KR0165108B1 - 디벤즈[b,f][1,4]옥사제핀(및 티아제핀)-11(10H)-온 및 -티온을 포함하는 사람 면역 결핍 바이러스(HIV)-1 감염 예방 또는 치료용 약제학적 조성물 - Google Patents

디벤즈[b,f][1,4]옥사제핀(및 티아제핀)-11(10H)-온 및 -티온을 포함하는 사람 면역 결핍 바이러스(HIV)-1 감염 예방 또는 치료용 약제학적 조성물 Download PDF

Info

Publication number
KR0165108B1
KR0165108B1 KR1019900013273A KR900013273A KR0165108B1 KR 0165108 B1 KR0165108 B1 KR 0165108B1 KR 1019900013273 A KR1019900013273 A KR 1019900013273A KR 900013273 A KR900013273 A KR 900013273A KR 0165108 B1 KR0165108 B1 KR 0165108B1
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
carbon atoms
methyl
compounds
compound
formula
Prior art date
Application number
KR1019900013273A
Other languages
English (en)
Other versions
KR910004579A (ko
Inventor
디. 하그라브 칼
슈미트 귄터
엔겔 볼프하트
쉬롬 쿠르트
Original Assignee
데이비드 이. 프랑크하우저
베링거 인겔하임 파마슈티칼즈 인코포레이티드
디터 라우딘; 게르하르트 후버
닥터 칼 토매 게엠베하
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 데이비드 이. 프랑크하우저, 베링거 인겔하임 파마슈티칼즈 인코포레이티드, 디터 라우딘; 게르하르트 후버, 닥터 칼 토매 게엠베하 filed Critical 데이비드 이. 프랑크하우저
Publication of KR910004579A publication Critical patent/KR910004579A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR0165108B1 publication Critical patent/KR0165108B1/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D281/00—Heterocyclic compounds containing rings of more than six members having one nitrogen atom and one sulfur atom as the only ring hetero atoms
    • C07D281/02—Seven-membered rings
    • C07D281/04—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4
    • C07D281/08—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D281/12—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with two six-membered rings
    • C07D281/16—[b, f]-condensed
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/04—Immunostimulants
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D267/00—Heterocyclic compounds containing rings of more than six members having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D267/02—Seven-membered rings
    • C07D267/08—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4
    • C07D267/12—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D267/16—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with two six-membered rings
    • C07D267/20—[b, f]-condensed

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Abstract

내용없음.

Description

디벤즈[b,f][1,4]옥사제핀(및 티아제핀)-11(10H)-온 및 -티온을 포함하는 사람 면역 결핍 바이러스(HIV)-1 감염 예방 또는 치료용 약제학적 조성물
본 발명은 공지 및 신규 디벤즈[b,f][1,4]옥사제핀( 및 티아제핀)-11(10H)-온 및 -티온, 및 이를 사용하여 AIDS를 예방 또는 치료하는 방법에 관한 것이다.
사람의 질병인 후천성 면역 결핍증(AIDS)은 사람 면역결핍 바이러스(HIV), 특히 HIV-1로 공지된 균주에 의해 발생한다.
다른 바이러스와 같이, HIV-1도 자신이 감염시키는 숙주 세포의 생합성 장치를 점령하지 않고는 복제할 수 없다. HIV-1은 이 장치가 바이러스 후대를 만드는 구조 단백질을 생성하도록 한다. 이들 단백질은 감염 바이러스 입자 또는 비리온내에 포함된 유전 물질에 의해 암호화된다. 그러나, 레트로바이러스인 HIV의 유전 물질은 숙주 세포 게놈에서와 같이 DNA가 아니고 RNA이다. 따라서, 바이러스 RNA는 우선 DNA로 전환된 다음 숙주 세포의 게놈으로 통합되어 숙주 세포가 목적하는 바이러스 단백질을 생성하도록 해야 한다.
RNA의 DNA로의 전환은 RNA와 함께 감염 비리온내에 포함되어 있는 역전사 효소(RT)를 사용하여 수행된다. 역전사 효소는 3가지 효소 기능을 가지고 있어, RNA-의존성 DNA 폴리머라제, 리보뉴클레아제 및 DNA-의존성 DNA 폴리머라제로서 작용한다. RT는 먼저 RNA-의존성 DNA 폴리머라제로 작용하여 바이러스 RNA의 일본쇄 DNA복제물을 만든다. 다음에, RT는 리보뉴클레아제로 작용하여 원래 바이러스 RNA로부터 갓 생성된 DNA를 유리시킨 다음 원래의 RNA를 파괴한다. 최종적으로, RT는 DNA-의존성 DNA 폴리머라제로 작용하여 주형으로서 제1 DNA 쇄를 사용하여 제2의 상보성 DNA 쇄를 만든다. 2개의 쇄는 인테그라제로 불리우는 또다른 효소에 의해 숙주 세포의 게놈에 통합된 숙주 세포의 게놈내에서 발견되는 DNA 형태인 이 본쇄 DNA를 형성한다.
HIV-1 역전사 효소의 효소 기능을 억제하는 화합물은 감염된 세포내에서의 HIV-1의 복제를 억제할 것이다. 이러한 화합물은 사람의 HIV-1 감염을 예방 또는 치료하는데 유용하다.
본 발명은 HIV-1에 노출되거나 감염된 사람에게 예방 또는 치료적 유효량의 특정 디벤즈[b,f][1,4]옥사제핀( 및 티아제핀)-11(10H)-온 및 -티온을 투여함을 특징으로 하여 HIV-1 감염을 예방 또는 치료하는 방법에 관한 것이다. 이러한 화합물로서 여러 가지가 공지되어 있다. 이 중 몇 가지는 신규한 화합물이다. 이들은 모두 HIV-1 RT에 대한 억제 활성을 가지고 있다. 본 발명은 또한 이들 신규 화합물을 포함하는 HIV-1 감염의 예방 또는 치료에 적합한 신규한 약제학적 조성물인 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 제1양태는 HIV-1에 노출되거나 감염된 사람에게 예방 또는 치료적 유효량의 일반식(I)의 디벤즈[b,f][1,4]옥사제핀( 및 티아제핀)-11(10H)-온 또는 -티온 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 투여함을 특징으로 하여 HIV-1 감염을 예방하거나 치료하는 방법에 관한 것이다.
Figure kpo00001
상기식에서, X는 산소 또는 황이고, Z는 산소 또는 황이며, R1은 수소, 탄소수 1 내지 6의 알킬, 불소수 1 내지 3이고 탄소수 2 내지 6인 플루오로알킬메틸, 탄소수 2 내지 6의 알케닐 또는 알키닐, 모노-또는 디할로비닐, 탄소수 3 내지 6의 사이클로알킬, 탄소수 2 내지 6의 알킬옥시알킬 또는 알킬티오알킬, 탄소수 2 내지 4의 알카노일, 아릴메틸 또는 아릴메틸옥시 또는 아릴카보닐(여기서, 아릴 잔기는 메틸, 메톡시 또는 할로겐에 의해 임의 치환된 페닐, 티에닐 또는 푸라닐이다), 탄소수 3 내지 6의 알콕시카보닐알킬, 탄소수 1 내지 3의 아미노알킬, 알킬 잔기 각각의 탄소수가 1 또는 2인 모노-또는 디-알킬아미노알킬, 알카노일 잔기의 탄소수가 2 또는 3이고 알킬 잔기의 탄소수가 1 또는 2인 알카노일아미노알킬, 탄소수 2 내지 4의 아미노카보닐알킬, 알킬 잔기 각각의 탄소수가 1 또는 2인 모노-또는 디알킬아미노카보닐알킬 또는 탄소수 2 내지 6의 하이드록시알킬메틸이고, R2는 수소, 메틸 또는 할로겐이며, R3는 수소, 탄소수 1 내지 4의 알킬, 할로겐, 하이드록실, 탄소수 1 내지 3의 알콕시, 탄소수 1 내지 3의 알킬티오, 탄소수 2 또는 3의 알카노일옥시, 아미노, 탄소수 1 또는 2의 알킬아미노, 탄소수 1 또는 2의 아미노알킬, 모노-또는 디메틸아미노메틸, 탄소수 1 내지 4의 하이드록시알킬, 알킬 잔기 각각의 탄소수가 1 또는 2인 알콕시알킬, 알킬 잔기 각각의 탄소수가 1 또는 2인 알킬티오알킬, 탄소수 2 내지 4의 카복시알킬, 탄소수 2 또는 3의 카복시알콕시, 탄소수 3 또는 4의 알콕시카보닐메틸 또는 메톡시카보닐메톡시이며, R4는 수소, 메틸 또는 할로겐이고, R5는 수소, 탄소수 1 내지 4의 알킬, 할로겐, 하이드록실, 탄소수 1 내지 3의 알콕시, 탄소수 1 내지 3의 알킬티오, 탄소수 2 또는 3의 알카노일옥시, 아미노 또는 탄소수 1 또는 2의 알킬아미노(4-아미노 및 4-알킬아미노 제외), 탄소수 1 또는 2의 아미노알킬, 모노-또는 디메틸아미노메틸, 탄소수 1 내지 4의 하이드록시 알킬, 알킬 잔기 각각의 탄소수가 1 또는 2인 알콕시알킬, 탄소수 2 내지 4의 카복시알킬, 탄소수 2 또는 3의 카복시알콕시, 탄소수 3 또는 4의 알콕시카보닐메틸 또는 메톡시카복시메톡시이다.
상기 양태에 속하는 양태로서, 본 발명은 일반식(I)의 화합물에서, X가 산소 또는 황이고, Z가 산소이며, R1이 탄소수 1 내지 5의 알킬, 불소수가 1 내지 3이고 탄소수 2 내지 5인 플루오로알킬메틸, 탄소수 2 내지 5의 알케닐 또는 알키닐, 모노-또는 디할로비닐, 탄소수 3 내지 6의 사이클로알킬, 탄소수 2 내지 5의 알킬옥시메틸 또는 알킬티오메틸, 탄소수 3 내지 5의 알콕시에틸 또는 알킬티오에틸, 탄소수 2 또는 3의 알카노일, 아릴메틸 (여기서, 아릴 잔기는 메틸, 메톡시 또는 할로겐에 의해 임의 치환된 페닐, 티에닐 또는 푸라닐이다), 탄소수 3 내지 5의 알콕시카보닐메틸, 알킬 잔기의 탄소수가 1 또는 2인 아세틸아미노알킬, 탄소수 1 내지 4의 알콕시 또는 탄소수 2 내지 5의 하이드록시알킬메틸이고, R2가 수소, 메틸 또는 할로겐이며, R3가 수소, 탄소수 1 내지 3의 알킬, 할로겐, 하이드록실, 메톡시, 에톡시, 메틸티오, 에틸티오, 탄소수 2 또는 3의 알카노일옥시, 아미노, 메틸아미노, 탄소수 1 또는 2의 아미노알킬, 모노-또는 디메틸아미노메틸, 탄소수 1 내지 3의 하이드록시알킬, 알킬 잔기 각각의 탄소수가 1 또는 2인 알콕시알킬, 알킬 잔기 각각의 탄소수가 1 또는 2인 알킬티오알킬, 탄소수 2 또는 3의 카복시알킬, 탄소수 2 또는 3의 카복시알콕시, 탄소수 3 또는 4의 알콕시카보닐메틸 또는 메톡시카보닐메톡시이고, R4가 수소, 메틸 또는 할로겐이며, R5가 수소, 탄소수 1 내지 3의 알킬, 할로겐, 하이드록실, 메톡시, 에톡시, 메틸티오, 에틸티오, 탄소수 2 또는 3의 알카노일옥시, 아미노 또는 메틸아미노(4-아미노 및 4-메틸아미노 제외), 탄소수 1 또는 2의 아미노알킬, 알킬 잔기 각각의 탄소수가 1 또는 2인 알콕시알킬 또는 알킬티오알킬, 탄소수 2 또는 3의 카복시알킬, 탄소수 2 또는 3의 카복시알콕시, 탄소수 3 또는 4의 알콕시카보닐메틸 또는 메톡시카보닐메톡시인 전술한 방법을 포함한다.
상기 양태에 속하는 양태로서, 본 발명은 일반식(I)의 화합물에서, X가 산소 또는 황이고, Z가 산소이며, R1이 탄소수 1 내지 4의 알킬, 불소수가 1 내지 3이고 탄소수가 2 내지 4인 플루오로알킬메틸, 탄소수 2 내지 4의 알케닐메틸 또는 알키닐메틸, 모노-또는 1,2-디할로비닐, 탄소수 2 내지 4의 알콕시메틸 또는 알킬티오메틸, 탄소수 3 또는 4의 알콕시에틸 또는 알킬티오에틸 또는 탄소수 3 또는 4의 알콕시카보닐메틸이고, R2가 수소, 메틸 또는 염소이며, R3가 수소, 메틸, 에틸, 염소, 브롬, 하이드록실, 메톡시, 메틸티오, 아세틸옥시, 아미노, 메틸아미노, 아미노메틸, 하이드록시메틸, 하이드록시에틸, 메톡시메틸 또는 메틸티오메틸이고, R4가 수소, 메틸 또는 염소이며, R5가 수소, 메틸, 에틸, 염소, 브롬, 하이드록실, 메톡시, 메틸티오, 아세틸옥시, 아미노 또는 메틸아미노(4-아미노 및 4-메틸아미노 제외), 아미노메틸, 하이드록시메틸, 하이드록시에틸, 메톡시메틸 또는 메틸티오메틸인 전술한 방법을 포함한다.
상기 양태에 속하는 또 다른 양태에서, 본 발명은 일반식(I)의 화합물에서 X가 산소 또는 황이고, Z가 산소이며, R1이 탄소수 1 내지 4의 알킬, 불소수가 1 내지 3이고 탄소수 2 내지 4인 플루오로알킬메틸, 탄소수 2 내지 4의 알케닐메틸 또는 알키닐메틸, 모노-또는 1,2-디할로비닐, 탄소수 2 내지 4의 알콕시메틸 또는 알킬티오메틸, 탄소수 3 또는 4의 알콕시에틸 또는 알킬티오에틸 또는 탄소수 3 또는 4의 알콕시카보닐메틸이고, R2및 R4가 각각 수소이며, R3가 수소 또는 7-메틸이고, R5가 수소 또는 2-아미노인 전술한 방법을 포함한다.
일반식(I)의 화합물은 공지된 화합물이거나 공지 화합물 제조에 사용되는 방법과 유사한 방법을 사용하여 제조할 수 있다. 대표적인 일반식(I)의 화합물 및 이를 제조하는 방법이 예를 들면 다음 선행 기술 문헌에 기술되어 있다: 미합중국 특허 제3,367,930호, 제3,541,085호, 제3,546,214호 및 제4,379,150호 및 영국 특허 제1,164,579호 및 제1,170,322호.
일반식(I)의 화합물은 하기 통상적 방법 A,B 및 C에 따라 추가적으로 제조 될 수 있다.
[방법 A]
Z가 산소이고 X 및 R1내지 R5가 상기 정의한 바와 같은(단, R1은 수소이다) 일반식(I)의 화합물은, 예를 들면, 일반식(II)의 화합물을 상응하는 일반식(III)의 알칼리 또는 알칼리 토금속 화합물로 전환시킨 다음, 분리하지 않고 이 알칼리 금속 화합물을 널리 공지된 알킬화 또는 아실화 조건하에서 일반식(IV)의 반응성 알킬화제 또는 아실화제와 반응시켜 수득할 수 있다.
Figure kpo00002
Figure kpo00003
Figure kpo00004
상기 식에서, R1은 상기 정의한 바와 같으나 수소는 아니며, R2내지 R5및 X는 상기 정의한 바와 같고, Y는 클로라이드, 브로마이드, 요오다이드, 알킬 또는 아릴설포네이트 또는 알킬-또는 아릴카보닐옥시 그룹과 같은 적합한 이탈 그룹이다.
본 기술 분야의 숙련가에게, 예를 들면, 일반식(II)의 화합물내에 친핵성 치환체가 존재함으로써 유도화시켜 요구되는 그룹을 형성시킬 수 있지만 친핵성이 아닌 치환체(단, 5-위치 질소는 아니다)를 갖는 중간체의 사용을 필요로 할 것이라는 것은 자명할 것이다. 예를 들면, 아미노 또는 모노알킬아미노 치환체는 원하는 위치에 니트로 그룹(들)을 갖는 일반시(II)의 중간체를 알킬화 또는 아실화시킨 다음 니트로 그룹(들)을 환원시키고, 경우에 따라, 알킬화시켜 최종 생성물을 수득하는 방법으로 수득하는 것이 바람직하다.
[방법 B]
Z가 산소이고 X 및 R1내지 R5가 상기 정의한 바와 같은 일반식(I)의 화합물은 바람직하게는 수소화나트륨 또는 수소화칼륨, n-부틸 리튬과 같은 리튬 알킬, 수산화나트륨 또는 수산화칼륨과 같은 무기 염기의 존재하에 또는 퀴놀린 또는 4-(N,N-디메틸아미노)피리딘과 같은 유기 염기의 존재하에 주위 온도 또는 승온에서, 바람직하게는 반응 혼합물의 비점 이하인 80 내지 175℃에서 일반식(V)의 화합물을 폐환시켜 수득할 수 있다.
Figure kpo00005
상기 식에서, X 및 R2내지 R5는 상기 정의한 바와 같고, hal은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드이다.
R1이 수소인 경우 염기 2당량을 사용해야 한다. 적합한 용매는 설폴란 또는 디메틸포름아미드와 같은 불활성 비양자성 용매를 포함한다.
일반식(V)의 디페닐아미드는, 예를 들면, 일반식(VI)의 적합하게 치환된 오르토 할로벤조산 클로라이드를 널리 공지된 반응 조건하에서 일반식(VII)의 오르토-아미노-페놀(또는 티오페놀)과 축합시켜 수득할 수 있다.
Figure kpo00006
Figure kpo00007
상기 식에서, X, R2내지 R5는 상기 정의한 바와 같고, hal은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드이다.
사용된 반응 조건 및 X 및 R2내지 R5의 성질에 따라 일반식(II)의 트리사이클릭 화합물은 일반식(V)의 아미드를 분리시키지 않고 일반식(VI) 및 (VII)의 화합물을 축합시켜 한 단계 반응으로 제조 될 수 있다. 이 트리사이클릭 화합물의 단일 단계 제조는 X가 황이고 승온, 특히 125 내지 200℃에서 더욱 용이하게 수행된다.
[방법 C]
X 및 R1내지 R5가 상기 정의한 바와 같은 일반식(I)의 티오락탐은 일반식(I)의 락탐을 2,4-비스(4-메톡시페닐)-1,3-디티아-2,4-디포스페탄-2,4-디설파이드, 비스(트리사이클로헥실주석)설파이드, 비스(트리-n-부틸주석)설파이드, 비스(트리페닐주석)설파이드, 비스(트리메틸실릴)설파이드 및 오황화인과 같은 황화제로 처리하여 수득할 수 있다. 반응은 통상 실온 또는 바람직하게는 이 보다 높은 온도 내지 반응 혼합물의 비점 이하에서 이황화탄소, 벤젠 또는 톨루엔과 같은 불활성 유기 용매중에서 무수 조건하에서 수행한다. 상술한 황화주석 또는 황화실릴을 사용할 경우 황화 반응을 삼염화붕소와 같은 루이스산의 존재하에서 수행하는 것이 바람직하다.
본 기술 분야의 숙련가에게 일반식(I)내의 또다른 카보닐 잔기가 존재할 경우, 예를 들면, Z가 산소이고 R2내지 R5중 하나가 알카노일인 화합물은 케톤 카보닐을 적합한 보호 그룹(예: 에틸렌 글리콜)에 의해 황화 반응시키기 전에 공지된 방법을 통해 보호시킨 다음 탈양성자 반응시키고 황화 반응 시켜 목적하는 화합물을 수득하는 과정이 필요하다는 것은 자명할 것이다. 마찬가지로, R1이, 예를 들면, 아세틸일 경우, 황화 반응을 (N-5의) 아실화 반응전에 수행해야 한다는 것은 자명할 것이다. R2내지 R5에서의 치환체가 니트로, 예를 들면, 알카노일아미노로부터 유도될 수 있는 경우, 황화 반응을 상응하는 니트로 유도체상에서 수행한 다음 적합하게(공지된) 환원시키고 최종적으로 아실화시켜 목적하는 생성물을 수득할 수 있다.
염기성 또는 산성 치환체를 갖는 일반식(I)의 화합물은, 경우에 따라, 통상의 방법으로 약제학적으로 허용되는 이의 염으로 전환시킬 수 있다.
염기성 치환체를 갖는 일반식(I)의 화합물과 약제학적으로 허용되는 산부가 염을 형성할 수 있는 무기 및 유기산의 예에는 염산, 브롬화수소산, 황산, 인산, 질산, 타르타르산, 시트르산, 메탄설폰산 등이 있다.
산성 치환체를 갖는 일반식(I)의 화합물과 약제학적으로 허용되는 염을 형성 할 수 있는 염기의 예에는 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화칼슘, 암모니아, 트로메타민 등이 있다.
상술한 일반식(I)의 화합물은 HIV-1 역전사 효소를 억제함으로써 HIV-1 복제를 억제하기 때문에 본 발명의 한 가지 양태를 구성하는 방법에 유용하다.
이 방법을 수행함에 있어서, 일반식(I)의 화합물은 1회 또는 수회로 나누어 경구, 비경구 또는 국소 투여할 수 있다. 이러한 화합물의 적합한 경구 투여량은 하루 약 10 내지 500mg이다. 비경구 제형에 있어서, 적합한 투여량 단위는 상기 화합물 1 내지 50mg을 함유하며, 국소투여의 경우에는 활성 성분 0.01 내지 1%를 함유하는 제형이 바람직하다. 그러나, 투여량은 환자에 따라 달라지며 특정 환자에 대한 투여량은 적합한 투여량 결정 기준으로 환자의 체격, 상태 및 약물에 대한 환자의 반응을 사용하는 임상의의 판단에 따르면 될 것이다.
이러한 화합물을 경구 투여해야 할 경우, 이들 화합물과 함께 혼화성인 약제학적 담체 물질을 함유하는 약제학적 제제 형태의 약제로서 투여 할 수 있다. 이러한 담체 물질은 경구 투여에 적합한 불활성 유기 또는 무기 담체 물질 일 수 있다. 이러한 담체 물질의 예에는 물, 젤라틴, 탈크, 전분, 마그네슘 스테아레이트, 아라비아 고무, 식물유, 폴리알칼렌글리콜, 석유 젤리 등이 있다. 약제학적 제제는 통상의 방법으로 제조 할 수 있으며 완성된 투여 형태는 고체 투여형, 예를 들면, 정제, 당의정제, 캡슐제 등 또는 액체 투여형; 예를 들면, 액제, 현탁제, 유제 등일 수 있다. 약제학적 제제는 멸균과 같은 종래의 약제학적 처리를 할 수 있다. 또한, 약제학적 제제는 방부제, 안정화제, 유화제, 향미 개선제, 습윤제, 완충제, 삼투압 조절용 염 등과 같은 통상의 보조제를 함유 할 수 있다. 고체 담체 물질로는, 예를 들면, 전분, 락토오즈, 만니톨, 메틸 셀룰로즈, 미세결정성 셀룰로즈, 탈크, 실리카, 이염기성 인산칼슘 및 고분자량 중합체(예: 폴리에틸렌 글리콜) 등이 있다.
비경구 사용을 위해서는, 이러한 화합물을 세균발육 정지제, 산화방지제, 방부제, 용액을 혈액과 등장성이 되게 하는 완충제 또는 다른 용질, 증점제, 현탁제 또는 다른 약제학적으로 허용되는 첨가제를 함유하는 약제학적으로 허용되는 오일 또는 액체의 혼합물 중의 수성 또는 비수성 액제, 현탁제 또는 유제 형태로 투여하는 것이 바람직하다. 이러한 유형의 첨가제에는, 예를 들면, 타르트레이트, 시트레이트 및 아세테이트 완충제, 에탄올, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 착물형성제(예: EDTA), 산화방지제(예: 중아황산나트품, 메타비설파이트 및 아스코르브산), 점도 조절용 고분자량 중합체(예: 액체 폴리에틸렌 옥사이드) 및 소르비톨 무수물의 폴리에틸렌 유도체가 있다. 필요에 따라서는 벤조산, 메틸 또는 프로필 파라벤, 벤즈알코늄 클로라이드 및 다른 4급 암모뮴 화합물과 같은 방부제를 첨가할 수 있다.
화합물은 또한 이들 화합물 외에 수성 비히클중의 적합한 완충제, 강장성 조절제, 미생물 방지용 방부제, 산화방지제, 및 점도 증가제를 함유 할 수 있는 비강용 액제로서 투여 할 수 있다. 점도를 증가시키는데 사용되는 제제의 예에는 폴리비닐 알콜, 셀룰로즈 유도체, 폴리비닐피롤리돈, 폴리소르베이트 또는 글리세린이 있다. 첨가하는 미생물 방지용 방부제의 예에는 벤즈알코늄 클로라이드, 티메로살, 클로로부탄올 또는 페닐에틸 알콜 등이 있다.
또한, 이러한 화합물은 좌제에 의해 투여 할 수 있다.
전술한 바와 같이, 일반식(I)의 화합물은 HIV-1 RT의 효소 활성을 억제한다. 하기 기술하는 바와 같이 이들 화합물의 시험을 토대로, 이들 화합물은 HIV-RT의 RNA-의존성 DNA 폴리머라제 활성을 억제함이 공지되어 있다. 이들 화합물은 또한 HIV RT의 DNA-의존성 DNA 폴리머라제 활성을 억제하는 것으로 생각된다.
하기 기술되는 역전사효소(RT) 분석을 사용하여, 화합물이 HIV RT의 RNA-의존성 DNA 폴리머라제 활성을 억제하는 능력을 시험 할 수 있다. 하기 실시예에 기술된 특정한 화합물들도 상기한 바와 같이 시험한다. 이 시험의 결과는 하기 표 1에 기재되어 있다.
[역전사 효소(RT) 분석]
분석 이론 :
사람 면역 결핍 바이러스(HIV-1)가 암호화하는 효소 중에 역전사효소(1)가 있는데, 이는 이 효소가 RNA 주형으로부터 DNA 복제물을 전사하기 때문에 그렇게 부른다. 이 활성은 전술한 세포를 갖지 않는 효소 분석으로 정량적으로 측정할 수 있으며(2), 역전사 효소가 합성 주형[올리고 d(G)로 프라임된 폴기 r(C)]을 사용하여 기질로서3H-dGTP를 사용하는 방사-표지된 산-침전 가능한 DNA 쇄를 전사 할 수 있다는 관찰에 기초한다.
물질 :
a) 효소의 제조
사람 면역 결핍 바이러스(HIV-1)(1)의 LAV 균주로부터의 역전사 효소를 발현 벡터 pIBI21(4) 내의 lac 프로모터의 통제하에 있는 DNA 클론 pBRTprtl+(2)를 발현시키는 박테리아 균주 JM109(3)로부터 분리한다. 포지티브 선택을 위해 100mg/ml 암피실린을 보충한 2XYT 배지 (37℃, 225rpm)중에서 밤새 성장시킨 배양물을 10mg 티아민, 0.5% 카사미노산 및 50mg/ml 암피실린(5)을 보충한 M9 배지내에 1:40으로 희석시켜 접종시킨다. 배양물을 0.3 내지 0.4의 OD 540이 될 때까지 배양 (37℃, 225rpm)시킨다. 그런 다음 억제인자 억제제 IPTG(이소프로필 b-D-티오갈락토피라노시드)를 0.5mM이 되게 가하고 2시간 더 배양시킨다. 박테리아를 펠릿화하고, 트리스(50mM), EDTA(0.6mM), NaCI 완충제(0.375M)에 재현탁시킨 다음 얼음상에서 30분 동안 라이소자임(1mg/ml)을 가하여 분해시킨다. 세포를 0.2% NP-40을 가하여 용해시키고 1M NaCI에 가한다.
원심분리에 의해 불용성 잔류물을 제거한 후, 단백질을 포하 수성 황산암모늄을 3용적을 가하여 침전시킨다. 효소를 펠릿화시키고 RT 완충제(트리스 50mM, pH 7.5, EDTA 1mM, DTT 5mM, 0.1% NP-40, NaCI 0.1M 및 50% 글리세롤)에 재현탁시킨 다음 -70℃에서 저장하여 필요시 사용할 수 있도록 한다.
b) 2배 농축된 원료(stock) 반응 혼합물의 조성
Figure kpo00008
[분석 방법]
2배 농축된 원료 반응 혼합물을 분취하여 -20℃에서 저장한다. 혼합물은 안정하며 분석시마다 해동시켜 사용한다. 이 효소 분석은 96웰 마이크로타이터 플레이트 시스템에 적합하며 이미 기술 한 바 있다(6). 트리스 완충액(50mM, pH 7.4), 비히클(화합물 희석도에 맞게 용매 희석시킴) 또는 비히클 중의 화합물을 96-웰 마이크로타이터 플레이트(10㎕/웰; 3웰; 화합물)내에 분산시킨다. HIV RT 효소를 해동시키고 트리스(50mM, pH 7.4)중에 희석시켜 희석효소 15㎕가 0.001 단위(1단위는 25℃에서 1분당 기질 1μM을 변형시키는 효소의 양이다)를 함유하게 하고, 웰당 15㎕를 분산시킨다. EDTA(0.12 내지 0.5M) 20㎕를 마이크로타이터 프레이트의 처음 3개의 웰에 가한다. EDTA는 존재하는 Mg++를 킬레이트화시켜 역전사를 방지한다. 이 그룹은 다른 그룹 모두로부터 감한 배경 중합 역할을 한다.
2배 반응 혼합물 25㎕를 웰 모두에 가하고 분석물을 실온에서 60분 동안 배양시킨다. 분석물을 1% 나트륨 피로포스페이트중의 10% 트리클로로아세트산(TCA) 50㎕를 사용하여 웰 각각 내의 DNA를 침전시켜 종결시킨다. 마이크로타이터 플레이트를 4℃에서 15분 동안 배양시키고 침전물을 스카트론(Skatron) 반자동 수확기를 사용하여 #30 유리 섬유지 (Schleicher Schuell)상에 정착시킨다. 그런 다음 필터를 1% 나트륨 피로포스페이트를 함유하는 추가의 5% TCA를 사용하여 세척하고, 70% 수성 에탄올로 세정한 다음 건조시키고 섬광 바이알에 옮긴다(6). 바이알 각각에 섬광 칵테일 2ml를 담고 베크만 베타 계수기로 계수한다.
억제율(%)로 나타낸 계산 결과는 다음과 같다:
Figure kpo00009
참조문헌 :
1. Benn. S., et al., SCIENCE 230:949, 1985
2. Farmerie, W. G. et al., SCIENCE 236:305, 1987
3. Yanisch-Perron, C., Viera, J., and Messing, J., GENE 33:103, 1985
4. International Biotechnologies, Inc., New Haven, CT 06535
5. Maniatis, T, Fritsch, E. F., and J. Sambrook, eds, MOLECULAR CLONING: A LABORATORY MANUAL, Cold Spring Harbor Laboratory, 1982
6. Spira, T., et al. J. Clinical Microbiology, 25:97, 1987
RT 분석에서 활성인 화합물이 생물계에서 HIV 복제를 억제하는 능력도 가진다는 것을 확인하기 위해, 일반식(I)의 화합물을 하기 기술하는 사람의 T-세포 배양 분석으로 시험한다. 이 시험의 결과는 표 II에 기재한다.
[사람의 T 세포 배양 분석]
분석 이론 :
합포체의 형성이 HIV-1으로 감염된 CD4+T-세포의 시험관내 배양의 특징이다. 이 분석에서, T-세포를 가상적인 복제 억제 화합물로 처리한 다음 HIV-1으로 감염 시킨다. 배양 후에 배양물을 검사하여 합포체가 형성되었는지 확인한다. 합포체수의 부재 또는 부족을 시험 화합물의 HIV 복제 억제 능력의 척도로 사용한다.
분석방법 :
C8166으로 명명된 표적 세포는 T-세포 기원의 사람의 임파종 세포의 서브클론이며 96웰 평저 플레이트내의 RPMI 1640(+10% 송아지 태아 혈청) 배양배지중의 5×104/100㎕의 초기 밀도에서 확정된다. DMSO에 용해된 선택된 양의 시험 화합물도 포함된다. 24시간 후에, HIV-1(2)의 HTLV-IIIB 균주의 50-100 TCID50(시험 배양물 50% 중에서 유도된 효과를 낳는 투여량)를 각 배양물에 접종시킨다. 대조용 배양물은 화합물 또는 바이러스만 사용한다. 바이러스 챌린지 4일 후에, 배양물을 육안 검사하여 바이러스 유도된 거대세포 합포체의 빈도 및 분포를 확인한다. 시험 화합물에 의한 억제율을 대조치와 비교하여 결정한다. 바이러스 복제의 존재 또는 부재의 확인은 모든 실험 그룹으로부터 세포를 포함하지 않는 배양물 유체를 수확하여 수행함으로써 3일 후에 제2사람 T-세포 배양물에서의 합포체 형성의 유도를 통한 감염성 후대의 존재 또는 부재를 결정한다.
참조문헌:
(1) M. Somasundaran and H. L. Robinson, Science 242, 1554 (1998)
(2) G. M. Shaw, R. H. Hahn, S. K. Arya, J. E. Groopman, R. C. Gallo and F. Wong-Staal, Science 226, 1165 (1984)
일반식(I)의 화합물의 효소 억제 활서의 특이성을 분석하기 위해, 공지된 분석 방법을 사용하여 고양이 백혈병 바이러스 유도된 역전사효소 및 송아지 흉선-유도된 DNA 알파-폴리머라제를 억제하는 이들의 능력에 대하여 몇 가지를 시험한다. 이렇게 시험한 화합물중 어느 것도 이들 효소에 대해억제 활성을 가지지 않는 것으로 나타났다. 이러한 결과는 본 발명이 제공하는 화합물의 효소 억제활성이 HIV RT에 직접적인 관계가 있는 특이한 것임을 보여 준다.
일반식(I)의 화합물의 세포독성을 대충 분석하기 위해, 이러한 화합물 2가지를 하기 기술하는 MTT 세포성 세포독성 분석으로 시험한다. 이 시험의 결과는 하기 표 2에 기재한다. 비교적 높은 EC50을 갖는 화합물이 바람직하다.
[세포성 세포독성에 대한 MTT 분석]
분석 이론:
MTT(3-(4,5-디메틸티아졸-2-일)-2,5-디페닐 테트라졸륨 브로마이드) 분석은 아주 정량적인 청색이 나타나도록 하는 대사 활성 세포에 의한 테트라졸륨 브로마이드의 분해에 기초하고 있다. 이 분석은 이미 기술하였으나(1) 본 명세서에 보고된 시험의 목적을 위해 최대한 활용하였다.
분석 방법:
10% 송아지 태아 혈청으로 보충한 RPMI 1640 내에서 성장시킨 확정된 사람 임파종 현탁 세포주인 H9 세포주(2)를 분석할 때 표적 세포주로 사용한다. 세포(100㎕)를 여러 가지 농도의 억제제의 존재하에 ml당 105세포 농도에서 마이크로 시험 플레이트 웰에 위치시킨다. 세포를 습윤시킨 CO2배양기 내에서 37℃에서 배양시킨다. 5일 후에, MTT 20㎕(RPMI 1640중의 5mg/ml, 음파 파쇄시키고 0.2㎕ 여과시킨 다음 4℃에서 저장한)를 각 웰에 가한다. 37℃에서 4시간 동안의 추가 배양 후에, 트리톤-X 60㎕를 각 웰에 기하여 철저히 혼합하여 결정의 용해를 돕는다. 각 웰에 무수 에탄올(5㎕)를 가하여 기포를 제거하고 생성된 혼합물을 60℃에서 30분 동안 배양한 다음 바로 570nm의 파장에서 플레이트 판독기(Dynatech)상에서 판독한다.
이 분석에 의한 자료를 사용하여 비선형 회귀분석하여 EC50을 구한다.
참조 문헌:
1. Mosmann, Tim, J. Immunol. Methods, 65:55, 1983.
2. Jacobs, J. P., J. Natl. Cancer Inst., 34:231, 1965.
Figure kpo00010
Figure kpo00011
Figure kpo00012
Figure kpo00013
하기 실시예는 본 발명을 추가 예시하고자 하는 것으로서 본 기술 분야의 숙련가들이 본 발명을 더욱 완전하게 이해할 수 있도록 하기 위한 것이다. 그러나, 본 발명은 실시예에 주어진 사항에 한정되지 않는다.
[실시예 1]
[10-프로필-10H-디벤즈[b,f][1,4]옥사제핀-11-온]
무수 디메틸포름아미드 50ml 중의 10H-디벤즈(b,f][1,4]옥사제핀-11-온 3.0g의 용액에 광유중의 수소화나트륨 50% 분산액 0.82g을 가한다. 생성된 혼합물을 1시간 동안 교반한 다음 1-브로모프로판 3.7g을 서서히 가한다. 반응 혼합물을 3시간 동안 교반하고 과량의 수소화나트륨을 얼음을 가하여 분해한다. 생성물을 물로 추가 희석시킨 후 에테르로 추출하고 건조(무수 황산나트륨)시킨 다음 농축시킨다. 생성된 오일을 실리카 겔 칼럼(에틸 아세테이트/헥산, 1:4)상에서 정제하여 10-프로필-10H-디벤즈[b,f][1,4]옥사제핀-11-온을 무색 오일로서 3.1g(이론치의 87%) 수득한다.
[실시예 2]
[10-이소프로필-10H-디벤즈[b,f][1,4]옥사제핀-11-온]
실시예 1에 기술된 방법에 따라, 10H-디벤즈[b,f][1,4]옥사제핀-11-온 3.0g 및 2-프로필 브로마이드 3.7g을 광유 및 무수 디메틸포름아미드 50ml 중의 수소화나트륨 50% 분산액 0.82g의 존재하에서 반응시킨다. 생성물을 실리카 젤 칼럼(에틸아세테이트/헥산, 1:4) 상에서 정제한다. 생성된 오일을 석유 에테르중에 용해시켜 방치하면 10-이소프로필-10H-디벤즈[b,f][1,4]옥사제핀-11-온 1.33g(이론치의 30%)(융점 102 내지 103℃)을 무색침상물로서 수득한다.
[실시예 3]
[10-프로필-10H-디벤즈[b,f][1,4]옥사제핀-11-티온]
실시 예 1에서 제조한 10-프로필-10H-디벤즈[b,f][1,4]옥사제핀-11-온 2.45g, 로에손(Lawesson) 시약 2.02g과 톨루엔 50ml의 혼합물을 5시간 동안 환류시킨다. 그런 다음 용매를 진공중에서 제거하여 황색 오일을 수득한 다음 실리카 젤 칼럼 (에틸 아세테이트/헥산, 1:5) 상에서 정제하여 10-프로필-10H-디벤즈[b,f][1,4]옥사제핀-11-티온 1.05g(이론치의 57%)을 황색 오일로서 수득한다.
[실시예 4]
[디벤즈[b,f][1,4]티아제핀-11(10H)-온]
2-아미노티오페놀 1.4g, 2-요오도벤조산 2.5g, 청동구리 0.5g, 수산화칼륨 2.6g과 물 15ml의 혼합물을 질소하에 5½시간 동안 환류시킨다. 그런 다음 혼합물을 여과하고 여액을 농 염산으로 산성화시킨 다음 1시간 동안 교반하고, 고체를 흡인 여과에 의해 수집한다. 에탄올에 이어 디에틸 에테르로 세척한 다음, 고체를 진공 건조시켜 다음 반응단계에 사용하기 적합한 2-[(2'-아미노페닐)티오]벤조산 2.1g(이론치의 75%)을 회백색 분말로서 수득한다 (융점 220℃, 분해).
상기 아미노산을 그대로 4시간 동안 200 내지 230℃로 가열한다. 에틸 아세테이트로부터 결정화시켜 디벤즈[b,f][1,4]티아제핀-11(10H)-온 0.22g(이론치의 23%)을 연베이지색 결정성 분말(융점 258 내지 259℃)로서 수득한다.
[실시예 5]
[10-n-프로필-디벤즈[b,f][1,4]티아제핀-11(10H)-온]
광유중의 수소화나트륨의 50% 분산액 0.14g을 디메틸포름아미드 10ml중의 디벤즈[b,f][1,4]티아제핀-11(10H)-온의 용액에 가한다. 15분 후에 혼합물을 50℃로 가온하고, 아르곤 하에서 1시간 동안 교반한다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 1-브로모프로판 0.34g을 서서히 가한다. 반응 혼합물을 5시간 동안 교반한 후 물로 급냉시키고 생성물을 디에틸 에테르로 추출한다. 추출물을 염수 용액으로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 다음 농축시켜 무색 오일을 수득하고 칼럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트/헥산, 5%, 10%, 20%)에 의해 정제하여 10-n-프로필-디벤즈[b,f][1,4]티아제핀-11(10H)-온 0.37g(이론치의 91%)을 백색 결정성 고체(융점 103 내지 104.5℃)를 수득한다.
[실시예 6]
[2-아미노-7, 10-디메틸디벤즈[b,f][1,4]옥사제핀-11(10H)-온]
a) 2-니트로-7-메틸-디벤즈[b,f][1,4]옥사제핀-11(10H)-온
디옥산 100ml중의 2-클로로-5-니트로벤조산 20.2g(0.1몰)과 티오닐 클로라이드 8.4ml의 혼합물을 90분 동안 환류시킨다. 용액을 50℃로 냉각시키고 물 50ml중의 2-아미노-5-메틸페놀 12.3g(0.1몰)의 현탁액에 가한다. 산 클로라이드의 약 반을 가한 후, 나트륨 아세테이트 8.2g을 가한 다음, 산 크로라이드의 나머지를 적가한다. 반응 혼합물을 50℃에서 45분 동안 교반한다. 빙수를 혼합물에 교반하면서 가하고, 생성된 침전물을 여과하고 물로 세척한다. 필터 케이크를 NaOH 4g을 함유하는 물 150ml에 용해시키고 85 내지 95℃에서 1시간 동안 교반한 다음 실온으로 냉각시킨다. 냉각된 용액을 HCI로 산성화시키고, 여과한 다음 물로 세척한다. 침전물을 건조시켜 2-니트로-7-메틸디벤즈[b,f][1,4]옥사제핀-11(10H)-온(융점 264 내지 266℃) 11.3g(42%)을 수득한다.
b) 2-니트로-7,10-디메틸디벤즈[b,f][1,4]옥사제핀-11(10H)-온
3급-부탄올 80ml 및 디옥산 80ml중의 칼륨 메톡사이드 4.05g의 따뜻한 용액에 2-니트로-7-메틸디벤즈[b,f][1,4]옥사제핀-11(10H)-온 13.5g(0.05몰)을 가한다. 생성된 현탁액을 60℃까지 15분 동안 가온시킨다. 처음에 용액으로된 후, 수분 후에는 결정성 침전이 형성된다. 교반된 현탁액에 요오도메탄 3.75ml를 가한다. 반응 혼합물을 60℃에서 4시간 동안 교반한 다음 진공 농축 건조시킨다. 짙은 잔사를 물에 현탁시키고 아세트산으로 산성화시킨 다음, 진공농축시키고 프로판올로부터 재결정화시켜 2-니트로-7,10-디메틸디벤즈[b,f][1,4]-옥사제핀-11(10H)-온(융점 156 내지 159℃) 8.5g(수율 60%)을 수득한다.
c) 2-아미노-7,10-디메틸디벤즈[b,f][1,4]벤즈옥사제핀-11(10H)-온
에탄올 100ml 및 라니 니켈 3g 중의 2-니트로-7,10-디메틸벤즈옥사제핀-11(10H)-온 8.5g(0.03몰)의 혼합물을 50℃, 50기압에서 수소화시킨다. 수소화 혼합물을 비등 가열하여 여과한다. 여액을 냉각시키고 결정성 침전물을 여과하여 2-니트로-7,10-디메틸디벤즈[b,f][1,4]옥사제핀-11(10H)-온(융점 183 내지 185℃)4.4g(58%)을 수득한다.
[실시예 7 내지 50]
상기 실시예들과 유사한 합성방법을 사용하여 하기 화합물을 제조한다.
Figure kpo00014
Figure kpo00015
[실시예 A]
[캡슐제 또는 정제]
Figure kpo00016
실시예 1의 화합물을 상기 예비 혼합한 부형제 물질(활탁제 제외)과 함께 분말 혼합물로 혼합한다. 그런 다음 확탁제와 혼합하고 생성된 혼합물을 정제로 압축하거나 경질 젤라틴 캡슐에 충전시킨다.
[실시예 B]
[비경구용 액제]
Figure kpo00017
실시예 1의 화합물을 에탄올에 가하고 용액이 맑아질 때까지 계속 혼합한다. 물을 가하고 생성된 용액을 여과하여 적합한 바이알 또는 앰풀에 담고 오토글래빙하여 멸균시킨다.
[실시예 C]
[비강액제]
Figure kpo00018
부형제 물질을 혼합한 후 실시예 1의 화합물을 가하고 용액이 맑아질 때까지 계속 혼합한다. 물을 가하고 생성된 용액을 여과하여 적합한 바이알 또는 앰풀에 담는다.

Claims (3)

  1. 활성 성분으로서 유효량의 일반식(I)의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 포함하는 사람 면역 결핍 바이러스(HIV)-1 감염의 예방 또는 치료용으로 유용한 약제학적 조성물.
    Figure kpo00019
    상기 식에서, X는 산소 또는 황원자이고, Z는 산소 또는 황원자이며, R1은 수소원자; 탄소수 1 내지 3의 알킬 그룹; 비치환되거나 메틸 그룹에 의해 치환된 알릴 그룹; 메틸설페닐, 메틸설피닐, 에톡시카보닐, 아미노카보닐 또는 트리플루오로메틸 그룹에 의해 치환된 메틸 그룹; 프로피오닐; 2-메틸설페닐에틸; 2-플루오로에틸 또는 1-플루오로-2-요오도-비닐 그룹이고, R3는 메틸, 메톡시, 에톡시 또는 아미노 그룹이며, R2및 R4는 각각 수소원자이고, R5는 염소원자, 메톡시, 아미노 또는 메틸아미노 그룹이다.
  2. 제1항에 있어서, X가 산소 또는 황원자이고, Z가 산소원자이며, R1이 수소원자; 탄소수 1 내지 3의 알킬 그룹; 비치환되거나 메틸 그룹에 의해 치환된 알릴 그룹; 메틸설페닐, 메틸설피닐, 에톡시카보닐, 아미노카보닐 또는 트리플루오로메틸 그룹에 의해 치환된 메틸 그룹; 프로피오닐; 2-메틸설페닐에틸; 2-플루오로에틸 또는 1-플루오로-2-요오도-비닐 그룹이고, R2및 R4가 각각 수소원자이며, R3이 7-메틸이고, R5가 2-아미노인 일반식(I)의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물.
  3. 제2항에 있어서, R1이 수소, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필 또는 알릴인 일반식(I)의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물.
KR1019900013273A 1989-08-29 1990-08-28 디벤즈[b,f][1,4]옥사제핀(및 티아제핀)-11(10H)-온 및 -티온을 포함하는 사람 면역 결핍 바이러스(HIV)-1 감염 예방 또는 치료용 약제학적 조성물 KR0165108B1 (ko)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US40025489A 1989-08-29 1989-08-29
US400254 1989-08-29
US400,254 1989-08-29

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR910004579A KR910004579A (ko) 1991-03-29
KR0165108B1 true KR0165108B1 (ko) 1999-02-18

Family

ID=23582850

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1019900013273A KR0165108B1 (ko) 1989-08-29 1990-08-28 디벤즈[b,f][1,4]옥사제핀(및 티아제핀)-11(10H)-온 및 -티온을 포함하는 사람 면역 결핍 바이러스(HIV)-1 감염 예방 또는 치료용 약제학적 조성물

Country Status (13)

Country Link
US (1) US5571806A (ko)
EP (1) EP0419861B1 (ko)
JP (1) JP2862980B2 (ko)
KR (1) KR0165108B1 (ko)
AT (1) ATE129637T1 (ko)
AU (1) AU639255B2 (ko)
CA (1) CA2024040C (ko)
DE (1) DE69023311T2 (ko)
DK (1) DK0419861T3 (ko)
GR (1) GR3018757T3 (ko)
HU (1) HU211077B (ko)
NZ (1) NZ235082A (ko)
ZA (1) ZA906834B (ko)

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9109497D0 (en) * 1991-05-02 1991-06-26 Wellcome Found Chemical compounds
GB9109557D0 (en) * 1991-05-02 1991-06-26 Wellcome Found Chemical compounds
DE4122240A1 (de) * 1991-07-05 1993-01-07 Boehringer Mannheim Gmbh Dibenz(b,e)azepinderivate und diese enthaltende arzneimittel
DE4138853A1 (de) * 1991-11-27 1993-06-03 Bayer Ag 5,6-dihydro-dibenz(b,e)azepin-6,11-dion-11- oxime
DE4138908A1 (de) * 1991-11-27 1993-06-03 Bayer Ag 6-thiono-dibenz(b,e)azepine
CA2304117A1 (en) * 1997-09-04 1999-03-11 Dirk A. Heerding Integrin receptor antagonists
WO2000000678A1 (en) * 1998-06-26 2000-01-06 University Of Washington Crystallization media
US7015212B1 (en) 1999-05-12 2006-03-21 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Thiazepine inhibitors of HIV-1 integrase
LT3324948T (lt) * 2015-07-17 2023-03-27 BE Pharbel Manufacturing Daugiasluoksnės farmaciniu požiūriu aktyvaus junginio atpalaidavimo mikrodalelės skystoje vaisto formoje
WO2019173761A1 (en) 2018-03-09 2019-09-12 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services C-abl tyrosine kinase inhibitory compound embodiments and methods of making and using the same
KR102276547B1 (ko) * 2020-09-04 2021-07-13 주식회사유한양행 오메프라졸, 에스오메프라졸 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 정제 형태의 약학 조성물 및 이의 제조방법

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1060786A (en) * 1963-10-09 1967-03-08 Wander Ag Dr A Process for the preparation of lactams
NL127795C (ko) * 1966-01-28
US3546214A (en) * 1967-07-11 1970-12-08 Boehringer Sohn Ingelheim Amino-substituted dibenz(b,f)(1,4)oxazepin-11(10h)-ones
US3541085A (en) * 1969-05-09 1970-11-17 American Cyanamid Co Method of preparing thiotricyclic compounds
JPS572278A (en) * 1980-06-04 1982-01-07 Chugai Pharmaceut Co Ltd Dibenzoxazepin derivative
JPS57106673A (en) * 1980-12-24 1982-07-02 Chugai Pharmaceut Co Ltd Dibenzo(b,f)(1,4)oxazepin derivative
US4663317A (en) * 1984-04-18 1987-05-05 Board Of Regents, University Of Texas System Methods and compositions for treating viral infections
US4728735A (en) * 1984-10-15 1988-03-01 Merck & Co., Inc. 10,11-dihydro-dibenzo-[b,f][1,4]-thiazepin derivatives
DE3705117A1 (de) * 1987-02-18 1988-09-01 Goedecke Ag Verwendung von benzothiazepin-derivaten, insbesondere diltiazem bei der protektion von lymphozyten

Also Published As

Publication number Publication date
AU639255B2 (en) 1993-07-22
DE69023311T2 (de) 1996-04-25
HU211077B (en) 1995-10-30
HU905511D0 (en) 1991-02-28
CA2024040C (en) 2002-02-19
NZ235082A (en) 1997-04-24
DE69023311D1 (de) 1995-12-07
EP0419861A2 (en) 1991-04-03
KR910004579A (ko) 1991-03-29
EP0419861B1 (en) 1995-11-02
ATE129637T1 (de) 1995-11-15
AU6191690A (en) 1991-03-07
DK0419861T3 (da) 1996-03-04
JPH03163021A (ja) 1991-07-15
GR3018757T3 (en) 1996-04-30
HUT57589A (en) 1991-12-30
ZA906834B (en) 1992-05-27
CA2024040A1 (en) 1991-03-01
JP2862980B2 (ja) 1999-03-03
US5571806A (en) 1996-11-05
EP0419861A3 (en) 1992-06-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR0160285B1 (ko) 5,11-디하이드로-6H-디피리도[3,2-b:2',3'-e][1,4]디아제핀-6-온 및 - 티온, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 후천성 면역 결핍증 예방 또는 치료용 약제학적 조성물
KR0165108B1 (ko) 디벤즈[b,f][1,4]옥사제핀(및 티아제핀)-11(10H)-온 및 -티온을 포함하는 사람 면역 결핍 바이러스(HIV)-1 감염 예방 또는 치료용 약제학적 조성물
JP2851913B2 (ja) 新規な５，１１―ジヒドロ―６Ｈ―ジピリド〔３，２―ｂ：２′，３′―ｅ〕〔１，４〕ジアゼピン―６―オンおよび該化合物を含有するＡＩＤＳの予防および治療用医薬組成物
CA2014885C (en) 6,11-dihydro-5h-pyrido[2,3-b][1,5]benzodiazepin-5-ones and thiones and their use in the prevention or treatment of aids
US5087625A (en) Pyridodiazepines and their use in the prevention or treatment of HIV infection
US5547951A (en) Pyrido[2,3-b][1,4]benzoxazepin (and thiazepin)-6(5H)-ones and -thiones and their use in the prevention or treatment of HIV-1 infection
JP2911956B2 (ja) ５，１１―ジヒドロ―６Ｈ―ピリド［２，３―ｂ］［１，４］ベンゾジアゼピン―６―オン及び―チオン並びに該化合物のＡＩＤＳの予防又は治療における使用法
JP2877471B2 (ja) ピリド〔２，３―ｂ〕〔１，５〕ベンズオキサゼピン（及び―チアゼピン）―５（６Ｈ）―オン類及び―チオン類及び該化合物を含有するＨＩＶ感染症の予防または治療用医薬組成物
US5550122A (en) Pyrido[2,3-b][1,5]benzoxazepin (and thiazepin)-5(6H)-ones and thiones and their use on the treatment of HIV infection
CA2024071C (en) Pyrido [2, 3-b] [1,5]benzoxazepin (and thiazepin)-5 (6h)-ones and-thiones and their use in prevention or treatment of hiv infection
JPH03163085A (ja) ジピリド［３，２―ｂ：２′，３′―ｅ］［１，４］オキサゼピン（およびチアゼピン）―６（５Ｈ）―オンおよび―チオン、並びにこれらの化合物を含有するＡＩＤＳの予防および治療用医薬組成物

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
E701 Decision to grant or registration of patent right
GRNT Written decision to grant
FPAY Annual fee payment

Payment date: 20010822

Year of fee payment: 4

LAPS Lapse due to unpaid annual fee