HU195220B - Process for production of new fluor-alkoxi-benzimidasole-derivatives and medical compositions containig them - Google Patents

Process for production of new fluor-alkoxi-benzimidasole-derivatives and medical compositions containig them Download PDF

Info

Publication number
HU195220B
HU195220B HU864147A HU414786A HU195220B HU 195220 B HU195220 B HU 195220B HU 864147 A HU864147 A HU 864147A HU 414786 A HU414786 A HU 414786A HU 195220 B HU195220 B HU 195220B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
methoxy
hydrogen
methyl
benzimidazole
pyridyl
Prior art date
Application number
HU864147A
Other languages
English (en)
Inventor
Georg Rainer
Joerg Senn-Bilfinger
Hartmann Schaefer
Richard Riedel
Kert Klemm
Volker Figala
Original Assignee
Byk Gulden Lomberg Chem Fqb
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Byk Gulden Lomberg Chem Fqb filed Critical Byk Gulden Lomberg Chem Fqb
Publication of HU195220B publication Critical patent/HU195220B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Diaphragms For Electromechanical Transducers (AREA)
  • Investigating Or Analyzing Materials By The Use Of Ultrasonic Waves (AREA)
  • Heat Treatment Of Sheet Steel (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)

Description

Találmányunk gyógyászati készítmények előállításánál felhasználható új fluor-alkoxi-benzimidazol-származékok előállítására vonatkozik.
Találmányunk tárgya eljárás (I) általános képletű új fluor-alkoxi-benzimidazol-származékok és sóik előállítására — a képletben R’í jelentése hidrogénatom, halogénatom, részt helyettesített 1-3 szénatomos alkilcsoport vagy klór-difluor-metil-csoport; R’3 jelentése hidrogénatom, halogénatom, trifluor-metil-, 1-3 szénatomos alkil- vagy fluorral adott esetben teljesen vagy túlnyomórészt helyettesített 1-3 szénatomos alkoxicsoport;
R2 jelentése hidrogénatom vagy 1-3 szénatomos alkilcsoport;
R3 jelentése hidrogénatom, 1-3 szénatomos alkil- vagy 1-3 szénatomos alkoxicsoport és
R4 jelentése hidrogénatom vagy 1-3 szénatomos alkilcsoport.
A fluorral teljesen vagy túlnyomórészt helyettesített 1-3 szénatomos alkilcsoport pl.
1,1,2-trifIuor-etil-, perfluor-propil-, perfluor-etil- vagy előnyösen 1,1,2,2-tetrafluor-etil-, trifluor-metil-, 2,2,2-trif luor-etil- vagy difluor -metil-csoport lehet.
A „túlnyomórészt kifejezés azt jelenti, hogy a szóbanforgó alkil-, illetve alkoxicsoportok hidrogénatomjainak több mint a felehelyén fluoratom van jelen.
A „haíogénatom kifejezésen bróm-, klórés — előnyösen — fluoratom értendő.
Az „1-3 szénatomos alkilcsoport propil-, izopropil-, etil- vagy — előnyösen — metilcsoport lehet.
Az „1-3 szénatomos alkoxicsoport kifejezésen oxigénatomot és a fentiekben meghatározott 1-3 szénatomos alkilcsoportot tartalmazó csoportok értendők (előnyösen metoxicsoport).
A „fluoratommal teljesen vagy túlnyomórészt helyettesített 1-3 szénatomos alkoxicsoport oxigénatomot és a fentiekben meghatározott, fluorral teljesen vagy túlnyomórészt helyettesített 1-3 szénatomos alkilcsoportot tartalmazó csoport lehet, pl. 1,1,2,2-tetrafluor-etoxi-, trifluor-metoxi-, 2,2,2-trifluor-etoxivagy — előnyösen — difluor-metoxi-csoport.
Az (I) általános képletű szulfoxid sók a gyógyászatban használatos szervetlen vagy szerves bázisokkal képezett sók lehetnek. E bázikus sók közül pl. a nátrium-, kálium-, kalcium- vagy alumíniumsókat említjük meg.
A találmányunk szerinti eljárással előnyösen olyan (I) általános képletű vegyületeket és sóikat állítunk elő, amelyekben R, jelentése fluorral teljesen vagy túlnyomórészt helyettesített 1-3 szénatomos alkilcsoport; R’, jelentése hidrogénatom, halogénatom, triíluor-metil-csoport vagy fluorral teljesen vagy túlnyomórészt helyettesített 1-3 szénatomos alkoxicsoport és R2, R3 és R4 jelentése a fent megadott.
Előnyös tulajdonságokkal rendelkeznek azok az (I) általános képletű vegyületek és 2 sóik, amelyekben R, jelentése trifluor-metil-,
1,1,2,2-tetraf luor-etil-, 2,2,2-trif luor-etil-, difluor-metil- vagy klór-difluor-metil-csoport; R’, jelentése hidrogénatom, fluoratom, metoxi- vagy difluor-metoxi-csoport; R2 jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport; R3 jelentése hidrogénatom vagy metoxicsoport; R4 jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport és R2, R3 és R4 közül legalább az egyik hidrogénatomtól eltérő jelentésű.
Előnyös tulajdonságokkal rendelkeznek azok az (I) általános képletű vegyületek és sóik, amelyekben Rj jelentése trifluor-metil-,
1,1,2,2-tetraf luor-etil-, 2,2,2-trif luor-etil-, klór-difluor-metil- vagy difluor-metil-csoport; R’, jelentése hidrogénatom, fluoratom, metoxivagy difluor-metoxi-csoport; R2 jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport; R3 jelentése hidrogénatom vagy metoxicsoport; R4 jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport és R2, R3 és R4 közül legalább az egyik hidrogénatomtól eltérő jelentésű.
Különösen előnyös tulajdonságokkal rendelkeznek azok az (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag alkalmas sóik, amelyekben R, jelentése trifluor-metil-, 1,1,2,2 -tetrafluor-etil-, 2,2,2-trif I uor-eti I-, difluor-metil- vagy klór-difluor:metil-csoport; R’, jelentése hidrogénatom; R2 jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport; R3 jelentése metoxicsoport és R4 jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport.
Különösen előnyös tulajdonságokkal rendelkeznek továbbá azok az (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag alkalmas sóik, amelyekben R, jelentése difluormetil-csoport; R j jelentése fluoratom, metoxivagy difluor-metoxi-csoport; R2 jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport; R3 jelentése metoxicsoport és R4 jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport.
Különösen előnyös tulajdonságokkal rendelkeznek azok az (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag alkalmas sóik, amelyekben R, jelentése trifluor-metil-, 1,1,2,2-tetrafluor-etil-, 2,2,2-trif 1 uor-eti 1-, klór-difluor-metil- vagy difluor-metil-csoport; R’, jelentése hidrogénatom, fluoratom, metoxi- vagy difluor-metoxi-csoport; R2 jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport; R3 jelentése metoxicsoport és R4 jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport.
Az (1) általános képletű vegyületek különösen előnyös képviselői az alábbi származékok:
2- [ (4-metoxi-5-metil-2-piridil) -metil-szulíinil] -5- (2,2,2-trifluor-etoxi)-lH-benzimidazol
2- [ (4-metoxi-3,5-dimetil-2-piridil)-metil-szulfinil] -5- (2,2,2-trif luor-etoxi) -1H-benzimidazol,
6-fluor-2- [ (4-metoxi-3-metil-2-piridil) -metil -szuIfinil] -5- (trifluor-metoxi) - ΙΗ-benzimidazol,
5- (difluor-metoxi) -2- [ (4-metoxi-5-meti 1 -2-piridil) -metil-szulfinil] -lH-benzimidazol,
-2195220
5- (difluor-metoxi) -2- [ (4-metoxi-3,5-dimetil-2-piridil)-metil-szül finil] - IH-benzimidazol, 5- (klór-difluor-metoxi) -2- [ (4-metoxi-3-metil-2-piridil) - meti 1-szulf inil] -1 H-benzimidazol,
5.6- bísz (difluor-metoxi) -2- [ (4-metoxi-5-metil-2-piridil)-meti 1-szulf inil] -1 H-benzimidazol,
5.6- bisz (difluor-metoxi) -2- [ (4-met oxi-3,5-dimetil-2-piridil) - metil-szulfinil] -1 H-benzimidazol,
5- (difluor-metoxi) -6-fluor-2- [ (4-metoxi-3-metil-2-piridil) -metil-szulfinil] -lH-benzimidazol, 5- (difluor-metoxi) -6-metoxi-2- [ (4-metoxi-5-metil-2-piridil) -metil-szulfinil] -lH-benzimidazol,
5- (difluor-metoxi)-6-metoxi-2- [ (4-metoxi-3,5-dimetil-2-piridil) - metil-szulfinil)-1 H-benzimidazol,
5-metoxi-2- [(4-metoxi-2-piridil)-metil-szulfinil] -6- (trifluor-metoxi) -1 H-benzimidazol, 5-metoxi-2- [ (4-metoxi-3-metil-2-pirídiI) -metil-szulfinil] -6- (trifluor-metoxi) -1 H-benzimidazol,
5-metoxi-2- [ (4-metoxi-5-metil-2-piridil)-metit-szulfinil] -6- (trifluor-metoxi) -1 H-benzimidazol,
5-metoxi-2- [ (4-metoxi-3,5-dimetil-2-piridil) -metil-szülfinil] -6- (trifluor-metoxi) -1 H-benzimidazol,
5-metoxi-2- [ (4-metoxi-2-piridi 1) -metil-szülfinil] -6- ( 1,1,2,2-tetraf luor-etoxi) -1 H-benzimidazol és
5-metoxi-2- [ (4-metoxi-3-metil-2-piridil) -metil-szulfinil] -6- (1,1,2,2-tétraf luor-etoxi) -1 H-benzimidazol és sóik.
Az (I) általános képietü vegyületeket és sóikat a találmányunk tárgyát képező eljárás oly módon állíthatjuk elő, hogy valamely (Vili) általános képietü vegyületet — a képletben R,, R’,, R2, R3 és R4 jelentése a fent megadott — vagy sóját oxidáljuk, majd kívánt esetben a kapott terméket sóvá alakítjuk.
A (VIII) általános képietü kiindulási anyagokat sóik alakjában is felhasználhatjuk.
A (Vili) általános képietü szulfidok oxidációját ismert módon, szulfidoknak a szulfoxidokká történő, a szakember számára ismert módszerekkel végezhetjük el [lásd pl. Drabowicz J. és Mikolajczyk M.: Organic preparations and procedures 14 (1-2) 45—89 (1982) vagy Block E. és Patai S.: The Chemistry of Functional Groups, Supplement Ε. 1. rész, 539—808. oldal, Wiley John és fiai (Interscience Publication) 1980]. Oxidálószerként elsősorban a szulfidok oxidációjára használatos reagensek jöhetnek tekintetbe, különösen peroxisavak — pl. peroxi-ecetsav, trifluor-peroxi-ecetsav, 3,5-dinitro-peroxi-benzoesav, peroxi-maleinsav vagy előnyösen m-klór-peroxi-benzoesav.
A reakcióhőmérséklet az oxidálószer reakcióképességétől és a hígítás mértékétől függ. Általában —70°C és a reakcioelegy forráspontja közötti hőmérsékleten — előnyösen —30°C és 20°C közötti hőfokon — dolgozhatunk. Az oxidációt továbbá előnyösen halogénekkel,illetve hipohalogenitekkel (pl. vizes nátrium-hipoklorid-oldattal) is elvégezhetjük, célszerűen 0—30°C-on. A reakciót célszerűen inért oldószerben végezhetjük el. Reakcióközegként pl. aromás vagy klórozott szénhidro5 gének (pl. benzol, toluol, diklór-metán vagy kloroform), előnyösen észterek (pl. etil-acetát vagy izopropil-acetát) vagy éterek (pl. dioxán) szolgálhatnak.
Az (1) általános képietü vegyületeket to10 vábbá oly módon is előállíthatjuk, hogy — valamely(IX) általános képletű benzimidazol-származékot vagy sóját egy (X) általános képletű piridinszármazékkal vagy sójával reagáitatjuk; vagy — valamely (XI) általános képietü szulfinilszármazékot vagy sóját egy (XII) általános képletű 2-pikolin-származékkal vagy sójával reagáltatunk — a képletekben R,, R',, R2, R3 és R4 jelentése a fent megadott;
Z és Y jelentése kilépő csoport; M jelentése alkálifématom (lítium-, nátrium- vagy káliumatom) és M’ jelentése ekvivalens fématom.
A (IX) és (X) általános képletű vegyületek reakcióját előnyösen inért oldószerben, az enolátionok és alkilezőszerek reagáltatásánál szokásos módon hajthatjuk végre. Reakcióközegként pl. aromás oldószereket (pl. benzolt vagy toluolt) alkalmazhatunk. A reak30 cióhőmérséklet az M alkálifématomtól és a Z kilépő csoporttól függően 0°C és 12O°C közötti érték lehet és előnyösen a reakcioelegy forráspontján dolgozhatunk. így pl. M helyén lítiumatomot tartalmazó (IX) általános kép35 letü vegyületek és Z helyén klóratomot tartalmazó (X) általános képletű kiindulási anyagok reakcióját a benzol forráspontján (80°C) végezhetjük el.
A (XI) és (XII) általános képietü vegyületek reakcióját a szerves fémvegyületek reagáltatásánál használatos, a szakember által ismert körülmények között hajthatjuk végre.
A kiindulási anyagoktól — amelyeket adott 45 esetben sóik alakjában is alkalmazhatunk — és a reakciókörülményektől függően az (I) általános képletű vegyületeket szabad formában vagy sóik alakjában nyerjük.
A· sókat általában oly módon állíthatjuk elő, hogy az (I) általános képietü szabad vegyületet a kívánt bázist tartalmazó megfelelő oldószerben (pl. klórozott szénhidrogénben, mint pl. metilén-kloridban vagy kloroformban; kis szénatomszámú alifás alkohol55 bán; éterben, pl. diizopropil-éterben; ketonban, pl. acetonban; vagy vízben) oldjuk vagy a kívánt bázist — adott esetben szötchiometrikus mennyiségben — hozzáadjuk.
A sókat szűréssel, kicsapással, átcsapásgQ sál vagy az oldószer elpárologtatásával nyerhetjük ki.
A kapott sókat megsavanyítással (pl. híg sósavval) a szabad (I) általános képletű vegyületekké alakíthatjuk, amelyekből ismét sókat képezhetünk. A fenti módszerrel a veö gyűleteket tisztíthatjuk vagy gyógyászati3
-3195220 lag alkalmatlan sókat gyógyászati szempontból elviselhető sókká alakíthatunk.
A találmányunk szerinti eljárással előállítható szulfoxidok optikailag aktív vegyületek. Az enantiomereket ismert módon (pl. a diasztereoizomer vegyületek előállítása és szétválasztása útján) választhatjuk szét. Az enantiomereket továbbá aszimmetrikus szintézissel is előállíthatjuk [pl. optikailag tiszta (XI) általános képletű vegyületek vagy tiszta diasztereoizomer alakjában levő (XI) általános képletű vegyületek és (XII) általános képletű vegyületek reakciója útján; lásd Andersen K.K.: Tetrahedron Lett. 93 (1962)].
A kiindulási anyagként felhasznált (VIII) általános képletű vegyületek újak és oly módon állíthatók elő, hogy — valamely (II) általános képletű merkapto-benzimidazol-származékot vagy sóját egy (III) általános képletű pikolinszármazékkal vagy sójával reagáltatjuk; vagy — valamely (IV) általános képletű benzimidazol-származékot vagy sóját egy (V) általános képletű merkapto-pikolin-származékkal vagy sójával reagáltatjuk; vagy — valamely (VI) általános képletű o-fenilén-diamin-származékot vagy sóját egy (VII) általános képletű hangyasav-származékkal vagy sójával reagáltatjuk (a képletekben R,, R’,, R2, R3 és R4 jelentése a fent megadott és Z’ és Z” jelentése kilépő csoport).
A találmányunk tárgyát képező eljárással előállítható vegyületeket előnyösen a (II) és (III) általános képletű vegyületek reakciójával és a keletkező (VIII) általános képletű szulfid oxidációjával szintetizálhatjuk.
Az Y, Z, Z’ és Z” helyén levő megfelelő kilépő csoport megválasztása a szakember kötelező tudásához tartozik. Y előnyösen olyan kilépő csoportot jelent, amely a szomszédos szuIfiniIcsoporttal együtt reakcióképes szulfinsav-származékot képez. így Y előnyösen alkoxi-, dialkil-amino- vagy alkil-tio-csoport lehet. Z, Z’ és Z” előnyösen halogénatom (különösen klóratom) vagy észterezéssel aktivált hidroxilcsoport (pl. p-toluol-szulfonsavval észterezett hidroxilcsoport) lehet. Az M’ helyén levő ekvivalens fématom pl. alkálifématom (pl. lítium-, nátrium- vagy káliumatom), halogénatommal helyettesített (pl. bróm; Grignard-reagens) alkáliföldíém-atom (pl. magnézium) vagy más, adott esetben helyettesített, szubsztitdciós reakciókban a fenti fémekhez ismert módon hasonlóan reagáló fématom (szerves fémvegyületek) lehet.
A (II) és (III) általános képletű vegyületek reakcióját ismert módon végezhetjük el. A reakciót előnyösen poláros protikus vagy aprotikus oldószerekben (pl. metanol, izopropanol, dimetil-szulfoxid, aceton, dimetil-formamid vagy acetonitril), víz jelenlétében vagy víz kizárása mellett hajthatjuk végre. Előnyösen proton-akceptor jelenlétében dolgoz4 hatunk. E célra pl. alkálifém-hidroxidokat (mint pl. nátrium-hidroxidot), alkálifém-karbonátokat (pl. kálium-karbonátot) vagy tercier aminokat (pl. piridint, trietil-amint vagy etil-diizopropil-amint) alkalmazhatunk. Eljárhatunk oly módon is, hogy a reakciót protonakceptor nélkül végezzük el, és ez esetben — a kiindulási anyagoktól függően — a savaddíciós sókat különösen tiszta alakban állíthatjuk elő. A reakciót 60—150°C-on végezhetjük el. Savmegkötőszer jelenlétében előnyösen 20—80°C-on, míg savmegkötőszer nélkül előnyösen 60—120°C-on — különösen előnyösen a reakcióelegy forráspontján — dolgozhatunk. A reakcióidő félóra és 12 óra közötti időtartam.
A (IV) és (V) általános képletű vegyületek reakcióját ismert módon, a (II) és (III) általános képletű vegyületek reakciója kapcsán ismertetett reakciókörülményekhez hasonló körülmények között hajthatjuk végre.
A (VI) és (VII) általános képletű vegyületek reakcióját előnyösen poláros, adott esetben víztartalmú oldószerekben, erős sav (pl. sósav) jelenlétében, különösen előnyösen az oldószer forráspontján végezhetjük el.
A (II) általános képletű vegyületek újak. A (III) —(VII), illetve (IX) —(XII) általános képletű vegyületek ismertek vagy ismert módon, ismert vegyületek előállításával analóg módon állíthatók elő.
A (II) általános képletű vegyületeket pl. (VI) általános képletű vegyületek és szén-diszulfid, alkálifém-hidroxidok vagy alkálifém-O-etil-ditiokarbonátok jelenlétében végrehajtott reakciójával állíthatjuk elő.
A (III) általános képletű vegyületek előállítása Schulz O.E. és Fedders S. módszerével [Arch. Pharm. (Weinheim) 310, 128—136, (1977)] történhet.
A (VI) általános képletű vegyületek előállítását az A-reakciósémán mutatjuk be.
Az (A1)-(A3) általános képletű kiindulási anyagokat ismert eljárásokkal vagy azokkal analóg módon állíthatjuk elő [pl. J. Org. Chem 44, 2907—2910 (1979); J. Org. Chem. 29, 1 —11 (1964); 2 029 556 sz. DOS; J. Fluorine Chem. 18, 281—291 (1981); Synthesis 1980, 727—728)]. Az R,’ és R^- helyén eltérő helyettesítőket tartalmazó vegyületek izomerkeverékek alakjában is képződhetnek.
A (IX) általános képletű vegyületeket pl. a (II) általános képletű vegyületekből metilezéssel, oxidációval, majd depro.tonálással (pl. alkálifém-hidriddel vagy -alkoholáttal, vagy szokásos szerves fémvegyületekkel) állíthatjuk elő. A (X) általános képletű vegyületeket Talik Z. módszere alapján [Roczniki Chem. 35, 475 (1961)] állíthatjuk elő.
Eljárásunk további részleteit az alábbi példákban ismertetjük anélkül, hogy találmányunkat a példákra korlátoznánk. A példákban szereplő „éter kifejezésen „dietil-éter értendő.
-4195220
1. példa
2-[(4-metoxi-2-piridil)-metil-szulfinil] -5-(tri-fluor-metoxi)-l H-benzimidazol előállítása
2,4 g 2-[ (4-metoxi-2-piridiI)-metil-tio]-5-(trifluor-metoxi)-lH-benzimidazol és 30 ml diklór-metán oldatához —30°C-on alapos keverés közben 20 perc alatt 1,45 g 85%-os m-klór-peroxi-benzoesav 20 ml diklór-metánnal képezett oldatát csepegtetjük. A reakcióelegyet további 1 órán át —30°C-on keverjük, majd a hőmérsékletet fokozatosan —10°C-ra hagyjuk emelkedni, I ml trietil-amint adunk hozzá, az oldatot 0—10°C-on kálium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és az oldószert vákuumban 30°C-ot meg nem haladó hőmérsékleten ledesztilláljuk. A maradékot éterből kristályosítjuk. 2,2 g cím szerinti vegyületet kapunk, kitermelés: 86%. Op.: 150—152°C (bomlás).
A fenti eljárással analóg módon 2- [ (4-metoxi-3-metil-2-piridil) - metil-tio] -5- (trifluor-metoxi) -1 H-benzimidazol,
2- [ (4-metoxi-5-meti 1-2-p irid i 1) - met i 1-tio] -5- (trifluor-metoxi) -1 H-benzimidazol,
2- [(4-metoxi-3,5-dimetíl-2-piridil) -metil-tio] -5- (trifluor-metoxi) -1 H-benzimidazol,
2- [ (4-metoxi-2-pi ridi I)-metil-tio] -5-(1,1,2,2-tetrafluor-etoxi) -1 H-benzimidazol,
2- [ (4-metoxi-3-metil-2-piridil) - metil-tio] -5-(1,1,2,2-tetrafluor-etoxi) -1 H-benzimidazol, 2- [ (4-metoxi-5-meti 1-2-piridil) -metil-tio] -5- (1,1,2,2-tetrafluor-etoxi)-1 H-benzimidazol, 2- [ (3-metil-2-piridil) -metil-tio] -5- (1,1,2,2-tetrafluor-etoxi) -lH-benzimidazol,
2- [(4-metoxi-3,5-dimetil-2-piridil) -metil-tio] -5- (1,1,2,2-tetrafluor-etoxi) - lH-benzimidazol, 2- [ (4-metoxi-2-piridil) -metil-tio] -5- (2,2,2-trifluor-etoxi) - lH-benzimidazol,
2- ] (4-metoxi-3-metil-2-piridil) -metil-tio] -5- (2,2,2-trifluor-etoxi) -1 H-benzimidazol,
5- (klór-difluor-metoxi) -2- [ (4-metoxi-2-piridil) -metil-tio] -1 H-benzimidazol,
5- (difIuor-metoxi)-2- [ (4-metoxi-2-piridil) -metil-tio] lH-benzimidazol,
5- (difluor-metoxi) -2- [ (4-metoxi-3-metil-2-piridil)-metil-tio] -1 H-benzimidazol,
5,6-bisz (difluor-metoxi) -2- [ (4-rnetoxi-2-piridil)-metil-tio] -1 H-benzimidazol,
5,6-bisz (difluor-metoxi) -2- [ (4-metoxi-3-metil-2-piridil) -metil-tio] -1 H-benzimidazol,
5- (difluor-metoxi) -6-fluor-2- [ (4-metoxi-2-pirídil) -metil-tio] -1 H-benzimidazol,
5- (dif Iuor-metoxij -6-metoxi-2- [ (4-metoxi-2-piridil) -metil-tio] - lH-benzimidazol,
5- (difluor-metoxi) -6-metoxi-2- [ (4-metoxi-3-metil-2-piridil) -metil-tio] -lH-benzimidazol, 2- [ (4-metoxi-5-metil-2-piridil) -metil-szulfiimidazol, és m-klór-peroxi-benzoesav reakciójával az alábbi vegyületeket állítjuk elő:
2- [ (4-metoxi-3-metil-2-piridil) - metil-szülfinil] -5-(trifluor-metoxi)-lH-benzimidazol, op.:
165—166°C (bomlás; metanolból), kitermelés: 65%;
2- [ (4-metoxi-5-metil-2-piridil) - metil-szulfi nil] -5- (trífluor-metoxi)-lH-benzimidazol, op.: 170—172°C (bomlás, etil-acetátból), kitermelés: 91%;
2- [ (4-metoxi-3,5-dimetil-2-piridil) -metil-szulfinil] -5- (trifluor-metoxi) -1 H-benzimidazol, op.: 160—162°C (bomlás, etil-acetátból), kitermelés: 75%;
2- [(4-metoxi-2-piridil) -metil-szulfínil] -5-(1,12.2- tetrafluor-etoxi)-á H-benzimidazol, op.: 132—134°C (bomlás, diizopropil-éterből) kitermelés: 93%;
2- [ (4-metoxi-3-metil-2-piridil)-metil-szülfinil] -5- (1,1,2,2-tetrafIuor-etoxi) -1 H-benzimidazol, op.: 135—136°C [bomlás, etil-acetát és petroléter (fp.: 50—70°C) elegyéből], kitermelés: 77%;
2- [ (4-metoxi-5-metil-2-piridi 1) -metil-szülfinil] -5- (1,1,2,2-tetrafluor-etoxi)-1 H-benzimidazol; op.: 163—164°C (bomlás, diizopropil-éterből), kitermelés: 93%;
2- [ (3-metil-2-piridil) -metil-szulfinil] -5-(1,1,2.2- tetrafluor-etoxi) -1 H-benzimidazol, op.: 110—111°C (bomlás, diizopropil-éterből), kitermelés: 61%;
2- [ (4-metoxi-3,5-dimetil-2-piridil) -metil-szulfinil] -5- (1,1 ,2,2-tetrafluor-etoxi) -1 H-benzimidazol, op.: 132—133°C (bomlás, éterből), kitermelés: 59%;
2- [ (4-metoxi-2-piridil) - metil-szulfinil] -5-(2,2.2- trifluor-etoxi)-lH-benzimidazol, op.: 95— 97°C (éterből), kitermelés: 69%;
2- [(4-metoxi-3-metil-2-piridil) -metil-szulfinil] -5- (2,2,2-trifluor-etoxi) -1 H-benzimidazol, op.: 172—173°C (bomlás, acetonitrilből), kitermelés: 81 %;
5- (klór-difluor-metoxi) -2- [ (4-metoxi-2-piridil)-metil-szulfinil] - lH-benzimidazol, op.: 154—156°C (bomlás, etil-acetátból), kitermelés: 64%;
5- (difluor-metoxi)-2- [ (4-metoxi-2-pirídd) -metil-szulfinil]-lH-benzimidazol, op.: 159— 161°C (bomlás, etil-acetátból), kitermelés: 74%;
5- (difluor-metoxi) -2- [(4-metoxí-3-metil-2-piridil) -metil-szulfinil] -1 H-benzimidazol, op.:
166—168°C (bomlás, etil-acetátból), kitermelés: 77%;
5,6-bisz (difluor-metoxi) -2- [ (4-metoxi-2-piridil)-metil-szulíinil]- lH-benzimidazol, op.: 173—175°C (bomlás, etil-acetátból), kitermelés: 60%;
5,6-bisz (difluor-metoxi) -2- [ (4-metoxi-3-metil-2-piridil)- metil-szulfinil] -1 H-benzimidazol, op.: 184—185°C (bomlás, etil-acetátból), kitermelés: 50%;
5- (difluor-metoxi) -6-fluor-2- [ (4-metoxi-2-piridil)-metil-szulfinil] -1 H-benzimidazol, op.: 160—162°C (bomlás, etil-acetátból), kitermelés: 54%;
5- (dif Iuor-metoxi) -6-metoxi-2- [ (4-metoxi-2-piridil) -metil-szulfinil] -1 H-benzimidazol, op.: 180—181°C (bomlás, etil-acetátból), kitermelés: 88%; és
5- (difluor-metoxi) -6-metoxi-2- [ (4-metoxi-3-metil-2-pir id il) - metil-szulfinil] -1 H-benzimid5
-5195220 azol, op.: 169—170°C (bomlás, etil-acetátból), kitermelés: 89%.
A fenti eljárással analóg módon az alábbi vegyületeket állítjuk elő.
5- (difluor-metoxi) -2- [ (4-metoxi-3-metil-2-piridil) - metil-szulfinil] -6-metil-1H-benzimidazol, op.: 174—175°C (bomlás).
2. példa
2- ](4-metoxi-2-piridil)-metil-szulfinil] -5-(1,1.2.2- tetrafluor-etoxi)-l H-benzimidazol előállítása
1,5 g 2-[ (4-metoxi-2-piridil)-metil-tio]-5- (1,1,2,2-tetrafluor-etoxi) -1 H-benzimidazol és 30 ml etil-acetát oldatához 20 perc alatt 0°C-on
8,5 ml kereskedelmi forgalomban levő nátrium-hipoklorit-oldat (kb. 15% aktív klór) és 6 ml 10%-os nátrium-hidroxid-oldat elegyét csepegtetjük. A reakcióelegyet 20 percen át ezen a hőmérsékleten keverjük, majd 0,6 ml 10%-os nátrium-tioszulfát-oldatot adunk hozzá. Ezután 1,5 g ammónium-szulfátot adunk hozzá, a szerves fázist elválasztjuk, telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és kis térfogatra bepároljuk. A kívánt vegyületet diizopropil-éterrel csapjuk ki. 1,3 g cím szerinti vegyütet kapunk, kitermelés: 85%. Op.: 132—134°C (bomlás).
3. példa
2- [(4-metoxi-2-piridil)-metil-szulfinil] 5-(1,12.2- tetrafluor-etoxi)-l H-benzimidazol-nátriumsó előállítása
2,017 g 2- [ (4-metoxi-2-piridil)-metil-szulfinil j -5- (l, 1,2,2-tetrafluor-etoxi) -1 H-benzimidazolt 50 ml 0,1 mólos nátrium-hidroxidoldattal és 50 ml acetonnal elegyítünk. Az oldatot forgóbepárlón 60°C-on bepároljuk, a maradékot éterrel kristályosítjuk, majd vákuumban 60°C-on kalcium-klorid felett szárítjuk. A cím szerinti vegyület hidrátját kapjuk. Op.: 163—170°C (bomlás). A fagyasztvaszárítás után kapott vízmentes vegyület 213°C-on olvad (bomlás).
A fenti eljárással analóg módon az alábbi vegyületeket is előállíthatjuk: 2-[(4-metoxi-2-piridil)-metil-szulfinil]-5- (trifluor-metoxi) -1 H-benzimidazoI-nátriumsó;
2-[(4-metoxi-3-metil-2-piridil)- metil-szulfinil] -5- (trifluor-metoxi) -1 H-benzimidazol-nátriumsó;
5- (difluor-metoxi) -6-metoxi-2- [ (4-metoxi-3-metil-2-pir idil) -metil-szulfinil] -1 H-benzimidazol-nátriumsó.
Az alábbi példákban a kiindulási anyagok előállítását mutatjuk be.
4. példa
2- ](4-metoxi-2-piridil)-metil-tio] -5-( trif luor-metoxi)-l H-benzimidazol előállítása
4,0 g 2-merkapto-5-(trifluor-metoxi)-lH-benzimidazol és 3,5 g 2-(klór-metil)-4-metoxi-piridin-hidroklorid 100 ml izopropanollal képezett elegyét nitrogén-atmoszférában 4,5 6 órán át forraljuk. A reakcióelegyet jégfűrdőn lehűtjük. A cím szerinti vegyület 164—165°C on bomlás közben olvado dihidrokloridját kapjuk, kitermelés: 7,0 g (96%).
A kapott sót vízben oldjuk, aktívszénnel derítjük és a bázist kálium-hidrogén-karbonát-oldattal felszabadítjuk. Az elegyet diklór-metánnal extraháljuk, a szerves fázist magnézium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot ciklohexánból kristályosítjuk. 5,2 g cím szerinti vegyületet kapunk, kitermelés: 86%, op.: 134— 135°C.
A fenti eljárással analóg módon 2-merkapto-5-(trifluor-metoxi)-lH-benzimidazol és 2- (klór-metil) -4-metoxi-3-metil-piridin-hidroklorid, illetve 2-(klór-metil)-4-metoxi-5-metiI-piridin-hidroklórid reakciójával 2- [ (4-metoxi-3-metil-2-piridil) -metil-tio] -5-(triíluor-metoxi)-lH-benzimidazolt (op.: 180—181°C, ciklohexánból), illetve 2-[ (4-metoxi-5-metiI-2-piridil) -metil-tio] -5- (trifluor-metoxi) -1 H-benzimidazolt (op.: 148—149°C, vízből) állítunk elő.
A fenti eljárással analág módon 2-merkapto-5- (1,1,2,2-tetrafluor-etoxi) -1 H-benzimidazol és 2-(klór-metil)-4-metoxi-piridin-hidroklorid,
2- (klór-metil) -4-metoxi-3-metil-piridin-hidroklorid, 2- (klór-metil) -4-metoxi-5-metil-piridin-hidroklorid, illetve
2- (klór-metil) -3-metil-piridin-hidroklorid izopropanolban végrehajtott reakciójával az alábbi vegyületeket állítjuk elő:
2- [ (4-metoxi-2-piridil)-metil-tio] -5-(1,1,2,2 -tetrafluor-etoxi)-1 H-benzimidazol, op.: 130— 131°C (izopropanolból);
2- [ (4-metoxi-3-metil-3-piridil) - metil-tio] -5- (1,1,2,2-tetrafluor-etoxi)-1 H-benzimidazol op.: 110—111°C (izopropanolból);
2- [ (4-metoxi-5-metil-2-piridil) - metil-tio] -5-(1,1,2,2-tetrafluor-etoxi) -1 H-benzimidazol, op.: 135—136°C (izopropanolból);
2- [ (3-metil-2-piridil) -metil-tio] -5-11,1,2,2-tetrafluor-etoxi)-IH-benzimidazol, op.: 129— 130°C (izopropanolból).
A fenti eljárással analóg módon 2-mer ka pt 0-5-(2,2,2-trifluor-etoxi)-lH-benzimidazol,
5- (klór-difi uor-metoxi) -2-merkapto-1 H-benzimidazol,
5- (difluor-metoxi) -2-merkapto-1 H-benzimidazol,
5,6-bisz (difluor-metoxi) -2-merkapto-lH-benzimidazol,
5-(difluor-metoxi)-6-íluor-2-merkapto-lH-benzimidazol és
5-difi uor-metoxi-2-merkapto-6-metoxi-1H-benzimidazol és
2-(klór-metil)-4-metoxi-piridin, illetve 2-(kiór-metil) -4-metoxi-3-metil-piridin reakciójával az alábbi vegyületeket állítjuk elő.
2- ](4-metoxi-2-piridil)-metil-tio] -5- (2,2,2-trifluor-etoxi) -1 H-benzimidazol, op.: 134—135°C (toluolból);
-6195220
2- [ (4-metoxi-3-metil-2-piridiI)-metil-tio] -5- (2,2,2-trifluor-etoxi) -lH-benzimidazol, op.: 178—179°C (toluolból);
5- (klór-dif luor-metoxi) -2- [ (4-metoxi-2-pir idil)-metil-tio] -1 H-benzimidazol, op.: 135— 137°C (toluolból);
5- (klór-dif luor-metoxi) -2- [ (4-metoxi-3-metil-2-piridil) -metil-tio] - ΙΗ-benzimidazol, op.: 171 —173°C (toluolból);
5- (difluor-metoxi)-2- [(4-metoxi-2-piridiI)-metil-tio] -lH-benzimidazoi, op.: 115—1I7°C (toluolból) ;
5- (dif luor-metoxi) -2- [ (4-metoxi-3-metil-2-piridil)-metil-tio] -1 H-benzimidazol, op.: 167— 169°C (toluolból);
5,6-bisz (diflnor-metoxi) -2- [ (4-metoxi-2-piridil)-metil-tio] -1 H-benzimidazol, op.: 132— 134°C (toluolból);
5,6-bisz (diflnor-metoxi)-2- [ (4-metoxi-3-metiI-2-piridil) - metil-tio] -1 H-benzimidazol, op.: 163- 165°C (toluolból);
5- (diflnor-metoxi) -6-fluor-2- [ (4-metoxi-2-piridil)-metil-tio] -1 H-benzimidazol, op.: 140— 142°C (toluolból);
5- (difluor-metoxi) -6-metoxi-2- [ (4-metoxi-2-piridil) - metil-tio] -1 H-benzimidazol, op.: 124 125°C (toluolból) és
5- (difluor-metoxi) -6-metoxi-2- [ (4-metoxi-3-meti 1-2-pir idil) - metil - tio] -1 H-benzimidazol, op.: 194 195°C (toluolból).
5. példa
2-1 (4-m etoxi-3,5-d imetil-2-pir id il )-metil-tio ] -5-(trifluor-metoxi)-l H-benzimidazol előállítása
2,34 g 2-merkapto-5-(trifluor-metoxi) -1H-benzimidazol és 2,2 g 2-(klór-metil)-4-metox i-3,5-d i met il - p i rid in - h id r ok 1 or id 50 ml etanollal képezett elegyéhez szobahőmérsékleten 5 ml 4 mólos nátrium-hidroxid-oldatot csepegtetünk és a reakcióelegyet szobahőmérsékleten egy éjjelen át keverjük. Az oldószert vákuumban ledesztilláljuk, a maradékot vízzel elegyítjük, etil-acetáttal extraháljuk, az oldatot szárítjuk,és a cím szerinti vegyület dihidrokloridját 4 mólos éteres sósavval kicsapjuk. Kitermelés: 4,3 g (95%).
A kiváló sót vízben oldjuk, a pH-t híg nátrium-karbonát-oldattal 8-ra állítjuk be. A kiváló terméket diizopropil-éterből átkristályosítjuk. 3,0 g cím szerinti vegyületet kapunk, kitermelés: 78%, op.: 152—154°C.
A fenti eljárással analóg módon 2-merkapto-5- (1,1,2,2-tetrafluor-etoxi) -1 H-benzimielázol és 2-(klór-metil)-4-metoxi-3,5-dimetil-piridin-hidroklorid reakciójával 2-[ (4-metoxi-3,5-d ímetil-2-pir idil) -metil-tio] -5- (1,1,2,2-tetrafluor-etoxi)-1 H-benzimidazolt állítunk elő, op.: 120— 122°C.
6. példa
2-merkapto-5-( 1,1,2,2-tetrafluor-etoxi)-l H-benzimidazol előállítása
a) 55 g l-nitro-4-(l,l,2,2-tetrafluor-etoxi)-benzolt 300 ml etanolban 0,5 g 10%-os palládium-szén katalizátor jelenlétében ke12 ringető hidrogénező reaktorban atmoszférikus nyomáson 1 órán át 20—45°C-on hidrogénezünk. A katalizátort leszűrjük és a szűrletet 40°C-on vákuumban bepároljuk. A visszamaradó 4-(1,1,2,2-tetrafluor-etoxi)-anilint 100 ml jégecettel hígítjuk és szobahőmérsékleten 23 ml ecetsavanhídridet csepegtetünk hozzá, majd 30 perc elteltével 2 ml vizet adunk hozzá. Az oldatot rövid idő múlva 50°C-on vákuumban bepároljuk és a maradékot 500 ml jegesvízzel elegyítjük. 56 g N- [4- (1,1,2,2-tetrafluor-etoxi) - fenil] -acetamidot kapunk, kitermelés; 97%, op.: 121 — 122°C.
b) 55 g, az előző bekezdés szerint előállított vegyület 380 ml diklór-metánban oldunk, dunk, 55 mí 100%-os salétromsavat csepegtetünk 10 perc alatt szobahőmérsékleten hozzá, majd további 6 órán át keverjük. A szerves oldatot vizes nátrium-karbonát-oldattal és vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. 65 g N- [2-nitro-4-(1,1,2,2-tetrafluor-etoxij-fenil] -acetamidot kapunk, kitermelés: 100%, op.: 80—81°C (ciklohexánból).
c) 63 g, az előző bekezdés szerint előállított vegyületet 450 ml metanolban oldunk, szobahőmérsékleten 106 ml 6 mólos nátriumhidroxid-oldatot csepegtetünk hozzá, jégfürdőn lehűtjük és 900 ml vizet adunk hozzá. 53 g 2-nitro-4-(l,l,2,2-tetrafluor-etoxi)-anilin válik ki, kitermelés: 98%, op.: 85—86°C.
d) 33 g, az előző bekezdés szerint előállított vegyületet kb. 600 ml izopropanolban 1 g 10%-os palládium-szén katalizátor jelenlétében keringető hidrogénező berendezésben túlnyomás nélkül szobahőmérsékleten hidrogénezünk. A katalizátort leszűrjük és a szűrlethez 4 mólos éteres sósavat adunk. 34 g 4-(1,1,2,2-tetrafluor-etoxi) -1,2-fenilén-diamin-dihidroklorid válik ki, kitermelés: 89%, op.: 275—276°C (bomlás).
e) 33 g, az előző bekezdés szerint előállított vegyület, 330 ml etanol, 60 ml víz,
8,9 g nátrium-hidroxid és 22 g, izopropanolból átkristályosított kálium-O-etil-ditiokarbonát elegyét 15 órán át visszafolyató hütő alkalmazása mellett forraljuk, majd 1,2 liter jegesvizet adunk hozzá, a pH-t nátrium-hidroxid-oldattal 13—14 értékre állítjuk be, aktív szénnel derítjük és a pH-t híg sósavval
3,5-re állítjuk be. 27 g cím szerinti vegyületet kapunk, kitermelés: 91%, op.: 316—319°C (izopropanolból).
7. példa
2-merkapto-5-(trifluor-metoxi)-l H-benzimidazol előállítása
A cím szerinti vegyületet a &. példa e) lépésénél ismertetett eljárással analóg módon,
4- (trifluor-metoxi) - 1,2-fenilén-diamin-dihidroklorid (C.A. 55, 23408d, 1961) és kálium-O-etil-ditiokarbonát etanolos nátrium-hidroxid-oldatban végzett reakciójával állítjuk elő. Kitermelés: 75%. Op.: 305—307°C (bomlás, toluolból).
-719522C
8. példa
2-merkapto-5-(2,2,2-trifluor-etoxi)-l H-benzimidazol előállítása
a) 50 g 1-(2,2,2-trifluor-etoxi)-4-nitro-benzolt (Synthesis 1980, 727. oldal) a 6. példa a) lépésénél ismertetett eljárással analóg módon hidrogénezünk és acetilezünk. 50 g N- [4- (2,2,2-trif luor-etoxi) -fenil] -acetamidot kapunk, op.: 140—141°C, kitermelés: 95%.
b) 42 g, az előző bekezdés szerint előállított vegyületet, 9,7 ml 100%-os salétromsavval és 290 ml jégecettel szobahőmérsékleten 18 órán át keverünk, majd vizet adunk hozzá. 47 g N- [2-nitro-4-(2,2,2-trifluor-etoxi) -fenil]-acetamid-válik ki, kitermelés: 94%, op.: 117— 118°C.
c) A 47 g, az előző bekezdés szerint előállított vegyületet a 6. példa c) lépésénél ismertetett eljárással analóg módon hidrolizálunk. 38,7 g 2-nitro-4- (2,2,2-trifluor-etoxi) -anilint kapunk, kitermelés: 97%, op.: 84— 85°C.
d) 37 g, az előző bekezdés szerint előállított vegyületet a 6. példa d) lépésénél ismertetett eljárással analóg módon hidrogénezünk. 41 g 4- (2,2,2-trifluor-etoxi)-l,2-fenilén-diamin-dihidrokloridot kapunk, kitermelés: 94%, op.: 230—233°C (bomlás).
e) 36 g, az előző bekezdés szerint előállított vegyületből a 6. példa e) lépésénél ismertetett eljárással analóg módon 30 g cím szerinti vegyületet állítunk elő, op.: 288— 290°C, kitermelés: 94%.
9. példa
5-(klór-difiuor-metoxi)-2-merkapto-l H-benzimidazol előállítása
a) 10,0 g N-[4-(klór-difluor-metoxi)-fenil]-acetamid [op.: 101 — 103°C, 4-(klór-difluor-metoxi)-anilin és ecetsavanhidrid reakciójával állítjuk elő] és 12,3 ml 100%-os salétromsav 80 ml diklór-metánnal képezett elegyét 4 órán át 20°C-on keverjük. A reakcióelegyet vizes kálium-hidrogén-karbonát-oldattal semlegesítjük, a szerves réteget bepároljuk. 11,4 g N-[4-(klór-difluor-metoxi)-2-nitro-fenil] -acetamidot kapunk, op.: 89—91 °C kitermelés: 96%.
b) 10,5 g, az előző bekezdés szerint előállított vegyület 200 ml metanollal képezett oldatához 8,6 ml 30%-os metanolos nátrium-metilát-oldatot csepegtetünk, 2 óra alatt, hűtés nélkül. A reakcióelegyet jegesvízzel elegyítjük, a pH-t 8-ra állítjuk be. 8,7 g
4- (klór-difluor-metoxi) -2-nitro-anil int kapunk, op.: 40—42°C, kitermelés: 97%.
c) 8,5 g, az előző bekezdés szerint előállított vegyületet 200 ml metanolban 0,8 g 10%-os palládium-szén katalizátor jelenlétében túlnyomás nélkül hidrogénezünk. A reakcióelegyhez tömény sósavat adunk, szűrjük, bepároljuk és diizopropil-éterrel elkeverjük.
8,5 g 4-(klór-dif I uor-metoxi) -1,2-fenilén-diamin-dihidrokloridot kapunk, kitermelés: 97%
d) 8,5 g, az előző bekezdés szerint előállított vegyületből a 6. példa e) lépésénél ismer8 tetett eljárással analóg módon 6,3 g cím szerinti vegyületet állítunk elő. Kitermelés: 72%, op.: 268—270°C (bomlás).
10. példa
5-(difluor-metoxi)-2-merkapto-l H-benzimidazol-előállítása
a) 11,8 g N- [4- (difluor-metoxi)-fenil] -acetamidot [Jagupolskii L.M. és tsai: J. General Chemistry (USSR) 39, 190 (1969)] 200 ml diklór-metánban 12,1 ml 100%-os sósavval szobahőmérsékleten másfél órán át keverünk. A 6. példa b) lépésénél ismertetett eljárással analóg módon 13,3 g N-( [4-(difluor-metoxi)-2-nitro]-fenil)-acetamidot állítunk elő, kitermelés: 92%, op.: 71—73°C.
b) Az előző bekezdés szerint előállított vegyületből a 9. példa b) lépésénél ismertetett eljárással,analóg módon 4-(difluor-metoxi)-2-nitro-anilint állítunk elő, kitermelés: 96%, op.: 68—70°C.
c) Az előző bekezdés szerint előállított vegyületből a 9. példa c) lépésénél ismertetett eljárással analóg módon 4-(difluor-metoxi)-1,2-fenilén-diamin-dihidrokloridot állítunk elő, kitermelés: 94%.
d) Az előző bekezdés szerint előállított vegyületből a 6. példa e) lépésénél ismertetett eljárással analóg módon, 78%-os kitermeléssel állítjuk elő a cím szerinti vegyületet, op.: 250—252°C (izopropanolból).
11. példa
5,6-bisz(difluor-metoxi)-2-merkapto-l H-benzimidazol előállítása
a) 100 g 1,2-dihidroxi-benzol, 220 g nátrium-hidroxid, 60 g nátrium-ditionit, 500 ml víz és 400 ml dioxán oldatába 50—55°C-on 275 g klór-difluor-metánt vezetünk, Sedova
L.N. és tsai módszerével analóg módon [Zh. Org. Khí. 6, 568 (1970) ]. A 61 —62°C-on /1,0—1,1 kPa végrehajtott desztilláció után az 1,2-bisz (difluor-metoxi)-benzol és 2-(difluor-metoxi) -fenol elegyét kapjuk, amelyet kovasavgélen történő kromatografálással és 4:1 arányú ciklohexán/etil-acetát eleggyel végzett eluálással választunk szét.
b) 15 g l,2-bisz/difluor-metoxi/-benzol 15 ml 100%-os salétromsav és 150 ml diklór -metán oldatát 7 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Az elegyet kálium-hidrogén-karbonát-oldattal semlegesítjük, a szerves fázist elválasztjuk, kovasavgélen kromatografáljuk és 4:1 arányú ciklohexán/etil-acetát eleggyel eluáljuk. A kapott 1,2-bisz(difluor-metoxi)-4-nitro-benzolt a 6. példa a) lépésénél ismertetett eljárással analóg módon hidrogénezzük és acetilezzük. Ily módon N-[3,4-bisz (difluor-metoxi) -fenil] -acetamidot kapunk, op.: 81—83°C.
A 6. példában ismertetett eljárással analóg módon továbbá az alábbi vegyületeket állítjuk elő:
N- [4,5-bisz (difluor-metoxi)-2-nitro-fenil] -acetamid, op.: 65—67°C;
-8195220
Ν- [4,5-bisz (difluor-metoxi) -2-nitro-anilin. op. 107—109°C;
4,5-bisz (difluor-metoxi) -1,2-fenilén-diamin-dihidroklorid és cím szerinti vegyület, op.: 285—287°C (bomlás, izopropanolból).
12. példa
5-(difluor-metoxi)-2-merkapto-6-metoxi-l H-benzimidazol előállítása
a) 55,5 g guajakol, 130 g nátrium-hidroxid, 300 ml víz és 300 ml dioxán oldatán 60°C-on kb. 58 g klór-difluor-metánt vezetünk. A reakcióelegyet 10°C-on szűrjük, a szerves réteget elválasztjuk, vízmentes kálium-karbonát felett szárítjuk és ledesztilláljuk. 56 g 1 - (difluor-metoxi) -2-metoxi-benzolt kapunk, kitermelés: 73%, fp.: 75—76°C/0,9 kPa.
b) 47 g, az előző bekezdés szerint előállított vegyület és 230 ml diklór-metán oldatához 0—5°C-on 33,8 g 10%-os salétromsav és 90 ml diklór-metán oldatát csepegtetjük, majd a reakcióelegyet 30 perc elteltével 250 ml jegesvízzel elegyítjük és kálium-hidrogén-karboriáttal semlegesítjük. A szerves fázist szárítjuk, vákuumban bepároljuk és a maradékot ciklohexánból átkristályosítjuk. 53 g 1- (difluor-metoxi) -2-metoxi-5-nitro-benzolt kapunk, kitermelés: 90%, op.: 48— 49°C. A kapott terméket a 6. példa a) lépégénél ismertetett eljárással analóg módon hidrogénezzük és acetilezzük. A kapott N- [3- (difluor-metoxi) -4-metoxi-fenil] -acetamid 129—130°C-on olvad, kitermelés: 90%.
c) 46 g, az előző bekezdés szerint előállított vegyületet diklór-metánban 33 ml 100%os salétromsavval nitrálunk. Ily módon 99%os kitermeléssel N-[5-(difluor-metoxi)-4-metoxi-2-nitro-fenil]-acetamidot állítunk elő, op.: 116—117°C.
d) 54 g, az előző bekezdés szerint előállított vegyületet 810 ml metanolban 44,8 ml 30%-os metanolos nátrium-metilát-oldattal szobahőmérsékleten egy órán át keverünk. A reakcióelegyet vákuumban bepároljuk, a maradékot jegesvízzel elegyítjük és jégecettel a pH-t 8-ra állítjuk be. A kapott 5-(difluor-metoxi)-4-metoxi-2-nitro-anilin 144—145°Con, olvad, kitermelés: 99%.
e) 25 g, az előző bekezdés szerint előállított vegyületet 300 ml metanolban 1,25 g 10%-os palládium-szén katalizátor jelenlétében, a 6. példa d) lépésénél ismertetett eljárással analóg módon hidrogénezünk. 26 g
3- (difluor-metoxi) -4-metoxi-1,2-fenilén-diamin-dihidroklorrdot kapunk, op.: 218—220°C (bomlás), kitermelés: 88%.
f) 25 g, az előző bekezdés szerint előállított vegyületet 19 g kálium-O-etil-ditiokarbonáttal a 6. példa e) lépésénél ismertetett eljárással analóg módon reagáltatunk. 20 g cím szerinti vegyületet kapunk, kitermelés: 89%, op.: 280—282°C (bomlás, izopropanolból).
13. példa
5-(difluor-metoxi)-6-f luor-2-merkapto-l H-benzimidazol előállítása
a) 2-fluor-fenol és klór-difluor-metán reakciójával, a 12. példa a) lépésénél ismertetett eljárással analóg módon l-(difluor-metoxi)-2-fluor-benzolt állítunk elő, fp.: 76°C/10kPa, nj>° = 1,4340.
b) 30 g, az előző bekezdés szerint előállított vegyület és 300 ml diklór-metán oldatához — 10°C-on 38,4 ml 100%-os salétromsavat csepegtetünk. A reakcióelegyet 1 órán — 10°C-on, majd 2,5 órán keresztül 0°C-on keverjük. A reakcióelegyet jegesvízzel elegyítjük, semlegesítjük, kovasavgélen kromatografáljuk és 4:1 arányú etil-acetát/ciklohexán eleggyel eluáljuk. 34 g olajat kapunk, amely kb. 90% l-(difluor-metoxi)-2-fIuor-4-nitro-benzolt és 10% 1 - (difluor-metoxi)-2-fluor-5-nitro-benzolt tartalmaz (NMR-spektrum).
c) 30 g, az előző bekezdés szerint előállított izomerkeveréket a 6. példa a) lépésénél ismertetett eljárással analóg módon hidrogénezünk és acetilezünk. Toluolos átkistályosítás után 21 g N-[4-(difluor-metoxi)-3-fluor-fenil]-acetamidot kapunk, kitermelés: 65%, op.: 112—113°C.
d) 20 g, az előző bekezdés szerint előállított vegyület és 200 ml diklór-metán oldatához 20°C-on 30 perc alatt 22,5 ml 100%-os salétromsavat csepegtetünk, majd a reakcióelegyet 15 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A 12. példa c) lépésénél ismertetett eljárással analóg módon 89%-os kitermeléssel N- [4- (difluor-metoxi)-5-fluor-2-nitro-fenil]-acetamidot állítunk elő, op.: 72—74°C (ciklohexánból). A kapott terméket 8 mólos metanolos sósavval 60°C-on több órán át keverjük. Ily módon 95%-os kitermeléssel
4-(difluor-metoxi)-5-fluor-2-nitro-anilint (op.: 95—97,5°C) és a 12. példa e) lépésénél ismertetett eljárással analóg módon 85%-os kitermeléssel 4- (difluor-metoxi)-5-fluor-l,2-fenilén-diamin-dihidrokloridot (op.: 210°C-tól, bomlás közben) állítunk elő.
e) 15 g, az előző bekezdés szerint előállított vegyületet 11,8 g kálium-O-etil-ditiokarbonáttal a 6. példa e) lépésénél ismertetett eljárással analóg módon reagáltatunk.
11,1 g cím szerinti vegyületet kapunk, kitermelés: 84%, op.: 275—276°C (bomlás, izopropanolból).
14. példa
2-( klór-metil )-4-metoxi-piridin-hidroklorid előállítása g (0,072 mól) 2-(hidroxi-metil)-4-metoxi-piridin és 30 ml vízmentes kloroform — 10°C-ra hütött oldatához 15 perc alatt 15 ml tionil-kloridot csepegtetünk. Az oldatot szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni, másfél órán át keverjük, végül az oldószert és a tionil-klorid fölöslegét ledesztilláljuk. A színtelen kristályokat izopropanolból átkristályosítjuk. 12,1 g cím szerinti vegyületet kapunk, op.: 149—I50°C (bomlás), kitermelés: 87%.
A fenti eljárással analóg módon 2- (hidroxi-metil) -4-metoxí-3-metiI-piridin,
-9195220
2- (hidroxi-metil) -4-metoxi-3,5-dimet il-piridin, 2- (hidroxi-metil)-4-metoxi-5-metil-piridin, illetve
2-(hidroxi-metil)-3-metií-piridin és tionil-klorid reakciójával az alábbi vegyületeket állítjuk elő;
2- (klór-metil) -4-metoxi-3-metil- pirid in-hid roklorid, op.: 157—158°C (bomlás, izopropanol-éter elegyből);
2- (klór-metil) -4-metoxi-3,5-dimetil -pirid in -hidroklorid, op.: 135—136°C (bomlás, izopropanol-éter elegyből);
2- (klór-metil) -4-metoxi-5-metil-piridin-hidroklorid, op.: 147°C (bomlás), illetve 2- (klór-metil) -3-metil-piridin-hidrokIorid, op.: 163—165°C.
A hidroxi-metil-piridin-származékokat Schulz O.E. és Fedders S. módszerével [Arch. Pharm. (Weinheim) 310, 128 (1977)] állítjuk elő. A megfelelő előtermékek előállítása Brown H.C., Johnson S. és Podall H. módszerével [J. Am. Chem: Soc. 76, 5556 (1954)] történik.
15. példa
2-(hidroxi-metil)-4-metoxi-3,5-dimetil-piridin-hidroklorid előállítása g 2,3,5-trimetil-piridin [Bohlmann. F., Englisch A., Potitt J., Sander H. és Weise W.; 17 ml 30%-os hidrogén-peroxid és 80 ml jégecet 2,5 órán át 100°C-on melegítjük. A reakcióelegyhez további 100 ml 30%-os hídrogén-peroxidot adunk és a hőmérsékletet, további 8 órán át a fenti értéken tartjuk. A reakcióelegyet vízsugárszivattyúval előidézett vákuumban térfogatának felére bepároljuk és peroxidtesztnek vetjük alá. Amikor az elegy peroxidot már nem tartalmaz, az öszszes oldószert vákuumban lehajtjuk és a maradékot magasvákuumban ledesztilláljuk.
19,2 g 2,3,5-trimetil-piridin-N-oxid megy át 95—98°C-on 1,33 Pa nyomáson. Kitermelés; 95%.
5,0 g, az előző bekezdés szerint előállított terméket 7 ml füstölgő salétromsav és 7 ml tömény kénsav elegyében oldunk, és az oldatot 40°C-os fürdőhőmérsékleten 18 órán át melegítjük. A reakcióelegyet jegesvízbe öntjük és hűtés közben tömény nátrium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk. Az elegyet etil-acetáttal extraháljuk és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A kapott nyers 2,3,5-trimetil-4-nitro-piridin-N-oxidot további tisztítás nélkül 20 ml vízmentes metanolban oldjuk. Az oldathoz 4,7 ml kereskedelmi forgalomban levő metanolos nátrium-metilátot adunk, 12 órán át 50°C-on melegítjük, majd az oldószert eltávolítjuk. A maradékot kevés vízben felvesszük és etil-acetáttal extraháljuk. Az oldószer ledesztillálása után olaj alakjában visszamaradó nyers 4-metoxi-2,3,5-trimetil-piridin-N-oxidot további tisztítás nélkül 20 ml 100°C-os forró ecetsavanhidridbe öntjük és 1 órán át ezen a hőmérsékleten melegítjük. Az elegyet vákuumban bepároijuk, további tisztítás nélkül 20 ml 10
10%-os vizes sósavban felvesszük és 2,5 órán át 50°C-on melegítjük. Az elegyet vákuumban térfogatának felére bepároljuk, kálium-karbonáttal meglúgosítjuk és etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített extraktumokat nátrium-szulfát felett szárítjuk és az oldószert vákuumban ledesztilláljuk. Az olajos maradékot 50 ml etil-metil-ketonban oldjuk, és a 1 érmékét éteres sósavval kvantitatíven kicsapjuk. A csapadékot dioxánból kevés izopropanol segítségévei átkrístályosítjuk. 3,1 g cím szerinti vegyületet kapunk, op.: 126°C. A szabad bázis kovasavgélen történő kromatografálás után 49—51°C-on olvad. A hidrokloridot sósavas éterrel csapjuk le, a só 133,5°C-on bomlás közben olvad.
A 2- (hidroxi-metil)-4-metoxi-5-metil-piridint (op.: 102—104°C) a fenti eljárással analóg módon állítjuk elő.
Az (I) általános képletű új fluor-alkoxi-benzimidazol-származékok és sóik értékes farmakológiai tulajdonságokkal rendelkeznek. Ezek a vegyületek melegvérűeken a gyomorsavkiválasztást jelentős mértékben gátolják és így melegvérűeken a gyomorra és bélre kifejezett védőhatást fejtenek ki. A fenti gyomor- és bélvédőhatás már a gyomorsavkiválasztást gátló dózisoknál alacsonyabb dózisok beadása esetében is megfigyelhető.
A-„gyomor- és bélrendszer megvédésére szolgáló szerek a gyomor-bélrendszer mikroorganizmusok, baktériumok-toxinok, gyógyszerek (pl. bizonyos gyulladásgátló és reumaellenes gyógyszerek), kemikáliák (pl. etanol) vagy stresszhatások stb. által előidézett betegségei — különösen a gyomor-bélrendszer gyulladásos betegségei és sérülései (pl. Ulcus ventruli, Ulcus duodeni, gastrítís, hiperaciditás vagy gyógyszerek által előidézett gyomoridegesség)-kezelésére és megelőzésére alkalmazhatók.
Az (I) általános képletű vegyületek előnye, hogy viszonylag nagy kémiai stabilitással rendelkeznek.
A találmányunk szerinti eljárással előállítható új vegyületek az irodalomból ismert vegyületek hatását jelentősen felülmúlják.
Az (I) általános képletű triciklikus éterek fenti tulajdonságaik révén a humán- és állatgyógyászatban eredményesen alkalmazhatók, elsősorban a gyomor- és bélrendszer betegségeinek kezelésére és megelőzésére, éspedig elsősorban fokozott gyomorsavkiválasztáson alapuló betegségek esetében.
Találmányunk tárgya továbbá eljárás gyógyászati készítmények előállítására oly módon, hogy valamely (I) általános képletű vegyületet vagy gyógyászatílag alkalmas sóját inért gyógyászati hordozóanyagokkal összekeverünk és gyógyászati készítménnyé alakítunk.
A gyógyászati készítményeket a gyógyszergyártás ismert módszereivel állíthatjuk elő. A hatóanyagot pl. tabletta, drazsé, kapszula, kúp, emulzió, szuszpenzió vagy oldat
-10195220 alakjában készíthetjük ki. A gyógyászati készítmények előnyösen 0,1—95% hatóanyagot tartalmazhatnak.
A gyógyászati készítmények előállításánál felhasználható hordozó- és segédanyagok megválasztása a szakember kötelező tudásához tartozik. A gyógyászati készítmények oldószereket, gélképző anyagokat, kúp-alapanyagokat, tablettázási segédanyagokat és más hordozókat (pl. antioxidánsokat, diszpergáló-, emulgeáló-, habzásgátló-szereket, ízjavító adalékokat, konzerválószereket, oldásközvetítőket vagy színezékeket stb.) tartalmazhatnak.
A hatóanyagot orális vagy parenterális adagolásra alkalmas formában készíthetjük ki; előnyösek az orálisan vagy intravénásán adagolható készítmények.
A gyógyászati készítményeket a humán gyógyászatban orális adagolás esetében általában kb. 0,01—20 mg hatóanyag/kg testtömeg, előnyösen kb. 0,05—5 mg hatóanyag/ /kg testtömeg, különösen előnyösen kb. 0,1 —1,5 mg hatóanyag/kg, testtömeg napi dózisban, egy vagy több — előnyösen 1—4 — részletben adagolhatjuk. Parenterális adagolás esetében hasonló, illetve — különösen intravénás adagolás mellett — általában kisebb dózisokat alkalmazhatunk. Az optimális dózis és adagolási forma megállapítása az orvos előírásai alapján történik és a szakember kötelező tudásához tartozik.
Az (I) általános képletű vegyületeket vagy sóikat tartalmazó gyógyászati készítmények adott esetben egy vagy több további gyógyászatilag hatásos anyagot is tartalmazhatnak, pl. antacid anyagokat (pl. benzodiazepin-származékokat, mint pl. diazepamot), spazmolitikumokat (pl. bietamiverint, camylofint), antikolinerg szereket (pl. oxyphencyclimint, phencarbamidot), helyi érzéstelenítőket (pl. tetracaint, procaint) és adott esetben fermentumokat, vitaminokat vagy aminosavakat.
16. példa
Ebben a példában az (I) általános képletű vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítását mutatjuk be.
a) 40 mg hatóanyagot tartalmazó tabletták készítése kg 2- [(4-metoxi-3-metil-2-piridil)-metil-szulfinil] -5- (trifluor-metoxi) - lH-benzimid5 azolt, 40 kg tejcukrot, 26 kg kukoricakeményítőt és 3 kg polivinil-pirrolidont kb. 20 liter vízzel megnedvesítünk és 1,25 mm nyílású szitán granulálunk. A granulátumot örvénylőréteges szárítóban 50—60%-os relatív ned10 vességtartalomig szárítjuk, majd 8 kg nátrium-karboxi-metil-cellulózzal, 2 kg talkummal és 1 kg magnézium-sztearáttal összekeverjük. A granulátumból 200 mg súlyú, 8 mm átmérőjű tablettákat préselünk.
b) 30 mg hatóanyagtartalmú kapszulák készítése
300 g 2- [(4-metoxi-3-metil-2-piridil)-metil-szulfinil] -5- (trifluor-metoxi) - lH-benzimidazolt, 695 g mikrokristályos cellulózt és 5 g amorf kovasavat összekeverünk, finoman elporítunk, ismét átkeverünk és 4-es nagyságú kemény zselatinkapszulákba, töltünk.
c) 10 mg hatóanyagtartalmú kapszulák készítése
100 g 2- [(4-metoxi-3-metiI-2-piridil)-metil-szulfiniI] -5-(1,1,2,2-tetrafluor-etoxi) -1 H-ben zimidazolt, 895 g mikrokristályos cellulózt és 5 g amorf kovasavat összekeverünk, finoman elporítunk, ismét alaposan átkeve30 rünk és 4-es nagyságú kemény zselatinkapszulákba töltünk.
d) 10 mg hatóanyagtartalmú ampullák készítése
3,16 g 2- [ (4-metoxi-2-piridil)-metil-szulfi35 nil] -5- (trifluor-metoxi) - lH-benzimidazol-nátriumsót, 165,5 g mannit és 0,5 g nátrium-karbonát 1300 ml desztillált vízzel készített oldatában oldunk, az oldatot desztillált vízzel 1500 ml-re töltjük fel és sterilen szür40 jük. A kapott oldatból 5—5 ml-t 15 ml-es ampullákba töltünk és liofilizálunk. A liofilizátumot felhasználás előtt 10 ml vízben oldjuk.
Az (I) általános képletű vegyületek farma45 kológiai hatását az alábbi tesztekkel igazoljuk.
Az (I) általános képletű új vegyületek kiváló gyomorvédőhatását és gyomorsavkiválasztást gátló hatását állatkísérleteken a
Shay-patkány modellen igazoljuk. Az alábbi teszt-vegyületeket alkalmazzuk:
A vegyület sorszáma A vegyület kémiai neve
1. 2- (4-metoxi-2-piridil)-metil-szulfonil -5-(trifluor-metoxi)-1H-benzimidazol
2. 2- (4-metoxi-3-metil-2-piridil)-metil-szulfinil -5-(trifluor-metoxi)-1H-benz imidazol
3. 2- (4-metoxi-5-metil-2-piridil)-metil-szulfinil -5-(trifluor-metoxi)-1H-benz imidazol
4. 2- (4-metoxi-2-piridil)-metil-szulfinil -5-/1,1,2,2-tetrafluor-etoxi)-1H-benzimidazol
-11195220 , , , , 22 A tablazat folytatása
A vegyület sorszama
A vegyület kémiai neve
5. 2- (4-metoxi~3-metil-2-piridil)-metil-szulfinil -5-(1,1,2,2-tetrafluor-etoxi)-1H-benzimidazol
6. 2- (4-metoxi-3,5-dimetil-2-piridil)-metil-szulfinil -5-(trifluor-metoxi)-IH-benzimidazol
7. 2- (4-metoxi-3-metil-2-piridil)-metil-szulfinil -5-(2,2,2-trifluor-etoxi)-1H-benzimidazol
8. 5-(difluor-metoxi)-2- [(4-metoxi-3-metil-2-piridil)-metil-szulf inil] -1H-benzimidazol
9. 5,6-bisz(difluor-metoxi)-2- [(4-metoxi-2-piridil)-metil-szulf inil] -1H-benzimidazol
10. 5,6-bisz(difluor-metoxi)-2- [(4-metoxi-3-metil-2-piridil)-metil-szulf inil] -1 H-benzimidazol
11. 5-(difluor-metoxi)-6-metoxi-2- [(4-metoxi-3-metil-2-piridíl)-metil-szulf inil] -1H-tenzimidazol
A táblázatban az (1) általános képletű vegyületek alábbi hatásait tüntetjük fel:
— pilorus-lígatúra (4 óra; ún. Shay-patkányokon) által előidézett gyomorsérülésre kifejtett hatás;
I.
- 100 mg/kg acetil-szalicilsav orális beadása által előidézett gyomorsérülésre kifejteit hatás;
— 4 óra alatt kiválasztott gyomornedv (sósav) mennyiségére kifejtett hatás.
táblázat
Gyomorvédo és gyomorsavkiválasztás-csökkentő hatás
Teszt- vegyü- let sorszá- ma n állatok száma Gyomorvédohatás /patkány/ sérülési index gátlása ED 5 o + (mg/kg, p.o.) Cyomorsavkiválasztás /patkány/ ed50+ p.o.)
HCl-kiválasztas 7<,-3s gátlása ++ ED2 5 + (mg/kg,
1 . 79 0,6 32 0,5 1,1
2. 55 0,3 32 <0,3 0,4
3. 74 0,9 32 0,6 1,6
4. 70 0,7 33 0,5 1,2
5. 55 0,5 35 0,3 0,7
6. 24 0,4 20 1,0 1,5
7. 24 0,5 25 0,5 0,7
8. 16 ^1,0
9. 16 - 1 ,0
10. 16 -0,2
11. 16 0,3
+ = ED25,illetve ED50 = az a dózis, amelynek hatására a kezelt csoport sérülési indexe, illetve a patkánygyomor sósav-kiválasztása (4 óra) a kontroli-csoporthoz viszonyítva 25 illetve 50%-kai csökken.
++ = az ulcusgátló ED50 beadása után.
Az antiulcerogén hatást az ún. Shay-patkányok módszerével határozzuk meg:
Az ulcust 24 óráig gyógyszeres kezelés nélkül tartott állatokon (nőstények, 180— 200 g testtömeg, magas ráccsal ellátott
-12195220 ketrecekben 4—4 állat) pylorus-ligatúrával (dietil-éter narkózisban) vagy 100 mg/10 ml/ /kg acetil-szalicilsav orális beadásával idézzük elő. A teszt-vegyületet orálisan (10 ml/kg egy órával a pylorus-ligatúra előtt adjuk be. A sebet Míchel-kapcsokkal zárjuk le. 4 óra múlva az állatokat éter-narkózisban Atlasz-dislokációval leöljük és a gyomrukat felnyitjuk. A gyomrot hosszirányban nyitjuk fel és paraffalemezen rögzítjük, az elválasztott gyomorsav mennyiségét (térfogat) előzetesen megmérjük, majd sósav-tartalmát nátrium-hidroxidos titrálással meghatározzuk. A jelenlevő ulcusokat sztereomikroszkóppal 10szeres nagyítás mellett meghatározzuk (mérjük az ulcusok számát és nagyságát, azaz átmérőjét). Az alábbi skála szerint kifejezett súlyossági fok és az ulcusok számának szorzata adja az egyéni sérülési indexet.
Az alábbi pont-skálát alkalmazzuk:
Nincs ulcus 0
Ulcus átmérő 0,1 —1,4 mm 1
1.5— 2,4 mm 2
2.5— 3,4 mm 3
3.5— 4,4 mm 4
4.5— 5,4 mm 5 >5,5 mm 6
Az antiulcerogén hatás mértékeként a kezelt csoport közepes sérülési indexének a kontroli-csoport megfelelő értékéhez ( = 100%) viszonyított csökkenése szolgál. ED50 illetve ED5o dózisnak azt a dózist tekintjük, amelynek hatására a közepes sérülési index, illetve a sósav-kiválasztás a kontrolihoz viszonyítva 25 illetve 50%-kai csökken.
Az (I) általános képletű vegyületek toxicítása egéren 1000 mg/kg p.o. feletti érték.

Claims (18)

1. Eljárás (I) általános képletű új fluor-alkoxi-benzimidazol-származékok és sóik előállítására — a képletben
R, jelentése fluorral teljesen vagy túlnyomórészt helyettesített 1-3 szénatomos alkilcsoport vagy klór-difluor-metil-csoport;
R’, jelentése hidrogénatom, halogénatom, trifluor-metil-, 123 szénatomos alkil- vagy adott esetben fluorral teljesen vagy túlnyomórészt helyettesített 1-3 szénatomos alkoxicsoport;
R2 jelentése hidrogénatom vagy 1-3 szénatomos alkilcsoport;
R3 jelentése hidrogénatom, 1-3 szénatomos alkil- vagy 1-3 szénatomos alkoxicsoport és
R4 jelentése hidrogénatom vagy 1-3 szénatomos alkilcsoport — azzal jellemezve, hogy valamely (VIII) általános képletű vegyületet — a képletben R,, R’,, R2, R3 és R4 jelentése a fent megadott — vagy sóját oxidáljuk, majd kívánt esetben a kapott terméket sóvá alakítjuk.
(Elsőbbség: 1984.04.27.)
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás (I) általános képletű vegyületek és sóik előállítására — a képletben
R, jelentése fluorral teljesen vagy túlnyomórészt helyettesített 1-3 szénatomos alkilcsoport;
R’, jelentése hidrogénatom, halogénatom, trifluor-metil-csoport vagy fluorral’ teljesen vagy túlnyomórészt helyettesített 1-3 szénatomos alkoxicsoport;
és R2, R3 és R4 jelentése az 1. igénypontban megadott, azzal jellemezve, hogy valamely (VIII) általános képletű vegyületet (mely képletben R,, R’,t R2, R3 és R4 jelentése a jelen igénypont tárgyi körében megadott) vagy sóját oxidáljuk, majd kívánt esetben a kapott terméket sóvá alakítjuk.
(Elsőbbség: 1983.05.03.)
3. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben R, jelentése fluorral teljesen vagy túlnyomórészt helyettesített 1-3 szénatomos alkilcsoport és R’,, R2, R3 és R4 jelentése az l. igénypontban megadott, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk. (Elsőbbség: 1984.04.27.)
4. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben R’, jelentése hidrogénatom, halogénatom, trifluor-metil-csoport vagy fluorral teljesen vagy túlnyomórészt helyettesített
1- 3 szénatomos alkoxicsoport és Rt, R2, R3 és R4 jelentése az 1. igénypontban megadott, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
(Elsőbbség: 1984.04.27.)
5. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben R, jelentése trifluor-metil-, 1,1,2,2 tetrafluor-etil-, 2,2,2-trifluor-etil-, difluor-melil- vagy klór-difluor-metil-csoport; R’, jelentése hidrogénatom, fluoratom, metoxi- vagy difluor-metoxi-csoport; R2 jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport; R3 jelentése hidrogénatom vagy metoxiesoport; R4 jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport és R2, R3 és R4 közül legalább az egyik hidrogénatomtól eltérő jelentésű, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
, Elsőbbség: 1984.04.27.)
6. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan .I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben R, jelentése trifluor-metil-, 1,1,2,2- tetrafluor-etil-, 2,2,2-trif luor-etil- vagy difluor-metil-csoport; R’, jelentése hidrogénatom, fluoratom vagy difluor-metoxi-csoport; R2 jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport; R3 jelentése hidrogénatom vagy metoxiesoport; R4 jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport; és R2, R3 és R4 közül legalább az egyik hidrogénatomtól eltérő jelentésű, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási, anyagokat alkalmazzuk. (Elsőbbség: 1983.05.03.)
7. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására,
-13195220 amelyekben R, jelentése trifluor-metil·, 1,1,22-tetrafluor-etil-, 2,2,2-trif 1 uor-etil- vagy difluor-metil-csoport; R’, jelentése hidrogénatom, fluoratom, metoxi- vagy difluor-metoxi-csoport; R2 jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport; R3 jelentése hidrogénatom vagy metoxiesoport; R4 jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport; és R2, R3 és R4 közül legalább az egyik hidrogénatomtól eltérő jelentésű, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk. (Elsőbbség: 1984.04.27.)
8. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben R, jelentése trifluor-metil-, vagy klór-difluor-metil-csoport; R’r jelentése hidrogénatom, fluoratom vagy difluor-metoxi-csoport; R2 jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport; R3 jelentése hidrogénatom vagy metoxiesoport; R4 jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport és R2, R3 és R4 közül legalább az egyik hidrogénatomtól eltérő jelentésű, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk. (Elsőbbség: 1984.04.27.)
9. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben R, jelentése trifluor-metil-, 1,1,2,2-tetrafl uor-etil-, 2,2,2-trif luor-etil-, difluor-metil- vagy klór-difluor-metil-csoport; R’,jelentése hidrogénatom; R2 jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport; R3 jelentése metoxiesoport és R4 jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk. (Elsőbbség: 1984.04.27.)
10. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben R, jelentése difluor-metil-csoport; R’j jelentése fluoratom, metoxi- vagy difluor-metoxi-csoport; R2. jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport; R3 jelentése metoxiesoport és R4 jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
(Elsőbbség: 1984.04.27.)
11. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben R, jelentése trifluor-metil-,
1,1,2,2-tetraf luor-etil-, 2,2,2-trif luor-etil- vagy difluor-metil-csoport; R’, jelentése hidrogénatom; R2 jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport; R3 jelentése metoxiesoport és R’4 jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
(Elsőbbség: 1983.05.03.)
12. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben R, jelentése trifluor-metil-, 1,1,2,2 -trif luor-etil-, 2,2,2-trif luor-etil- vagy difluor-metil-csoport; R’, jelentése fluoratom, metoxivagy difluor-metoxí-csoport; R2 jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport; R3 jelentése metoxiesoport és R4 jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport, azzal jellemezve, hogy a 14 megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk. (Elsőbbség: 1984.04.27.)
13. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (1) általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben R, jelentése trifluor-metil-,
1.1.2.2- tetrafluor-etil-, 2,2,2-trif luor-etil-, difluor-metil- vagy klór-difluor-metil-csoport; R’, jelentése hidrogénatom; R2 jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport; R3 jelentése metoxiesoport és R4 jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport, azzal jellemezve hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk. (Elsőbbség: 1984.04.27.)
14. Az 1. igénypont szerinti eljárás
2- [ (4-metoxi-2-piridil) -meti l-szu If inil ] -5- (trifluor-metoxi)-lH-benzimidazol,
2- [ (4-metoxi-3-metil-2-piridil)-metil-szulfinil] -5-(trifluor-metoxi)-lH-benzimidazol,
2- [ (4-metoxi-5-metil-2-piridil)-metiI-szulfinil] -5-(trifluor-metoxi) -lH-benzimidazol,
2- [ (4-metoxi-2-piridil) - metil-szul f in il] -5- (1 ,1.2.2- tetraf luor-etoxi) - lH-benzimidazol,
2- [ (4-metoxi-3-metil-2-piridil)-metil-szulfinil] -5- (1,1,2,2-tetraf luor-etoxi)-lH-benzimidazol,
2- [ (4-metoxi-3,5-dimetil-2-piridil)-metil-szulfinil] -5- (trifl uor-metoxi) -1 H-benzimidazol,
2- [ (4-metoxi-3-meti 1-2-piridil) -metil-szulfinil] -5-(2,2,2-trif luor-etoxi) -1 H-benzimidazol,
5- (difi uor-metoxi)-2- [ (4-metoxi-3-metil-2-piridil) - metil-szulfinil ] - lH-benzimidazol,
5,6-bisz (difiuor-metoxi) -2- [ (4-metoxi-2-piridil)-metil-szulfinil] -1 H-benzimidazol,
5,6-bisz (difluor-metoxi)-2- [ (4-metoxi-3-metil-2-piridil) -metil-szulfinil] -1 H-benzimidazol és gyógyászatilag alkalmas sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
(Elsőbbség: 1983.05.03.)
15. Az 1. igénypont szerinti eljárás 5- (difi uor-metoxi) -6-metoxi-2- [ (4-metoxi-3-metil-2-piridiI) -metil-szuIfinil] - lH-benzimidazol és gyógyászatilag alkalmas sói előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
(Elsőbbség: 1984.04.27.)
16. Az 1. igénypont szerinti eljárás 2- [ (4-metoxi-2-piridil) -metil-szülfinil] -5-(1,1,2.2- tetrafluor-etoxi) -1 H-benzimidazol előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk. (Elsőbbség: 1983.05.03.)
17. Eljárás gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely, az 1. igénypont szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületet — a képletben R|, R’,, R2, R3 és R4 jelentése az 1. igénypontban megadott — vagy gyógyászatilag alkalmas sóját mint hatóanyagot inért, szilárd vagy folyékony gyógyászati hordozóanyagokkal összekeverünk és gyógyászati készítménnyé alakítunk.
(Elsőbbség: 1984.04.27.)
18. Eljárás gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely, a 2. igénypont szerinti eljárással előállított
-14195220 (I) általános képletű vegyületet — a képletben R,, R’„ R2, R3 és R4 jelentése a 2. igénypontban megadott — vagy gyógyászatilag alkalmas sóját mint hatóanyagot inért, szi28 lárd vagy folyékony gyógyászati hordozó anyagokkal összekeverünk és gyógyászat készítménnyé alakítunk.
HU864147A 1983-05-03 1984-04-27 Process for production of new fluor-alkoxi-benzimidasole-derivatives and medical compositions containig them HU195220B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CH240183 1983-05-03

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HU195220B true HU195220B (en) 1988-04-28

Family

ID=4232920

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU864147A HU195220B (en) 1983-05-03 1984-04-27 Process for production of new fluor-alkoxi-benzimidasole-derivatives and medical compositions containig them

Country Status (17)

Country Link
US (1) US4555518A (hu)
EP (1) EP0134400B1 (hu)
JP (2) JPS59206379A (hu)
KR (1) KR840009098A (hu)
AT (1) ATE87311T1 (hu)
AU (1) AU579316B2 (hu)
DE (1) DE3486109D1 (hu)
DK (1) DK217184A (hu)
ES (2) ES8604927A1 (hu)
FI (1) FI841759A (hu)
GR (1) GR79849B (hu)
HU (1) HU195220B (hu)
IL (1) IL71664A (hu)
NO (1) NO841754L (hu)
NZ (1) NZ208023A (hu)
PT (1) PT78518B (hu)
ZA (1) ZA843288B (hu)

Families Citing this family (41)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ZW4585A1 (en) * 1984-04-19 1985-11-20 Hoffmann La Roche Imidazole derivatives
IL75400A (en) * 1984-06-16 1988-10-31 Byk Gulden Lomberg Chem Fab Dialkoxypyridine methyl(sulfinyl or sulfonyl)benzimidazoles,processes for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing the same
GB8417194D0 (en) * 1984-07-05 1984-08-08 Boots Co Plc Therapeutic agents
JPS6150979A (ja) * 1984-08-16 1986-03-13 Takeda Chem Ind Ltd ピリジン誘導体およびその製造法
JPS6150978A (ja) * 1984-08-16 1986-03-13 Takeda Chem Ind Ltd ピリジン誘導体およびその製造法
DE3430513A1 (de) * 1984-08-18 1986-02-27 Wella Ag, 6100 Darmstadt Haarfaerbemittel mit diamino-tetrafluorethoxybenzolen sowie neue diamino-tetrafluorethoxybenzole
IL76839A (en) * 1984-10-31 1988-08-31 Byk Gulden Lomberg Chem Fab Picoline derivatives,processes for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing the same
US4738975A (en) * 1985-07-02 1988-04-19 Takeda Chemical Industries, Ltd. Pyridine derivatives, and use as anti-ulcer agents
JPS6261978A (ja) * 1985-09-12 1987-03-18 Otsuka Pharmaceut Co Ltd ５−フルオロ−１ｈ−ベンズイミダゾ−ル誘導体
DE3621215A1 (de) * 1986-06-25 1988-01-07 Bayer Ag Fluorhaltige o-phenylendiamine und o-aminophenole
JPH0643426B2 (ja) * 1986-07-25 1994-06-08 東京田辺製薬株式会社 イミダゾ〔４，５−ｂ〕ピリジン誘導体、その製造法及びそれを含有する抗潰瘍剤
FI96860C (fi) * 1987-06-17 1996-09-10 Eisai Co Ltd Analogiamenetelmä lääkeaineena käytettävän pyridiinijohdannaisen valmistamiseksi
DK171989B1 (da) * 1987-08-04 1997-09-08 Takeda Chemical Industries Ltd Fremgangsmåde til fremstilling af 2-(2-pyridylmethylsulfinyl)-benzimidazoler
JPH03504497A (ja) * 1988-05-25 1991-10-03 ビイク　グルデン　ロンベルク　ヒエーミツシエ　フアブリーク　ゲゼルシヤフト　ミツト　ベシユレンクテル　ハフツング 新規フルオルアルコキシ化合物
US5223515A (en) * 1988-08-18 1993-06-29 Takeda Chemical Industries, Ltd. Injectable solution containing a pyridyl methylsulfinylbenzimidazole
AT391693B (de) * 1988-11-15 1990-11-12 Cl Pharma Verfahren zur herstellung von 3-5-dimethyl-4methoxypyridinderivaten sowie neues zwischenprodukt hierfuer
IE64199B1 (en) * 1988-12-22 1995-07-12 Haessle Ab Compound with gastric acid inhibitory effect and process for its preparation
SE8804629D0 (sv) 1988-12-22 1988-12-22 Ab Haessle New therapeutically active compounds
SE8804628D0 (sv) 1988-12-22 1988-12-22 Ab Haessle New compounds
US4965269A (en) * 1989-12-20 1990-10-23 Ab Hassle Therapeutically active chloro substituted benzimidazoles
US5049674A (en) 1989-12-20 1991-09-17 Aktiebolaget Hassle Therapeutically active fluoro substituted benzimidazoles
US5274099A (en) * 1989-12-20 1993-12-28 Aktiebolaget Hassle Therapeutically active fluoro substituted benzimidazoles
EP0731801B1 (de) 1993-12-01 2001-10-24 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik GmbH Substituierte aminoalkylaminopyridine
ATE262332T1 (de) * 1995-09-21 2004-04-15 Pharma Pass Ii Llc Lansoprazolhaltige arzneizusammensetzung und herstellungsverfahren
US6312712B1 (en) 1999-08-26 2001-11-06 Robert R. Whittle Method of improving bioavailability
US6369087B1 (en) 1999-08-26 2002-04-09 Robert R. Whittle Alkoxy substituted benzimidazole compounds, pharmaceutical preparations containing the same, and methods of using the same
US6316020B1 (en) 1999-08-26 2001-11-13 Robert R. Whittle Pharmaceutical formulations
US6268385B1 (en) 1999-08-26 2001-07-31 Robert R. Whittle Dry blend pharmaceutical formulations
US6262085B1 (en) 1999-08-26 2001-07-17 Robert R. Whittle Alkoxy substituted Benzimidazole compounds, pharmaceutical preparations containing the same, and methods of using the same
US6262086B1 (en) 1999-08-26 2001-07-17 Robert R. Whittle Pharmaceutical unit dosage form
US6312723B1 (en) 1999-08-26 2001-11-06 Robert R. Whittle Pharmaceutical unit dosage form
US6326384B1 (en) 1999-08-26 2001-12-04 Robert R. Whittle Dry blend pharmaceutical unit dosage form
US6780880B1 (en) 1999-08-26 2004-08-24 Robert R. Whittle FT-Raman spectroscopic measurement
ES2171116B1 (es) * 2000-04-14 2003-08-01 Esteve Quimica Sa Procedimiento para la obtencion de derivados de (((piridil sustituido)metil)tio)bencimidazol.
US20020064555A1 (en) * 2000-09-29 2002-05-30 Dan Cullen Proton pump inhibitor formulation
US20030228363A1 (en) * 2002-06-07 2003-12-11 Patel Mahendra R. Stabilized pharmaceutical compositons containing benzimidazole compounds
CA2510849A1 (en) * 2002-12-19 2004-07-08 Teva Pharmaceutical Industries Ltd Solid states of pantoprazole sodium, processes for preparing them and processes for preparing known pantoprazole sodium hydrates
US7439367B2 (en) * 2003-01-15 2008-10-21 Cipla Limited Pharmaceutical process and compounds prepared thereby
US20040235904A1 (en) * 2003-03-12 2004-11-25 Nina Finkelstein Crystalline and amorphous solids of pantoprazole and processes for their preparation
MXPA05013316A (es) 2003-06-10 2006-03-17 Teva Pharma Proceso para preparar bencimidazoles 2[-(piridinil)metil]sulfinil-sustituidos y derivados clorados novedosos de pantoprazol.
US20060024362A1 (en) 2004-07-29 2006-02-02 Pawan Seth Composition comprising a benzimidazole and process for its manufacture

Family Cites Families (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4045564A (en) * 1974-02-18 1977-08-30 Ab Hassle Benzimidazole derivatives useful as gastric acid secretion inhibitors
SE416649B (sv) * 1974-05-16 1981-01-26 Haessle Ab Forfarande for framstellning av foreningar som paverkar magsyrasekretionen
LU77125A1 (hu) * 1977-04-12 1979-01-18
LU77115A1 (hu) * 1977-04-12 1979-01-18
SE7804231L (sv) * 1978-04-14 1979-10-15 Haessle Ab Magsyrasekretionsmedel
IT1119096B (it) * 1978-06-05 1986-03-03 Sankyo Co Derivati della benzotiazocina e della benzotiazonina particolarmente utili come medicamenti e procedimento per la loro preparazione
CH642359A5 (en) * 1978-10-02 1984-04-13 Ciba Geigy Ag Benzimidazole derivatives
US4359465A (en) * 1980-07-28 1982-11-16 The Upjohn Company Methods for treating gastrointestinal inflammation
CH644116A5 (de) * 1980-08-21 1984-07-13 Hoffmann La Roche Imidazolderivate.
IL66340A (en) * 1981-08-13 1986-08-31 Haessle Ab Pharmaceutical compositions comprising pyridylmethyl-thiobenzimidazole derivatives,certain such novel derivatives and their preparation
IE57646B1 (en) * 1983-12-16 1993-02-10 Wyeth John & Brother Ltd Derivatives of imidazoquinolines and analogues thereof
GB8526154D0 (en) * 1985-02-06 1985-11-27 Kotobuki Seiyaku Co Ltd 2-substituted cyclo-heptoimidazoles
KR950001015B1 (ko) * 1986-01-10 1995-02-07 닛뽕 케미화 가부시끼가이샤 술폭시드 유도체의 제조방법
FR2597478B1 (fr) * 1986-04-21 1988-12-16 Esteve Labor Dr Benzimidazoles et imidazopyridines sulfonamides, leur preparation et leur application en tant que medicaments.
EP0251536A1 (en) * 1986-06-24 1988-01-07 FISONS plc Benzimidazoles, their production, formulation and use as gastric acid secretion inhibitors
JPH0643426B2 (ja) * 1986-07-25 1994-06-08 東京田辺製薬株式会社 イミダゾ〔４，５−ｂ〕ピリジン誘導体、その製造法及びそれを含有する抗潰瘍剤

Also Published As

Publication number Publication date
PT78518B (de) 1986-07-14
AU2750084A (en) 1984-11-08
JPH0587508B2 (hu) 1993-12-16
IL71664A (en) 1987-11-30
JPS59206379A (ja) 1984-11-22
KR840009098A (ko) 1984-12-24
PT78518A (de) 1984-06-01
EP0134400A2 (de) 1985-03-20
ES545145A0 (es) 1986-01-16
DE3486109D1 (de) 1993-04-29
FI841759A0 (fi) 1984-05-03
EP0134400A3 (en) 1985-12-11
JPH0586037A (ja) 1993-04-06
AU579316B2 (en) 1988-11-24
EP0134400B1 (de) 1993-03-24
US4555518A (en) 1985-11-26
DK217184D0 (da) 1984-05-01
NZ208023A (en) 1987-07-31
NO841754L (no) 1984-11-05
DK217184A (da) 1984-11-04
ES8603866A1 (es) 1986-01-16
IL71664A0 (en) 1984-07-31
ZA843288B (en) 1984-12-24
FI841759A (fi) 1984-11-04
GR79849B (hu) 1984-10-31
ATE87311T1 (de) 1993-04-15
ES8604927A1 (es) 1986-03-01
ES532149A0 (es) 1986-03-01
JPH0572391B2 (hu) 1993-10-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU195220B (en) Process for production of new fluor-alkoxi-benzimidasole-derivatives and medical compositions containig them
US4686230A (en) Picoline derivative useful as gastric acid secretion inhibitors
US4758579A (en) Fluoroalkoxy substituted benzimidazoles useful as gastric acid secretion inhibitors
US4472409A (en) 2-Pyridylmethyl thio(sulfinyl)benzimidazoles with gastric acid secretion inhibiting effects
HU191756B (en) Process for preparing new fluoro-alkoxy-benzimidazole derivatives
MXPA06013593A (es) Nuevos derivados de piridazin-3(2h)-ona.
US4820710A (en) Benzimidazole derivatives and pharmaceutical compositions containing them
US4851419A (en) Certain 2-pyridinyl-phenylsulfinyl-benzoxazoles, the corresponding benzothiazoles or benzimidazoles having anti-inflammatory or gastric acid secretion inhibition activity
US4769384A (en) Benzimidazole derivatives
US5859030A (en) Substituted arylalkylthioalkylthiopyridines for use in the control of helicobacter bacteria
EP0283504A1 (en) Compounds
JPH0313234B2 (hu)
DE3415971A1 (de) Acylierte benzimidazole, verfahren zu ihrer herstellung, ihre anwendung und sie enthaltende arzneimittel
HU194244B (en) Process for production of derivatives of new tieno /2,3-d/ imidasole and medical compounds containing thereof
WO1989005299A1 (en) Novel benzimidazole derivatives
WO1989011479A1 (en) New fluoralkoxy compounds
US5773451A (en) Substituted arylthioalkylthiopyridines
WO1987001114A2 (en) New amines, process for their manufacture, their use and medicines containing them
JP2816974B2 (ja) ベンズイミダゾール誘導体およびその製造法ならびにこれを含有する抗潰瘍剤
JPH03163065A (ja) イミダゾール誘導体およびその製造法ならびにこれを含有する抗潰瘍剤
EP0200777A1 (de) Neue aminoverbindungen, verfahren zu ihrer herstellung, ihre anwendung und sie enthaltende arzneimittel
KR100487029B1 (ko) 신규화합물
CH605945A5 (en) Anti-inflammatory, analgesic substd. pyrido-pyrimidine diones