(M⁺)

核磁共振谱(CDC₃，TMS内标)

δ：1.23-1.36(2H，m)，1.44-1.75(6H，m)，1.81-1.88(2H，m)，2.02-2.11(2H，m)，2.46(1H，dd)，2.80(1H，d)，3.01(1H，d)，3.61(1H，s)，3.78(2H，d)，7.19-7.22(1H，m)，7.35(1H，t)，7.47(1H，d)，7.76(1H，d)实施例69

(3R^*，6R^*)-3-(8H-茚并〔1，2-d〕噻唑-2-基)-1-氮杂二环〔4.4.0〕癸烷

原料化合物：1-氮杂二环〔4.4.0〕癸烷-3-腈、2-溴-1-茚酮

熔点：117℃(石油醚)

元素分析(C₁₉H₂₂N₂S)

C(％) H(％) N(％) S(％)

理论值 73.51 7.14 9.02 10.33

实验值 73.63 7.26 9.05 10.07

质谱(m/z)：311(M⁺＋1)

核磁共振谱(CDC₃，TMS内标)

δ：1.28(2H，m)，1.48(1H，m)，1.61-1.83(7H，m)，2.08-2.13(1H，m)，2.24-2.60(1H，m)，2.34(1H，t)，2.88(1H，d)，3.23(1H，d)，3.40-3.45(1H，m)，3.79(2H，s)，7.22(1H，t)，7.36(1H，t)，7.47(1H，d)，7.78(1H，d)实施例70

往2-〔2-(1-硝基环己基)乙基〕-8H-茚并〔1，2-d〕噻唑910mg在甲醇10ml中的溶液中，依次加入硫酸亚铁·7水合物390mg、还原铁290mg、水30ml、浓硫酸1.5g，加热回流2小时。将反应液注入1N盐酸中，通过乙酸乙酯提取将未反应的原料除去。接着，中和水层，用乙酸乙酯提取。将有机层用水、饱和氯化钠水溶液洗涤，再用无水硫酸镁干燥。减压下蒸去溶剂，得到呈游离碱的黄色的2-〔2-(1-氨基环己基)乙基〕-8H-茚并〔1，2-d〕噻唑120mg。将该碱溶解于乙醇中，加入富马酸进行结晶后，再重结晶，制成富马酸盐。

熔点：162-164℃(乙醇)

元素分析(C₁₈H₂₂N₂S·C₄H₄O₄·0.75H₂O)

C(％) H(％) N(％) S(％)

理论值 61.73 6.48 6.54 7.49

实验值 62.06 6.83 6.42 7.15

质谱(m/z)：299(M⁺＋1)

核磁共振谱(DMSO-d₆，TMS内标)δ：1.20-1.80(10H，m)，2.11(2H，t，J＝8.5Hz)，3.19(2H，t，J＝8.5Hz)，3.91(2H，s)，6.47(2H，s)，7.26(1H，t，J＝7.5Hz)，7.37(1H，t，J＝7.5Hz)，7.56(1H，d，J＝7.5Hz)，7.62(1H，d，J＝7.5Hz)实施例71

将2-〔(哌啶子基羰基)甲基〕-8H-茚并〔1，2-d〕噻唑500mg在10ml四氢呋喃中的溶液，于0℃加入氢化铝锂160mg在10ml四氢呋喃中的悬浮液中，加热回流1.5小时。再冷却至0℃温，加入硫酸钠·10水合物，室温下搅拌30分钟，滤去不溶物后，蒸去溶剂，将所得油状物通过硅胶层析柱色谱(洗脱液∶氯仿/甲醇＝10∶1)进行纯化，得到2-(2-哌啶子基乙基)-8H-茚并〔1，2-d〕噻唑120mg。将该碱溶解于乙醇中，加入富马酸进行结晶后，再重结晶，制成富马酸盐。

熔点：133-135℃(乙醇)

元素分析(C₁₇H₂₀N₂S·C₄H₄O₄·0.5H₂O)

C(％) H(％) N(％) S(％)

理论值 61.59 6.15 6.84 7.83

实验值 61.61 6.00 6.76 7.93

质谱(m/z)：284(M⁺)

核磁共振谱(DMSO-d₆，TMS内标)

δ：1.35-1.70(6H，m)，2.55-2.70(4H，br)，2.88(2H，t，J＝7.0Hz)，3.31(2H，t，J＝7.0Hz)，3.90(2H，s)，6.60(2H，s)，7.25(1H，t，J＝7.5Hz)，7.36(1H，t，J＝7.5Hz)，7.55(1H，d，J＝7.5Hz)，7.62(1H，d，J＝7.5Hz)实施例72

往2-(1-甲基-2-羰基-4-吡咯烷基)-8H-茚并〔1，2-d〕噻唑0.11g在4ml四氢呋喃中的溶液中，加入甲硼烷-四氢呋喃配合物在四氢呋喃中的1M溶液1.6ml，加热回流2小时。将反应液冷却后，加入浓硫酸10ml和甲醇10ml的混合液，加热回流1.5小时。蒸去溶剂，往残渣中加入乙酸乙酯和水，用1N盐酸提取。用碳酸氢钠将水层中和后，用氯仿提取，再用无水硫酸镁干燥。蒸去溶剂，将所得残渣用硅胶层析柱进行色谱分离，从氯仿-甲醇-29％氨水(300∶10∶1)洗脱部分得到2-(1-甲基-3-吡咯烷基)-8H-茚并〔1，2-d〕噻唑。将该碱溶解于甲醇中，加入富马酸，用丙酮进行结晶，制成富马酸盐。

熔点：129-131℃(丙酮)

元素分析(C₁₅H₁₆N₂S·C₄H₄O₄·0.1H₂O)

C(％) H(％) N(％) S(％)

理论值 60.98 5.44 7.49 8.57

实验值 60.80 5.35 7.48 8.30

质谱(m/z)：256(M⁺)

核磁共振谱(DMSO-d₆，TMS内标)

δ：2.09-2.13(1H，m)，2.38-2.47(4H，m)，2.74(1H，q)，2.84-2.92(2H，m)，3.10(1H，t)，3.87-3.93(3H，m)，6.59(2H，s)，7.25(1H，t)，7.36(1H，t)，7.56(1H，d)，7.63(1H，d)实施例73

往2-〔(1-乙氧羰基-4-哌啶基)甲基〕-8H-茚并〔1，2-d〕噻唑0.25g中，加入25％氢溴酸-乙酸溶液10ml，加热回流1小时。将反应液冷却后，加入水，用1N氢氧化钠水溶液和碳酸钾调成碱性后，用氯仿提取。再用无水碳酸钾干燥，蒸去溶剂，得到2-(4-哌啶基甲基)-8H-茚并〔1，2-d〕噻唑0.23g。将该碱溶解于甲醇中，加入富马酸，用乙腈进行结晶后，再用乙腈-甲醇进行重结晶，制成富马酸盐。

熔点：188-189℃(乙腈-甲醇)

元素分析(C₁₆H₁₈N₂S·C₄H₄O₄·0.3H₂O)

C(％) H(％) N(％) S(％)

理论值 61.30 5.81 7.15 8.18

实验值 61.25 5.69 7.11 8.14

质谱(m/z)：270(M⁺)

核磁共振谱(DMSO-d₆，TMS内标)

δ：1.40-1.47(2H，m)，1.82(2H，d)，2.02-2.05(1H，m)，2.81(2H，t)，3.04(2H，d)，3.21(2H，d)，3.91(2H，s)，6.43(2H，s)，7.25(1H，t)，7.36(1H，t)，7.56(1H，d)，7.63(1H，d)实施例74

往2-〔(3-乙酰氨基-1-吡咯烷基)甲基〕萘并〔1，2-d〕噻唑0.11g在5ml乙醇中的溶液中，加入6N盐酸5ml，加热回流1.5小时。将反应液冷却后，加入乙酸乙酯，用1N盐酸提取。将水层用碳酸氢钠中和后，用氯仿提取，再用无水硫酸镁干燥。蒸去溶剂，得到2-〔(3-氨基-1-吡咯烷基)甲基〕萘并〔1，2-d〕噻唑0.05g。将该碱溶解于甲醇中，加入富马酸，用乙酸乙酯进行结晶后，再用乙腈-甲醇进行重结晶，制成富马酸盐。

熔点：188-189℃(乙腈-甲醇)

元素分析(C₁₆H₁₇N₃S·C₄H₄O₄·0.4H₂O)

C(％) H(％) N(％) S(％)

理论值 59.46 5.36 10.40 7.94

实验值 59.29 5.33 10.42 8.12

质谱(m/z)：282(M⁺－1)

核磁共振谱(DMSO-d₆，TMS内标)

δ：1.72-1.80(1H，m)，2.14-2.33(1H，m)，269-2.76(2H，m)，2.89-3.01(2H，m)，3.68-3.73(1H，m)，4.23(2H，dd)，6.43(2H，s)，7.62(1H，t)，7.70(1H，t)，7.93(1H，d)，8.08(1H，d)，8.13(1H，d)，8.64(1H，d)实施例75

将2-(3-哌啶基甲基)-8H-茚并〔1，2-d〕噻唑94mg溶解于甲酸0.13ml和35％甲醛水溶液0.3ml中，于90℃加热14小时。将反应液用水和氯仿稀释，加入碳酸钾，使水层的pH调成8左右。分出有机层，再用氯仿提取水层2次。合并有机层，用饱和氯化钠水溶液洗涤后，再用无水硫酸钠干燥，减压下蒸去溶剂。将残渣通过硅胶层析柱色谱(洗脱溶剂：氯仿-甲醇)进行纯化，得到褐色油状物99mg。将该油状物溶解于乙腈1ml中，加入富马酸40mg，室温下搅拌30分钟后，滤取生成的结晶，得到2-〔(1-甲基-3-哌啶基)甲基〕-8H-茚并〔1，2-d〕噻唑富马酸盐90mg。

熔点：153℃(分解)(乙腈)

元素分析(C₁₇H₂₀N₂S·C₄H₄O₄·0.5H₂O)

C(％) H(％) N(％) S(％)

理论值 61.59 6.15 6.84 7.83

实验值 61.40 5.83 6.65 8.06

质谱(m/z)：285(M⁺＋1)核磁共振谱(DMSO-d₆，TMS内标)

δ：1.08-1.20(1H，m)，1.58-1.80(3H，m)，2.19-2.30(1H，m)，2.32-2.53(5H，m)，3.03-3.15(m，4H)，3.91(s，2H)，6.55(2H，s)，7.23-7.29(1H，m)，7.36(1H，t，J＝7.3Hz)，7.56(1H.d，J＝7.3Hz)，7.65(1H，d，J＝7.3Hz)

按与实施例75相同的方法，制得下述实施例76-79的化合物。实施例76

2-〔(1-甲基-3-吡咯烷基)甲基〕-8H-茚并〔1，2-d〕噻唑富马酸盐

原料化合物：2-(3-吡咯烷基甲基)-8H-茚并〔1，2-d〕噻唑

熔点：142-143℃(丙酮/乙腈)

元素分析(C₁₆H₁₈N₂S·C₄H₄O₄)

C(％) H(％) N(％) S(％)

理论值 62.16 5.74 7.25 8.30

实验值 62.11 5.69 7.22 8.31

质谱(m/z)：271(M⁺＋1)

核磁共振谱(DMSO-d₆，TMS内标)

δ：1.65-1.74(1H，m)，2.06-2.14(1H，m)，2.56(3H，s)，2.74-2.82(2H，m)，2.91-3.03(2H，m)，3.09-3.15(1H，m)，3.19-3.23(2H，m)，3.91(2H，s)，6.52(2H，s)，7.24(1H，t)，7.37(1H，t)，7.56(1H，d)，7.64(1H，d)实施例77

2-〔(1-甲基-2-吡咯烷基)甲基〕-8H-茚并〔1，2-d〕噻唑富马酸盐

原料化合物：2-(2-吡咯烷基甲基)-8H-茚并〔1，2-d〕噻唑

熔点：172℃(分解)(乙腈)

元素分析(C₁₆H₁₈N₂S·C₄H₄O₄·0.2H₂O)

C(％) H(％) N(％) S(％)

理论值 61.58 5.79 7.18 8.22

实验值 61.59 5.69 7.25 8.17

质谱(m/z)：271(M⁺＋1)

核磁共振谱(DMSO-d₆，TMS内标)

δ：1.59-1.77(3H，m)，1.92-1.99(1H，m)，2.44-2.54(4H，m)，2.97-3.05(1H，m)，3.15-3.24(2H，m)，3.48-3.53(1H，m)，3.91.(2H，s)，6.58(2H，s)，7.23-7.27(1H，m)，7.34-7.38(1H，m)，7.56(1H，d，J＝7.3Hz)，7.64(1H，d，J＝7.3Hz)实施例78

2-〔(1-甲基-4-吡咯烷基)甲基〕-8H-茚并〔1，2-d〕噻唑原料化合物：2-(4-吡咯烷基甲基)-8H-茚并〔1，2-d〕噻唑熔点：81-84℃(乙醚/己烷)

质谱(m/z)：284(M⁺)

核磁共振谱(CDCl₃，TMS内标)

δ：1.43(2H，dq)，1.78(2H，d)，1.84(1H，m)，1.94(2H，t)，2.26(3H，s)，2.85(2H，d)，3.02(2H，d)，3.80(2H，s)，7.23(1H，t)，7.37(1H，t)，7.49(1H，d)，7.77(1H，d)实施例79

2-〔2-(1-二甲基氨基环己基)乙基〕-8H-茚并〔1，2-d〕噻唑富马酸盐原料化合物：2-〔2-(1-氨基环己基)乙基〕-8H-茚并〔1，2-d〕噻唑

熔点：196℃(分解)(乙醇)

元素分析(C₂₀H₂₆N₂S·C₄H₄O₄)

C(％) H(％) N(％) S(％)

理论值 65.13 6.83 6.33 7.25

实验值 64.97 6.81 6.17 7.19

质谱(m/z)：327(M⁺＋1)

核磁共振谱(DMSO-d₆，TMS内标)

δ：1.30-1.70(10H，m)，1.94(2H，m)，2.30(6H，s)，3.04(2H，m)，3.90(2H，s)，6.59(2H，s)，7.25(1H，t，J＝8.0Hz)，7.36(1H，t，J＝8.0Hz)，7.55(1H，d，J＝8.0Hz)，7.63(1H，d，J＝8.0Hz)实施例80

将2-(1-甲基-3-吡咯烷基)-8H-茚并〔1，2-d〕噻唑30mg溶解于2ml碘甲烷中，室温下搅拌18小时。减压蒸去溶剂，将所得油状物用乙醚-氯仿-甲醇进行结晶，得到碘化1，1-二甲基-3-(8H-茚并〔1，2-d〕噻唑-2-基)吡咯烷鎓

熔点：195-197℃(乙醚-氯仿-甲醇)

质谱(m/z)：271(M⁺)

核磁共振谱(DMSO-d₆，TMS内标)

δ：2.50-2.57(1H，m)，2.74-2.83(1H，m)，3.23(3H，s)，3.30(3H，s)，3.69-3.81(2H，m)，3.89(1H，dd)，3.96(2H，s)，4.10(1H，dd)，4.39-4.48(1H，m)，7.27-7.31(1H，t)，7.39(1H，t)，7.59(1H，d)，7.64(1H，d)实施例81

往2-(3-吡咯烷基)-8H-茚并〔1，2-d〕噻唑75mg在1.4ml二氯甲烷中的溶液中，加入乙酸0.18ml、丙酮0.045ml和三乙酰氧基氢化硼钠147mg，室温下搅拌2小时。往反应液中加入水和饱和碳酸氢钠水溶液，用氯仿提取，再用无水硫酸镁干燥。蒸去溶剂，将所得残渣通过硅胶层析柱色谱(洗脱溶剂∶氯仿/甲醇/29％氨水＝300∶10∶1)进行纯化，得到2-(1-异丙基-3-吡咯烷基)-8H-茚并〔1，2-d〕噻唑30mg。将该碱溶解于甲醇中，加入富马酸进行结晶，然后再用乙腈-甲醇进行重结晶，制成富马酸盐。

熔点：141-143℃(乙腈-甲醇)

元素分析(C₁₇H₂₀N₂S·C₄H₄O₄·0.4H₂O)

C(％) H(％) N(％) S(％)

理论值 61.87 6.13 6.87 7.87

实验值 61.79 6.08 6.86 7.90

质谱(m/z)：285(M⁺＋1)

核磁共振谱(DMSO-d₆，TMS内标)

δ：1.10-1.13(6H，m)，2.03-2.12(1H，m)，2.34-2.43(1H，m)，2.67-2.70(1H，m)，2.79-2.85(1H，m)，2.89-2.97(2H，m)，3.16-3.21(1H，m)，3.82-3.91(3H，m)，6.58(2H，s)，7.25(1H，t)，7.36(1H，t)，7.57(1H，d)，7.62(1H，d)，13.00(1H，br)实施例82

将2-(叔丁氧羰基氨基)环戊烷硫代甲酰胺0.63g和2-溴-1-茚酮0.54g溶解于50ml异丙醇中，添加碳酸钙0.26g后，加热回流3小时。冷却后，滤去不溶物，蒸去溶剂。将所得残渣进行硅胶层析柱色谱分离，用氯仿-甲醇-29％氨水(100∶10∶1)进行洗脱，并将所得结晶用乙醚进行重结晶，得到2-〔2-(叔丁氧羰基氨基)环戊基〕-8H-茚并〔1，2-d〕噻唑0.11g。

熔点：155-158℃(乙醚)

元素分析(C₂₀H₂₄N₂O₂S)

C(％) H(％) N(％) S(％)

理论值 67.39 6.79 7.86 8.99

实验值 67.61 6.86 7.81 9.05

质谱(m/z)：357(M⁺＋1)

核磁共振谱(CDCl₃，TMS内标)

δ：1.36(9H，s)，1.56-1.65(1H，m)，1.81-1.94(2H，m)，2.03-2.10(1H，m)，2.26-2.36(2H，m)，3.36(1H，br)，3.80(2H，s)，4.08-4.16(1H，m)，7.21-7.26(1H，m)，7.36(1H，t)，7.48(1H，d)，7.75(1H，d)

按与实施例82相同的方法制得下述实施例83的化合物。实施例83

2-〔2-(叔丁氧羰基氨基)环己基〕-8H-茚并〔1，2-d〕噻唑

2-(叔丁氧羰基氨基)环己烷硫代甲酰胺

质谱(m/z)：371(M⁺＋1)

核磁共振谱(CDCl₃，TMS内标)

δ：1.25-2.00(17H，m)，3.57(1H，br)，4.10(1H，m)，7.22-7.24(1H，m)，7.38(1H，t)，7.49(1H，d)，7.76(1H，d)实施例84

将2-〔2-(叔丁氧羰基氨基)环戊基〕-8H-茚并〔1，2-d〕噻唑155mg溶解于6ml乙酸乙酯中，加入4N氯化氢-乙酸乙酯溶液15ml，室温下搅拌1小时。滤取析出的结晶，用乙酸乙酯-甲醇重结晶，得到2-(2-氨基环戊基)-8H-茚并〔1，2-d〕噻唑·2盐酸盐39mg。

熔点：143-146℃(乙酸乙酯-甲醇)

元素分析(C₁₅H₁₆N₂S·2HCl·0.3H₂O)

C(％) H(％) N(％) S(％) Cl(％)

理论值 53.83 5.60 8.37 9.58 21.18

实验值 54.19 5.53 8.48 9.41 20.87

质谱(m/z)：257(M⁺＋1)

核磁共振谱(DMSO-d₆，TMS内标)

δ：1.78-1.99(3H，m)，2.09-2.24(3H，m)，3.81-3.88(2H，m)，3.94(2H，s)，7.26-7.30(1H，m)，7.39(1H，t)，7.59(1H，d)，7.70(1H，s)

按与实施例84相同的方法制得下述实施例85的化合物。实施例85

2-(2-氨基环己基)-8H-茚并〔1，2-d〕噻唑·2盐酸盐

原料化合物：2-〔2-(叔丁氧羰基氨基)环己基-8H-茚并〔1，2-d〕噻唑

熔点：256℃(分解)(乙酸乙酯/甲醇)

质谱(m/z)：271(M⁺＋1)

核磁共振谱(DMSO-d₆，TMS内标)

δ：1.52-2.10(8H，m)，3.68-3.71(2H，m)，3.95(2H，s)，7.28(1H，t)，7.39(1H，t)，7.59(1H，d)，7.74(1H，d)

除上面列举的化合物外，下述化合物(表5，实施例B-1～100)可根据上述制造方法、实施例中记载的方法及其改良法或本领域技术人员公知的制造方法及其改良法进行合成而不需要特别的实验。

顺便提一下，当A环为非对称时，与L¹结合的位置上的键显示在上方，与L²结合的位置上的键显示在下方，另外，当L¹和L²不对称时，与A环结合的位置上的键显示在左边，而与噻唑环结合的位置上的键显示在右边。

Claims

1.由通式(I)表示的噻唑衍生物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体组成的5-HT₃受体激动剂

式中符号的定义如下：A环：可被一个或多个选自卤原子、低级烷基和低级烷氧基的取代基分别取代的下述环：

1)苯环，或

L³：低级亚烷基；L⁴：单键或低级亚烷基；R¹和R²：相同或不同，表示氢原子、低级烷基或氨基保护基；R³：氢原子、低级烷基、桥氧基或可被保护的氨基；R⁴：不存在或表示氢原子、低级烷基、芳烷基或氨基保护基；B环：可分别含有氧原子的下述单环或二环：

1)具有4-16个成环原子的含氮杂环，或

2)含1个不饱和键的具有4-16个成环原子的含氮杂环；D环：具有4-8个成环原子的饱和碳环；

但R中的氮原子可成为伴有取代基的季胺盐。

2.如权利要求1所述的5-HT₃受体激动剂，其特征在于，它是一种消化道运动障碍的预防和/或治疗剂。

3.通式(II)表示的噻唑衍生物或其药学上可接受的盐：式中符号的定义如下：A环：可被一个或多个选自卤原子、低级烷基和低级烷氧基的取代基分别取代的下述环：

1)苯环，或

1)具有4-16个成环原子的含氮杂环，或

但当A环为苯环或吡啶环时，L¹和L²中的一个表示单键，另一个表示具有1-4个碳原子的亚烷基或具有2-5个碳原子的亚链烯基；另外，R中的氮原子可成为伴有取代基的季胺盐。

4.如权利要求3所述的化合物，其特征在于，该化合物由通式(IIa)表示

式中，A环、L³、R¹和R²的定义同上，L^1a和L^2a中的一个表示单键，另一个表示碳原子数1-4个的亚烷基或碳原子数2-5个的亚链烯基。

5.如权利要求3所述的化合物，其特征在于，该化合物由通式(IIb)表示

式中，A环、L^1a、L^2a、L³、B环和R³的定义同上。

6.如权利要求3所述的化合物，其特征在于，该化合物由通式(IIc)表示

式中，A环、L^1a、L^2a、L⁴、B环、R³和R⁴的定义同上。

7.如权利要求3所述的化合物，其特征在于，该化合物由通式(IId)表示式中，A环、L^1a、L^2a、L⁴、D环、R¹和R²的定义同上。

8.如权利要求3所述的化合物，其特征在于，该化合物由通式(IIe)表示式中，L⁴、B环、R³和R⁴的定义同上，A¹环表示可被一个或多个选自卤原子、低级烷基和低级烷氧基的取代基取代的、含一个或多个选自氮原子、氧原子、硫原子的杂原子的5员或6员不饱和杂环，但吡啶环除外。

9.如权利要求4所述的化合物，其特征在于，该化合物由通式(IIIa)表示

式中符号的定义如下：A²环：可被一个或多个选自卤原子、低级烷基和低级烷氧基的取代基取代的苯环；L^2b：碳原子数1-4个的亚烷基；m：1-6的整数；R^1a和R^2b：相同或不同，表示氢原子或低级烷基。但R^1a和R^2b可和邻接的氮原子一起形成苯邻二甲酰亚氨基。

10.如权利要求5所述的化合物，其特征在于，该化合物由通式(IIIb)表示

式中A²环和m的定义同上，其它符号的定义如下：L^2c：碳原子数1-4个的亚烷基或亚乙烯基；R^3a：氢原子、桥氧基或可被酰基保护的氨基；B¹环：可有氧原子的单环或二环的具有4-8个成环原子的含氮饱和杂环。

11.如权利要求6所述的化合物，其特征在于，该化合物由通式(IIIc)表示

式中A²环、L^2b、R^3a和B环的定义同上，其它符号的定义如下：R^4a：不存在，或表示氢原子、低级烷基、芳烷基、低级烷氧羰基、芳烷氧基羰基、芳氧羰基或酰基；n：0或1-6的整数。

12.如权利要求7所述的化合物，其特征在于，该化合物由通式(IIId)表示式中A²环、L^2b、n和D环的定义同上，R^1a和R^2b相同或不同，表示氢原子或低级烷基。

13.如权利要求8所述的化合物，其特征在于，该化合物由通式(IIIe)表示

式中n和B¹环的定义同上，其它符号的定义如下：A³环：含一个或多个选自氮原子、氧原子、硫原子的杂原子的5员或6员不饱和杂环，但吡啶环除外；R^4b：氢原子、低级烷基或芳烷基。

14.如权利要求11所述的化合物，其特征在于，该化合物中的B环为1-氮杂二环〔3.3.0〕辛烷环或1-氮杂二环〔2.2.1〕庚烷环。

15.如权利要求11所述的化合物，其特征在于，该化合物中的B环为吡咯烷环。

16. 2-(3-吡咯烷基)-8H-茚并〔1，2-d〕噻唑

(3R^*，5S^*)-3-(8H-茚并〔1，2-d〕噻唑-2-基)-1-氮杂二环〔3.3.0〕辛烷

2-(3-吡咯烷基甲基)-8H-茚并〔1，2-d〕噻唑

4-(8H-茚并〔1，2-d〕噻唑-2-基)-1-氮杂二环〔2.2.1〕庚烷

(S)-2-(3-吡咯烷基)-8H-茚并〔1，2-d〕噻唑

(3R，5S)-3-(8H-茚并〔1，2-d〕噻唑-2-基)-1-氮杂二环〔3.3.0〕辛烷

(3S，5R)-3-(8H-茚并〔1，2-d〕噻唑-2-基)-1-氮杂二环〔3.3.0〕辛烷

2-(1-甲基-3-吡咯烷基)-8H-茚并〔1，2-d〕噻唑

5-〔(8H-茚并〔1，2-d〕噻唑-2-基)-1-氮杂二环〔3.3.0〕辛烷或它们的药学上可接受的盐。

17.选自(1-苄基-3-吡咯烷)硫代甲酰胺、(1-苄基-吡咯烷基)硫代乙酰胺、1-氮杂二环[2.2.1〕庚烷-4-硫代甲酰胺、1-甲基-2-吡咯烷基-4-硫代甲酰胺和1-氮杂二环[3.3.0〕辛烷-3-硫代甲酰胺之类的硫代甲酰胺衍生物或它们的盐。