DE60025261T2 - Verwendung von 5ht3 antagonisten zur fundusentspannung - Google Patents

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Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung von Verbindungen mit 5HT3-agonistischer Wirkung bei Leiden, an denen eine beeinträchtigte Entspannung des Fundus als Reaktion auf die Aufnahme von Nahrung beteiligt ist, insbesondere Dyspepsie.
  • Dyspepsie wird als Beweglichkeitsstörung beschrieben. Ihre Symptome können durch verzögerte Entleerung des Magens, eine beeinträchtigte Entspannung des Fundus als Reaktion auf die Aufnahme von Nahrung oder durch Überempfindlichkeit gegenüber Entspannung des Magens verursacht werden. Symptome für Dyspepsie sind zum Beispiel Appetitverlust, Völlegefühl, verfrühte Sättigung des Hungergefühls, Übelkeit, Erbrechen, Blähungen und gasförmiges Aufstoßen.
  • Bei der Aufnahme einer Mahlzeit entspannt sich der Fundus, also der proximale Teil des Magens, und übt eine "Reservoir"-Funktion aus. Es wurde gefunden, daß bei Patienten mit beeinträchtigter adaptiver Entspannung des Fundus als Reaktion auf die Aufnahme von Nahrung Dyspepsie-Symptome auftreten. Es wird daher angenommen, daß sich Verbindungen, die eine beeinträchtigte Entspannung des Fundus normalisieren können, für Linderungszwecke bei Patienten, die an diesen Dyspepsie-Symptomen leiden, eignen.
  • Patienten können Dyspepsie-Symptome aufweisen, die aufgrund eines übermäßig kontrahierten Fundus auftreten und so eine verringerte Nachgiebigkeit des Magens und Abnormitäten bezüglich der adaptiven Fundusentspannung verursachen. Die "Dehnbarkeit des Magens" kann als Verhältnis des Magenvolumens zu dem von der Magenwand ausgeübten Druck ausgedrückt werden. Die Dehnbarkeit des Magens betrifft den Magentonus, der auf der Tonuskontraktion von Muskelfasern des proximalen Magens beruht. Dieser proximale Teil des Magens erfüllt dadurch, daß er eine geregelte Tonuskontraktion ausübt (Magentonus), die Reservoir-Funktion des Magens.
  • Außerdem können auch Patienten mit normalem Fundusverhalten eine erhöhte Empfindlichkeit gegenüber der Fundusentspannung aufweisen, was zu ähnlichen Dyspepsie-Symptomen führt.
  • Patienten, die an verfrühter Sättigung des Hungergefühls leiden, können eine normale Mahlzeit nicht fertig verzehren, da sie sich schon satt fühlen, bevor sie diese normale Mahlzeit fertig verzehren können. Üblicherweise tritt beim Magen, wenn ein Proband zu essen beginnt, eine adaptive Entspannung auf, d. h. daß sich der Magen entspannt, um die aufgenommene Nahrung anzunehmen. Ist die Dehnbarkeit des Magens jedoch gestört, so ist solch eine adaptive Entspannung nicht möglich, was zu einer beeinträchtigten Entspannung des Fundus führt.
  • In EP-0,749,966 werden anellierte Thiazolderivate als 5HT3-Agonisten, die sich für die Behandlung von Erkrankungen des Magen-Darm-Trakts eignen, beschrieben. In EP-0,666,263 werden kondensierte Thiazolderivate als 5HT3-Agonisten, die sich für die Behandlung von Magen-Darm-Krankheiten und Geisteskrankheiten eignen, beschrieben. In EP-0,591,026 werden 2-[4-(4-Imidazolyl)piperidino]benzimidazole, die eine Wechselwirkung mit dem 5HT3- und dem 5HT4-Rezeptor eingehen und sich für die Behandlung von Magen-Darm-Krankheiten, Herz-Kreislauf-Krankheiten und Atmungsproblemen eignen, beschrieben. In EP-0,506,545 wird die Verwendung von 4-Amino-1-(2-pyridyl)piperidinen als 5-HT3-Agonisten für die Behandlung und Prophylaxe von serotoninergen Unterfunktionen beschrieben.
  • Unerwarteterweise wurde gefunden, daß Verbindungen mit 5HT3-agonistischer Wirkung auch fundusentspannende Eigenschaften aufweisen, wie dies in dem pharmakologischen Beispiel C.1. nachgewiesen wird.
  • Es wird also die Verwendung einer Verbindung mit 5HT3-agonistischer Wirkung als Medizin, insbesondere die Verwendung einer Verbindung mit 5HT3-agonistischer Wirkung zur Herstellung eines Arzneimittels zur Wiederherstellung einer beeinträchtigten Entspannung des Fundus als Reaktion auf die Aufnahme von Nahrung, bereitgestellt. Es wird sowohl eine prophylaktische als auch eine therapeutische Behandlung ins Auge gefaßt.
  • Angesichts der Verwendungsmöglichkeit der Verbindungen mit 5HT3-agonistischer Wirkung stellt die vorliegende Erfindung folglich auch ein Verfahren zur Behandlung von Warmblütern, darunter auch dem Menschen (im folgenden Text allgemein Patienten genannt), die an einer beeinträchtigten Fundusentspannung als Reaktion auf die Aufnahme von Nahrung leiden, bereit. Es wird daher ein Behandlungsverfahren für Linderungszwecke bei Patienten, die an Leiden wie zum Beispiel Dyspepsie, verfrühter Sättigung des Hungergefühls, Blähungen, Übelkeit, Erbrechen, gasförmigem Aufstoßen und Appetitlosigkeit, die durch eine beeinträchtigte Fundusentspannung als Reaktion auf die Aufnahme von Nahrung verursacht werden, leiden, bereitgestellt, und zwar dadurch, daß man eine wirksame Menge einer 5-HT3-agonistischen Verbindung verabreicht.
  • Bekannte 5HT3-Agonisten sind 5-OH-K(5-Hydroxykynuramin), 2-Methylserotonin, CPBG (1-(m-Chlorphenyl)biguanid), beschrieben von Kilpatrick G.J. et al. in Eur. J. Pharmacol., 182(1), 193 – 197 (1990)), SR 57277A (4-Amino-(6-chlor-2-pyridyl)-1-piperidin-hydrochlorid, beschrieben von Bachy A. et al. in Eur. J. Pharmacol., 237(2-3), 299–309 (1993)) und (R)-N-(1-Azabicyclo [2.2.2]oct-3-yl)-4,7-dihydro-7-oxothieno[3,2-b]pyridin-6-carboxamid-monohydrochlorid, beschrieben in Drugs of the Future, 24(9), 966–968 (1999). Die letztgenannte Verbindung wies eine Affinität für den 5HT3-Rezeptor in der glatten Darmmuskulatur des Hundes von IC50 = 1,3 nM auf.
  • C. Pharmakologische Beispiele
  • C.1. Messung des Magentonus mittels elektronischem Barostat am wachen Hund
  • Der Magentonus kann nicht mit Hilfe von manometrischen Verfahren gemessen werden. Es wurde daher ein elektronischer Barostat verwendet. Dadurch kann das physiologische Muster und die Regulation des Magentonus am wachen Hund und der Einfluß von Testverbindungen auf den Tonus untersucht werden.
  • Der Barostat besteht aus einem Luftinjektionssystem, das mit einem ultradünnen, schlaffen Polyethylenbeutel (Maximalvolumen: ± 700 ml) über einen doppellumigen 14-French-Polyvinylschlauch verbunden ist. Schwankungen des Magentonus wurden durch Aufzeichnung der Veränderung des Luftvolumens in einem bei konstantem Druck gehaltenen intragastrischen Beutel gemessen. Der Barostat hält in dem in den Magen eingeführten schlaffen, mit Luft gefüllten Beutel einen (vorgewählten) konstanten Druck aufrecht, wobei das Luftvolumen in dem Beutel über ein elektronisches Rückkopplungssystem verändert wird.
  • Der Barostat mißt also die motorische Aktivität des Magens (Kontraktion oder Relaxation) als Änderung des intragastrischen Volumens (Abnahme bzw. Zunahme) bei konstantem intragastrischen Druck. Der Barostat besteht aus einem über ein elektronisches Relais mit einem Luftinjektions- und -ansaugsystem verbundenen Dehnungsmesser. Sowohl Dehnungsmesser als auch Injektionssystem sind über einen doppellumigen Polyvinylschlauch mit einem ultradünnen Polyethylenbeutel verbunden. Durch ein Rad im Barostat kann das im intragastrischen Beutel aufrechtzuerhaltende Druckniveau gewählt werden.
  • Weiblichen Beagle-Hunden mit einem Gewicht von 7–17 kg wurde beigebracht, ruhig in Pawlow-Rahmen zu stehen. Den Hunden wurde unter Vollnarkose und aseptischen Bedingungen eine Magenkanüle implantiert. Nach einer Medianlaparotomie wurde in Längsrichtung zwischen der großen Magenkurvatur und der kleinen Magenkurvatur 2 cm oberhalb des Plexus hypogastricus superior ein Einschnitt durch die Magenwand vorgenommen. Die Kanüle wurde mit einer doppelten Tabaksbeutelnaht an der Magenwand befestigt und über eine Stichwunde im linken Quadranten des Hypochondriums nach außen geführt. Die Hunde durften sich zwei Wochen lang erholen.
  • Zu Beginn des Versuchs wurde(n) durch Öffnen der Kanüle jeglicher Magensaft bzw. jegliche Futterreste abgelassen. Falls erforderlich, wird der Magen mit 40 bis 50 ml lauwarmem Wasser gereinigt. Der ultradünne Beutel des Barostats wurde durch die Magenkanüle in den Magenfundus eingebracht. Um ein leichtes Entfalten des intragastrischen Beutels während des Versuchs zu gewährleisten, wird dadurch, daß der Druck auf maximal 14 mmHg (ungefähr 1,87 kPa) erhöht wird, ganz kurz ein Volumen von 150–200 ml eingeblasen. Dieser Vorgang wird zweimal wiederholt.
  • Nach einer Stabilisierungszeit von 60 Minuten bei einem intragastrischen Druck von 6 mmHg (ungefähr 0,81 kPa) wurde die Testverbindung subkutan oder intraduodenal verabreicht. Die Testverbindungen wurden bei SC-Verabreichung von 0,63 mg/kg gescreent (es wurden also Veränderungen des Magenvolumens gemessen). Andere Dosen und Verabreichungsrouten wurden dann getestet, wenn sich eine Testverbindung während des Screenings als wirksam erwies. In Tabelle C-1 ist die mittlere maximale Volumenänderung 1 Stunde nach ID- bzw. SC-Verabreichung der Verbindung (R)-N-(1-Azabicyclo[2.2.2] oct-3-yl)-4,7-dihydro-7-oxothieno[3,2-b]pyridin-6-carboxamid-monohydrochlorid bei Testkonzentrationen von 0,63 mg/kg, 0,16 mg/kg bzw. 0,04 mg/kg zusammengefaßt.
  • Tabelle C-1:
    Figure 00060001

Claims (9)

  1. Verwendung einer Verbindung mit 5HT3-agonistischer Wirkung zur Herstellung eines Arzneimittels zur Wiederherstellung einer beeinträchtigten Entspannung des Fundus als Reaktion auf die Aufnahme von Nahrung.
  2. Verwendung nach Anspruch 1, wobei eine beeinträchtigte Fundusentspannung als Reaktion auf die Aufnahme von Nahrung zu Fundus-Hypertonie führt.
  3. Verwendung nach Anspruch 1, wobei eine beeinträchtigte Fundusentspannung als Reaktion auf die Aufnahme von Nahrung zu Dyspepsie führt.
  4. Verwendung nach Anspruch 1, wobei eine beeinträchtigte Fundusentspannung als Reaktion auf die Aufnahme von Nahrung zu Appetitverlust, Völlegefühl, verfrühter Sättigung des Hungergefühls oder zu Blähungen führt.
  5. Verwendung nach Anspruch 1, wobei eine beeinträchtigte Fundusentspannung als Reaktion auf die Aufnahme von Nahrung zu Appetitlosigkeit führt.
  6. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 5, wobei es sich bei dem 5HT3-Agonisten um 5-Hydroxykynuramin, 2-Methyl-serotonin oder 1-(m-Chlorphenyl)biguanid handelt.
  7. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 5, wobei es sich bei dem 5HT3-Agonisten um 4-Amino-(6-chlor-2-pyridyl)-1-piperidin oder eines seiner Salze handelt.
  8. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 5, wobei es sich bei dem 5HT3-Agonisten um (R)-N-(1-Azabi cyclo[2.2.2]oct-3-yl)-4,7-dihydro-7-oxothieno[3,2-b]pyridin-6-carboxamid oder eines seiner Salze handelt.
  9. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 5, wobei der 5HT3-Agonist einen IC50-Wert von 1,3 nM oder darunter aufweist.
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