JPH0363274A - ６，１１―ジヒドロ―５Ｈ―ピリド［２，３―ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン―５―オン及び―チオン並びに該化合物のＡＩＤＳの予防又は治療における使用法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は新規な６．１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２
，３−ｂｌＥ１．５］　ベンゾジアゼピン−５−オン及
び−チオン、該化合物の製造方法、該化合物及びそれに
関連するが公知である化合物のＡＩＤＳの予防又は治療
における使用法、並びに該化合物を含む治療用組成物に
関する。

ヒトの疾患である後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）は
、ヒト免疫不全ウィルス（ＨＩＶ）、特にＨＩＶ−１と
して知られるウィルスが原因である。

他のウィルスと同様に、ＨＩＶ−１の複製には感染する
宿主の細胞の生合成装置が必要である。

このことは、該装置がウィルスの子孫を構成する構造タ
ンパク質を合成することを意味する。これらのタンパク
質は感染ウィルスのウィルス粒子、即ちピリオン内に含
まれる遺伝物質にコードされている。しかしながら、Ｈ
ＩＶはレトロウィルスであるので、その遺伝物質はＲＮ
Ａであり、宿主細胞のゲノム内にあるようなりＮＡでは
ない。従って、ウィルスＲＮＡはまずＤＮＡに転写され
、その後必要なウィルスタンパク質を宿主細胞に生産さ
せるために宿主細胞のゲノム内に組み込まれなければな
らない。

ＲＮＡからＤＮＡへの転写は、感染ピリオン内にＲＮＡ
と共に含まれる逆転写酵素（ＲＴ）を用いて行われる。

逆転写酵素は三つの酵素機能を有する。即ち、ＲＮＡ依
存ＤＮＡポリメラーゼとして、リボヌクレアーゼとして
、そしてＤＮＡ依存ＤＮＡポリメラーゼとして作用する
。まず、ＲＴはＲＮＡ依存ＤＮＡポリメラーゼとして作
用して、ウィルスＲＮＡを鋳型とした一重鎖ＤＮＡを作
る。

次に、ＲＴはリボヌクレアーゼとして作用して、製造さ
れたばかりのＤＮＡをもとのウィルスＲＮＡから遊離さ
せ、もとのＲＮＡを破壊する。最後に、ＲＴはＤＮＡ依
存ＤＮＡポリメラーゼとして作用して、第一のＤＮＡ鎖
を鋳型として用いて、第二の相補的ＤＮＡ鎖を作る。二
つの鎖は、宿主細胞のゲノムの中に見出される型のＤＮ
、Ａである二重鎖ＤＮＡを形成し、インテグラーゼと呼
ばれる別の酵素によって宿主細胞のゲノムに組み込まれ
る。

ＨＩＶ−１の逆転写酵素の酵素機能を抑制する化合物は
、感染した細胞内でのＨＩＶ−１の複製を抑制する。そ
のような化合物は、ヒトのＨＩＶ−１感染の予防及び治
療に有用である。

第一に、本発明は、新規な６．１１−ジヒドロ−５Ｈ−
ピリド［２，３−ｂ］［１，５］　ベンゾジアゼピン−
５−オン及び−チオンに関する。これらはＨＩＶ−１の
ＲＴに対して抑制作用を有する。

第二に、本発明はこれらの新規化合物の製造方法に関す
る。第三に、本発明はＨＩＶ−１ウィルスに曝された又
は感染したヒトに、予防又は治療有効量の上記の新規化
合物を投与することを含むＨＩＶ−１感染の予防又は治
療方法に関する。第四に、本発明は公知の６．１１−ジ
ヒドロ−６，Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，５］　ベ
ンゾジアゼピン−５−オンを投与することを含むＨＩＶ
−１感染の予防又は治療方法に関する。第五及び第六に
、本発明は上記の公知の５−オン類と同様の５−チオン
類、並びにそれらの製造方法に関する。第七に、本発明
は１種類又はそれ以上の新規な５−チオン同族体を投与
することを含むＨＩＶ−１感染の予防又は治療方法に関
する。第八に、本発明は上記の新規及び公知の双方の化
合物を含むＨＩＶ−１感染の予防又は治療方法に適する
薬剤に関する。

本発明の主要な構成の一つは、下記式■で表される６、
１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，５
］　ベンゾジアゼピン−５−オン及び−チオンに関する
。

Ｒ２Ｒ９ （式中、Ｚは酸素原子又は硫黄原子を表し、Ｒ１は水素
原子、炭素原子数ｌないし５のアルキル基若しくはフル
オロアルキル基、シクロプロピル基、炭素原子数３ない
し５のアルケニル基若シ＜はアルキニル基、２−へロー
プロペンー１イル基、アリールメチル基（基中、アリー
ル部分はフェニル基、チエニル基又はフラニル基を表し
、これらは未置換又はメチル基、メトキシ基若しくはハ
ロゲン原子で置換されている）、炭素原子数２ないし３
のアルカノイル基又は炭素原子数２ないし４のアルコキ
シアルキル基若しくはアルキルチオアルキル基を表し、 Ｒ１は炭素原子数１ないし５のアルキル基若しくはフル
オロアルキル基、炭素原子数３ないし５のシクロアルキ
ル基、炭素原子数２ないし５のアルケニル基若しくはア
ルキニル基、炭素原子数２ないし４のアルコキシアルキ
ル基若しくはアルキルチオアルキル基、炭素原子数２な
いし４のアルカノイル基、炭素原子数２ないし５のヒド
ロキシアルキル基、アリールメチル基（基中、アリール
部分はフェニル基、チエニル基又はフラニル基を表し、
これらは未置換又は炭素原子数１ないし３のアルキル基
若しくはアルコキシ基、水酸基若しくはハロゲン原子で
置換されている）、フェニル基（未置換又は炭素原子数
１ないし３のアルキル基若しくはアルコキシ基、ハロゲ
ン原子若しくは水酸基で置換されている）又はアルコキ
シ部分が１ないし５個の炭素原子を有するアルコキシカ
ルボニルメチル基を表し、 Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は各々独立に水素原子又は炭素原子
数１ないし３のアルキル基を表し、ただしこれらの置換
基の少なくとも一つは水素原子を表すか、又は Ｒ”、Ｒ’及びＲ５の一つがブチル基、炭素原子数１な
いし３のアルカノイル基、炭素原子数１ないし４のヒド
ロキシアルキル基、炭素原子数２ないし３のアルコキシ
カルボニル基、アルコキシ部分及びアルキル部分が各々
工ないし２２個の炭素原子を有するアルコキシカルボニ
ルアルキル基、ハロゲン原子、トリハロメチル基、水酸
基、炭素原子数１ないし３のアルコキシ基、炭素原子数
１ないし３のアルキルチオ基、炭素原子数２ないし３の
アルカノイルオキシ基、炭素原子数１ないし３のアルカ
ノイル基ごノ基、炭素原子数１ないし３のアミノアルキ
ル基、アルキル部分が各々１ないし２個の炭素原子を含
むモノ−若しくはジ−アルキルアミノ基、炭素原子数２
ないし３のカルボキシアルキル基、シアノ基、ニトロ基
、カルボキシ基、カルバミル基、アミノ基、アジド基、
又はアルキル部分が各々１ないし２個の炭素原子を有す
るモノ−若しくはジ−アルキルアミノアルキル基を表し
、そして残りの２個の置換基が水素原子又はメチル基を
表すか、又は ２が酸素原子を表すとき、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５の一つが
ｉ　素原子数１ないし３のアルキルスルフィニル基又は
アルキルスルホニル基を表し、ただし残りの２個の置換
基は水素原子又はメチル基を表し、そして Ｒ６、Ｒ？　、Ｒ８及びＲ９は各々水素原子を表すか、
又は Ｒ６、、Ｒ’ｌ　、Ｒ１１及びＲ９の一つは炭素原子数
１ないし４のアルキル基、炭素原子数１ないし３のアル
カノイル基、炭素原子数２ないし３のアルコキシカルボ
ニル基、炭素原子数１ないし４のヒドロキシアルキル基
、アルコキシ部分及びアルキル部分が各々１ないし２個
の炭素原子を有するアルコキシカルボニルアルキル基、
ハロゲン原子、トリハロメチル基、水酸基、炭素原子数
１ないし３のアルコキシ基、炭素原子数１ないし３のア
ルキルチオ基、炭素原子数２ないし３のアルカノイルオ
キシ基、炭素原子数１ないし３のアルカノイル基くノ基
、炭素原子数１ないし３のアミノアルキル基、アルキル
部分が各々工ないし２個の炭素原子を有するモノ−又は
ジ−アルキルアもノ基、炭素原子数２ないし３のカルボ
キシアルキル基、シアノ基、ニトロ基、カルボキシ基、
カルバミル基、アミノ基、アジド基、アルキル部分が各
々工ないし２個の炭素原子を有するモノ−若しくはジ−
アルキルアミノアルキル基を表し、残りの三つの置換基
が水素原子を表すか、又は残りの三つの置換基のうち二
つが水素原子を表し、一つがメチル基、エチル基若しく
はハロゲン原子を表す）さらに、本発明は上記式！中、
２が酸素原子又は硫黄原子を表し、 Ｒ１が水素原子、炭素原子数１ないし４のアルキル基、
炭素原子数２ないし４のアルケニル基若シ＜はアルキニ
ル基、２−ハロプロペン−１−イル基、又は炭素原子数
２ないし３のアルコキシアルキル基若しくはアルキルチ
オアルキル基を表し、Ｒ８が炭素原子数１ないし４のア
ルキル基、炭素原子数３ないし４のシクロアルキル基、
炭素原子数２ないし４のアルケニル基若しくはアルキニ
ル基、炭素原子数２ないし４のアルコキシアルキル基若
しくはアルキルチオアルキル基、炭素原子数２ないし３
のアルカノイル基、炭素原子数２ないし４のヒドロキシ
アルキル基、アリールメチル基（基中、アリール部分は
フェニル基又はチエニル基を表し、これらは未置換又は
メチル基、メトキシ基、水酸基又はハロゲン原子で置換
されていル）、フェニル基（未置換若しくはメチル基、
メトキシ基、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されて
いる）又はアルコキシ部分が１ないし５個の炭素原子を
有するアルコキシカルボニルメチル基を表し、 Ｒ３、Ｒ４及びＲ５が各々独立に水素原子又はメチル基
を表し、ただしこれらの置換基の少なくとも一つが水素
原子を表すか、又はＲ５がエチル基、プロピル基又はブ
チル基を表し、残りの二つの置換基が水素原子を表し、 Ｒ６が水素原子、メチル基又はエチル基を表し、ただし
その場合Ｒ′が水素原子又はメチル基を表し、 Ｒ７が炭素原子数１ないし３のアルキル基、炭素原子数
１ないし３のアルカノイル基、炭素原子数１ないし３の
アルコキシカルボニル基、炭素原子数１ないし３のヒド
ロキシアルキル基、アルコキシ部分及びアルキル部分が
各々１ないし２個の炭素原子を有するアルコキシカルボ
ニルアルキル基、ハロゲン原子、トリフルオロメチル基
、水酸基、炭素原子数１ないし２のアルコキシ基若しく
はアルキルチオ基、アセチルオキシ基、炭素原子数１な
いし２のアルカノイルアミノ基若しくはアミノアルキル
基、シアノ基、ニトロ基、アミノ基又はモノ−若しくは
ジ−メチル若しくは−エチルアミノ基を表し、ただしそ
の場合Ｒａは水素原子を表すか： Ｒ１が炭素原子数工ないし３のアルキル基、炭素原子数
１ないし３のアルカノイル基、炭素原子数工ないし３の
アルコキシカルボニル基、炭素原子数１ないし３のヒド
ロキシアルキル基、アルコキシ部分及びアルキル部分が
各々工ないし３個の炭素原子を有するアルコキシカルボ
ニルアルキル基、ハロゲン原子、トリフルオロメチル基
、水酸基、炭素原子数１ないし２のアルコキシ基若しく
はアルキルチオ基、アセチルオキシ基、炭素原子数１な
いし２のアルカノイルアミノ基若しくはアミノアルキル
基、シアノ基、ニトロ基、アミノ基又はモノ−若しくは
ジ−メチル若しくは−エチルアミノ基を表し、ただしそ
の場合Ｒ？は水素原子を表すか；又は ２が酸素原子を表し、Ｒａが水素原子又はメチル基を表
す場合、Ｒ？はさらに炭素原子数１ないし２のアルキル
スルフィニル基又はアルキルスルホニル基を表してもよ
く、モしてＺが酸素原子を表し、Ｒ７が水素原子又はメ
チル基を表す場合、Ｒ６はさらに炭素原子数１ないし２
のアルキルスルフィニル基又はアルキルスルホニル基を
表してもよく；又は Ｒ７及びＲ８は双方とも水素原子、メチル基又はハロゲ
ン原子を表し、そして Ｒ９が水素原子、又はメチル基を表し、ただしその場合
Ｒｏは水素原子又はメチル基を表す化合物に関する。

本発明はさらに、上記式Ｉ中、２が酸素原子又は硫黄原
子を表し、 Ｒ１が水素原子、炭素原子数１ないし３のアルキル基、
２−ハロ−２−プロペン−１−イル基、又は２ないし３
個の炭素原子を有するアルコキシアルキル基若しくはア
ルキルチオアルキル基を表し、 Ｒ２が炭素原子数１ないし４のアルキル基、炭素原子数
３ないし４のシクロアルキル基、炭素原子数２ないし４
のアルケニル基若しくはアルキニル基、炭素原子数２な
いし３のアルキルオキシアルキル基又はアルキルチオア
ルキル基炭素原子数２ないし３のアルカノイル基、炭素
原子数２ないし４のヒドロキシアルキル基、アリールメ
チル基（基中、アリール部分はフェニル基又はチエニル
基を表し、これらは未置換又はメチル基、メトキシ基又
はハロゲン原子で２１＊されている）又はアルコキシ部
分が１ないし５個の炭素原子を有するアルコキシカルボ
ニルメチル基を表し、Ｒ３〜Ｒ９が下記の表Ａに示した
基を表す化合物に関する。

表　　Ａ Ｒ３Ｒ４Ｒ８Ｒ６Ｒ？　　Ｒ１ ９ 本発明は、さらに好ましくは上記式Ｉ中、Ｚが酸素原子
又は硫黄原子を表し、 Ｒ１が水素原子、炭素原子数１ないし２のアルキル基又
はアリル基を表し、 Ｒｚが炭素原子数２ないし３のアルキル基、シクロプロ
ピル基又はアリル基を表し、そしてＲ″、　Ｒ＊が各々
水素原子を表すか、又はＲ７及びＲ８の双方がメチル基
又は塩素原子を表し、モしてＲ３、Ｒ４、Ｒ５ＳＲ＆及
びＲ９は各々水素原子を表す化合物に関する。

所望により、式Ｉの化合物は、慣用方法により、例えば
式Ｉの化合物を適当な溶媒に溶解し、該溶液を１モル当
量以上の所望の酸で酸性にすることにより、非毒性の薬
理学的に許容性の酸付加塩に転化してもよい０本発明は
、該塩をも含む。塩の形成は、Ｒ３〜Ｒ′のいずれかが
塩基性アミンの基である場合に１．該基のいずれかにお
いて形成するのが好ましい。

式Ｉの化合物と、非毒性で薬理学的に許容されうる酸付
加塩を形成しうる無機酸又は有機酸の例を下記に示す：
塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、硝酸、酒石酸、クエ
ン酸、メタンスルホン酸等。

式Ｉの化合物は、通常１モル当量の酸との酸付加塩を形
成する。

式Ｉの化合物は、公知方法又はそれらの明らかな変法に
より製造することができる。下記の方法Ａ、Ｂ及びＣは
該化合物の製法を説明する。

友史△ 方法Ａにおいては、次式■： （式中、Ｒ１，Ｒ３〜Ｒ９が前記式■で定義した意味を
表すが、Ｒ１は水素原子以外の基である）で表される６
、１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，
５］　ベンゾジアゼピン−５−オンを対応する１１−ア
ルカリ金属化合物に転化し、該アルカリ金属化合物を続
いて次式：％式％（１） （式中、Ｒ２は上記式Ｉで定義した意味と同様の意味を
表すが、水素原子以外の基を表し、そしてＸは適当な脱
離基、例えば塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子、硫酸
の適当な残基、脂肪族若しくは芳香族のスルホン酸エス
テルの残基、又はアシルオキシ基を表す）で表される化
合物と反応させることにより、上記式Ｉ中、Ｚが酸素原
子を表し、Ｒ１及びＲ１の両方が水素原子以外の基を表
す化合物を製造する。

反応は、１−バッチ方法、即ち式■の化合物から得られ
たアルカリ金属塩を反応混合物から単離せずに、同じ反
応容器中で、同じ反応媒体中で、さらに反応させる方法
で行うのが便利である。

一般式■Ｑ化合物のアルカリ金属化合物への転化は、式
■の化合物をリチウムアルキル化合物（例えばｎ−プチ
ルリチルム又は第三ブチルリチウム）と、所望によりテ
トラメチルエチレンシアミンの存在下で、リチウムジア
ルキルアミド（例えば、リチウムジイソプロピルアくド
、リチウムジシクロへキジルアもド及びリチウムイソプ
ロピルシクロヘキシルア名ド）と、リチウム了り−ル（
例えばフェニルリチウム）と、アルカリ金属水酸化物（
例えば、リチウム、ナトリウム又はカリウムの水酸化物
）と、アルカリ金属水素化物（例えばナトリウム又はカ
リウムの水素化物）と、又はアルカリ金属ア果ド（例え
ばナトリウム又はカリウムのアミド）と、又はグリニヤ
ール試薬（例えばヨウ化メチルマグネシウム、臭化エチ
ルマグネシウム又は臭化フェニルマグネシウム）と反応
させることにより行われる。金属化は、不活性有機溶媒
中で、−１０（ｌと反応混合物の沸点との間の温度で行
うのが便利である。金属化にリチウムアルキル、リチウ
ムアリール、リチウムジアルキルアミド又はグリニヤー
ル試薬を使用する場合、好ましい溶媒は、テトラヒドロ
フラン、ジエチルエーテル又はジオキサンのようなエー
テルであり、所望によりヘキサン又はベンゼンのような
脂肪族又は芳香族炭化水素と混合して用いられる。咳操
作ハ、−２０℃と８（ｌの間の温度で実施される。

金属化がアルカリ金属水素化物及びアルカリ金属アミド
を用いて行われるとき、上記の溶媒に加えて、キシレン
、トルエン、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド及
びジメチルスルホキシドを使用することもできる。アル
カリ金属水酸化物を使用する場合は、エタノール、メタ
ノールのようなアルコール、アセトンのような脂肪族ケ
トン、並びにこれらの溶媒と水との混合物を使用するの
も好ましい。

このように得られたアルカリ金属置換６．１１−ジヒド
ロ−５Ｈピリド［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼ
ピン−５−オンを式Ｉの化合物に転化するためには、ア
ルカリ金属化合物の溶液又は懸濁液を、直接、反応生成
物から単離することなく、室温又は温度を上げて、好ま
しくは溶媒又は懸濁液媒体の沸点の温度と化合物■の沸
点の温度の低い方の温度で、式■の化合物と反応させる
。

式■の化合物中に求核性置換基がある場合、１１−位の
窒素以外に、求核性でなく、しかし所望の基が誘導され
うる基を有する式■の中間体を使用する必要がありうる
ことは、当業者には自明である。例えば、Ｒ３〜Ｒ９の
いずれかのアミノ又はモノアルキルアミノ置換基は、好
ましくはＲ３〜Ｒ９のいずれかにニトロ基を有する弐■
の中間体をアルキル化又はアシル化し、続いてニトロ基
を還元し、必要な場合にはアルキル化して最終生成物と
することにより得られる。

友抜旦： 方法Ｂにおいては、次式■： （式中、Ｒ２−Ｒ９が前記の意味を表し、Ａｒが所望に
よりハロゲン原子、メチル基又はメトキシ基で置換され
ていてもよい１または２個の核からなる芳香族又は複素
環式基、例えばフェニル基、４−ブロモフェニル基、ｌ
−ナフチル基又は４−ピリジニル基を表す）で合わされ
る化合物を加水分解することにより、前記式Ｉ中、Ｚが
酸素原子を表し、Ｒ１が水素原子を表す化合物が得られ
る。

加水分解は、水又は低分子量のアルコール、例えばメタ
ノール、エタノール、２−プロパノールの作用により、
所望によりそれらに混和しうるプロトン性又は非プロト
ン性共存溶媒、例えばテトラヒドロフラン、１，４−ジ
オキサン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセドアミ
ド、スルホラン、１，３−ジメチル−２−イミダシリジ
ノンの存在下で、並びに所望によりアルカリ又は酸触媒
の存在下で、０°Ｃと溶媒混合物の沸点との間の温度で
行われる。アルカリ触媒としては、アルカリ金属水酸化
物、例えばリチウム、ナトリウム、カルシウム及びバリ
ウムの水酸化物が適当であることが証明されており、酸
触媒としては、鉱酸、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、
又はメタンスルホン酸又はｐ−）ルエンスルホン酸が好
ましいことが証明されている。

出発物質として使用される式■の６，１１−ジヒドロ−
５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，５］　ベンゾジアゼ
ピン−５−オンは、米国特許３，３１６．２５］号又は
３，３２６．９（１０号に特記されているように、そこ
に記載されている一般的な方法により製造することがで
きる。

弐■の出発物質は、次式： （式中、Ａｒ及びＲ３〜Ｒ９は、弐■で定義したのと同
じ意味を表す）で表される６−アロイル６．１１−ジヒ
ドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，５］　ベンゾ
ジアゼピン−５−オンを対応する１１−アルカリ金属化
合物に転化し、その後、そのようにして得られたアルカ
リ金属化合物を式■の化合物と反応させることにより製
造しうる。

式■の化合物の対応するアルカリ金属化合物への転化は
、式Ｖの化合物を、アルカリ金属水素化物、好ましくは
リチウム水素化物、ナトリウム水素化物又はカリウム水
素化物と反応させることにより行われうる０反応は好ま
しくは温度を上げて、無水テトラヒドロフラン又はジメ
チルホルムアミドのような不活性有機溶媒の存在下で行
われる。

このようにして得られたアルカリ金属で置換された６−
アロイル−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３
−ｂ］［１，５］　ベンゾジアゼピン−５−オンを弐■
の化合物に転化するために、アルカリ金属化合物の溶液
又は懸濁液を直接、即ち単離することなく、室温で又は
温度を上げて、好ましくは溶媒又は弐■の化合物の沸点
の温度で、式■の化合物と反応させる。

式■の出発物質は、式■中、Ｒ’及びＲ２が水素原子を
表す化合物を、好ましくはジメチルホルムアミド中、１
当量の水素化ナトリウムと反応させることによりモノナ
トリウム化合物に転化し、得られたアルカリ金属化合物
を次式： ％式％（） （式中、Ａｒは弐■と同じ意味を表し、Ｈａｌは塩素原
子、臭素原子又はヨウ素原子を表す）で表されるアロイ
ルハライドと反応させることにより得られる。

この方法が、Ｒ２−Ｒ９が容易に加水分解される置換基
である場合、例えばＲｔがアルカノイル基又はＲ３〜Ｒ
ｑのいずれかがアルカノイルアミノ基又はアルコキシカ
ルボニル基である場合には好ましくないことは当業者に
自明である。Ｒｔがアルカノイル基を表すか、Ｒ３−，
Ｒ９のいずれかがアルコキシカルボニル基である場合に
は、例えば上記の方法Ａを使用するのが好ましい　Ｒ１
が水素原子を表す場合には、２当量の塩基を使用しなけ
ればならない。ＲＮＲ９がアルカノイルアミノ基である
場合は、例えば対応するニトロ誘導体の加水分解（及び
続いてのアシル化）を行い、その後ニトロ部分をアミン
に還元し、続いてアシル化して所望の生成物を得るのが
好ましい。

去悲旦： 方法Ｃにおいては、式■中２が酸素原子を表す化合物を
、硫化剤、例えば２，４−ビス（４−メトキシフェニル
）−１，３−ジチア−２，４−ジホスフエタンー２，４
−ジスルフィド、ビス（トリシクロヘキシル錫）スルフ
ィド、ビス（トリｎ−ブチル錫）スルフィド、ビス（ト
リフェニルｍ）スルフィド、ビス（トリメチルシリル）
スルフィド又は五硫化燐と反応させることにより、Ｚが
硫黄原子である式Ｉの化合物を得る。反応は、不活性溶
媒、例えば二硫化炭素、ベンゼン又はトルエン中、室温
又はそれより高い温度、好ましくは反応混合物の沸点以
下の温度で、好ましくは無水条件で行われる。上記の錫
又はシリルスルフィドを用いる場合は、三塩化ホウ素の
ようなルイス酸の存在下で硫化反応を行うのが好ましい
。

式■の化合物、例えば式Ｉ中２が酸素原子を表し、Ｒ３
〜Ｒ９のいずれかがアルカノイル基を表す化合物におい
て、他のカルボニル部分が存在する場合、ケトンカルボ
ニルを硫化反応の前に公知方法、例えば適当な保護基に
より保護し、硫化反応の後に保護基を脱離させて所望の
化合物を得ることが必要であることは、当業者に自明で
ある。

同様に、Ｒ１が例えばアルカノイル基を表す場合は、１
１−位の窒素原子のアシル化の前に硫化反応を行うべき
であることも自明であろう。Ｒ３〜Ｒ９のいずれかの置
換基がニトロ基から誘導されうる場合、例えばアルカノ
イルアミノ基である場合、硫化反応は対応するニトロ誘
導体により行われ、続いて適当な（公知の）還元及び最
終的なアシル化を行って、所望の生成物を得る。

上記の式Ｉの化合物及びそれらの塩は、ＨＩＶ−■の逆
転写酵素に対して抑制作用を有する。適当な投与形態で
投与すると、それらはＡＩＤＳ、ＡＲＣ及びＨＩＶＩ染
により起こる関連疾患の予防及び治療に有用である。従
って、本発明はさらに、ＨＩＶ−１に曝された又は感染
したヒトに、予防又は治療有効量の前記式Ｉの化合物を
投与することを含む１（ＩＶ−１感染の予防又は治療方
法をも含む。

さらに、本発明は、予防又は治療有効量の下記式ＩＡの
６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２゜３−ｂ］［１
，５］ベンゾジアゼピン−５−オン又は下記の群の化合
物の１種類を、ＨＩＶ−１に曝された又は感染したヒト
に投与することを含むＨＩＶ−１感染の予防又は治療方
法にも関する。

量１ （式中：Ｒ１は水素原子、メチル基、エチル基、又はイ
ソブチル基を表し、そして ＸＩ　、）（！　、Ｙｌ及びｙｚは各々水素原子又はメ
チル基を表す）で表される化合物； ａ）　　２，４，６．８−テトラメチル−６−１１−ジ
ヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，５］−ベン
ゾジアゼピン−５−オン； ｂ）　　６−メチル−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピリ
ド［２，３−ｂ］［１，５］−ベンゾジアゼピン−５−
オン； ｃ）６．１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］
［１，５］−ベンゾジアゼピン−５−オン；ｄ）　　６
−エチル−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド（２，３
−ｂ］［１，５］　−ベンゾジアゼピン−５−オン： ｅ）６，８，９ｈリメチル−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ
−ピリド［２，３−ｂ］［１，５］−ベンゾジアゼピン
−５−オン； ｆ）　　６−エチル−８，９−ジメチル−６．１１−ジ
ヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，５］−ベン
ゾジアゼピン−５−オン； ｇ）　　６〜イソブチル−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−
ビリド［２，３−ｂ］［１，５］　　−ベンゾジアゼピ
ン−５−オン；又は ｈ）　　６〜エチル−９−メチル−６，１１−ジヒドロ
−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，５］　−ベンゾジ
アゼピン−５−オン。

上記の式ＩＡの化合物も、ＨＩＶ−１逆転写酵素（ＨＩ
Ｖ−Ｉ　　ＲＴ）を抑制する。

本発明はさらに、上記の式ＩＡの公知化合物の新規な５
−チオン同族体をも含む。これらの５−チオン同族体は
、公知の５−オンから、上記の方法Ｃに記載した硫化反
応を用いて製造することができる。これらの同族体はＨ
ＩＶ−Ｉ　　ＲＴを抑制し、本発明はさらに、予防又は
治療有効量のこれらの５−チオン同族体の１種類以上を
、ＨＩＶ−１に曝された又は感染したヒトに投与するこ
とを含むＨＩＶＩ染を予防又は治療する方法をも含む。

上記の式Ｉ及びＩＡの化合物、及び式ＩＡの化合物の５
−チオン同族体は、１回で、又は複数回に分けて、経口
投与、非経口投与、局所投与で投与される。該化合物の
適する経口投与量は、１日に約１０〜５（１０■の範囲
でありうる。非経口用製剤においては、適当な投与単位
は、該化合物１〜５０■を含んでよく、局所投与におい
ては、有効成分０．０１〜１％を含む製剤が好ましい、
しかしながら、投与量は患者によって異なり、個々の患
者の投与量は、医師の判断によって異なると理解される
べきであり、医師は適正な投与量を定めるための判断材
料として患者の大きさ及び状態、並びに該医薬に対する
患者の反応を考慮するであろう。

式■若しくはＩＡの化合物又は式ｆＡの化合物の５−チ
オン同族体が経口経路で投与される場合、該化合物は、
該化合物を生体適合性医薬用担体材料とともに含む治療
用薬剤の形態で、薬剤として投与されうる。そのような
担体材料は、経口投与に適する不活性の有機又は無機担
体材料でありうる。そのような担体材料の例としては、
水、ゼラチン、タルク、デンプン、ステアリン酸マグネ
シウム、アラビアゴム、植物油、ポリアルキレンゲリコ
ール、石油ゼリー等が挙げられる。治療用薬剤は、慣用
方法により製造され、最終投与形態は固体投与形態、例
えば錠剤、糖衣錠、カプセル剤等、又は液体投与形態、
例えば、溶液、懸濁液、乳濁液等でありうる。治療用薬
剤には、慣用の製剤処理、例えば消毒が行われる。さら
に、治療用薬剤は、慣用の助剤、例えば防腐剤、安定剤
、乳化剤、香改良剤、湿潤剤、緩衝剤、浸透圧を変化さ
せるための種々の塩等を含みうる。使用しうる固体担体
材料には、例えばデンプン、ラクトース、マンニトール
、メチルセルロース、微結晶セルロース、タルク、シリ
カ、二塩基性リン酸カルシウム及び高分子量ポリマー、
例えばポリエチレングリコールも含まれる。

非経口用には、式■又は式ＩＡの化合物、又は式ＩＡの
化合物の５−チオン同族体は、水溶液又は非水溶液とし
て、又は薬理学的に許容されうる油又は液体混合物中の
懸濁液又は乳濁液として投与するのが好ましく、これら
は抗バクテリア剤、酸化防止剤、防腐剤、緩衝剤又は溶
液を血液と等張にするための他の溶質、増粘剤、沈澱防
止剤又は他の薬理学的に許容されうる担体を含みうる。

このタイプの添加剤には、例えば酒石酸塩、クエン酸塩
及び酢酸塩緩衝液、エタノール、プロピレングリコール
、ポリエチレングリコール、錯体形成剤（例えばＥＤＴ
Ａ）　、酸化防止剤（例えば重亜硫酸ナトリウム、メタ
重亜硫酸ナトリウム及びアスコルビン酸）、粘度調整の
ための高分子量ポリマー（例えば液体ポリエチレンオキ
シド）、及びソルビトール無水物のポリエチレン誘導体
が含まれる。必要な場合には防腐剤、例えば安息香酸、
メチル若しくはプロピルパラベン、塩化ベンザルコニウ
ム及び他の４級アンモニウム化合物を添加してもよい。

式１及びＩＡの化合物並びに式ＩＡの化合物の５−チオ
ン同族体は、水性溶剤中に本発明の化合物に加えて、適
当な緩衝剤、持続性調整剤、抗微生物剤、酸化防止剤及
び粘度増加剤を含みうる吸入用溶液として投与すること
もできる。粘度増加に使用される添加剤の例は、ポリビ
ニルアルコール、セルロース誘導体、゛ポリビニルピロ
リドン、ポリソルベート又はグリセリンである。使用さ
れる抗微生物剤には、塩化ペンザコニルム、チメロサル
、クロロブタノール又はフェニルエチルアルコールが含
まれうる。

さらに、式Ｉ及びＩＡの化合物並びに式ＩＡの化合物の
５−チオン同族体は、座薬として投与することもできる
。

前記のように、上記の式Ｉ及びＩＡの化合物並びに式Ｉ
Ａの化合物の５−チオン同族体は、ＨＩＶ−Ｉ　　ＲＴ
の酵素活性を抑制する。これらの化合物を試験すること
により、下記に示すように、これらがＨＩＶ−Ｉ　　Ｒ
ＴのＲＮＡ依存ＤＮＡポリメラーゼ活性を抑制すること
がわかる。ここに記載されていない他の試験により、こ
れらが、ＨＩＶ−Ｉ　　ＲＴのＤＮＡ依存ＤＮＡポリメ
ラーゼ活性をも抑制すると信じられている。

下記の逆転写酵素（ＲＴ）分析を用いて、化合物のＨＩ
Ｖ−Ｉ　　ＲＴ（７）ＲＮＡ依存ＤＮＡポリメラーゼ活
性の抑制作用を試験しうる。下記の実施例に記載した式
■の特定の化合物を試験した。本試験の結果を第１表に
示す。上記の式ＩＡの化合物も試験した。この試験の結
果を下記の第■表に示す。

”−（ＲＴ 分析理論： ヒト免疫不全ウィルス（ＨＩＶ−１）がコードする酵素
に、ＲＮＡの鋳型からＤＮＡを転写するので、逆転写酵
素（１）と呼ばれている酵素がある。

この活性は、文献に記載され、逆転写酵素が、台底の鋳
型〔オリゴｄ　（Ｇ）で始まるポリｒ（Ｃ））を使用し
て、基質として”Ｈ−ｄＧＴＰを用いて、放射線標識さ
れた酸沈澱性ＤＮＡ鎖を合成する転写を行うことができ
るという観点に基づいている無細胞酵素分析（２）によ
り定量的に測定されうる。

材料： ａ）酵素の製造 ヒト免疫不全ウィル７、　（ＨＩＶ−１）　（１）のＬ
ＡＶ種からの逆転写酵素を、発現ベクターｐｌＢ２）　
（４１のＩａｃプロモーターの制御下にあるＤＮＡクロ
ーンｐＢＲＴｐ　ｒ　ｔ　１　＋（２１を発現する菌種
ＪＭ１０９（３）から単離した。陽性選択（ｐｏｓｉｔ
ｉｖｅｓｅｌｅｃｔｉｏｎ）のための１（１０μｇ／ｄ
のアンピシリンを加えた２ＸＹＴ培地（３７℃、２２５
ｒｐｍ）（５）中で一晩培養した培養物を、１：４ｏの
希釈率で、ｌＯμｇ／−のチアミン、０．５％のカザミ
ノ酸及び５０μｇ／ｙｄのアンピシリン（５）を加えた
Ｍ９培地に接種する。培養物を０Ｄ５４０が０゜３〜０
、４になるまで培養する（３７℃、２２５ｒｐｍ）。

レプレッサーインヒビターＩＰＴＧ（イソプロピルｂ−
Ｄ−チオガラクトピラノシド）を０．５ｍＭ添加し、混
合物をさらに２時間培養する。バクテリアをペレット化
し、５０ｍＭのＴｒｉｓ、０．６ｍＭのＥＤＴＡ、０．
３７５ＭのＮａＣ１緩衝液中に再懸濁し、氷上で３０分
間リゾチーム（１■／ｄ）を添加することによりダイジ
ェストする。細胞４０．２％のＮＰ−４Ｑを添加するこ
とにより溶解させ、ＩＭのＮａＣｌ中に移す。

不溶のデブリス（ｄｅｂｒｉｓ）を遠心分離により除去
した後、タンパク賞を３容量の硫酸アンモニウムの飽和
水溶液を添加することにより沈澱させる。

酵素をペレット化し、ＲＴ緩衝液（５０ｍＭのＴｒｌｓ
　　ｐＨ７，５＋　　１ｍＭのＥＤＴＡ、５ｍＭのＤＴ
Ｔ、０．１％のＮＰ−４０，０，１ＭのＮａ　Ｃ１゜及
び５０％のグリセロール）中に再懸濁し、さらに使用す
るために一７０℃で貯蔵する。

ｂ）２倍希釈した菌反応混合物の組成 四成果　　　　　　　　　　主像並立粗生濃度１ＭのＴ
ｒｙｓ　　ｐＨ７，４１（１０ｍＭＩＭのジチオトレイ
トール　　　　　４０ｍＭＩＭのＮａＣ１１２０ｍＭ １％のノニデソトＰ　−４（１０，１％ＩＭのＭｇＣｌ
　　　　　　　　　　　　４ｍＭ〔ポリｒ（Ｃ）／オリ
ゴｄ（Ｇ））　　（５：１）　　　２μｇｉｒｄ’ＩＩ
−ｄＧＴＰ（８１μＭ）　　　　　　　　　　　０．６
μ阿丑ｎ汰： ２倍希釈した菌反応混合物を分取し、−２０℃で貯蔵す
る。該混合物は安定であり、各分析で使用するために溶
解される。この酵素分析は、９６大のマイクロタイター
プレートシステムに適用されており、文献に記載されて
いる（６）。Ｔｒｉｓ緩衝液（５０ｍＭ、ｐＨ７，４）
　、ビークル（溶媒で化合物希釈に合うように希釈する
）、又はビークル中の化合物を、９６六マイクロタイタ
ープレート（１０μｌ／穴；３穴／化合物）中に分配す
る。

ＨＩＶのＲＴ酵素を５０ｍＭのＴｒｌｓｐ）１７．４中
に溶解し、希釈して、１５μｌの希釈した酵素がｏ、ｏ
ｏｉユニット（１ユニツトは２５℃で１分合たり基質１
μＭを形質転換しうる酵素量である）を含み、穴−つに
１５μｉが分配されるようにする。マイクロタイタープ
レートの最初の三つの穴に２０μｌの０．１２〜０．５
　ＭのＥＤＴＡを添加する。ＥＤＴＡは存在するｙｌ　
ｇ！−にキレート化し、逆転写を妨げる。このグループ
はバックグラウンドとして全ての他のグループから抜き
取られる試料のために使用される。２５μｌの２倍希釈
反応混合物を全ての穴に入れ、分析物を室温で６０分間
イイキュベートする。分析は各穴内でビロリン酸ナトリ
ウム（ＩＷ／Ｖ％）中のトリクロロ酢酸（ＴＣＡ）（Ｌ
ｏｗ／ｖ％＞５０μｍ２を用いてＤＮＡを沈澱させるこ
とにより終了する。マイクロタイタープレートを４℃で
１５分間インキュベートし、沈澱を　３０ガラスフアイ
バーペーパー（Ｓｃｈｌｅｉｃｈｅｒ　＆　５ｃｈｕｅ
ｌｌ）上にスカトロン半自動ハーヴエスター（Ｓｋａｔ
ｒｏｎ　ｓｅｍｉ−ａｕｔｏｍａｔｉｃｈａｒｖｅｓｔ
ｅｒ）を用いて固定する。その後、フィルターをさらに
、ビロリン酸ナトリウム（１％）を含むＴＣＡ　（５％
）で洗浄し、水性エタノール（７０％）で濯ぎ、乾燥し
、その後シンチレーションバイアル（６）に移す。各バ
イアルには、２−のシンチレーションカクテルが入れら
れ、ベックマンベータカウンター中で計数される。抑制
率（％）は下記式により計算される： 参考文献： １、　Ｂｅｎｎ、　Ｓ、、ｅｔ　ａｌ、、５ＣＩＥＮＣ
Ｅ　２３０：９４９，１９８５２、　Ｐａｒｍｅｒｉｅ
Ｊ、Ｇ、　ｅｔ　ａｌ、、５ｃＩｔ！ＮＣＥ　２３６：
３０６，１９８７３、　Ｙａｎｉｓｃｈ−Ｐｅｒｒｏｎ
、　Ｃ，＋Ｖｉｅｒａ、　Ｊ、、ａｎｄ　ＨｅｓｓＳｎ
ｇ＊Ｊ、、ＧＥＮＥ　３３：１０３，１９８５４、　Ｉ
ｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ　Ｂｔｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇ
ｉｅｓ、　Ｉｎｃ、、Ｎｅｗｌｌａｖｅｎ、ＣＴ　０６
５３５ ５、　Ｍａｎｔａｔｉｓ、Ｔ、Ｆｒ１ｔｓｃｈ、Ｅ、Ｆ
、、ａｎｄ　Ｊ、Ｓａｍｂｒｏｏｋ。

ｅｄｓ、ＭＯＬＥｃＵＬＡＲＣＬＯＮＩＮＧ：Ａ　　Ｌ
ＡＢＯＲＡＴＯＲＹ　　ＭＡＮＬＩＡＬ。

Ｃｏ１ｄ　Ｓｐｒｉｎｇ　Ｈａｒｂｏｒ　Ｌａｂｏｒａ
ｔｏｒｙ、　１９８２６、５ｐｉｒａ、　Ｔ、、ｅｔ、
ａｌ、Ｊ、Ｃｌ１ｎｉｃａｌ　Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌｏｇ
Ｖ＋２５：９７．１９８７ Ｒ７分析に有効な化合物が、生体系においてもＨｒ　Ｖ
−１複製を抑制しうる能力を有することを確認するため
に、式■の化合物のいくつかを、下記に示すヒトＴ細胞
培養分析により試験する。

ヒ　　Ｔ　　　　！ 分析理論ニシンジチア（ｓ３＋ｎｃｙｔｉａ）の形成は
、ＨＩＶ−１が感染したＣＤ４＋Ｔ細胞のｉｎ　ｖＨｒ
ｏ培養物の特徴である。この分析において、Ｔ細胞を複
製抑制化合物だと推定される化合物で処理し、その後、
ＨＩ　Ｖ−１を感染させる。培養後、培養物にシンジチ
アが形成されているか調べる。

分析方法：Ｃ８１６６と命名される標的細胞は、Ｔ細胞
起源のヒトリンパ球細胞のサブクローンであり、９６大
の平底プレート上で、ＲＰＭ１１６４０（＋１０％ウシ
胎児血清）培地１（１０μｌ当たり５Ｘ１０’の初期濃
度にされる。これに、試験化合物の選択された量を、Ｄ
ＭＳＯに溶解したものを含有させる。２４時間後、５Ｏ
−１（１０ＴＣＩ　Ｄ、。・３（試験培養物の５０％に
感染の効果が現れる量）のＨＩＶ−１（２）（７）ＨＴ
ＬＶ−ＩＢ株を各々の培地に接種する。対照用の培地に
は、化合物又はウィルスのいずれかのみを入れる。ウィ
ルスの接種から４日後に、培養液のウィルス誘導巨大細
胞シンジチアの数及び分散を観察する。

試験化合物の抑制率（％）を対照値と比較することによ
り決定する。ウィルス複製の有無を、実験グループから
無細胞培養液をハーベストして、３日後に第二〇Ｔ細胞
培養中のシンジチア形成の誘導による感染プロゲニーの
有無を調べることにより確認する。

参考文献： （１１Ｍ、Ｓｏｍａｓｕｎｄａｒａｎ　ａｎｄ　）１．
Ｌ、Ｒｏｂｉｎｓｏｎ、５ｃｉｅｎｃｅ２４２、１５５
４　（１９８８） （２）　　Ｇ、Ｍ、Ｓｈａｗ、Ｒ，Ｈ，Ｈａｈｔ＋＋Ｓ
Ｊ、Ａｒｙａ、Ｊ、Ｅ、　Ｇｒｏｏｐｎ＋ａｎ。

Ｒ，Ｃ，Ｇａ１ｌｏ　ａｎｄ　Ｆ、　Ｗｏｎｇ−３ｔａ
ａｌ、５ｃｉｅｎｃｅ　　２２６＋１１６５（１９８４
） 上記化合物の酵素抑制活性の特性を評価するために、い
くつかを、それ自体公知の分析方法を用い、Ｆｅ１ｉｎ
ｅ　Ｌｅｕｋｅｍｉａ　Ｖｉｒｕｓ−誘導逆転写酵素及
びウシ胸腺誘導ＤＮＡのα−ポリメラーゼを抑制する能
力について試験した。試験された化合物にはこれらの酵
素に対する抑制作用を有するものは見出されなかった。

これらの結果は、本発明により提供される化合物の酵素
抑制活性は、むしろＨ１■のＲＴに対して特異的である
といえることを示す。

本発明により提供される化合物の細胞毒性を大まかに調
べるために、いくつかの化合物を下記のＭＴＴ細胞毒性
分析により試験する。該試験の結果を下記の第■表に報
告する。比較的高いＥＣｓ。

を有する化合物が好ましい。

のＭＴＴノ 分析理論： ＭＴＴ　（３−（４，５−ジメチルチアゾール−２−イ
ル）−２，５−ジフェニルテトラゾリウムブロマイド〕
分析は、非常に強い青色に着色する結果となる、代謝活
性細胞によるテトラゾリウムブロマイドの開裂を基礎と
するものである。この分析は文献に記載されているもの
であるが（１）、ここに報告された試験目的のために最
適のものとされる。

分析方法： Ｈ９細胞系（２）、即ち１０％のウシ胎児血清を添加し
たＲＰＭ１１６４０中で培養された、樹立ヒトリンパ球
懸濁細胞系を、分析における標的細胞系として使用する
。細胞（１（１０μｌ）をマイクロタイタープレートの
穴に、種々の濃度のインヒビターの存在下で、１１１１
当たり１０’個の細胞の濃度で入れる。細胞を３７℃で
、高温化したＣ　Ｏｔインキエベータ中で培養する。５
日後、２０μｌのＭＴＴ　（ＲＰＭＩ　１６４０中５■
／ｌｌ１１であり、音波処理を行い、０．２μｍの濾過
を行い、４℃で保存したもの〉を多穴に添加する。さら
に３７℃で４時間培養を行った後、６０μｌのＴｒｉｔ
ｏｎ−Ｘを多穴に添加し、結晶を溶解するために完全に
混合する。無水エタノール（５μｌ）を多穴に添加し、
得られた混合物を６０℃で３０分間培養し、プレートリ
ーダー（Ｄｙｎａｔｅｃｈ）を用いて、５７０ｎｍの波
長で直ちに読みとる。

この分析のデータを用いて非線形回帰分析を行い、ＥＣ
，。、即ち非毒性濃度の最高値を得る。

参考文献： （１１Ｍｏｓ＊ａｎｎ、Ｔｉｍ、Ｊ、Ｉｓ＋５ｕｎｏ１
．Ｍｅｔｈｏｄｓ＋６５：５５＋１９８３（２）　　Ｊ
ａｃｏｂｓ、Ｊ、Ｐ、、Ｊ、Ｎａｔｌ、Ｃａｎｃｅｒ　
Ｉｎ５ｔ、、３４：２３１゜９６５ 第■表 ３７ ７ ２ ９ ４ ６ ０ ５ ２ ８ ８ ９ １ ５ ９ ４ ９ ＮＴ ８０μＭ ＮＴ ４９μＭ ５０μＭ ＮＴ ３７μＭ ４μＭ ＮＴ ８ ＮＴ １８　　２９ １９　　９０ ２０　　６９ ２１　　９６ ２２　　１（１０ ２３　　１（１０ ２４　　１（１０ ２５　　７３ ２６　　８１ ２７　　６４ ２８　　６５ ２９　　９９ ３０　　９４ ３１　　９２ ３２　　５］ ３３　　９７ ３４　　８５ 注：ＮＴ−未試験 第■表 ａ　　　　　　５Ｈ ｂ　　　　　　４３ ｃ　　　　　　２２ ｄ　　　　　　６９ ｅ　　　　　　６５ ｆ　　　　　　９５ ｇ　　　　　３３ ｈ　　　　　　７８ 下記の実施例により、本発明をさらに詳細に説明する。

これにより当該技術分野の技術者は本発明を完全に理解
しうるであろう、しかしながら、本発明は実施例に挙げ
た特定の記載に限定されるべきではない。

ド　２　３−ｂ　　［１５］　ベンゾジアゼピン−５−
オン ａ）　　６−ベンゾイル−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−
ピリド［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン−５
−オン ジメチルホルムアミド２０Ｏｄ中の６．１１−ジヒドロ
−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼ
ピン−５−オン１４．８ｇ（０，０７モル）の懸濁液を
１２０℃に加熱し、完全に溶解した後、８０℃冷却し、
これに、鉱物油中の水素化ナトリウムの８０％の分散液
２．２ｇ（０，０７４モル）を添加した。その後、混合
物を６０℃で４５分間攪拌し、ベンゾイルクロライド８
．６ｍｅ（０，０７５モル）を滴下し、得られた反応混
合物を同じ温度でさらに１５分間攪拌した。混合物を室
温に冷却し、２時間攪拌した後、−晩装置した。生成し
た主に出発材料からなる沈澱を濾去した。その後、濾液
を減圧下で蒸発させ、残渣を１（１０ｄの水及び１（１
０１ｄのジクロロメタンと混合し、再び濾過した。有機
層を分離し、減圧下で蒸発させた。

油状の残渣をクロロホルム／酢酸エチルの１／１（Ｖ／
Ｖ）の混合物から再結晶すると、わずかに黄色を帯びた
結晶（融点１９８〜２０１°Ｃ）が得られ、これは６−
ベンゾイル−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，
３−ｂ］［１，５］　ベンゾジアゼピン−５−オンとし
て同定された。収量は３．５ｇ（理論量の１６％）であ
った。

ｂ）６−ベンゾイル−６，１１−ジヒドロ−１１−メチ
ル−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾジア
ゼピン−５−オン 工程ａ）で得られた生成物１２．６７　ｇ　（０，０６
モル）を無水のジメチルホルムアごド１９０ｄに溶解し
、得られた溶液を鉱物油中の水素化ナトリウムの８０％
分散液１．９５　ｇ　（０，０６５モル）と混合した。

これにより、水素が発生し、混合物は赤色になり、わず
かに温まる。混合物を室温で１５分間攪拌し、その後１
０°Ｃに冷却し、ヨウ化メチル４．３８ｄ（０，０７モ
ル）と混合し、その後室温でさらに４５分間攪拌した。

溶媒を減圧下で蒸発させることにより除去した。残渣を
水洗し、熱エタノールに溶解し、得られた溶液を活性炭
で処理し、熱時濾過した。濾液を室温で数時間放置し、
得られた沈澱を吸引濾過した。生成物は１８１〜１８３
°Ｃの融点を有し、６−ベンゾイル−６゜１１−ジヒド
ロ−１１−メチル−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，
５］　ベンゾジアゼピン−５−オンとして同定された。

収量は１２．５４ｇであった（理論量の６３％）。

ｃ）６．１１−ジヒドロ−１１−メチル−５Ｈピリド［
２，３−ｂ］［１，５］　ベンゾジアゼピン５−オン 工程すで得られた生成物９．４　ｇ　（０，０２８５モ
ル）、エタノール１５０ｄ及び濃塩酸５ｍの混合物を攪
拌しながら５時間還流させた。生じた透明な黄色を帯び
た溶液を一晩放置した。得られた沈澱を濾過により集め
、希釈されたアンモニア水溶液で完全に洗浄した。生成
物を一晩室温で窒素を流しながら乾燥し、その後、ｎ−
プロパノールから再結晶した。無色の生成物は２３５〜
２３７°Ｃの融点を有し、６，１１−ジヒドロ−１１−
メチル−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，５］　ベン
ゾジアゼピン−５−オンとして同定された。収量は３．
３ｇ（理論量の５］％）であった。

窒素雰囲気下で、６，１１−ジヒドロ−６−メチル−５
Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，５］　ベンゾジアゼピ
ン−５−オン７、９０　ｇ　（０，０３５モル〉を無水
ジメチルホルムア稟ド７９ｄに懸濁した。この懸濁液に
、水素化ナトリウム１．２５　ｇ　（０，０５２モル）
を少量ずつ１０分間以内に添加した。温度は水素の発生
を伴って６０℃に上昇した。同じ温度でさらに４５分間
攪拌を続けた。その後、バッチを室温に放冷した。ヨウ
化エチル（３，３８ａ＋ｊ！；６、５３４　ｇ、０．０
４１９モル）を約１０分間以内に滴下した。バッチをさ
らに１５分間室温で攪拌した。この時間の経過後は、薄
層クロマトグラフィーによって反応混合物中に出発材料
が認められることはなかった。

残存する水素化ナトリウムを分解するために、メタノー
ル１＃！ｇを添加した０反応部合物を減圧下で蒸発させ
、残渣を１（１０ｄのクロロホルムと１（１０Ｗ１１の
水とに分散させ、赤色の有機層を硫酸ナトリウムで乾燥
し、１ｇの活性炭を混ぜ入れ、バッチを濾過し、濾液を
蒸発乾固した。得られた高粘性の赤色の油状物質を、溶
離剤として容量比が１／１　（ｖ／ｖ）であるクロロホ
ルム／酢酸エチルを用いて、シリカゲルのカラムクロマ
トグラフィー（０，２〜０．５ｍｍ＋）により精製した
。適当な百分を蒸発させることにより、７．０ｇのわず
かに赤色の生成物を得、これをシクロヘキサンから再結
晶し、５ｇの６，１１−ジヒドロ−１１−エチル−６−
メチル−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１゜５］　ベン
ゾジアゼピン−５−オンを融点１０６〜１１１°Ｃの無
色結晶として得た。

実施例２に記載した方法と同様の方法により、６．１１
−ジヒドロ−６−メチル−５Ｈ−ピリド（２，３−ｂ］
［１，５］　　−ベンゾジアゼピン−５−オン及び１−
ヨードプロパンから、６．１１ジヒドロ−６−メチル−
１１−プロピル−５Ｈ−ピリドＥ２．　３−ｂ］［１，
５］　−ベンゾジアゼピン−５−オン（融点９６〜９８
°Ｃ９石油エーテルから再結晶したもの）を製造した。

収率は理論量の３６％であった。

ａ）６．１１−ジヒドロ−６−メチル−９−（トリフル
オロメチル）−５Ｈ−ピリド　［２，３−ｂ］［１，５
］ベンゾジアゼピン−５−オン６．１１−ジヒドロ−９
−（トリフルオロメチル）−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ
］［１，５］　ベンゾジアゼピン−５−オンＩ３．２６
ｇ　（０，０４７５モル）をカリウム第三ブトキシド溶
液４０ｄ（カリウム２．１４　ｇ及び第三ブタノール４
０戚から得られる）及び無水ジオキサン１（１０ｄから
なる混合物に溶解し、得られた溶液を２時間還流させた
。

その後、ヨウ化メチル１４．２ｇ（０，１モル）を添加
し、得られた混合物を４時間還流させた。その後、反応
混合物を濾過して沈澱したヨウ化カリウムを除去し、濾
液を減圧下で蒸発させた。残渣をエタノールから再結晶
し、融点が１６９〜１７２℃であり、６．１１−ジヒド
ロ−６−メチル−９−（トリフルオロメチル）−５Ｈ−
ピリド［２゜３−ｂ］［１，　　５］　ベンゾジアゼピ
ン−５−オンとして同定される化合物を得た。収量は、
理論量の２６％であった。

実施例２に記載した方法と同様の方法を用いて、工程ａ
の生成物及びヨウ化メチルから、融点１４２〜１４５℃
の６．１１−ジヒドロ−６，１１−ジメチル−９−（ト
リフルオロメチル）−５Ｈピリド［２，３−ｂ］［１，
５］　ベンゾジアゼピン−５−オン（エタノールから再
結晶したもの）を製造した。収率は理論値の４８％であ
った。

実施例２に記載した方法と同様の方法を用いて、６．１
１−ジヒドロ−６−メチル−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ
）［１，５）ベンゾジアゼピン−５＝オン及び２−ブロ
モプロパンから融点１４４〜１４７℃（シクロヘキサン
から再結晶したもの）の６．１１−ジヒドロ−６−メチ
ル−１１−イソプロピル−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］
［１，５）ベンゾジアゼピン−５−オンを製造した。収
量は理論量の１７％であった。

ｂｌ５　　ベンゾジアゼピン−５−オン実施例２に記載
した方法と同様の方法を用いて、６．１１−ジヒドロ−
６−メチル−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，５］　
ベンゾジアゼピン−５−オン及び１−ヨードブタンから
融点５６〜５Ｈ°Ｃ（石油エーテルから再結晶したもの
）の１１−ブチル−６，１１−ジヒドロ−６−メチル−
５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピ
ン−５−オンを製造した。収量は理論量の４０％であっ
た。

実施例２に記載した方法と同様の方法を用いて、６．１
１−ジヒドロ−６−メチル−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ
］［１，５］ベンゾジアゼピン−５−オン２２．５２ｇ
（０，１モル）を、１−クロロ−２［（２−テトラヒド
ロピラニル）−オキシ１−エタン２１．８ｇ（０，１３
２モル）との反応により、６゜１１−ジヒドロ−６−メ
チル−１１−［２−［（２−テトラヒドロピラニル）オ
キシ１エチル１−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，５
］　ベンゾジアゼピン−５−オンに転化した。得られた
粗生成物を５（１０ａｄ！のエタノールと１（１０　ｍ
ｌの濃塩酸水溶液との混合物に溶解した。２時間還流し
た後、反応混合物を減圧下で蒸発させた。残渣をエタノ
ールで処理し、沈澱した結晶を濾去し、濾液から溶媒を
減圧下で留去した。得られた残渣を溶離剤としてクロロ
ホルム／酢酸エチル／メタノールの５］５／１の容量比
の混合物を用いて、シリカゲルのカラムクロマトグラフ
ィー（０，２−０，５ａｍ）で精製した。融点１３３〜
１３４°Ｃの無色の結晶（キシレンから再結晶したもの
）が９．０ｇの収量（理論量の３３％）で得られた。

実施例２に記載した方法と同様の方法を用いて、８−ク
ロロ−６，１１−ジヒドロ−６−メチル−５Ｈ−ピリド
［２，３−ｂ］［１，５］　ベンゾジアゼピン−５−オ
ン及びヨウ化メチルから融点１８８〜１８９’Ｃ（エタ
ノールから再結晶したもの）の８−クロロ−６，１１−
ジヒドロ−６，１１−ジメチル−５Ｈ−ピリド［２，３
−ｂ］［１，５］　ベンゾジアゼピン−５−オンを製造
した。収量は理論量の３３％であった。

実施例２に記載した方法と同様の方法を用いて、６．１
１−ジヒドロ−６，８，９−）ツメチル−５Ｈ−ピリド
［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン−５−オン
及びヨウ化メチルから融点１８９〜１９２℃（エタノー
ルから再結晶したもの）の６．１１−ジヒドロ−６，８
，９，１１−テトラメチル−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ
］［１，５］　ベンゾジアゼピン−５−オンを製造した
。収量は理論量の４７％であった。

矢迦達（Ｌ更 ソー５−オン 実施例２に記載した方法と同様の方法を用いて、６．１
１−ジヒドロ−６−メチル−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ
］［１，５］　ベンゾジアゼピン−５−オン及びヨウ化
メチルから融点１２６〜１２８℃（シクロヘキサンから
再結晶したもの）の６，１１ジヒドロ−６，１１−ジメ
チル−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，５］　ベンゾ
ジアゼピン−５オンを製造した。収量は理論量の５３％
であった。

実施例２に記載した方法と同様の方法を用いて、６．１
１−ジヒドロ−６−エチル−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ
］［１，５］　ベンゾジアゼピン−５−オン及びヨウ化
メチルから融点１１８〜１１９°Ｃ（シクロヘキサンか
ら再結晶したもの）の６，１１−ジヒドロ−６−エチル
−１１−メチル−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂｌ（１，５
３ベンゾジアゼピン−５−オンを製造した。収量は理論
量の５３％であった。

実施例２に記載した方法と同様の方法を用いて、６．１
１−ジヒドロ−６−プロピル−５Ｈ−ピリド［２，３−
ｂｌ（１，５）ベンゾジアゼピン−５−オン及びヨウ化
メチルから融点９９．５〜９７．５℃（石油エーテルか
ら再結晶したもの）の６．１１−ジヒドロ−■１−メチ
ル−６−ブロビルー５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，
５］　ベンゾジアゼピン−５−オンを製造した。収量は
理論量の７１％であった。

犬１犯［Ｌ走 ６１１−ジヒドロ−１１−メチル−６−イソブロビルー
５Ｈ−ピ１ド　２．　３−ｂｌ　　１．　５］　ベ実施
例２に記載した方法と同様の方法を用いて、６．１１−
ジヒドロ−５Ｈ−ピリド（２，３−ｂｌ（１，５）ベン
ゾジアゼピン−５−オン及びヨウ化メチルから融点９８
〜１（１０℃（石油エーテルから再結晶したもの）の６
．１１−ジヒドロ−１１−メチル−６−イソプロピル−
５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，５］　ベンゾジアゼ
ピン−５−オンを製造した。収量は理論量の６１％であ
った。

実施例２に記載した方法と同様の方法を用いて、６−ブ
チル−６，１１−ジヒドロ−６−イソプロピル−５Ｈ−
ピリド［２，３−ｂ］［Ｌ　　５］　ベンゾジアゼピン
−５−オン及びヨウ化メチルから沸点１５０〜１５２℃
（０，０３ｗａｇ）の無色粘性液体である６−ブチル−
６，１１−ジヒドロ−１１リド［２，３−ｂ］［１，５
］　ベンゾジアゼピン−５−オンを製造した。収量は理
論量の５７％であった。

実施例２に記載した方法と同様の方法を用いて、６．１
１−ジヒドロ−２，６，８，９−テトラメチル−５Ｈ−
ピリド［２，３−ｂ］［１，５］　ベンゾジアゼピン−
５−オン及びヨウ化メチルから融点１４３〜１４５℃（
メタノールから再結晶したもの）の６，１１−ジヒドロ
−２，６，８，９゜１１−ペンタメチル−５Ｈ−ピリド
［２，３−ｂ］［１，５］　ベンゾジアゼピン−５−オ
ンを製造した。収量は理論量の１３％であった。

５］　ベンゾジアゼピン−５−オン 実施例２に記載した方法と同様の方法を用いて、６．１
１−ジヒドロ−２，４，６，８，９−ペンタメチル−５
Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン
−５−オン及びヨウ化メチルから融点１４８〜１５］℃
（沸点１（１０〜１４０℃のりグロインから再結晶した
もの）の６．１１−ジヒドロ−２，４，６，８，９，１
１−へキサメチル−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，
５］　ベンゾジアゼピン−５−オンを製造した。収量は
理論量の４４％であった。

実施例２に記載した方法と同様の方法を用いて、６．１
１−ジヒドロ−２，・４，６．８−及び６゜１１−ジヒ
ドロ−２，４，６，９−テトラメチル−５Ｈ−ピリド［
２，３−ｂ］［１，５］　ベンゾジアゼピン−５−オン
及びヨウ化メチルから融点１７４〜１７６℃（沸点１（
１０−１４０”Ｃのリグロインから再結晶したもの）の
６．１１−ジヒドロ−２，４，６，８，１１−及び６，
１１−ジヒドロ−２，４，６，９，１１−ペンタメチル
−５Ｈ−ビリド［２，３−ｂ］［１，５］　ベンゾジア
ゼピン−５−オンの混合物を製造した。収量は理論量の
１２％であった。

６．１１−ジヒドロ−６−メチル−５Ｈ−ピリド−［２
，３−ｂ］［１，５］　　−ベンゾジアゼピン−５−オ
ン５．Ｏｇ　（０，０２２２モル）を、酢酸クロライド
２．Ｏｇ　（０，０２５５モル）、ベンゼン１０ｄ及び
トリエチルアミン２．２ｇ（０，０２２モル）からなる
混合物中に懸濁し、得られた懸濁液を攪拌しながら７時
間還流させた。反応混合物を熱時濾過し、濾液を減圧下
で蒸発させた。残渣をシクロヘキサンから吸着剤として
活性炭を用いて２回再結晶し、融点１４０〜１４２℃の
無色の化合物を得た。これは１１−アセチル−６，１１
−ジヒドロ−６−メチル−５Ｈ−ピリド−［２，３−ｂ
］［１，５］　　−ベンゾジアゼピン−５−オンとして
同定された。収量は理論量の５９％であった。

実施例１８に記載した方法と同様の方法を用いて、６．
１１−ジヒドロ−６，８，９−）サメチル−５Ｈ−ピリ
ド［２，３−ｂ］［１，５］　ベンゾジアゼピン−５−
オン及び酢酸クロライドから融点１６８〜１７０℃（シ
クロヘキサンから再結晶したもの）の１１−アセチル−
６，１１−ジヒドロ−６，８，９−）サメチル−５Ｈ−
ピリド（２゜３−ｂ］［１，５Ｊ　ベンゾジアゼピン−
５−オンを製造した。収量は理論量の４３％であった。

側彊矩ム立 ６．１１−ビス−（メチルチオメチル）−９−クロロ−
６１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２゜実施例２に記載
した方法と同様の方法を用いて、９−クロロ−６，１１
−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ）［１，５］ベ
ンゾジアゼピン−５−オン及び２当量のメチルチオメチ
ルクロライドから融点１８１〜１８２℃（１，２−ジク
ロロエタンから再結晶したもの）の６．１１−ビス−（
メチルチオメチル）−９−クロロ−６，１１−ジヒドロ
−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼ
ピン−５−オンの混合物を製造した。収量は理論量の３
１％であった。

ａ）５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾジア
ゼピン−５−オン ４６ｇの０−フェニレンシア短ン（０，４，３モル）及
び４６ｇの２−クロロニコチン酸（０，２９モル）を混
合し、１１０と１２０℃の間の温度で加熱した。混合物
が溶融し、発熱反応が続いて起こった。

その後、反応混合物を１２０℃で２時間加熱し、冷却し
、エタノールで洗浄した。粗生成物を酢酸から結晶化し
、黄色固体（４４ｇ）として融点２８０〜２８５℃の５
Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，５］　ベンゾジアゼピ
ン−５−オンを得た。

ｂ）６．１１−ジエチル−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］
［１，５）ベンゾジアゼピン−５−オン上記で製造した
化合物５ｇ（０，０２４モル）及び水素化ナトリウム１
．２’ｇ（０，０５モル）を乾燥ジメチルホルムアミド
（１（１０”）中で２時間加熱した。その後、ヨウ化エ
チル（７，４８ｇ、　０．０４８モル）を１０分間かけ
て滴下した。その間、温度は３５〜４０℃に維持した０
反応混合物を室温で一晩撹拌し、その後冷水に注いだ。

得られた混合物をエーテルで抽出し、エーテル抽出物を
無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発乾固した。

得られた油状物質をシリカゲルのカラムクロマトグラフ
ィーで精製し、ｎ−へブタンから結晶化させて、融点１
０８〜１１０℃の標記化合物（２，３ｇ）を得た。

トルエン５０ｄ中の実施例２で製造された６゜１１−ジ
ヒドロ−１１−エチル−６−メチル−５Ｈ−ピリド［２
，３−ｂ］［１，５］　ベンゾジアゼピン−５−オン４
．（１０　ｇ　（０，０１６モル）及びローソン（Ｌａ
ｈｅｓｓｏｎ）の試薬〔２，４−ビス（４−メトキシフ
ェニル）−１，３−ジチア−２，４ジホスフエタン−２
，４−ジスルフィド３３．２　ｇ（０，（１０８モル）
の混合物を、２．５時間還流させた。その後、溶媒を減
圧下で除去し、３．２ｇ（７５％）の黄色油状物質を得
た。該油状物質をシクロヘキサンに溶解し、室温で放置
した後、黄色の固体を得た。シクロヘキサンから再結晶
して、融点１０３〜１０６°Ｃの黄色の針状結晶２．１
ｇ（理論量の４９％）を得た。これは、６，１１ジヒド
ロ−１１−エチル−６−メチル−−５Ｈ−ピリド［２，
３−ｂ］［１，５］　ベンゾジアゼピン−５−オンとし
て同定された。

実施例２３ 一オン ６．１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１
，５］ベンゾジアゼピン−５−オン１５ｇ及びＤＭＦ　
１５０−の混合物を５０°Ｃに加熱した。

このスラリーに、鉱物油中の水素化ナトリウムの５０％
分散液７．５ｇ（２当量）を添加した。この間に、温度
は６５°Ｃに上がった。混合物を４０°Ｃに冷却し、そ
の後、ヨードエタン６．０成を添加した。得られた混合
物を室温で一晩攪拌し、水７（１０−に注ぎ、その後エ
ーテル７（１０ｄで抽出した。

エーテル層を乾燥しくＭｇ５Ｏａ）、蒸発乾固した。粗
生成物を塩基性アルミナのカラムクロマトグラフィーに
かけて精製し、融点２１０〜２２０　’Ｃの６゜１１−
ジヒドロ−１１−エチル−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］
［１，５］　ベンゾジアゼピン−５−オン３．６ｇ（理
論量の２１％）を得た。

−チオン 実施例２３で製造した６、１１−ジヒドロ−１１−エチ
ル−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１゜５］　ベンゾジ
アゼピン−５−オン２．２ｇに、ローソンの試薬１．９
ｇ及びトルエン５０−を添加した。

得られた混合物を２．５時間還流加熱し、その後室温に
冷却した０反応部合物を減圧下で濃縮して、得られた固
体の残渣をメチレンクロライドに溶解した。得られた固
体を濾過し、酢酸エチルから再結晶して、融点１９４〜
１９６°Ｃの６，１１−ジヒドロ−１１−エチル−５Ｈ
−ピリド［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン−
５−チオン０．６６ｇ（理論量の２８％）を得た。

ルー５Ｈ−ピリド［２３−ｂ］［１５］　ベンゾジアゼ
ピン−５−オン ６．１１−ジヒドロ−６−メチル−５Ｈ−ピリド［２，
３−ｂ］［１，５］　ベンゾジアゼピン−５−オン４．
０ｇ及び乾燥ＤＭＦ　１（１０ｄの混合物に、鉱物油中
５０％のＮ　ａ　Ｈ１，２ｇを添加した。得られた溶液
を６０℃に１時間加熱した。暗赤色の溶液を３０℃に冷
却し、ベンジルブロマイド２．５　ｄを添加し、窒素雰
囲気下で一晩攪拌した。メタノールをゆっくり発泡が止
むまで添加し、その後、反応混合物を４（１０ｄの水に
添加した。生成物をエーテルで抽出し、Ｍｇ５０４で乾
燥し、その後、濃縮してシリカゲルのカラムクロマトグ
ラフィーで精製した。２％の酢酸エチル／メチレンクロ
ライドで材料を？８離し、白色の固体を得た。これをメ
チレンクロライド／エーテル／石油エーテルから再結晶
して、融点１６８〜１７０°Ｃの６．１１−ジヒドロ−
１１−ベンジル−６−メチル−５Ｈピリド［２，３−ｂ
］［１，５］　ベンゾジアゼピン−５−オン２．２ｇ（
理論量の３９％）を得た。

大旌撚主亙 ジメチルホルムアξド７５ｄ中の６，６−ジヒドロ−６
−メチル−１１Ｈ−ピリド［２，３−ｂｌ（１，５］ベ
ンゾジアゼピン−５−オン０．８ｇ（３，５ｎｎｏｌ　
）に、油中の水素化ナトリウムの５０％溶液０．２　ｇ
　（４，０ｎｕｓｏｌ）を添加し、その後反応混合物を
６０℃で２時間撹拌した。その後、室温に冷却し、第三
ブチルブロモアセテート０．７８　ｇ（４，ＯＲＩＩＩ
ＯＩ）を滴下し、得られた反応混合物を一晩攪拌した。

過剰の水素化ナトリウムを水で注意深く分解し、溶媒を
蒸発させた。残渣をメチレンクロライドに溶解し、水洗
し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒の蒸発により
粗生成物２．０ｇが得られた。１０％の酢酸エチル／メ
チレンクロライドを用いて、カラムクロマトグラフィー
（シリカゲル）により精製し、融点６４〜６５℃の純粋
な５．６−ジヒドロ−１１−（第三ブトキシヵルボニル
）メチル−６−メチル−１ＬＨ−ピリド［２，３−ｂ］
［１，５］　ベンゾジアゼピン−５−オン０．５２　ｇ
を得た。

トフラフィー（シリカゲル）により精製し、融点９９〜
１（１０℃の純粋な５．６−ジヒドロ−１１−（エトキ
シカルボニル）メチル−６−メチル−１１Ｈ−ピリド（
２，３−ｂ］［１，５］　ベンゾジアゼピン−５−オン
２５０■を得た。

ジメチルホルムアミド５０ｄ中の６，６−ジヒドロ−６
−メチル−１１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，５］　
ベンゾジアゼピン−５−オン１．０ｇ（４，４ｍ＋５ｏ
ｌ）に、油中の５０％の水素化ナトリウムの溶液０．２
５ｇ　（５ｍｍｏｌ）を添加した。その後、反応混合物
を５０℃でさらに２時間攪拌し、ブロモ酢酸エチル０．
６１ｄ（５＋ｕ＋ｏｌ）を添加した。その後、反応混合
物を５０°Ｃでさらに３時間攪拌した。

その後、室温に冷却し、溶媒を蒸発させた。残渣をメチ
レンクロライドに溶解し、水洗し、無水硫酸ナトリウム
で乾燥し、蒸発させて粗生成物２．Ｏｇを得た。さらに
溶離剤として１０％の酢酸エチル／メチレンクロライド
を用いて、カラムクロマジメチルホルムアミド４０　中
の６．１１−ジヒドロ−８，９−ジメチル−５Ｈ−ピリ
ド［２゜３−ｂｌ（１，５）　ベンゾジアゼピン−５−
オン４、５　ｇ　（０，０１９ｍｏｌ）の撹拌した懸濁
液に、３０％のＮａＯＨ溶液３．０　　　（０，０２２
ｍｏｌ）を添加した。室温で２時間後、ヨウ化メチル５
．０（０，０８ｍａ＋ｏｌ）を添加し、混合物を室温で
一晩撹拌した。その後、水に注ぎ、得られた沈澱を集め
、洗浄し、乾燥シ、エタノールから結晶化して、融点が
２０６〜２０９℃である結晶性固体３．３ｇ（理論量の
６９％）を得た。

真紅逮ＬＬ生 実施例２に記載した方法と同様の方法により、実施例２
８で製造した６、１１−ジヒドロ−６゜８．９−）リフ
チル−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，５］　　−ベ
ンゾジアゼピン−５−オン及びヨウ化エチルから、融点
１４０〜１４４℃の６゜１１−ジヒドロ−１１−エチル
−６，８，９−）リフチル−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ
］［１，５］ベンゾジアゼピン−５−オン（石油エーテ
ルから結晶化したもの）を製造した。収量は理論量の４
１％であった。

ａ）６．Ｌｌ−ジヒドロ−８−メトキシカルボニル−５
Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，ｉベンゾジアゼピン−
５−オン ２−ブトキシェタノール５ｒｄ中の４−メトキシカルボ
ニル−〇−フェニレンジアミン１．６６　ｇ（０，０１
０ｍｏｌ）及び２−クロロニコチン酸１．５Ｈｇ　（０
，０１Ｏｎ＋ｏｌ）の攪拌した混合物を、暗色溶液に続
いて緑色固体の形成が見られる時間、即ち２時間１４０
°Ｃに加熱した。反応混合物を５０−の水に注ぎ、固体
を集め、１０％の炭酸ナトリウム溶液中で１時間攪拌し
た。得られた固体を集め、水で完全に洗浄し、乾燥し、
そしてＤＭＦから結晶化して融点３４４〜３４９°Ｃの
ベージュ色の結晶生成物１．１ｇ（理論量の４０％）が
得られた。

ｂ）６．１１−ジヒドロ−８−メトキシカルボニル−６
−メチル−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１゜５］ベン
ゾジアゼピン−５−オン 実施例２８に記載された方法と同様の方法を用いて、６
．１１−ジヒドロ−８−メトキシカルボニル−５Ｈ−ピ
リド［２，３−ｂ］［１，５］　ベンゾジアゼピン−５
−オン及びヨウ・化メチルから融点２７３〜２７６℃の
６．１１−ジヒドロ−８−メトキシカルボニル−６−メ
チル−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，５］　ベンゾ
ジアゼピン−５−オン（エタノールで粉砕したもの）を
製造した。

収量は理論量の７４％であった。

ｃ）６．１１−ジヒドロ−８−メトキシカルボニル−１
１−エチル−６−メチル−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］
［１，５］　ベンゾジアゼピン−５−オン 実施例２８に記載した方法と同様の方法を用いて、６．
１１−ジヒドロ−８−メトキシカルボニル−６−メチル
−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１゜５］ベンゾジアゼ
ピン−５−オン及びヨウ化エチルから融点１３７〜１４
０″Ｃの６，１１−ジヒドロ−８−メトキシカルボニル
−１１−エチル−６−メチル−５Ｈ−ピリド［２，３−
ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン−５−オン（石油エー
テル（６０〜９０℃）から結晶化したもの）を製造した
。収率は理論値の３２％であった。

尖旌奥主上 ６　１１−ジヒドロ−６−エチル−７−メチル−５Ｈ−
ピリド［２３−ｂ］［１５］　　ベンゾシア乾燥ＤＭＦ
２０ｄ中の６，１１−ジヒドロ−７−メチル−５Ｈ−ピ
リド［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン−５−
オン１．１ｇ（５開ｏ１）の攪拌した懸濁液に、水素化
ナトリウム０．１３　ｇ（６，５ｍｍｏｌ）を、室温で
、分割して添加した。水素の発生が止んだ後、混合物を
６０’Ｃに２時間加熱し、１０℃に冷却し、その後ヨウ
化エチル０、８６　ｇ　（６，５＋ｓｍｏｌ）を添加し
た０反応混合物を室温で一晩攪拌し、その後：ａ縮した
。残渣を水に注ぎ、固体を集め、洗浄し、乾燥し、６０
ｇの乾燥シリカゲルによるカラムクロマトグラフィーに
かけた。生成物（第二フラクション）をメチレンクロラ
イド及びメチレンクロライド／メタノール（９９／１）
で溶離して、融点１８６〜１８８°Ｃの６．１１−ジヒ
ドロ−６−エチル−７−メチル−５Ｈ−ピリド［２，３
−ｂ］［１，５］　ベンゾジアゼピン−５−オン０．６
ｇ（理論量の８０％）を得た。

亥迦述ＬＬ４ オン 実施例３０に記載した方法と同様の方法を用いて、３−
メチル−〇−フェニレンジアミン及び２−クロロニコチ
ン酸から融点２３３〜２３５℃の６．１１−ジヒドロ−
７−メチル−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，５］　
ベンゾジアゼピン−５−オン（ジオキサン／水から結晶
化したもの）を製造した。収量は理論量の３５％であっ
た。

実施例２に記載した方法と同様の方法を用いて、６．１
１−ジヒドロ−６−メチル−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ
］［１，５］ベンゾジアゼピン−５−オン及びｌ−ブロ
モ−２−フルオロエタンから融点１１８〜１２０°Ｃの
６．１１−ジヒドロ−１１−（２−フルオロエチル）−
６−メチル−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，５］　
ベンゾジアゼピン−５−オン（理論量の８７％）を得た
。

ａ）６．１１−ジヒドロ−６−フルオロメチル−５Ｈ−
ピリド［２，３−ｂ］［１，５］　ベンゾジアゼピン−
５−オン 実施例２に記載した方法と同様の方法を用いて、６．１
１−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，５］
　ベンゾジアゼピン−５−オン及びブロモフルオロメタ
ンから融点１０８〜１１０’Ｃ（７）６゜１１−ジヒド
ロ−６−フルオロメチル−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］
［１，５］ベンゾジアゼピン−５−オン（理論量の３％
）を得た。

ｂ）６．１１−ジヒドロ−１１−エチル−６−フルオロ
メチル−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１゜５］　ベン
ゾジアゼピン−５−オン 実施例２に記載した方法と同様の方法を用いて、６，１
１−ジヒドロ−６−フルオロメチル−５Ｈ−ピリド［２
，３−ｂＪ［１，５］　ベンゾジアゼピン−５−オン及
びヨウ化エチルから融点１１３〜１１６°Ｃの６．１１
−ジヒドロ−１１−エチル−６−フルオロメチル−５Ｈ
〜ピリド［２，３−ｂＪ［Ｌ、　　５］　ベンゾジアゼ
ピン−５−オン（理論量の６９％）を得た。

ａ）２−クロロニコチン酸（１６，７ｇ、　Ｏ，１ｍｏ
ｌ）及び４−ニトロフェニレンジアミン（１６，３ｇ。

Ｑ、　ｌ　ｍｏｌ）の混合物を、スルホラン１（１０ａ
ｄ中、１７０℃で５時間加熱した。その後、反応混合物
を冷却し、−晩装置した。固体材料を濾過し、沸騰エタ
ノール中で処理した。得られた固体を再び濾過し、乾燥
して、次の反応に使用するのに適した６、１１−ジヒド
ロ−９−ニトロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，５
］　ベンゾジアゼピン−５−オン２１ｇ（理論量の８２
％）を得た。

ｂ）水素化ナトリウム（油中、５０％分散液。

４、０　ｇ、　　８３ｍｍｏｌ）を３０丸底フラスコに
入れた。

水素化ナトリウムをヘキサンで３回洗浄した後、ＤＭＳ
Ｏ（２（１０ｄ）を添加した。混合物を、透明な溶液が
得られるまで５０゛Ｃに加熱し、工程ａ）で得られた生
成物２１ｇをＤＭＳＯ１０Ｏｒｄ中の溶液／懸濁液とし
て添加した。混合物を１時間攪拌し、その時点でヨウ化
メチル（１２ｇ　、　８０ｍｍｏｌ）を添加し、得られ
た混合物を室温で一晩攪拌した；水２（１０−を反応混
合物に添加し、沈澱物を濾過した。得られた固体材料を
１回３（１０　ｍｌの沸騰エタノールで１時間の処理を
２回行い、合わせた濾液を室温で放置した。３つの結晶
クロップを４日間析出させ、融点２７５〜２７８℃の６
．１１−ジヒドロ−６−メチル−９−ニトロ−５Ｈ−ピ
リド［２，３−ｂＪ［１，５］　ベンゾジアゼピン−５
−オン６．７ｇ（理論量の２５％）を得た。

Ｃ）水素化ナトリウム（油中５０％、　５．６　ｍｍｏ
ｌ）に、Ｔ）ｆＦｌ−を添加した。混合物に渦流を生じ
させ、ＴＨＦをピペットで除去した。ＤＭＳＯ（５−）
を添加し、混合物を撹拌し、５０℃で３０分間加熱した
。工程ｂ）で得られた生成物（１，５ｇ　、　５．５ｗ
ｍｏｌ）をＤＭＳＯ（５＃ｌｌり中の溶液／懸濁液とし
て添加し、２０分間攪拌した。ヨウ化エチル（０，９８
ｇ　、　６．３＋ｕ＋ｏｌ）を添加し、混合物をさらに
３０分間攪拌した０反応を水（１（１０１１１）で抑え
、メチレンクロライドで抽出した。有機層を水で３回洗
浄し、乾燥（ＭｇＳＯａ）　シ、濾過し、減圧下で濃縮
した。シリカゲルのカラムクロマトグラフィー（溶離剤
：メチレンクロライド／エタノール＝９９／１）にかけ
、エタノール／ヘキサンから再結晶した後の融点が１７
９．５〜１８０．５である６−１１−ジヒドロ−１１−
エチル−６−メチル−９−ニトロ−５Ｈ−ピリド［２゜
３−ｂＪ［１，５］　ベンゾジアゼピン−５−オン０．
５ｇ（理論量の３０％）を得た。

大旌斑主亙 ６　１１−ジヒドロ−９−アミノ−１１−エチル−６−
メチル−５Ｈ−ピリド［２３−ｂ］［１゜酢酸５ｄ中の
６．１１−ジヒドロ−１１−エチル−６−メチル−９−
ニトロ−５Ｈ−ピリド［２゜３−ｂＪ［１，５］　ベン
ゾジアゼピン−５−オン０、３　ｇ　（１ｍｍｏｌ）の
溶液に、濃塩酸２．２　ｒｔｔｆｌ中の５ｎＣ１ｔ　　
ｌ　２ＨｔＯ（１，７ｇ　）の溶液を添加した。得られ
た混合物を室温で６時間攪拌し、その後、飽和炭酸水素
ナトリウム溶液に注ぎ、水酸化ナトリウム水溶液で塩基
性にした。その後、水層を酢酸エチルで抽出し、乾燥（
ＭｇＳＯ４）　Ｌ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られ
た固体材料を酢酸エチルから再結晶して、融点１９３〜
１９５°Ｃの６゜１１−ジヒドロ−９−アミノ−１１−
エチル−６−メチル−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１
，５］ベンゾジアゼピン−５−オン０．１２　ｇ　（Ｅ
ｌ論ｉｔの４４％）を得た。

−１ 兄し企　　　　　　　　　　　　　　　　　　にｌｘ）
実施例２の化合物　　　　　　　　　５０デンプン　　
　　　　　　　　　　　１６０微結晶セルロース　　　
　　　　　　９０ナトリウムスターチグルクテート１０ ステアリン酸マグネシウム　　　　　　２ヒユームドコ
ロイダルシリカ　　　　　１−２ 夜立　　　　　　　　　　　　　　　　　量（■）実施
例２の化合物　　　　　　　　　５０リン酸二カルシウ
ム　　　　　　　１６０微結晶セルロース　　　　　　
　　　９０ステアリン酸　　　　　　　　　　　　５ナ
トリウムスターチグリコレート　　１０ヒユームドコロ
イダルシリカ　　　　　１実施例２の化合物を上記に示
した賦形剤のうち潤滑剤を除いたものを予め混合した粉
末混合物に配合する。その後、潤滑剤を配合し、得られ
た配合剤を錠剤に打錠するか、硬質ゼラチンカプセルに
充填する。

ｒＪｉ　　　　　　　　　　　　　量 実施例２の化合物　　　　５（１０■ エタノール　　　　　　　　２５− 注射用精製水　　　　　　全量で１（１０−とする実施
例２の化合物をエタノールに添加し、溶液が透明になる
まで混合する。水を添加し、その後、得られた溶液を適
当なバイアル又はアンプルに濾過して入れ、オートクレ
ーブにより滅菌する。

戒公　　　　　　　　　　　　　　　　量実施例２の化
合物　　　　　　　　５（１０■プロピレングリコール
　　　　　　　３〇−ベンザルコニウムクロライド　　
　２（１０■ＥＤＴＡ　　　　　　　　　　　　　２（
１０■水　　　　　　　　　　　全量で１（１０−とす
る賦形剤を混合し、その後実施例２の化合物を添加し、
溶液が透明になるまで混合を続ける。水を添加し、その
後、得られた溶液を適当なノくイアルー又はアンプル中
に濾過して入れる。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 （１）下記式 I で表される化合物又は該化合物の薬理
   学的に許容されうる酸付加塩。 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中、Ｚは酸素原子又は硫黄原子を表し、Ｒ＾１は水
   素原子、炭素原子数１ないし５のアルキル基若しくはフ
   ルオロアルキル基、シクロプロピル基、炭素原子数３な
   いし５のアルケニル基若しくはアルキニル基、２−ハロ
   −プロペン−１−イル基、アリールメチル基（基中、ア
   リール部分はフェニル基、チエニル基又はフラニル基を
   表し、これらは未置換又はメチル基、メトキシ基若しく
   はハロゲン原子で置換されている）、炭素原子数２ない
   し３のアルカノイル基又は炭素原子数２ないし４のアル
   コキシアルキル基若しくはアルキルチオアルキル基を表
   し、Ｒ＾２は炭素原子数１ないし５のアルキル基若しく
   はフルオロアルキル基、炭素原子数３ないし５のシクロ
   アルキル基、炭素原子数２ないし５のアルケニル基若し
   くはアルキニル基、炭素原子数２ないし４のアルコキシ
   アルキル基若しくはアルキルチオアルキル基、炭素原子
   数２ないし４のアルカノイル基、炭素原子数２ないし５
   のヒドロキシアルキル基、アリールメチル基（基中、ア
   リール部分はフェニル基、チエニル基又はフラニル基を
   表し、これらは未置換又は炭素原子数１ないし３のアル
   キル基若しくはアルコキシ基、水酸基若しくはハロゲン
   原子で置換されている）、フェニル基（未置換又は炭素
   原子数１ないし３のアルキル基若しくはアルコキシ基、
   ハロゲン原子若しくは水酸基で置換されている）又はア
   ルコキシ部分が１ないし５個の炭素原子を有するアルコ
   キシカルボニルメチル基を表し、 Ｒ＾３、Ｒ＾４及びＲ＾５は各々独立に水素原子又は炭
   素原子数１ないし３のアルキル基を表し、ただしこれら
   の置換基の少なくとも一つは水素原子を表すか、又は Ｒ＾３、Ｒ＾４及びＲ＾５の一つがブチル基、炭素原子
   数１ないし３のアルカノイル基、炭素原子数１ないし４
   のヒドロキシアルキル基、炭素原子数２ないし３のアル
   コキシカルボニル基、アルコキシ部分及びアルキル部分
   が各々１ないし２個の炭素原子を有するアルコキシカル
   ボニルアルキル基、ハロゲン原子、トリハロメチル基、
   水酸基、炭素原子数１ないし３のアルコキシ基、炭素原
   子数１ないし３のアルキルチオ基、炭素原子数２ないし
   ３のアルカノイルオキシ基、炭素原子数１ないし３のア
   ルカノイルアミノ基、炭素原子数１ないし３のアミノア
   ルキル基、アルキル部分が各々１ないし２個の炭素原子
   を含むモノ−若しくはジ−アルキルアミノ基、炭素原子
   数２ないし３のカルボキシアルキル基、シアノ基、ニト
   ロ基、カルボキシ基、カルバミル基、アミノ基、アジド
   基、又はアルキル部分が各々１ないし２個の炭素原子を
   有するモノ−若しくはジ−アルキルアミノアルキル基を
   表し、そして残りの２個の置換基が水素原子又はメチル
   基を表すか、又は Ｚが酸素原子を表すとき、Ｒ＾３、Ｒ＾４及びＲ＾５の
   一つが炭素原子数１ないし３のアルキルスルフィニル基
   又はアルキルスルホニル基を表し、ただし残りの２個の
   置換基は水素原子又はメチル基を表し、そして Ｒ＾６、Ｒ＾７、Ｒ＾８及びＲ＾９は各々水素原子を表
   すか、又は Ｒ＾６、Ｒ＾７、Ｒ＾８及びＲ＾９の一つは炭素原子数
   １ないし４のアルキル基、炭素原子数１ないし３のアル
   カノイル基、炭素原子数２ないし３のアルコキシカルボ
   ニル基、炭素原子数１ないし４のヒドロキシアルキル基
   、アルコキシ部分及びアルキル部分が各々１ないし２個
   の炭素原子を有するアルコキシカルボニルアルキル基、
   ハロゲン原子、トリハロメチル基、水酸基、炭素原子数
   １ないし３のアルコキシ基、炭素原子数１ないし３のア
   ルキルチオ基、炭素原子数２ないし３のアルカノイルオ
   キシ基、炭素原子数１ないし３のアルカノイルアミノ基
   、炭素原子数１ないし３のアミノアルキル基、アルキル
   部分が各々１ないし２個の炭素原子を有するモノ−又は
   ジ−アルキルアミノ基、炭素原子数２ないし３のカルボ
   キシアルキル基、シアノ基、ニトロ基、カルボキシ基、
   カルバミル基、アミノ基、アジド基、アルキル部分が各
   々１ないし２個の炭素原子を有するモノ−若しくはジ−
   アルキルアミノアルキル基を表し、残りの三つの置換基
   が水素原子を表すか、又は残りの三つの置換基のうち二
   つが水素原子を表し、一つがメチル基、エチル基若しく
   はハロゲン原子を表す） （２）上記式 I 中、Ｚが酸素原子又は硫黄原子を表し
   、 Ｒ＾１が水素原子、炭素原子数１ないし４のアルキル基
   、炭素原子数２ないし４のアルケニル基若しくはアルキ
   ニル基、２−ハロプロペン−１−イル基、又は炭素原子
   数２ないし３のアルコキシアルキル基若しくはアルキル
   チオアルキル基を表し、 Ｒ＾２が炭素原子数１ないし４のアルキル基、炭素原子
   数３ないし４のシクロアルキル基、炭素原子数２ないし
   ４のアルケニル基若しくはアルキニル基、炭素原子数２
   ないし４のアルコキシアルキル基若しくはアルキルチオ
   アルキル基、炭素原子数２ないし３のアルカノイル基、
   炭素原子数２ないし４のヒドロキシアルキル基、アリー
   ルメチル基（基中、アリール部分はフェニル基又はチエ
   ニル基を表し、これらは未置換又はメチル基、メトキシ
   基、水酸基又はハロゲン原子で置換されている）、フェ
   ニル基（未置換若しくはメチル基、メトキシ基、水酸基
   若しくはハロゲン原子で置換されている）又はアルコキ
   シ部分が１ないし５個の炭素原子を有するアルコキシカ
   ルボニルメチル基を表し、 Ｒ＾３、Ｒ＾４及びＲ＾５が各々独立に水素原子又はメ
   チル基を表し、ただしこれらの置換基の少なくとも一つ
   が水素原子を表すか、又はＲ＾５がエチル基、プロピル
   基又はブチル基を表し、残りの二つの置換基が水素原子
   を表し、 Ｒ＾６が水素原子、メチル基又はエチル基を表し、ただ
   しその場合Ｒ＾７が水素原子又はメチル基を表し、 Ｒ＾７が炭素原子数１ないし３のアルキル基、炭素原子
   数１ないし３のアルカノイル基、炭素原子数１ないし３
   のアルコキシカルボニル基、炭素原子数１ないし３のヒ
   ドロキシアルキル基、アルコキシ部分及びアルキル部分
   が各々１ないし２個の炭素原子を有するアルコキシカル
   ボニルアルキル基、ハロゲン原子、トリフルオロメチル
   基、水酸基、炭素原子数１ないし２のアルコキシ基若し
   くはアルキルチオ基、アセチルオキシ基、炭素原子数１
   ないし２のアルカノイルアミノ基若しくはアミノアルキ
   ル基、シアノ基、ニトロ基、アミノ基又はモノ−若しく
   はジ−メチル若しくは−エチルアミノ基を表し、ただし
   その場合Ｒ＾８は水素原子を表すか： Ｒ＾８が炭素原子数１ないし３のアルキル基、炭素原子
   数１ないし３のアルカノイル基、炭素原子数１ないし３
   のアルコキシカルボニル基、炭素原子数１ないし３のヒ
   ドロキシアルキル基、アルコキシ部分及びアルキル部分
   が各々１ないし３個の炭素原子を有するアルコキシカル
   ボニルアルキル基、ハロゲン原子、トリフルオロメチル
   基、水酸基、炭素原子数１ないし２のアルコキシ基若し
   くはアルキルチオ基、アセチルオキシ基、炭素原子数１
   ないし２のアルカノイルアミノ基若しくはアミノアルキ
   ル基、シアノ基、ニトロ基、アミノ基又はモノ−若しく
   はジ−メチル若しくは−エチルアミノ基を表し、ただし
   その場合Ｒ＾７は水素原子を表すか；又は Ｚが酸素原子を表し、Ｒ＾８が水素原子又はメチル基を
   表す場合、Ｒ＾７はさらに炭素原子数１ないし２のアル
   キルスルフィニル基又はアルキルスルホニル基を表して
   もよく、そしてＺが酸素原子を表し、Ｒ＾７が水素原子
   又はメチル基を表す場合、Ｒ＾８はさらに炭素原子数１
   ないし２のアルキルスルフィニル基又はアルキルスルホ
   ニル基を表してもよく；又は Ｒ＾７及びＲ＾８は双方とも水素原子、メチル基又はハ
   ロゲン原子を表し、そして Ｒ＾９が水素原子、又はメチル基を表し、ただしその場
   合Ｒ＾８は水素原子又はメチル基を表す請求項（１）記
   載の化合物又は薬理学的に許容されうる酸付加塩。 （３）上記式 I 中、Ｚが酸素原子又は硫黄原子を表し
   、 Ｒ＾１が水素原子、炭素原子数１ないし３のアルキル基
   、２−ハロ−２−プロペン−１−イル基、又は２ないし
   ３個の炭素原子を有するアルコキシアルキル基若しくは
   アルキルチオアルキル基を表し、 Ｒ＾２が炭素原子数１ないし４のアルキル基、炭素原子
   数３ないし４のシクロアルキル基、炭素原子数２ないし
   ４のアルケニル基若しくはアルキニル基、炭素原子数２
   ないし３のアルキルオキシアルキル基又はアルキルチオ
   アルキル基、炭素原子数２ないし３のアルカノイル基、
   炭素原子数２ないし４のヒドロキシアルキル基、アリー
   ルメチル基（基中、アリール部分はフェニル基又はチエ
   ニル基を表し、これらは未置換又はメチル基、メトキシ
   基又はハロゲン原子で置換されている）又はアルコキシ
   部分が１ないし５個の炭素原子を有するアルコキシカル
   ボニルメチル基を表し、 Ｒ＾３〜Ｒ＾９が下記の表Ａに示した基を表す請求項（
   １）記載の化合物又は薬理学的に許容されうる酸付加塩
   。 表Ａ ▲数式、化学式、表等があります▼ （４）上記式 I 中、Ｚが酸素原子又は硫黄原子を表し
   、 Ｒ＾１が水素原子、炭素原子数１ないし２のアルキル基
   又はアリル基を表し、 Ｒ＾２が炭素原子数２ないし３のアルキル基、シクロプ
   ロピル基又はアリル基を表し、そしてＲ＾３〜Ｒ＾９が
   各々水素原子を表すか、又はＲ＾７及びＲ＾８の双方が
   メチル基又は塩素原子を表し、そしてＲ＾３、Ｒ＾４、
   Ｒ＾５、Ｒ＾６及びＲ＾９は各々水素原子を表す請求項
   （１）記載の化合物又は薬理学的に許容されうる酸付加
   塩。 （５）下記の群から選ばれる化合物。 ａ）６，１１−ジヒドロ−１１−エチル−６−メチル−
   ５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，５］−ベンゾジアゼ
   ピン−５−オン； ｂ）６，１１−ジヒドロ−６−メチル−１１−プロピル
   −５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼ
   ピン−５−オン； ｃ）６，１１−ジヒドロ−６−メチル−１１−イソプロ
   ピル−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾジ
   アゼピン−５−オン； ｄ）６，１１−ジヒドロ−１１−エチル−６−メチル−
   ５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピ
   ン−５−チオン； ｅ）６，１１−ジヒドロ−１１−エチル−５Ｈ−ピリド
   ［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン−５−オン
   ； ｆ）６，１１−ジヒドロ−１１−エチル−５Ｈ−ピリド
   ［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン−５−チオ
   ン； ｇ）５，６−ジヒドロ−６，８，９，１１−テトラメチ
   ル−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，５］−ベンゾジ
   アゼピン−５−オン； ｈ）５，６−ジヒドロ−６−エチル−１１−メチル−５
   Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン
   −５−オン； ｉ）５，６−ジヒドロ−６−ｎ−プロピル−１１−メチ
   ル−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾジア
   ゼピン−５−オン； ｊ）５，６−ジヒドロ−６−ｉ−プロピル−１１−メチ
   ル−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾジア
   ゼピン−５−オン； ｋ）５，６−ジヒドロ−６，１１−ジエチル−５Ｈ−ピ
   リド［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン−５−
   オン； ｌ）５，６−ジヒドロ−１１−エチル−５Ｈ−ピリド［
   ２，３−ｂ］［１，５］−ベンゾジアゼピン−５−チオ
   ン； ｍ）５，６−ジヒドロ−１１−エチル−６，８，９−ト
   リメチル−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，５］−ベ
   ンゾジアゼピン−５−オン；ｎ）５，６−ジヒドロ−８
   −メトキシカルボニル−１１−エチル−６−メチル−５
   Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，５］−ベンゾジアゼピ
   ン−５−オン；及び ｏ）５，６−ジヒドロ−１１−フルオロエチル−６−メ
   チル−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，５］−ベンゾ
   ジアゼピン−５−オン。 （６）６，１１−ジヒドロ−１１−エチル−６−メチル
   −５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，５］−ベンゾジア
   ゼピン−５−オンである請求項（１）記載の化合物。 （７）６，１１−ジヒドロ−６−エチル−７−メチル−
   ５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，５］−ベンゾジアゼ
   ピン−５−オンである請求項（１）記載の化合物。 （８）請求項（１）、（２）、（３）、（４）、（５）
   、（６）又は（７）の化合物の予防又は治療有効量を、
   ＨＩＶ−１ウィルスに曝された又は感染したヒトに投与
   することを含むＨＩＶ−１による感染の予防又は治療方
   法。 （９）請求項（１）、（２）、（３）、（４）、（５）
   、（６）又は（７）の化合物の予防又は治療有効量及び
   薬理学的に許容されうる担体を含むＨＩＶ−１による感
   染の予防又は治療に適する薬剤。 （１０）下記の群から選ばれる化合物の予防又は治療有
   効量を、ＨＩＶ−１ウィルスに曝された又は感染したヒ
   トに投与することを含むＨＩＶ−１による感染の予防又
   は治療方法。 ａ）２，４，６，８−テトラメチル−６，１１−ジヒド
   ロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，５］−ベンゾジ
   アゼピン−５−オン又はチオン；ｂ）６−メチル−６，
   １１−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，５
   ］−ベンゾジアゼピン−５−オン又は−チオン； ｃ）６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］
   ［１，５］−ベンゾジアゼピン−５−オン又は−チオン
   ； ｄ）６−エチル−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［
   ２，３−ｂ］［１，５］−ベンゾジアゼピン−５−オン
   又は−チオン； ｅ）６，８，９−トリメチル−６，１１−ジヒドロ−５
   Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，５］−ベンゾジアゼピ
   ン−５−オン又は−チオン；ｆ）６−エチル−８，９−
   ジメチル−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３
   −ｂ］［１，５］−ベンゾジアゼピン−５−オン又は−
   チオン； ｇ）６−イソブチル−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピリ
   ド［２，３−ｂ］［１，５］−ベンゾジアゼピン−５−
   オン又は−チオン；及び ｈ）６−エチル−９−メチル−６，１１−ジヒドロ−５
   Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，５］−ベンゾジアゼピ
   ン−５−オン又は−チオン。 （１１）下記の群から選ばれる化合物の予防又は治療有
   効量を薬理学的に許容されうる担体とともに含むＨＩＶ
   −１による感染の予防又は治療に適する薬剤。 ａ）２，４，６，８−テトラメチル−６，１１−ジヒド
   ロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，５］−ベンゾジ
   アゼピン−５−オン又は−チオン； ｂ）６−メチル−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［
   ２，３−ｂ］［１，５］−ベンゾジアゼピン−５−オン
   又は−チオン； ｃ）６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］
   ［１，５］−ベンゾジアゼピン−５−オン又は−チオン
   ； ｄ）６−エチル−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［
   ２，３−ｂ］［１，５］−ベンゾジアゼピン−５−オン
   又は−チオン； ｅ）６，８，９−トリメチル−６，１１−ジヒドロ−５
   Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，５］−ベンゾジアゼピ
   ン−５−オン又は−チオン；ｆ）６−エチル−８，９−
   ジメチル−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３
   −ｂ］［１，５］−ベンゾジアゼピン−５−オン又は−
   チオン； ｇ）６−イソプロピル−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピ
   リド［２，３−ｂ］［１，５］−ベンゾジアゼピン−５
   −オン又は−チオン；及び ｈ）６−エチル−９−メチル−６，１１−ジヒドロ−５
   Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，５］−ベンゾジアゼピ
   ン−５−オン又は−チオン。 （２）下記の群から選ばれる化合物。 ａ）２，４，６，８−テトラメチル−６，１１−ジヒド
   ロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，５］−ベンゾジ
   アゼピン−５−チオン； ｂ）６−メチル−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［
   ２，３−ｂ］［１，５］−ベンゾジアゼピン−５−チオ
   ン； ｃ）６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］
   ［１，５］−ベンゾジアゼピン−５−チオン； ｄ）６−エチル−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［
   ２，３−ｂ］［１，５］−ベンゾジアゼピン−５−チオ
   ン； ｅ）６，８，９−トリメチル−６，１１−ジヒドロ−５
   Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，５］−ベンゾジアゼピ
   ン−５−チオン； ｆ）６−エチル−８，９−ジメチル−６，１１−ジヒド
   ロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，５］−ベンゾジ
   アゼピン−５−チオン； ｇ）６−イソプロピル−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピ
   リド［２，３−ｂ］［１，５］−ベンゾジアゼピン−５
   −チオン： ｈ）６−エチル−９−メチル−６，１１−ジヒドロ−５
   Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，５］−ベンゾジアゼピ
   ン−５−チオン。