JP2862980B2 - ジベンズ〔ｂ，ｆ〕〔１，４〕オキサゼピン（及び―チアゼピン）―１１（１０Ｈ）―オン又は―チオン類を含有するエイズの予防もしくは治療用医薬組成物 - Google Patents

ジベンズ〔ｂ，ｆ〕〔１，４〕オキサゼピン（及び―チアゼピン）―１１（１０Ｈ）―オン又は―チオン類を含有するエイズの予防もしくは治療用医薬組成物

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JP2862980B2 JP2226409A JP22640990A JP2862980B2 JP 2862980 B2 JP2862980 B2 JP 2862980B2 JP 2226409 A JP2226409 A JP 2226409A JP 22640990 A JP22640990 A JP 22640990A JP 2862980 B2 JP2862980 B2 JP 2862980B2
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Description

【発明の詳細な説明】 〔発明の分野〕 本発明は既知及び新規のジベンズ〔b,f〕〔1,4〕オキ
サゼピン（及び−チアゼピン）−11（10H）−オン及び
チオン〔dibenz〔b,f〕〔1,4〕oxazepin（and thiazepi
n）−11（10H）−ones and−thiones〕、及びそれらの
化合物のエイズの予防もしくは治療における使用に関す
る。
〔発明の背景〕
ヒトの病気である、後天性免疫不全症候群（エイズ）
はヒト免疫不全ウイルス（HIV）、特にHIV−１として知
られる株によって引き起こされる。
他のウイルスと同様、HIV−１もそれに感染する宿主
細胞の生合成装置を徴用することなしに複製できない。
HIV−１はこの装置が該ウイルスの子孫を作る構造タン
パク質を生産するよう仕向ける。これらのタンパク質は
感染性ウイルス粒子、すなわちヴィリオン内に含有され
た遺伝物質（genctic material）によってコード化され
ている。しかしながら、レトロウイルスなので、HIVの
遺伝物質は宿主細胞ゲノムにおけるが如きDNAでなくRNA
である。従って、宿主細胞が必要とされるウイルスタン
パク質を生成するためには、ウイルスRNAがまずDNAに変
換され、ついで宿主細胞のゲノムに組み込まれなければ
ならない。
該RNAのDNAへの変換はRNAと共に感染性ヴィリオン内
に含有されている逆転写酵素（RT）の使用により達成さ
れる。逆転写酵素は３つの酵素機能を有している。すな
わち、それはRNA依存性DNAポリメラーゼとして、リボヌ
クレアーゼとして、及びDNA依存性DNAポリメラーゼとし
て働く。まずRNA依存性DNAポリメラーゼとして働いて、
RTはウイルスはRNAの一本鎖DNAコピーを作る。ついでリ
ボヌクレアーゼとして働いて、RTは原型のウイルスRNA
から生産されたばかりのDNAを遊離させ、ついで原型RNA
を破壊する。最後にDNA依存性DNAポリメラーゼとして働
いで、RTは第一のDNA鎖を鋳型として用いて第二の相補
的DNA鎖を作る。２つの鎖は、ヒト細胞ゲノムに見い出
されるDNAの形態である二本鎖DNAを形成し、このものは
インテグラーゼと称せられる別の酵素によって宿主細胞
のゲノムに組み込まれる。
HIV−１逆転写酵素の酵素機能を阻害する化合物は感
染細胞中ではHIV−１の複製を阻害するであろう。かか
る化合物はヒト（human subjects）におけるHIV−１感
染症の予防または治療に有用である。
〔発明の概要〕
本発明はHIV−１にさらされたか感染したヒトに予防
もしくは治療有効量のある種のシベンズ〔b,f〕〔1,4〕
オキサゼピン（及び−チアゼピン）−11（10H）−オン
類及び−チオン類を投与することを特徴とするHIV−１
感染症の予防もしくは治療方法を包含する。これらの化
合物の大多数は公知であり、いくつかが新規である。そ
れらはすべてHIV−１ RT阻害活性を有する。本発明は
さらにこれらの新規化合物、及びこれらの新規化合物を
含有するHIV−１の予防もしくは治療に適した医薬組成
物を包含する。
〔発明の詳しい記述〕
本発明の１番目の面は式Ｉで表わされるジベンズ〔d,
f〕〔1,4〕オキサゼピン（もしくはチアゼピン）−11
（10H）−オンもしくは−チオン又はその医薬上許容さ
れる塩を含有するHIV−１感染の予防若しくは治療用医
薬組成物である。
〔式中、 Ｘは酸素またはイオンであり、 Ｚは酸素またはイオウであり R1は水素、炭素数１−６のアルキル、フッ素数１−３
で炭素数２−６のフルオロアルキルメチル、炭素数２−
６のアルケニルもしくはアルキニル、モノもしくはジハ
ロビニル、炭素数３−６のシクロアルキル、炭素数２−
６のアルキルオキシアルキルもしくはアルキルチオアル
キル、炭素数２−４のアルカノイル、アリールメチルも
しくはアリールメチルオキシもしくはアリールカルボニ
ル（ここでアリール部分はメチル、メトキシもしくはハ
ロゲンで置換されていてもよいフェニル、チエニルもし
くはフラニルである）、炭素数３−６のアルコキシカル
ボニルアルキル、炭素数１−３のアミノアルキル、各ア
ルキル部分の炭素数が１−２であるモノもしくはジアル
キルアミノアルキル、アルカノイル部分の炭素数が２−
３でありアルキル部分の炭素数が１−２であるアルカノ
イルアミノアルキル、炭素数２−４のアミノカルボニル
アルキル、各アルキル部分の炭素数が１−２であるモノ
−もしくはジアルキルアミノカルボニルアルキル、また
は炭素数２−６のヒドロキシアルキルメチルであり、 R2は水素、メチルまたはハロゲンであり、 R3は水素、炭素数１−４のアルキル、ハロゲン、ヒド
ロキシル、炭素数１−３のアルコキシ、炭素数１−３の
アルキルチオ、炭素数２−３のアルカノイルオキシ、ア
ミノ、炭素数１−２のアルキルアミノ、炭素数１−２の
アミノアルキル、モノ−もしくはジメチルアミノメチ
ル、炭素数１−４のヒドロキシアルキル、各アルキル部
分の炭素数が１−２であるアルコキシアルキル、各アル
キル部分の炭素数が１−２であるアルキルチオアルキ
ル、炭素数２−４のカルボキシアルキル、炭素数２−３
のカルボキシアルコキシ、炭素数３−４のアルコキシカ
ルボニルメチル、またはメトキシカルボニルメトキシで
あり、 R4は水素、メチルまたはハロゲンであり、及び R5は水素、、炭素数１−４のアルキル、ハロゲン、ヒ
ドロキシル、炭素数１−３のアルコキシ、炭素数１−３
のアルキルチオ、炭素数２−３のアルカノイルオキシ、
アミノもしくは炭素数１−２のアルキルアミノ（４−ア
ミノ及び４−アルキルアミノを除く）、炭素数１−２の
アミノアルキル、モノ−もしくはジメチルアミノメチ
ル、炭素数１−４のヒドロキシアルキル、各アルキル部
分の炭素数が１−２であるアルコキシアルキル、炭素数
２−４のカルボキシアルキル、炭素数２−３のカルボニ
ルアルコキシ、炭素数３−４のアルコキシカルボニルメ
チル、またはメトキシカルボニルメトキシである〕 従属面において、本発明は式Ｉの化合物において、 Ｘが酸素またはイオウであり、 Ｚが酸素であり、 R1が炭素数１−５のアルキル、フッ素数１−３で炭素
数２−５のフルオロアルキルメチル、炭素数２−５のア
ルケニルもしくはアルキニル、モノ−もしくはジハロビ
ニル、炭素数３−６のシクロアルキル、炭素数２−５の
アルキルオキシメチルもしくはアルキルチオメチル、炭
素数３−５のアルコキシエチルもしくはアルキルチオエ
チル、炭素数２−３のアルカノイル、アリールメチル
（ここでアリール部分はメチル、メトキシもしくはハロ
ゲンで置換されていてもよいフェニル、チエニルまたは
フラニルである）、炭素数３−５のアルコキシカルボニ
ルメチル、アルキル部分の炭素数が１−２であるアセチ
ルアミノアルキル、炭素数１−４のアルコキシ、または
炭素数２−５のヒドロキシアルキルメチルであり、 R2が水素、メチルまたはハロゲンであり、 R3が水素、炭素数１−３のアルキル、ハロゲン、ヒド
ロキシル、メトキシ、エトキシ、メチルチオ、エチルチ
オ、炭素数２−３のアルカノイルオキシ、アミノ、メチ
ルアミノ、炭素数１−２のアミノアルキル、モノ−もし
くはジメチルアミノメチル、炭素数１−３のヒドロキシ
アルキル、各アルキル部分の炭素数が１−２であるアル
コキシアルキル、各アルキル部分の炭素数が１−２であ
るアルキルチオアルキル、炭素数２−３のカルボキシア
ルキル、炭素数２−３のカルボキシアルコキシ、炭素数
３−４のアルコキシカルボニルメチル、またはメトキシ
カルボニルメトキシであり、 R4が水素、メチルまたはハロゲンであり、及び R5が水素、炭素数１−３のアルキル、ハロゲン、ヒド
ロキシル、メトキシ、エトキシ、メチルチオ、エチルチ
オ、炭素数２−３のアルカノイルオキシ、アミノもしく
はメチルアミノ（４−アミノ及び４−メチルアミノを除
く）、炭素数１−２のアミノアルキル、各アルキル部分
の炭素数が１−２であるアルコキシアルキルもしくはア
ルキルチオアルキル、炭素数２−３のカルボキシアルキ
ル、炭素数２−３のカルボキシアルコキシ、炭素数３−
４のアルコキシカルボニルメチル、またはメトキシカル
ボニルメトキシである 上記方法を包含する。
さらなる従属面において本発明は式Ｉの化合物におい
て、 Ｘが酸素またはイオウであり、 Ｚが酸素であり R1が炭素数１−４のアルキル、フッ素数が１−３で炭
素数が２−４のフルオロアルキルメチル、炭素数が２−
４のアルケニルメチルもしくはアルキニルメチル、モノ
−もしくは1,2−ジハロビニル、炭素数２−４のアルコ
キシメチルもしくはアルキルチオメチル、炭素数３−４
のアルコキシエチルもしくはアルキルチオエチル、また
は炭素数３−４のアルコキシカルボニルメチルであり、 R2が水素、メチルまたは塩素であり、 R3が水素、メチル、エチル、塩素、臭素、ヒドロキシ
ル、メトキシ、メチルチオ、アセチルオキシ、アミノ、
メチルアミノ、アミノメチル、ヒドロキシメチル、ヒド
ロキシエチル、メトキシメチル、またはメチルチオメチ
ルであり、 R4が水素、メチルまたは塩素であり、及び R5が水素、メチル、エチル、塩素、臭素、ヒドロキシ
ル、メトキシ、メチルチオ、アセチルオキシ、アミノも
しくはメチルアミノ（４−アミノ及び４−メチルアミノ
除く）、アミノメチル、ヒドロキシメチル、ヒドロキシ
エチル、メトキシメチル、またはメチルチオメチルであ
る 上記方法を包含する。
一層さらなる従属面において、本発明は式Ｉの化合物
において、 Ｘが酸素またはイオウであり、 Ｚが酸素であり、 R1が炭素数１−４のアルキル、フッ素数１−３で炭素
数２−４のフルオロアルキルメチル、炭素数２−４のア
ルケニルメチルもしくはアルキニルメチル、モノ−もし
くは1,2−ジハロビニル、炭素数２−４のアルコキシメ
チルもしくはアルキルチオメチル、炭素数３−４のアル
コキシエチルもしくはアルキルチオエチル、または炭素
数３−４のアルコキシカルボニルメチルであり、 R2及びR4が各々水素であり、 R3が水素または７−メチルであり、及び R5が水素または２−アミノである 上記方法を包含する。
式Ｉの化合物は既知であるが、また既知化合物を製造
するのに用いられる方法と同様の方法を用いて製造でき
る。式Ｉの代表的化合物及びそれらの製造方法は、例え
ば以下の先行技術文献に記述されている：米国特許第33
67930、3541085、3546214及び4379150、及び英国116457
9及び1170322。
式Ｉの化合物は以下の一般的方法Ａ、Ｂ及びＣによっ
ても製造できる。
方法Ａ Ｚが酸素であり、Ｘ及びR1−R5が前記と同義（ただし
R1が水素である場合を除く）である式Ｉの化合物は、例
えばII （式中、R2−R5は前記と同義である） の化合物を式III （式中、R2−R5は前記と同義である） の対応アルカリもしくはアルカリ土類金属化合物に変換
し、ついでこのアルカリもしくはアルカリ土類金属化合
物を単離なしに式IV R1Y IV （式中、R1は水素とならないことを除き前記と同義であ
り、Ｙは適当な脱離基、例えばクロライド、ブロマイ
ド、アイオダイド、アルキル−もしくはアリールスルホ
ネートまたはアルキル−もしくはアリールカルボニルオ
キシ基である）の反応性アルキル化−もしくはアシル化
試薬と周知のアルキル化−またはアシル化条件下に反応
させることによって得ることができる。
当業者にとって明らかな如く、例えば式IIの化合物に
おいて親核性置換基を存在させるためには、５位窒素以
外の親核性でない置換基であって必要とする基を生ずる
よう誘導できる置換基を有する中間体の使用を必要とす
る。例えば、アミノまたはモノアルキルアミノ置換基は
好ましくは望まれる位置にニトロ基を有する式IIの中間
体をアルキル化またはアシル化し、ついでニトロ基を還
元し、適当な場合にはさらにアルキル化して最終産物を
生成させる。
方法Ｂ Ｚが酸素であり、Ｘ及びR1−R5が前記と同義である式
Ｉの化合物は式Ｖ （式中、Ｘ及びR2−R5は前記と同義であり、halはフッ
素、塩素、臭素もしくはヨウ素である）の化合物を好ま
しくは無機塩基、例えば水素化ナトリウムもしくはカリ
ウム、アルキルリチウム例えばｎ−ブチルリチウム、水
酸化ナトリウムもしくは−カリウムの存在下、または有
機塩基、例えばキノリンもしくは４−（N,N−ジメチル
アミノ）ピリジンの存在下、周囲温度または反応混合物
の沸点までの高められた温度、好ましくは80−175℃で
環化することによって得ることができる。R1が水素であ
る場合には２当量の塩基を用いるべきである。適当な溶
媒はスルホラン、ジメチルホルムアミド等の不活性非プ
ロトン性溶媒を包含する。
式Ｖのジフェニルアミド類は例えば式VI （式中、halはフッ素、塩素、臭素またはヨウ素であ
り、R4及びR5は前記と同義である）の適当に置換したオ
ルトハロ安息香酸クロリドを式VII （式中、Ｘ、R2及びR3は前記と同義である）のオルト−
アミノ−フェノール類（もしくは−チオフェノール類）
と周知の反応条件下に縮合させることによって得ること
ができる。用いる反応条件及びＸ及びR2−R5の性質によ
っては、式VIと式VIIの化合物の縮合によって、式Ｖの
アミドの単離なしに１工程で式IIの三環化合物が生成す
る。この三環化合物の一段階での形成はＸがイオウであ
って高められた温度、特に125−200℃の範囲の温度であ
る場合にもっとも容易に起こる。
方法Ｃ Ｘ及びR1−R5が前記と同義である一般式Ｉのチオラク
タムは式Ｉのラクタムを2,4−ビス（４−メトキシフェ
ニル）−1,3−ジチア−2,4−ジホスフェタン（diphosph
etane）−2,4−ジスルフィド、ビス（トリシクロヘキシ
ルスズ）スルフィド、ビス（トリ−ｎ−ブチルスズ）ス
ルフィド、ビス（トリフェニルスズ）スルフィド、ビス
（トリメチルシリス）スルフィド、五硫化リン等の硫化
試薬で処理することにより得ることができる。反応は一
般に無水条件下で二硫化炭素、ベンゼン、トルエン等の
不活性有機溶媒中室温でもしくは好ましくは反応混合物
の沸点までのより高い温度で行う。上述のスズ−もしく
はシリルスルフィドを用いる場合には硫化反応を三塩化
ホウ素等のルイス酸の存在下に行うのが好ましい。
当業者に自明のことであるが、式Ｉの化合物中に別の
カルボニル部分が存在する場合には、例えばＺが酸素で
R2−R5のいずれかがアルカノイルである場合には、硫化
反応に先立ってそのケトンカルボニルを適当な保護基
（例えばエチレングリコール）で既知手法を通じて保護
することが必要であり、硫化反応に引き続く脱保護によ
り目的化合物が得られる。同様に、R1が例えばアセチル
の場合には、自明のことであるが、硫化反応はアセチル
化（Ｎ−５）の前に行うべきである。R2−R5の置換基が
ニトロ基に由来させ得る場合、例えばアルカノイルアミ
ノである場合には、硫化反応は対応するニトロ誘導体に
ついて行い、ついで適当な（既知の）還元及び最後にア
シル化に付して目的産物を生成させる。
塩基性もしくは酸性の置換基を有する式Ｉの化合物
は、必要に応じ、常法によりそれらの医薬上許容される
塩に変換できる。
塩基性置換基を有する式Ｉの化合物と医薬上許容され
る酸付加塩を形成し得る無機及び有機酸の例は以下の通
りである：塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、硝酸、酒
石酸、クエン酸、メタンスルホン酸等。
酸性置換基を有する式Ｉの化合物と医薬上許容される
塩を形成し得る塩基の例は以下の通りである：水酸化ナ
トリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、アンモ
ニア、トロメタミン（tromethamine）等。
上記式Ｉの化合物はHIV−１逆転写酵素を阻害し、従
ってHIV−１の複製を阻害し、もって本発明の１つの面
を構成する方法において有用となる。
この方法を行うにあたって、式Ｉの化合物は単一のも
しくは分割した用量で経口的に、非経口的にまたは局所
ルートにより付与し得る。かかる化合物についての適当
な経口用量は１日あたり約10−500mgの範囲である。非
経口製剤では適当な投薬単位は該化合物の１−50mgを含
み、局所投与では0.01−１％の活性成分を含有する製剤
が好ましい。しかしながら、投与用量は患者によって異
なり、いずれかの特定の患者についての用量は臨床医師
の判断によるであろう（彼は適当な用量を定める基準と
して患者の大きさや状態、及びその薬物への患者の反応
を用いるであろう）ことは理解されるべきである。
かかる化合物を経口ルートで投与する場合、それらを
適合性ある医薬担体物質と共に含有する医薬製剤の形態
における薬として投与し得る。かかる担体物質は経口投
与に適した不活性の有機もしくは無機担体物質であるこ
とができる。かかる担体物質の例は水、ゼラチン、タル
ク、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、、アラビア
ゴム、植物油、ポリアルキレングリコール、鉱油等であ
る。本医薬製剤は常法によって製造でき、仕上げた投薬
形態は固体投薬形態、例えば錠剤、糖衣錠、カプセル剤
等、または液体投薬形態、例えば溶液、懸濁液、乳濁液
等であることができる。本医薬製剤は常用の医薬操作例
えば殺菌に服せしめることができる。さらに、本医薬製
剤は常用の製薬助剤、例えば保存剤、安定化剤、乳化
剤、香味改良剤、湿潤剤、緩衝剤、浸透圧を変化させる
ための塩等を含有し得る。使用し得る固体担体物質は例
えばデンプン、ラクトース、マンニトールメチルセルロ
ース、微結晶セルロース、タルク、シリカ、二塩基性リ
ン酸カルシウム、及び高分子量ポリマー、例えばポリエ
チレングリコールを包含する。
非経口的使用のためには、かかる化合物を、静菌剤、
抗酸化剤、保存剤、溶液を血液と等張にする緩衝剤もし
くは他の溶質、増粘剤、懸濁化剤、または他の医薬上許
容される添加剤を含有していてもよい。水または医薬上
許容される油もしくは液体混合物中への水性もしくは非
水性の溶液、懸濁液もしくは乳濁液として投与するのが
好ましい。この種の添加剤は、例えば、酒石酸、クエン
酸及び酢酸緩衝剤；エタノール；プロピレングリコー
ル；ポリエチレングリコール；錯体形成剤（例えばEDT
A）；抗酸化剤（例えば重亜硫酸ナトリウム、メタ重亜
硫酸ナトリウム、アスコルビン酸等）；粘度調節用高分
子量ポリマー（例えば液体ポリエチレンオキシド）；及
びソルビトール無水物のポリエチレン誘導体を包含す
る。安息香酸、メチル−もしくはプロピルパラベン、塩
化ベンザルコニウム及び他の４級アンモニウム化合物等
の保存剤も必要に応じ加え得る。
本化合物はまた経鼻適用溶液として投与でき、これら
の溶液は水性媒体中に本化合物に加え、適当な緩衝剤、
張度調節剤（tonicity adjusters）、微生物保存剤、抗
酸化剤及び増粘剤を含有し得る。粘度増加に用いられる
剤の例としてポリビニルアルコール、セルロース誘導
体、ポリビニルピロリドン、ポリソルベート、グリセリ
ンが挙げられる。添加する微生物保存剤は塩化ベンザル
コニウム、チメロサール、クロロブタノール、フェニル
エチルアルコールを包含する。
さらに本化合物は坐剤としても投与できる。
既述の如く、式Ｉの化合物はHIV−１ RTの酵素活性
を阻害する。下記に示す、これらの化合物の試験から、
それらがHIV RTのRNA依存性DNAポリメラーゼを阻害す
ることが分る。それらはまたHIV RTのDNA依存性DNAポ
リメラーゼ活性も阻害すると信じられる。
以下に示す逆転写酵素（RT）アッセイを用いて、化合
物をHIV RTのRNA依存性DNAポリメラーゼ活性の阻害能
力について試験できる。実施例に記述した以下に示すあ
る特定の化合物をそのようにして試験した。この試験の
結果を下記第Ｉ表に示す。
逆転写酵素（RT）アッセイ アッセイ理論： ヒト免疫不全ウイルス（HIV−１）がコード化する酵
素の中に、RNA鋳型からDNAコピーを転写するのでそのよ
うに名づけられた逆転写酵素（１）がある。この活性は
前に記述された（２）細胞フリー酵素アッセイによって
定量でき、逆転写酵素が合成鋳型〔オリゴｄ（Ｇ）でプ
ライムしたポリｒ（Ｃ）（poly r（Ｃ） primed with o
ligo d（Ｇ）〕を用いて、基質として3H−dGTPを用いる
放射標識した酸で沈殿するDNA鎖を転写することができ
るかどうかを観察することに基づいている。
材料： ａ） 酵素の調製 ヒト免疫不全ウイルス（HIV−１）のLAV株からの逆転
写酵素を発現ベクターpIBI 21（４）中のlacプロモータ
ーの制御下にあるDNAクローンpBRTprt1＋（２）を発現
する細菌株JM109（３）から単離した。陽性選択のため
アンピシリン100μg/mlを補った2XYT培地（５）中で増
殖させた（37℃、225rpm）一夜培養菌をチアミン10μg/
ml、カザミノ酸0.5％及びアンピシリン50μg/mlを補っ
たM9培地（５）中に1:40希釈で植菌する。培養菌を0.3
−0.4のOD540に達するまで培養する。この時点でレプレ
ッサー阻害剤IPTG（イソプロピルβ−Ｄ−チオガラクタ
ピラノシド）を0.5mMとなるよう加え、さらに２時間培
養する。細菌をペレット化し、50mMトリス、0.6mM EDT
A、0.375M NaCl緩衝液に再懸濁し、リソチーム（1mg/m
l）の添加によって氷上で30分消化する。菌体を0.2％NP
−40の添加によって溶菌し、1M NaClに調整する。
遠心分離によって不溶破片を除去後、３倍量の飽和硫
酸アンモニウム水を添加してタンパク質を沈殿させる。
酵素をペレット化し、RT緩衝液（50mMトリスpH7.5、1mM
EDTA、5mM DTT、0.1％NP−40、0.1M NaCl及び50％グリ
セロース）に再懸濁し、さらなる使用に備え−70℃で貯
蔵する。
ｂ） 2x濃縮貯蔵反応混合物の組成 貯蔵試薬（stock reagent） 2x混合濃度 1Mトリス pH7.4 100mM 1Mジチオスレイトール 40mM 1M NaCl 120mM １％ノニデット（Nonidet）Ｐ−40 0.1％ 1M MgCl 4mM 〔ポリｒ（Ｃ）／オリゴｄ（Ｇ）〕（5:1） ２μg/ml 3H−dGTP（81μＭ） 0.6μＭ アッセイ操作： 2x濃縮貯蔵反応混合物を等分し、−20℃に貯蔵する。
混合物は安定で該アッセイ毎に使用に際し解凍する。こ
の酵素アッセイは96穴微量力価（microtiter）プレート
系で行うよう考慮されており、以前に記載されている
（６）。トリス緩衝液（50mM、pH7.4）、媒体（化合物
希釈液に匹敵するよう希釈した溶媒）もしくは媒体中の
化合物の96穴微量力価プレート（10μ／穴、３穴／化
合物）に分配する。HIV RT酵素を解凍し、50mMトリスp
H7.4で希釈酵素15μが0.001単位（１単位は25℃で１
分間に１μmolの基質を変換する酵素の量である）を含
有するように希釈し、15μを穴毎に分配する。微量力
価プレートの最初の３つの穴に0.12−0.5M EDTA 20μ
を加える。EDTAは存在するMg++をキレート化し、逆転写
を防止する。この群はすべての他の群から差し引かれる
バッググランド重合として役立つ。2x反応混合物25μ
をすべての穴に加え、アッセイ物を室温で60分放置して
インキュベートする。１％ピロリン酸ナトリウム中の10
％トリクロロ酢酸（TCA）50μを加えて各穴中のDNAを
沈殿させてアッセイを終了させる。微量力価プレートを
４℃で15分インキュベートし、スカトロン半自動回収機
（Skatron semi−automatic harvester）を用いて＃30
ガラス繊維紙〔シュライラー アンド シュエル（Shcl
eicher ＆ Schuell）〕上に沈殿を固定する。ついで該
フィルターを１％ピロリン酸ナトリウムを含有する５％
TCAで洗浄し、70％エタノール水ですすぎ、乾燥し、シ
ンチレーションバイアル（６）を移す。各バイアルにシ
ンチレーションカクテル2mlを入れベックマンベータカ
ウンターで計測する。
阻害パーセントの計算は以下の通りである： 文献： 1. Benn,S.,ら、SCIENCE 230:949,1985 2. Farmerie,W.G.ら、SCIENCE 236:305,1987 3. Yanisch−Perron,C.,Viera,J.,及びMessing,J.,GEN
E 33:103,1985 4. International Biotechnologies社、New Haven,CT
06535 5. Maniatis,T,Fritsch,E.F.及びJ.Sambrook編、MOLEC
ULAR CLONING:A LABORATORY MANUAL（分子クローニン
グ：実験室マニュアル）、Cold Spring Harbor研究所、
1982 6. Spina,T.ら、J.Clinical Microbiology 25:97、 1987 RTアッセイで活性を示した化合物が生体系でのHIV複
製を阻害する能力を有することを確認するため、式Ｉの
化合物を以下に示すヒトＴ細胞培養アッセイ（the huma
n T−Cell Culture Assay）によっても試験した。この
試験の結果を第II表に示す。
ヒトＴ細胞培養アッセイ アッセイ論理： 合胞体（syncytia）の形成はHIV−１に感染したCD4＋
T細胞の生体外培養の１つの特徴である。このアッセイ
ではＴ細胞を複製阻害推定化合物で処理し、ついでHIV
−１に感染させる。インキュベーション後培養物を合胞
体の生成についてチェックする。合胞体数の欠如もしく
は減少を試験化合物のHIV複製阻害能力の指標として用
いる。
アッセイ法 C8166と名づけられた標的細胞はＴ細胞起源のヒトリ
ンパ腫細胞のサブクローンであり、96穴平底プレート中
RPMI 1640（＋10％ウシ胎児血清）培養培地100μに対
し５×104の初期密度で用意する（be established）。D
MSOに溶解した選ばれた量の試験化合物を含有させる。2
4時間後、50−100TCID50（試験培養物の50％に誘導され
た効果を生ずる用量）のHIV−１のHTLV−III B株（２）
を各培養物に植菌する。コントロール培養物にはウイル
スのみを与える。ウイルスチャレンジ後４日目にウイル
ス誘導巨大細胞合胞体の頻度及び分布について培養物を
視覚検査する。試験化合物による阻害パーセントはコン
トロール値との比較によって求める。複製ウイルスの存
在もしくは不存在の確認はすべての実験群から細胞フリ
ー培養物を回収し、３日後の第２のヒトＴ細胞培養物に
おける合胞体の誘導によって感染性子孫の存在もしくは
不存在を決定することによって行う。
文献： （１） M.Somasundaran及びH.L.Robinson,Science 24
2、1544（1988） （２） G.M.Shaw,R.H.Hahn,S.K.Arya,J.F.Groopman,R.
C.Gallo及びF.Wong−Staal,Science 226、1165（1984） 式Ｉの化合物の酵素阻害活性の特異性を調べるため、
いくつかの化合物をそれ自体既知のアッセイ方法を用い
てネコ白血病ウイルス由来逆転写酵素及び子ウシ胸腺由
来DNAα−ポリメラーゼ阻害能について試験した。化合
物はいずれもこれらの酵素に対する阻害活性を安居して
いなかった。これらの結果は本発明によって提供される
化合物の酵素阻害活性がHIV RTに対しかなり特異的で
あることを示している。
式Ｉの化合物の細胞毒性を大まかに評価するため、下
記に示すMTT細胞毒性アッセイで２つの化合物を試験し
た。この試験の結果を下記第II表に報告する。相対的に
高いEC50を有する化合物が好ましい。
細胞毒性についてのMTTアッセイ アッセイ理論： MTT〔３−（4,5−ジメチルチアゾール−２−イル）−
2,5−ジフェニルテトラゾリウムブロミド〕アッセイは
代謝的に活性な細胞によるテトラゾリウムブロミドの切
断と生成する高度に定量性のある青色に基づく。このア
ッセイは以前に記述されている（１）が、ここに報告す
る試験の目的のために最適化した。
アッセイ方法： 10％ウシ胎児血清を補ったPRMI 1640中で増殖させた
株化ヒトリンパ種懸濁細胞系であるH9細胞系（９）を本
アッセイにおける標的細胞系として用いる。細胞（100
μ）を変化する濃度の阻害剤の存在下に105cells/ml
の濃度で微量試験プレート穴（microtest plate well
s）に入れる。細胞を加湿したCO2インキュベーター中37
℃でインキュベートする。５日後、各穴にMTT（PRMI 16
40に5mg/ml、音波処理、0.2μ濾過、ついで４℃で貯
蔵）20μを加える。37℃で４時間さらになるインキュ
ベーション後、各穴にトリトン−X60μを加え、十分
に混合して結晶の可溶化を助ける。無水エタノール（５
μ）を各穴に加えて泡を除去し、得られる混合物を60
℃で30分インキュベートし、ついで直ちに波長570nmで
プレート読取り装置（Dynatech）を読む。
このアッセイからのデータをEC50を与える非線形回帰
分析を行う（generate）のに用いる。
文献： 1. Mosmann,Tim,J.Immunol.Methods,65:55,1983. 2. Jacobs,J.P.,J.Natl.Cancer Inst.,34:231,1965. 以下の実施例は本発明をさらに説明するものであり、
当業者はそれにより本発明をさらに十分理解できるであ
ろう。しかしながら、本発明は実施例に与えられた特定
物に限定されないことは理解されるべきである。
実施例１ 10−プロピル−10H−ジベンズ〔b,f〕〔1,4〕オキサゼ
ピン−11−オン 乾燥ジメチルホルムアミド50ml中10H−ジベンズ〔b,
f〕〔1,4〕オキサゼピン−11−オン3.0gの溶液に鉱油中
水素化ナトリウムの50％分散液0.82gを加えた。混合物
を１時間撹拌し、ついで１−ブロモプロパン3.7gを徐々
に加えた。反応混合物を３時間撹拌し、過剰の水素化ナ
トリムウを氷の添加で分解した。水でさらに希釈後、生
成物をエーテルで抽出し、乾燥し（無水硫酸ナトリウ
ム）、濃縮した。得られた油をシリカゲルカラム（酢酸
エチル／ヘキサン1:4）で精製して無色油として10−プ
ロピル−10H−ジベンズ〔b,f〕〔1,4〕オキサゼピン−1
1−オン3.1g（理論値の87％）を得た。
実施例２ 10−イソプロピル−10H−ジベンズ〔b,f〕〔1,4〕オキ
サゼピン−11−オン 実施例１に記述した操作に従って、10H−ジベンズ
〔b,f〕〔1,4〕オキサゼピン−11−オン3.0gと臭化２−
プロピル3.7gとを鉱油中水素化ナトリウムの50％分散液
0.82g及び乾燥ジメチルホルムアミド50mlの存在下反応
させた。生成物をシリカゲルカラム（酢酸エチル／ヘキ
サン、1:4）上で精製した。得られた油を石油エーテル
に溶解し、静置して無色針状晶として10−イソプロピル
−10H−ジベンズ〔b,f〕〔1,4〕オキサゼピン−11−オ
ン1.33g（理論値の30％）を得た。
M.p.102−103℃。
実施例３ 10−プロプル−10H−ジベンズ〔b,f〕〔1,4〕オキサゼ
ピン−11−チオン 実施例１で製造した10−プロピル−10H−ジベンズ
〔b,f〕〔1,4〕オキサゼピン−11−オン2.45g、ラウェ
ッソン試薬2.02g及びトルエン50mlの混合物を５時間還
流した。ついで溶媒を真空除去して黄色油を得、これを
シリカゲルカラム（酢酸エチル／ヘキサン、1:5）で精
製して黄色油として10−プロピル−10H−ジベンズ〔b,
f〕〔1,4〕オキサゼピン−11−チオン1.05g（理論値の5
7％）を得た。
実施例４ ジベンズ〔b,f〕〔1,4〕チアゼピン−11（10H）−オン ２−アミノチオフェノール1.4g、２−ヨード安息香酸
2.5g、銅ブロンズ0.5g、水酸化カリウム2.6g及び水15ml
を窒素下で5 1/2時間還流した。ついで混合物を濾過
し、濾液を濃塩酸で酸性にし、１時間撹拌し、固体を吸
引濾過で回収した、エタノール及びジエチルエーテルで
洗浄後、固体を真空乾燥してオフホワイトの粉末として
次の使用に適した２−〔（２′−アミノフェノール）チ
オ〕安息香酸2.1g（理論値の75％）を得た。
M.P.220℃（分解）。
上記アミノ酸をそのまま200−230℃で４時間加熱し
た。酢酸エチルからの環化により淡ベージュ色の結晶粉
末としてジベンズ〔b,f〕〔1,4〕チアゼピン−11（10
H）−オン0.22g〔理論値の23％）を得た。
M.p.258−259℃。
実施例５ 10−ｎ−プロピル−ジベンズ〔b,f〕〔1,4〕チアゼピン
−11（10H）−オン 鉱油中水素化ナトリウムの50％分散液0.14gをジメチ
ルホルムアミド10ml中ジベンズ〔b,f〕〔1,4〕チアゼピ
ン−11（10H）−オンの溶液を加えた。15分後、混合物
を50℃に加温し、アルゴン下１時間撹拌した。混合物を
室温に放冷し、１−ブロモプロパン0.34gを徐々に加え
た。反応混合物を５時間撹拌し、しかるのち水で冷却
し、生産物をジエチルエーテルで抽出した。抽出液を塩
溶液で洗浄し、乾燥し（無水硫酸マグネシウム）、濃縮
して無色油を得、これをカラムクロマトグラフィー（酢
酸エチル／ヘキサン、５％、10％、20％）で精製して白
色結晶性固体として10−ｎ−プロル−ジベンズ〔b,f〕
〔1,4〕チアゼピン−11（10H）−オン0.37g（理論値の9
1％）を得た。
M.p.103−104.5℃、 実施例６ ２−アミノ−7,10−ジメチルジベンズ〔b,f〕〔1,4〕オ
キサゼピン−11（10H）−オン ａ）２−ニトロ−７−メチル−ジベンゾ〔b,f〕〔1,4〕
オキサゼピン−11（10H）−オン ジオキサン100ml中２−クロロ−５−ニトロ安息香酸2
0.2g（0.1mole）及び塩化チオニル8.4mlの混合物を90分
還流した。溶液を50℃に冷却し、水50ml中２−アミノ−
５−メチルフェノール12.3g（0.1mole）の懸濁液に加え
た。約半分の該酸クロリドを加え、酢酸ナトリウム8.2g
を加え、ついで酸クロリドの残りを滴下した。反応混合
物を50℃で45分攪拌した。攪拌下混合物に氷水を加え、
生じた沈殿を濾過し、水洗した。フィルターケーキをNa
OH4gを含有する水150mlに溶解し、85−95℃で１時間攪
拌し、ついで室温に冷却した。冷却溶液をHClで酸性に
し、濾過し、水洗した。沈殿を乾燥して２−ニトロ−７
−メチルジベンズ〔b,f〕〔1,4〕オキサゼピン−11（O
H）−オン11.3g（42％）を得た。M.p.264−266℃。
ｂ）２−ニトロ−7,10−ジメチルジベンズ〔b,f〕〔1,
4〕オキサゼピン−11（10H）−オン ｔ−ブタノール80ml及びジオキサン80ml中カリウムメ
トキシド4.05gの暖い溶液に２−ニトロ−７−メチルジ
ベンズ〔b,f〕〔1,4〕オキサゼピン−11（10H）−オン1
3.5g（0.05mol）を加えた。得られた懸濁液を60℃に15
分加温した。最初は溶液が得られたが、数分後結晶性沈
殿が生じた。攪拌懸濁液にヨードメタン3.75mlを加え
た。反応混合物を60℃で４時間撹拌し、ついで真空濃縮
乾固した。暗色残渣を水に懸濁し、酢酸で酸性にし、真
空濃縮し、ついでプロパノールから再結晶して２−ニト
ロ−7,10−ジメチルジベンズ〔b,f〕〔1,4〕−オキサゼ
ピン−11（10H）−オン8.5g（収率60％）を得た。M.p.1
56−159℃。
ｃ）２−アミノ−7,10−ジメチルジベンズ〔b,f〕〔1,
4〕ベンズオキサゼピン−11（10H）−オン エタノール100ml中の２−ニトロ−7,10−ジメチルベ
ンズオキサゼピン−11（10H）−オン8.5g（0.03mole）
とラネーニッケル3gの混合物を50℃、50気圧で水素化し
た。水素化混合物を加熱煮沸し、濾過した。濾液を冷却
し、結晶性沈殿を濾取して２−ニトロ−7,10−ジメチル
ジベンズ〔b,f〕〔1,4〕オキサゼピン−11（10H）−オ
ン4.4g（58％）を得た。M.p.183−185℃。
実施例７−50 上述と同様の合成法を用いて以下の化合物を製造し
た。
実施例Ａ カプセル剤または錠剤 実施例１の化合物を滑剤を除く外上記と同一の賦形剤
物質プレミックとブレンドして粉末混合物とする。つい
で滑剤をブレンドし、得られたブレンドを圧縮して錠剤
にするか、硬質ゼラチンカプセルに充填する。
実施例Ｂ 非経口溶液 成 分 量 実施例１の化合物 500mg エタノール 25ml 注射用蒸留水 加えて100ml 実施例１の化合物をエタノールに加え、溶液が澄明に
なるまで混合する。水を加え得られた溶液を濾過して適
当なバイアルまたはアンプルに入れオートクレーブ殺菌
する。
実施例Ｃ 注鼻用溶液 成 分 量 実施例１の化合物 500mg プロピレングリコール 30ml 塩化ベンザルコニウム 200mg EDTA 200mg 水 加えて100ml 賦形物質を混合し、ついで実施例１の化合物を加え、
溶液が澄明になるまで混合を続ける。水を加え、得られ
た溶液を濾過して適当なバイアルまたはアンプルに入れ
る。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 カール ディー ハーグレイヴ アメリカ合衆国 コネチカット州 06804 ブルックフィルド エドナ ド ライヴ ４ (72)発明者 ギュンター シュミット ドイツ連邦共和国 デー8000 ミュンヘ ン 19 ニュンフェンブルゲル シュト ラーセ 155 (72)発明者 ヴォルフハルト エンゲル ドイツ連邦共和国 デー7950 ビベラッ ハモーツァルシュトラーセ 13 (72)発明者 クルト シュロム ドイツ連邦共和国 デー6507 インゲル ハイムアム ライン イン デル ドー エルヴィーゼ 35 (56)参考文献 特開 昭63−222117（ＪＰ，Ａ) 米国特許3541085（ＵＳ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.6，ＤＢ名) A61K 31/395 - 31/55 A61K 31/645 ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ) ＣＡ（ＳＴＮ)

Claims (5)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】式Ｉで表わされる化合物又はその医薬上許
    容される塩を含有するHIV−１感染の予防若しくは治療
    用医薬組成物。 〔式中、 Ｘは酸素またはイオンであり、 Ｚは酸素またはイオウであり R1は水素、炭素数１−６のアルキル、フッ素数１−３で
    炭素数２−６のフルオロアルキルメチル、炭素数２−６
    のアルケニルもしくはアルキニル、モノもしくはジハロ
    ビニル、炭素数３−６のシクロアルキル、炭素数２−６
    のアルキルオキシアルキルもしくはアルキルチオアルキ
    ル、炭素数２−４のアルカノイル、アリールメチルもし
    くはアリールメチルオキシもしくはアリールカルボニル
    （ここでアリール部分はメチル、メトキシもしくはハロ
    ゲンで置換されていてもよいフェニル、チエニルもしく
    はフラニルである）、炭素数３−６のアルコキシカルボ
    ニルアルキル、炭素数１−３のアミノアルキル、各アル
    キル部分の炭素数が１−２であるモノもしくはジアルキ
    ルアミノアルキル、アルカノイル部分の炭素数が２−３
    でありアルキル部分の炭素数が１−２であるアルカノイ
    ルアミノアルキル、炭素数２−４のアミノカルボニルア
    ルキル、各アルキル部分の炭素数が１−２であるモノ−
    もしくはジアルキルアミノカルボニルアルキル、または
    炭素数２−６のヒドロキシアルキルメチルであり、 R2は水素、メチルまたはハロゲンであり、 R3は水素、炭素数１−４のアルキル、ハロゲン、ヒドロ
    キシル、炭素数１−３のアルコキシ、炭素数１−３のア
    ルキルチオ、炭素数２−３のアルカノイルオキシ、アミ
    ノ、炭素数１−２のアルキルアミノ、炭素数１−２のア
    ミノアルキル、モノ−もしくはジメチルアミノメチル、
    炭素数１−４のヒドロキシアルキル、各アルキル部分の
    炭素数が１−２であるアルコキシアルキル、各アルキル
    部分の炭素数が１−２であるアルキルチオアルキル、炭
    素数２−４のカルボキシアルキル、炭素数２−３のカル
    ボキシアルコキシ、炭素数３−４のアルコキシカルボニ
    ルメチル、またはメトキシカルボニルメトキシであり、 R4は水素、メチルまたはハロゲンであり、及び R5は水素、炭素数１−４のアルキル、ハロゲン、ヒドロ
    キシル、炭素数１−３のアルコキシ、炭素数１−３のア
    ルキルチオ、炭素数２−３のアルカノイルオキシ、アミ
    ノもしくは炭素数１−２のアルキルアミノ（４−アミノ
    及び４−アルキルアミノを除く）、炭素数１−２のアミ
    ノアルキル、モノ−もしくはジメチルアミノメチル、炭
    素数１−４のヒドロキシアルキル、各アルキル部分の炭
    素数が１−２であるアルコキシアルキル、炭素数２−４
    のカルボキシアルキル、炭素数２−３のカルボニルアル
    コキシ、炭素数３−４のアルコキシカルボニルメチル、
    またはメトキシカルボニルメトキシである〕
  2. 【請求項２】請求項１の式Ｉの化合物において、 Ｘが酸素またはイオウであり、 Ｚが酸素であり、 R1が炭素数１−５のアルキル、フッ素数１−３で炭素数
    ２−５のフルオロアルキルメチル、炭素数２−５のアル
    ケニルもしくはアルキニル、モノ−もしくはジハロビニ
    ル、炭素数３−６のシクロアルキル、炭素数２−５のア
    ルキルオキシメチルもしくはアルキルチオメチル、炭素
    数３−５のアルコキシエチルもしくはアルキルチオエチ
    ル、炭素数２−３のアルカノイル、アリールメチル（こ
    こでアリール部分はメチル、メトキシもしくはハロゲン
    で置換されていてもよいフェニル、チエニルまたはフラ
    ニルである）、炭素数３−５のアルコキシカルボニルメ
    チル、アルキル部分の炭素数が１−２であるアセチルア
    ミノアルキル、炭素数１−４のアルコキシ、または炭素
    数２−５のヒドロキシアルキルメチルであり、 R2が水素、メチルまたはハロゲンであり、 R3が水素、炭素数１−３のアルキル、ハロゲン、ヒドロ
    キシル、メトキシ、エトキシ、メチルチオ、エチルチ
    オ、炭素数２−３のアルカノイルオキシ、アミノ、メチ
    ルアミノ、炭素数１−２のアミノアルキル、モノ−もし
    くはジメチルアミノメチル、炭素数１−３のヒドロキシ
    アルキル、各アルキル部分の炭素数が１−２であるアル
    コキシアルキル、各アルキル部分の炭素数が１−２であ
    るアルキルチオアルキル、炭素数２−３のカルボキシア
    ルキル、炭素数２−３のカルボキシアルコキシ、炭素数
    ３−４のアルコキシカルボニルメチル、またはメトキシ
    カルボニルメトキシであり、 R4が水素、メチルまたはハロゲンであり、及び R5が水素、炭素数１−３のアルキル、ハロゲン、ヒドロ
    キシル、メトキシ、エトキシ、メチルチオ、エチルチ
    オ、炭素数２−３のアルカノイルオキシ、アミノもしく
    はメチルアミノ（４−アミノ及び４−メチルアミノを除
    く）、炭素数１−２のアミノアルキル、各アルキル部分
    の炭素数が１−２であるアルコキシアルキルもしくはア
    ルキルチオアルキル、炭素数２−３のカルボキシアルキ
    ル、炭素数２−３のカルボキシアルコキシ、炭素数３−
    ４のアルコキシカルボニルメチル、またはメトキシカル
    ボニルメトキシである 請求項１の組成物。
  3. 【請求項３】一般式Ｉの化合物において、 Ｘが酸素またはイオウであり、 Ｚが酸素であり R1が炭素数１−４のアルキル、フッ素数が１−３で炭素
    数が２−４のフルオロアルキルメチル、炭素数が２−４
    のアルケニルメチルもしくはアルキニルメチル、モノ−
    もしくは1,2−ジハロビニル、炭素数２−４のアルコキ
    シメチルもしくはアルキルチオメチル、炭素数３−４の
    アルコキシエチルもしくはアルキルチオエチル、または
    炭素数３−４のアルコキシカルボニルメチルであり、 R2が水素、メチルまたは塩素であり、 R3が水素、メチル、エチル、塩素、臭素、ヒドロキシ
    ル、メトキシ、メチルチオ、アセチルオキシ、アミノ、
    メチルアミノ、アミノメチル、ヒドロキシメチル、ヒド
    ロキシエチル、メトキシメチル、またはメチルチオメチ
    ルであり、 R4が水素、メチルまたは塩素であり、及び R5が水素、メチル、エチル、塩素、臭素、ヒドロキシ
    ル、メトキシ、メチルチオ、アセチルオキシ、アミノも
    しくはメチルアミノ（４−アミノ及び４−メチルアミノ
    除く）、アミノメチル、ヒドロキシメチル、ヒドロキシ
    エチル、メトキシメチル、またはメチルチオメチルであ
    る 請求項１の組成物。
  4. 【請求項４】式Ｉの化合物において、 Ｘが酸素またはイオウであり、 Ｚが酸素であり、 R1が炭素数１−４のアルキル、フッ素数１−３で炭素数
    ２−４のフルオロアルキルメチル、炭素数２−４のアル
    ケニルメチルもしくはアルキニルメチル、モノ−もしく
    は1,2−ジハロビニル、炭素数２−４のアルコキシメチ
    ルもしくはアルキルチオメチル、炭素数３−４のアルコ
    キシエチルもしくはアルキルチオエチル、または炭素数
    ３−４のアルコキシカルボニルメチルであり、 R2及びR4が各々水素であり、 R3が水素または７−メチルであり、及び R5が水素または２−アミノである 請求項１の組成物。
  5. 【請求項５】R1が水素、メチル、エチル、プロピル、イ
    ソプロピルまたはアリルであることによってさらに特徴
    づけられる請求項４の組成物。
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