JPH0232028A - 鎮咳剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野］ 本発明は、鎮咳剤に関する。

［従来の技術］ オピオイドペプチド例えばメチオニン−及びロイシン−
エンケファリンが発見されてから、これらの物質の類似
体が数多く合成されてきた。この中に、リボコラスキ−
（Ｌｉｐｋｏｓ＋５ｋｉ）ら［′ペプチド（Ｐｅｐｔｉ
ｄｅｓ）　　、旦、６９７−７００　（１９８２）コに
より合成された上記の式（１）で示されるダブル−エン
ケファリン（ビファリン）と呼ばれつる化合物がある。

［発明の概！］ 本発明は、本発明者らが式（１）で示される化合物につ
いて種々検討した結果、この化合物が優れた鎮咳効果を
有することを見いだしたことに基づく。

即ち本発明は式 ％式％（） の化合物又はその製薬上許容しうる塩を含む鎮咳剤に関
する。

本発明に用いられる有効成分である式（１）の化合物は
、メチオニン−及びロイシン−エンケファリンのＣ末端
メチオニン又はロイシン残基がエンケファリン類似体の
第二の活性フラグメントにより置換され、Ｄ−ムｌａ’
−エンケファリン類似体の二つのフラグメントがジアミ
ンにより結合されている。この化合物は、公知のアミノ
酸の合成法により製造することが出来る８例えば、その
一つの方法として、′ペプチド（Ｐｅｐｔｉｄｅｓ）”
、旦。

６９７−７００　（１９８２）に記載されている方法が
ある。この方法では、出発原料としてペンジルオキシ力
ルボニルーＰｈｅ−４−ニトロフェニルを用い、ベンジ
ルオキシカルボニル−Ｐｈｅ−ＮＨ−ＮＨ雪。

（ベンジルオキシカルボニル−Ｐｈａ−Ｎｕ−）　＊、
　　（Ｈｅｒ−Ｐｈｅ−ＮＨ−）　＊、　　（テトラ−
ブチルオキシカルボニル−Ｔｙｒ−Ｄ−＾１ａ−Ｇｌｙ
−Ｐｈｅ−ＮＨ−）　ｘを経て目的とする化合物を得て
いる。得られた式（１）の化合物の塩酸塩の融点は１７
６−１７８℃であり。

［ａ］　”＋　７　、９　（ｃ　１．　ＤＭＦ）　、　
Ｒｆ（１）＝０．８５．８ｆ（ｍ）＝０．７２である。

式（１）の化合物の製薬上許容しうる塩としては、塩酸
塩、硫酸塩、酢酸塩、フマール酸塩、マレイン酸塩など
の無機酸塩、有機酸塩を挙げることが出来る。

本発明の鎮咳剤は１式（１）の化合物又はその製薬上許
容しうる塩と適切な添加物との混合により製造される。

好ましくは、鎮咳剤は単位投与の形であり、そして医薬
品の分野に用いられるように適合さ九た形である。

本発明の鎮咳剤は、任意の経路により投与されるように
処方され、その例は経口、非経口、直腸内１局所などの
投与である。剤型としては１例えば錠剤、カプセル、バ
イアル、粉末、顆粒、トローチ、再溶解されうる粉末又
は液剤例えば溶液又は廃剤の形である。

経口投与に好適なものは、従来の添加物例えば結合剤（
例えばシロップ、アラビアゴム、ゼラチン、ソルビトー
ル、トラガントゴム又はポリビニルピロリドン）　：充
填剤（例えばラクトース、砂糖、とうもろこし澱粉、燐
酸カルシウム、ソルビトール又はグリセリン）　；崩壊
剤（例えば澱粉。

ポリビニルピロリドン、ナトリウム澱粉グリコラート又
は微結晶セルロース）：打錠用滑沢剤（例えばステアリ
ン酸マグネシウム）又は製薬上許容しうる硬化剤（例え
ばナトリウムラウリルサルフェート）を含みうる。

固体の経口投与用剤は、混合、充填、打錠などの従来の
方法により得られる。＃１合の操作を繰り返して、多量
の充填剤を用いる薬剤全体に式（１）の化合物又はその
製薬上許容しうる塩を分布させることができる。鎮咳剤
は、又は例えばもし所望ならば担体又は他の添加物を含
有する消化可能なカプセル例えばゼラチンよりなるカプ
セルの形である。

液体の経口投与用剤は１例えばエマルション。

シロップ又はエリキシルの形であるか、又は使用前に水
又は他の好適な媒体により再溶解されうる乾燥物として
提供される。このような液剤は、従来の添加物１例えば
懸濁剤例えばソルビトール。

シロップ、メチルセルロース、ゼラチン、ヒドロキシメ
チルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ステア
リン酸アルミニウムゲル、水素化食用脂肪；乳化剤例え
ばレシチン、ソルビタンモノオレート、ポリグリセロー
ル又はアラビアゴム：水性又は非水性の媒体（食用油を
含む）例えばアーモンド油１分留ココナツツ油、油状エ
ステル例えばグリセリンのエステル又はプロピレングリ
コールもしくはエタノール、グリセリン、水又は通常の
生理食塩水；保存剤例えばメチル又はプロピルｐ−ヒド
ロキシベンゾエート又はソルビン酸；そしてもし所望な
らば、従来の香味料又は着色剤を含む。

本発明の鎮咳剤は、又非経口経路例えば皮下又は静脈内
経路により投与される。それは、製薬上許容しうる液体
例えば滅菌したしかもパイロジエンのない水又は非経口
的に許容しうる油のような製薬上許容しうる液体又は液
体の混合物中の水性又は非水性の溶液、懸濁液又はエマ
ルション中の注射しうる形に処方される。液体には、静
菌剤。

抗酸化剤又は他の保存剤、バッファー又は溶液を血液と
等強性にする物質、濃化剤又は他の製薬上許容しうる添
加物を含む、このような形は、単位投与の形例えばアン
プル又は使い捨て可能な注射装置又は濃縮物又は七九か
ら適切な投与量が抜きだされる瓶の形などが挙げられる
。又１本発明の鎮咳剤は１通常の製薬方法に従って例え
ば座薬として直腸内投与用に処方されることもできる。

これらの剤型において、もし所望ならば徐放の形にする
こともできる。

本発明の鎮咳剤の投与量は、患者の症状及び投与の頻度
及び経路に依存する。そして、１日１＠以上例えば１日
２，３又は４回投与され、成人に対する１日当たりの全
投与量は、活性成分として通常２〜３００■好ましくは
５〜１００■である。

単位投与物は１式（１）の化合物又はその製薬上許容し
うる塩を２〜２０■含む。

本発明の鎮咳剤の毒性は、下記の実施例に示される実験
中には認められなかった。

［実施例］ 次に１本発明の実施例を示す。

実施例　Ｉ Ｌ１１１Ｊ 実験には、オスのＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙ種ラッ
ト（体重２３０〜３ｓ　ｏ　ｇ）を用いた。

鎮痛作用は、ホット・プレートを用いて評価した。即ち
、５５℃に加熱された銅板上にラットを置き、ラットが
定電を舐める迄待つことにより反応を指標として、薬剤
投与による反応発現までの時間（潜時）の遅延が測定さ
れた。潜時の測定は。

薬剤の投与３０分前そして投与１５−３０及び６０分後
に行われた。全ての薬剤は、腹腔内に投与された。また
、ナロキソンはモルヒネ又は式　（１）の化合物の塩酸
塩（以下Ｄ−Ｅｎｋとする）の投与５分前に腹腔内投与
された。

呼吸の測定は次のようにして行われた。ラットは、α−
クロラロース（７０■／ｋｇ、　ｉ、ρ、）により麻酔
にかけられた。頚部を切開して気管を取り出し、気管カ
ニユーレを、切開された気管の尾側部位に挿入した。呼
吸は、１回換気量及び呼吸数を、ポリグラフに接続され
た呼吸流量計を用いて測定することにより評価した。薬
剤は、大腿静脈に挿入されたカニユーレにより静脈内に
投与された。

咳反射の誘発は次のようになされた。動物は。

α−グロラロース麻酔下背位に固定された。咳反射は、
刺入電極法〔亀井ら、　Ａｒｃｈ、Ｉｎｔ。

Ｐｈａｒｍａｃｏｄｙｎ、、　：ｊ、−ユｊ１．１１７
−１２７　（１９８７）〕により電気刺激によって誘発
された。咳反射を誘発するのに使用される電気刺激の条
件は。

４０Ｈｚの周波数の矩液パルスよりなり、パルスの持続
時間は１量秒であり、電圧は２−４ｖであり。

適用の持続時間は１０秒であった。ラットの胸の運動は
１等尺性トランスジューサーにより測定され、咳反射の
指標として用いた。咳反射を誘発するための電気刺激は
５薬剤投与前に５分間隔で行い、一定の咳反射が得られ
た後、薬剤を投与し。

薬剤の投与５．１０．１５．３０．４５及び６０分後に
なされた。薬剤投与後の刺激のうち、１回の刺激でも咳
反射が生じなかったときは、薬剤は有効とされた。最低
６匹の動物が各薬剤の各投与に用いられた。全ての薬剤
は、腹腔内に投与された。ナロキソンは１モルヒネ又は
Ｄ−Ｅｎｋの投与５分前に腹腔内に投与された。

薬剤は、　Ｄ−Ｅｎｋ、モルヒネ塩酸塩、ナロキソン塩
酸塩を用い、使用直前に生理食塩水に溶解した。

■ １、痛覚域値に対する効果 ホット・プレートテストにおけるコントロール潜時の平
均は、７．０７±０．６２秒であった。

モルヒネ及びＤ−Ｅｎｋの投与後の痛覚域値は、第１図
に示される。　Ｄ−Ｅｎｋは、１０及び２０ｇ／ｋｇの
投与量で投与１５．３０及び６０分後に統計的に有意な
鎮痛作用を生じさせた。　Ｄ−Ｅｎｋのより多い投与量
（２０ｍ／ｋｇ）は、投与６０分後に注射前のコントロ
ールの価を１７７．４％と反応の潜時を増大させ、その
効果はモルヒネ（１０ｗｔ　／　ｋｇ　）のそれの９２
６２％であってモル濃度で換算した場合の効果は凡そ２
倍と、なった、　Ｄ−Ｅｎｋの鎮痛効果は、ナロキソン
（５■／ｋｇ、ｉ、ρ、）の前処置により拮抗された。

２．１回換気量及び呼吸数に対するＤ−Ｅｎｋ及びモル
ヒネの効果 Ｄ−Ｅｎｋ及びモルヒネは、１回換気量（ｙｔ）及び呼
吸数（ＲＦ）を減少させた。これらの効果は、何れかの
薬剤の投与１５分後に最大となった。そのため、投与１
５分後の変化が、呼吸に対する　〇−Ｅｎｋ及びモルヒ
ネの効果を定量するために選ばれた。

ＲＦに対するＤ−Ｅｎｋ及びモルヒネの効果を第２図に
示す、　Ｄ−Ｅｎｋ及びモルヒネは、Ｏ，１〜３０■／
ｋｇの投与量で用量依存的にＲＦを減少させた。

第３図に示されるように、Ｄ−Ｅｎｋ及びモルヒネの静
脈内投与は、　Ｖｔを用量依存的に減少させた。しかし
、　Ｄ−Ｅｎｋにより生ずるＲＦ及びＶｔの減少は１モ
ルヒネにより生ずるそ九らよりも有意に小さかった。

３、咳反射に対するＤ−Ｅｎｋ及びモルヒネの効果咳反
射に対する０−Ｅｎｋ及びモルヒネ（腹腔内投与）の効
果に関する用量反応データを第４１１に示す、　Ｄ−Ｅ
ｎｋ及びモルヒネの５０％鎮咳投与量（Ａｔ［１ＳＯ）
（テストされたラットの５０％で咳反射を抑制するのに
必要な投与量）は、第１表に示すように、それぞれ０．
６３及び０．４８■／ｋｇであった。

な　　　　　　　　し　　　　　　　　　　　　　　　
０．６３　　　　　　０．４８すａキシン１．９２　　
１．５３ （０，４ｍｇ／ｋｇ、　　ｉ、Ｐ、） ＡｔＤＳＧは、用量反応データのプロビット分析により
求めた。ナロキソンは、Ｄ−Ｅｎｋ及びモルヒネの投与
５分前に投与さ九た。

ナロキソンの前処置は、Ｄ−Ｅｎｋ及びモルヒネの用量
反応曲線を右側に平行移動させた（第４図）。

ナロキソン（０、４ｍｇ／ｋｇ、　ｉ、ｐ、）を前処置
されたラットのＤ−Ｅｎｋ及びモルヒネの＾ｔｎｓｏは
、ナロキソンの前処置を受けなかったラットの対応する
＾ｔＤ５Ｇよりもそ九ぞれのケースで３倍高かった。

［効果］ 前述の実施例からも明らかなように１本発明鎮咳剤は、
有力なしかもナロキソン可逆的な鎮咳及び鎮痛効果を有
する０本発明鎮咳剤とモルヒネとは、同じ範囲の鎮咳用
量で活性があり、それらの効力はあまり相違がない、し
かし、注目すべきことは１本発明鎮咳剤の鎮咳及び鎮痛
の効力が１等モル量のモルヒネの七九らの効力よりも約
２倍高いことである。

本発明の鎮咳剤は、ｖｔ及びＲＦを用量依存的に低下さ
ｆ！、　そして、Ｖｔ（１３，６＊／ｋｇ）　及びＲＦ
（ｌｏ、２ｗ／ｋｇ）の低下に関する本発明鎮咳剤のＥ
０５０は１両者とも互いにあまり具ならない、−方１モ
ルヒネも、用量依存的にＶｔ及びＲＦを低下させる。し
かし１モルヒネは、ｖｔを低下させるのよりもＲＦを低
下させる作用がより強力である。　ＲＦ（５，５■／−
）の低下に関するモルヒネのＥ。

５Ｏ１ｔ、　ｉ　（１、６ｇ／ｋｇ）　ノ低下ニ関すル
ＥＤ５０よりも約３倍高い。

上述から分かるように、全身的に投与された本発明鎮咳
剤は１モルヒネに比べて、これら両者をモル濃度で比較
するとき、遥かに大きな鎮咳効果を示す、その上１本発
明鎮咳剤は、モルヒネよりもかなり低い呼吸抑制効果を
有する。それ故１本発明鎮咳剤は、呼吸に対して殆ど作
用を及ぼすことなく顕著な鎮咳効果を示す。

【図面の簡単な説明】

第１図は１モルヒネ及びＤ−Ｅｎｋの投与後の痛覚域値
を示す、第２図は、ＲＦに対するＤ−Ｅｎｋ及びモルヒ
ネの静脈内投与による効果を示す、第３図は、Ｄ−Ｅｎ
ｋ及びモルヒネによる静脈内投与のＶｔに及ぼす効果を
示す、第４１！！ｌは、咳反射に対する　Ｄ−ｆｆｎｋ
及びモルヒネ（腹腔内投与）の効果に関する用量反応デ
ータを示す０図中、零はｔ−スチューデントのテストの
ｐ＜０．０５を示し、宰＊はｐ＜０．０１を示す。 特許出願人　　株式会社　ローマン工業矛 図 矛 旧 斥 一一慢：モＩしＩ：木 ｏ−ｏ：Ｄ−ＥｕＫ オ 十 囚

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 式 （Ｔｙｒ−Ｄ−Ａｌａ−Ｇｌｙ−Ｐｈｅ−ＮＨ）＿２−
   ・・・・（１）の化合物又はその製薬上許容しうる塩を
   含む鎮咳剤。