CN101863830B - 2-氨基-5-溴异烟酸的合成方法 - Google Patents
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Abstract
一种2-氨基-5-溴异烟酸的合成方法，2-氨基-4-甲基吡啶为反应起始物，经溴化、乙酰化、氧化和酯交换反应等多个步骤合成了2-氨基-5-溴异烟酸，产物的收率大于60％。本发明的合成方法明显降低了合成2-氨基-5-溴异烟酸的成本，同时简化了操作，反应过程安全可靠，并保证了产品质量和收率。
Description
技术领域
本发明涉及一种吡啶化合物的合成方法，尤其涉及一种2-氨基-5-溴异烟酸的合成方法。
背景技术
2-氨基-5-溴异烟酸是一种比较常用的医药研发中间体，关于其合成方法的文献报道较少。可查阅到的已有方法主要是合成2-氨基-5-溴异烟酸酯，如：国际公布的专利申请WO2007/113226中公开了用n-溴代丁二酰亚胺(n-bromosuccinimide，nbs)作为上溴剂合成了2-氨基-5-溴异烟酸酯，产物的粗收率为35％。又如已公开的美国专利申请US2006/84802中采用了以溴素上溴的方式合成2-氨基-5-溴异烟酸酯，实现的产物收率为23％，这些现有的制备方法归纳起来，具体反应式如下：
以2-氨基-5-溴异烟酸酯制备2-氨基-5-溴异烟酸还需要通过皂化反应，而依据公开的现有技术的相关收率，如果对2-氨基-5-溴异烟酸酯进一步进行皂化，可以预计制得的2-氨基-5-溴异烟酸的总收率会更低。
发明内容
本发明的目的是提供一种2-氨基-5-溴异烟酸的合成方法，以克服现有技术对2-氨基-5-溴异烟酸合成产率低的问题。
2-氨基-5-溴异烟酸的结构如下：
本发明提供的一种2-氨基-5-溴异烟酸的合成方法，包括如下步骤：
(1)先将2-氨基-4-甲基吡啶加入乙酸中，再加入溴素反应10-24小时后，过滤，用二氯甲烷洗涤，烘干后于水中溶解，调节pH至8-12，2-氨基-4-甲基-5-溴吡啶固体从溶液中析出；
(2)将2-氨基-4-甲基-5-溴吡啶加入乙酸酐和4-二甲胺基吡啶混合液中，于80-140℃反应1小时以上，冷却过滤，制得2-乙酰胺基-4-甲基-5-溴吡啶；
(3)将2-乙酰胺基-4-甲基-5-溴吡啶于pH为8-14的水中溶解，加热至60-100℃后分批加入高锰酸钾后，继续反应1小时以上，反应液过滤，所得的滤液脱去部分溶剂后，将滤液pH调至1-4，析出2-乙酰胺基-5-溴异烟酸固体；
(4)将2-乙酰胺基-5-溴异烟酸于pH为8-12水中溶解，反应温度升至60-100℃并保温2小时，热过滤，调节冷却后的滤液pH至1-4，析出2-胺基-5-溴异烟酸固体。
步骤(1)，2-氨基-4-甲基吡啶和溴素的摩尔比为1∶0.9-1.5，优选1∶1。2-氨基-4-甲基吡啶和溴素的反应温度控制在-10-5℃之间。
步骤(2)中，2-氨基-4-甲基-5-溴吡啶、乙酸酐和4-二甲胺基吡啶的摩尔比为1∶4-5∶7-10，优选1∶4∶7.5。在该优选条件下产物的收率更高。
步骤(2)中，反应温度在80-140℃之间，优选140℃。在优选温度下反应速度更快，收率也更高。
步骤(3)中，高锰酸钾的加入量优选1-2当量。
步骤(4)中，反应温度在60-100℃之间，优选100℃。在优选温度下反应更为彻底，收率显著提高。
pH为8-12的水是通过向水中加入一定量的碱性物质，如：氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾或碳酸氢钾等进行调节，本发明优选氢氧化钠。
本发明中，需要涉及沉淀或结晶的方式把反应产物从溶液中分离出来。这种通过沉淀或结晶把物质从溶液中分离出来的方式通常还需要采用过滤、冲洗或干燥等后续处理步骤中的一步或几步才能获得固体，如：粉末、晶体或块状的反应产物。这些步骤和操作是一个化学领域的操作人员所应具备的基本技能。当需要将溶液中的沉淀或结晶分离出来时，人们就能够想到采用过滤、冲洗和干燥等步骤中的一步或几步进行后续分离。
步骤3和步骤4中，在沉淀或结晶反应产物前，需要使用酸性物质才能将溶液(或滤液)的pH调至1-4。这些酸性物质或是有机酸，如：乙酸、甲酸或丙酸等，或是无机酸，如：稀硫酸、盐酸、磷酸等。本发明优选盐酸。
本发明技术方案实现的有益效果：
本发明公开的一种2-氨基-5-溴异烟酸的合成方法，以廉价的原料为反应起始物，经过多个简单易操作的反应步骤，以大于60％的收率得到了2-氨基-5-溴异烟酸产物，明显降低了合成目标产品的成本，同时简化了操作，反应过程安全可靠，并保证了产品质量和收率。本发明技术技术方案是更适合工业化的生产方法。
具体实施方式
以下详细描述本发明的技术方案。
实施例12-氨基-4-甲基-5-溴吡啶的合成
将乙酸(500ml)、二氯甲烷(2L)加入3L四口烧瓶，降温至5℃以下，加入2-氨基-4-甲基吡啶(500g，5.3mol)。在5℃以下滴加溴素(835g，5.2mol)，滴毕常温搅拌过夜，过滤，滤饼用1L二氯甲烷洗涤，烘干。用水溶解固体，并用碳酸钾调节pH至8，析出白色晶状固体，过滤，滤饼用水洗涤，烘干得2-氨基-4-甲基-5-溴吡啶固体650g，收率75％。
实施例22-乙酰胺基-4-甲基-5-溴吡啶的合成
将2-氨基-4-甲基-5-溴吡啶(450g，2.4mol)，醋酐(1kg，9.8mol)，4-二甲胺基吡啶(2.25g，18mmol)加入烧瓶中，升温回流2h，冷却至40℃，过滤，用石油醚洗涤滤饼；余液放入冰箱冷藏过夜，过滤，用石油醚洗涤滤饼。合并滤饼烘干，得2-乙酰胺基-4-甲基-5-溴吡啶固体400g，收率72％。
实施例32-乙酰胺基-5-溴异烟酸的合成
将2-乙酰胺基-4-甲基-5-溴吡啶(300g，1.32mol)，碳酸钠(106g，1.00mol)，水6L混合后升温回流，在回流状态下分批加入高锰酸钾(1048g，1.64mol)，加毕回流1h，热过滤；母液冷却至10℃以下，过滤，滤液脱溶至500ml，用盐酸调节PH至2，固体析出过滤，水洗，烘干得2-乙酰胺基-5-溴异烟酸固体150g，收率44％。
实施例42-氨基-5-溴异烟酸的合成
将2-乙酰胺基-5-溴异烟酸(150g，0.58mol)，NaOH(47g，1.16mol)水250ml加入烧瓶中，升温至80℃，反应2h，原料基本溶解，热过滤，冷却至室温，用盐酸调节PH至2，固体过滤水洗涤，烘干得2-氨基-5-溴异烟酸(HNMR(DMSO-D6)：8.04(s，1H)，6.69(s，1H)，6.35(b r.s，2H))固体100g，收率66％。
Claims (2)
1.一种2-氨基-5-溴异烟酸的合成方法，包括如下步骤：
1)先将2-氨基-4-甲基吡啶加入乙酸中，再加入与所述2-氨基-4-甲基吡啶摩尔比为1∶1的溴素反应10-24小时后，过滤，用二氯甲烷洗涤，烘干后于水中溶解，调节pH至8-12，2-氨基-4-甲基-5-溴吡啶固体从溶液中析出；
2)将2-氨基-4-甲基-5-溴吡啶加入乙酸酐和4-二甲胺基吡啶混合液，使所述的2-氨基-4-甲基-5-溴吡啶、所述的乙酸酐和所述的4-二甲胺基吡啶的摩尔比为1∶4∶7.5，于140℃反应1小时以上，冷却过滤，制得2-乙酰胺基-4-甲基-5-溴吡啶；
3)将2-乙酰胺基-4-甲基-5-溴吡啶于pH为8-14水中溶解，加热至60-100℃后分批加入高锰酸钾后，继续反应1小时以上，反应液过滤，所得的滤液脱去部分溶剂后，将滤液pH调至1-4，析出2-乙酰胺基-5-溴异烟酸固体；
4)将2-乙酰胺基-5-溴异烟酸于pH为8-14水中溶解，反应温度升至60-100℃并保温2小时，热过滤，调节冷却后的滤液pH至1-4，析出2-氨基-5-溴异烟酸固体；
所述的2-氨基-4-甲基吡啶和所述的溴素的反应温度为-10-5℃；
所述的高锰酸钾加入量为1-2当量。
2.根据权利要求1所述的2-氨基-5-溴异烟酸的合成方法，其特征是所述的2-乙酰胺基-5-溴异烟酸的反应温度为100℃。
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