CZ469999A3

CZ469999A3 - Sodná sůl omeprazolu

Info

Publication number: CZ469999A3
Application number: CZ19994699A
Authority: CZ
Inventors: Andres Gustavsson; Kristina Kjellbom; Ingvar Ymen
Original assignee: Astra Aktiebolag
Priority date: 1997-06-27
Filing date: 1998-06-11
Publication date: 2000-08-16
Also published as: KR100580987B1; EE9900593A; RU2186778C2; PL190869B1; EP0991641B1; WO1999000380A1; SK283958B6; NO996440L; HUP0003017A2; PL337735A1; ATE233756T1; IL133559A0; TW483758B; CN1261362A; HU227976B1; HK1026699A1; SE510643C2; SE9702483L; SA98190410B1; ZA985317B

Description

Sodná sůl omeprazolu

Oblast techniky

Tento vynález se týká nové formy 5-methoxy-2-[[(4methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridyl)methyl]sulfinyl]-1Hbenzimidazolu, který je známý pod obecně používaným názvem omeprazol. Konkrétně se týká nové formy sodné soli omeprazolu, konkrétně dobře definovaného monohydrátu sodné soli omeprazolu, který je dále označován jako sodná forma B omeprazolu, a jeho použití při léčbě gastrointestinálních poruch, farmaceutických kompozic obsahujících tuto sloučeninu a jejich přípravy.

Dosavadní stav techniky

Sloučenina 5-methoxy-2-[[(4-methoxy-3,5-dimethyl-2pyridyl)methyl]sulfinyl]-ΙΗ-benzimidazol, která se obecně nazývá omeprazol, je včetně svých terapeuticky přijatelných solí popsána v EP 5129. Specifické alkalické soli omeprazolu, jako je sodná sůl, jsou popsány v EP 124 495. Sodná sůl omeprazolu vyráběná podle příkladu 1 a 2 z EP 124 495 je směsí krystalových forem a amorfního materiálu. Jedna z přítomných krystalových forem v této směsi, dále označovaná jako sodná forma A omeprazolu, je hydrát s jednou až dvěma molekulami vody, přičemž jedna molekula vody je pevně vázána v krystalové struktuře, zatímco druhou lze snadno odstranit sušením. Výsledná vysušená látka obsahující jednu pevně vázanou molekulu vody je velmi hygroskopická a za normálních podmínek rychle absorbuje vodu.

·· · *>	9	• · 4 4 4	•		04		4	9
•	• 4	• ·	•	9		9		β
A	•	• ♦ ·		9		9	4		*
O *	4	e · · ·	9	♦ 4		4	•

• «		• ·			4 9·			*

Omeprazol je inhibitorem protonové pumpy, to znamená že je účinný při inhibování sekrece žaludeční kyseliny, a je užitečný jako činidlo proti žaludečním vředům. V obecnějším smyslu může být omeprazol používán pří léčbě nemocí majících vztah k žaludeční kyselině u savců a zvláště u člověka.

Podstata vynálezu

Překvapivě bylo zjištěno, že sodná sůl omeprazolu se vyskytuje v několika rozdílných krystalových formách. Cílem tohoto vynálezu je poskytnout dobře definovanou, za pokojové teploty termodynamicky stabilní a průmyslově vhodnou formu omeprazolu sodného, konkrétně sodnou sůl omeprazolu ve formě B, která je pro zjednodušení dále označována jako sodná forma B omeprazolu. Dalším cílem předkládaného vynálezu je poskytnutí způsobu přípravy sodné formy formy B omeprazolu, která je v podstatě neznečištěna jinými formami sodné soli omeprazolu. Rentgenová prášková difrakce (X-ray powder difraction - XRPD) je používána jako metoda pro odlišení sodné formy B omeprazolu od ostatních forem sodných solí omeprazolu.

Bylo zjištěno, že sodná sůl omeprazolu může krystalizovat nejméně ve dvou rozdílných krystalových formách, jednou z nich je sodná forma B omeprazolu. Další formou je sodná forma A omeprazolu, která má jeden až dva moly vody. Sodná forma A omeprazolu je jednou z krystalových forem přítomných ve směsi krystalových forem a amorfního materiálu získaného v příkladu 1 a příkladu 2, které jsou popsány v EP 124 495. Avšak sodná forma B omeprazolu se nevyskytuje ve směsi forem sodné soli • · ·· « · ·

4

omeprazolu připravené podle příkladu 1 ani příkladu 2, které jsou popsány v EP 124 495.

Sodná forma B omeprazolu je krystalická forma omeprazolu vykazující výhodné vlastnosti, jako jsou dobrá definovatelnost, stabilita, a představuje skutečně monohydrátovou krystalovou formou. Sodná forma B omeprazolu je termodynamicky stabilnější než sodná forma A omeprazolu. Sodná forma B omeprazolu je v podstatě nehygroskopická a proto může být používána v průmyslových procesech, jako například ve farmaceutických výrobních procesech, ve fixním množství, naopak u sodné formy A omeprazolu se musí použité množství určit v závislosti na předchozím stanovení obsahu omeprazolu nebo nepřímo v závislosti na předchozím stanovení obsahu vody. Mezi další výhody patří snadnější příprava a vyšší reprodukovatelnost mezi šaržemi. To je obzvláště důležité v průmyslovém měřítku a vede to k vyšší výrobní kapacitě.

Sodná forma A omeprazolu, která je termodynamicky nestabilní, může být za určitých podmínek skladování úplně nebo částečně přeměněna na sodnou formu B omeprazolu. Sodná forma B omeprazolu se vyznačuje tím, že je termodynamicky stabilnější než sodná forma A omeprazolu a jakákoliv jiná sodná forma omeprazolu připraveného způsoby podle stavu techniky. Sodná forma B omeprazolu se dále vyznačuje tím, že je v podstatě nehygroskopická.

Výrazem „jakákoliv jiná forma jsou míněny anhydráty, hydráty, solváty a amorfní materiály včetně polymorfních, které jsou již známé v oboru. Mezi příklady jakýchkoliv jiných forem sodných soli omeprazolu patři, ale nejsou tímto • · • · · · » 9

• · · ftft ft • ft * • ft · » ft · výčtem omezeny, anhydráty, monohydráty, dihydráty, seskvihydráty, trihydráty, alkoholáty a jejich polymorfní nebo amorfní formy.

Sodná forma B omeprazolu se vyznačuje polohou a intenzitou píků v rentgenovém práškovém difraktogramu a rovněž parametry buňky jednotky, které byly vypočteny z postavení píků. Odpovídající údaje pro sodnou formu A omeprazolu jsou naprosto odlišné, vzhledem k tomu je forma B snadno odlišitelná od formy A.

Sodná forma B omeprazolu podle předkládaného vynálezu se vyznačuje tím, že poskytuje rentgenový práškový difrakční obrazec, který vykazuje v podstatě následující d-hodnoty;

d-hodnota/ A	relativní intenzita	d-hodnota/ A	relativní intenzita
LO >« co	vs	3,37	w
7,8	vw	3,25	vw
6,7	s	3,17	vw
6, 5	s	3, 14	w
6,2	vw	3,12	m
5,9	m	3,05	w
5,8	vw	2,99	w
5,4	w	2,98	m
5,1	w	2, 91	m
4,6	m	2,89	m
4,5	m	2,79	vw
4,3	s	2,62	vw
4,1	m	2,59	vw
3, 96	m	2,50	vw
3,92	m	2,45	vw

»5 5• *

3,71	s	2,40	vw
3, 60	w	2,37	vw
3,43	vw	2,28	vw

Sodná forma B omeprazolu podle předkládaného vynálezu se vyznačuje tím, že má jednoklonnou elementární buňku s parametry a = 15,09 Á, b = 12,83 Á, c = 9,82 A, β = 94,4°.

Vynález dále popisuje způsob přípravy sodné formy B omeprazolu a také způsob přípravy sodné formy A omeprazolu.

Sodná forma B omeprazolu také může být charakterizována pomocí FT-IR.

Sodná forma B omeprazolu se připravuje tak, že se na omeprazol působí při pokojové teplotě vodnou zásadou, Na⁺B, kde Na označuje sodík a B označuje hydroxid nebo alkoxid ve vhodném rozpouštědle, jako je isopropanol, které popřípadě obsahuje určité množství vody. Po smíchání může být celková směs míchána při pokojové teplotě po delší časový interval, například asi 0 až 2 hodiny. V této fázi může být surová směs popřípadě směs filtrována. Pro vyvolání krystalizace mohou být přidány zárodečné krystaly sodné formy B omeprazolu ke krystalizačnímu roztoku. Suspenzí je poté i nadále pohybováno po časový interval asi 10 až 24 hod., aby byla zajištěna pokud možno úplná krystalizace. Je také možné ochladit směs, aby byla dokončena krystalizace a tím se zvýšil výtěžek.

Sodná forma B omeprazolu je separována, například filtrací nebo odstředěním, poté je promyta vhodným rozpouštědlem,

4· · ·

·· **

I*. · · * .· »· · ·

4 · · 4 ·' • · e · 4 •4 4» >· výhodně stejným rozpouštědlem, které bylo použito v předcházejícím kroku, a nakonec je sušena do konstantní hmotnosti.

Sodná forma B omeprazolu může být také připravena rekrystalizaci jakékoliv formy sodné soli omeprazolu nebo jejich směsí ve vhodném rozpouštědle, jako je etanol nebo isopropanol, které popřípadě obsahuje určité množství vody.

Sodná forma B omeprazolu, která byla získána podle předkládaného vynálezu, je v podstatě neznečištěná jinými formami sodných solí omeprazolu, jako je například sodná forma A omeprazolu.

Sloučenina z tohoto vynálezu, t.j. sodná forma B omeprazolu připravená podle předkládaného vynálezu, je analyzována, charakterizována a rozlišována od sodné formy A omeprazolu rentgenovou práškovou difrakcí, technikou, která je známá sama o sobě. Další vhodnou technikou k analyzování, charakterizování a rozlišování sodné formy B omeprazolu od sodné formy A omeprazolu je konvenční FT-IR.

Množství vody v sodné formě B omeprazolu a v sodné formě A omeprazolu se stanoví termogravimetrickou analýzou, technikou, která je známá sama o sobě. Obsah vody může být také stanoven metodou podle Karla Fischera.

Sodná forma B omeprazolu je účinná jako inhibitor sekrece žaludeční kyseliny a je vhodná jako prostředek pro léčbu vředů. Z obecnějšího hlediska může být použita pro léčbu stavů, které jsou ovlivňované žaludeční kyselinou u savců a obzvláště u člověka, jako je například refluxní zánět jícnu, zánět žaludku, zánět dvanáctníku, žaludeční vřed a dvanáctníkový vřed. Dále může být použita pro léčbu jiných « ·.

tí o · • · · * · · z • · · 9 t· ♦♦ *

.7 • Φ • · · » φ» «♦ gastrointestinálních poruch, kde je žádoucí inhibice žaludeční kyseliny, jako například u pacientů na terapii NSAID, u pacientů s poruchami tráveni nevředového původu, u pacientů se symptomatickou refluxní gastro-esofagealní chorobou a u pacientů s gastronomiemi. Sloučenina z předkládaného vynálezu může být také použita u pacientů v případech ohrožení života, u pacientů s akutním krvácením v horní části gastrointestinálního traktu, před a po operaci, aby nedošlo k nasátí žaludeční kyseliny a k léčbě stresové ulcerace. Dále může být tato sloučenina užitečná při léčbě lupenky a rovněž při léčbě infekcí způsobených bakteriemi Helicobacter a nemocí, které mají vztah k těmto infekcím. Sloučenina může být použita při léčbě zánětlivých stavů u savců, včetně člověka.

Kterékoliv aplikace může být použito, aby pacient obdržel účinnou dávku sodné formy B omeprazolu podle tohoto vynálezu. Například mohou být použity perorální, parenterální a jiné přípravky. Dávkovacími formami mohou být kapsle, tablety, disperze, roztoky, suspenze a podobně. Sodná forma B omeprazolu je vysoce rozpustná ve vodě, a proto je obzvláště vhodná pro parenterální přípravky a také pro intravenózní aplikaci.

Na základě tohoto vynálezu byla připravena farmaceutická kompozice, která obsahuje aktivní složku - sodnou formu B omeprazolu ve spojení s farmaceuticky přijatelným nosičem, ředidlem nebo excipientem a popřípadě jinými terapeutickými složkami. Kompozice obsahující jiné terapeutické složky jsou obzvláště zajímavé pro léčbu infekcí způsobených bakteriemi Helicobacter. Vynález také poskytuje užití sodné formy B omeprazolu pro výrobu léčiva, které lze použít při léčbě • · · to to to · ·· stavů majících vztah k žaludeční kyselině a způsob léčby těchto stavů. Tento způsob léčby zahrnuje podávání terapeuticky účinného množství sodné formy B omeprazolu pacientu, který trpí těmito stavy.

Kompozice podle předkládaného vynálezu zahrnují kompozice vhodné pro perorální a parenterální aplikaci. Kompozice mohou být vhodně přítomny v jednotkových dávkovačích formách a připraveny podle kterýchkoliv ze způsobů známých ve farmacii. Může být také použito kombinaci léčeb, které zahrnují podávání sodné formy B omeprazolu a jiných aktivních složek v oddělených dávkovačích formách. Mezi příklady takových aktivních složek patří antibakteriální sloučeniny, nesteroidní protizánětlivé prostředky, prostředky neutralizující žaludeční kyselinu, algináty a prokinetické prostředky.

Při použití tohoto vynálezu bude v každém konkrétním případě záviset na povaze a síle nemoci, v závislosti na tom se bude volit nej vhodnější způsob aplikace a rovněž i velikost terapeutické dávky sodné formy B omeprazolu.

Velikost dávky a jejich četnost se může také lišit podle věku, tělesné hmotnosti a odezvy konkrétního pacienta. Zvláštní požadavky mohou vzniknout u pacientů majících Zollinger-Ellisonův syndrom, například potřeba vyšší dávky, než je obvyklé u běžného pacienta. Dětem, pacientům s jaterními chorobami a dlouhodobě nemocným obecně budou prospívat dávky, které jsou poněkud nižší než je průměr. Za určitých podmínek může být nezbytné použít dávky, které jsou mimo rozsahy uvedené níže. Proto nižší a vyšší dávky spadají do rozsahu tohoto vynálezu.

• 4 · ·

-. 9:··

Vhodný rozsah dávky pro parenterální aplikaci je obecně od 10 mg do 300 mg, výhodně od 20 mg do 80 mg.

Vhodná dávkovači forma pro orální aplikaci může pokrývat rozsah od 5 mg do 300 mg celkové denní dávky, která může být podána jednorázově nebo v dávkách rovnoměrně rozdělených. Výhodný dávkovači rozsah je od 10 mg do 80 mg.

Sloučenina z tohoto vynálezu může být kombinována jako aktivní složka v dobře promíchané přísadě s farmaceutickým nosičem podle běžných postupů, jak jsou popsány orální přípravky v WO 96/01623 a EP 247 983, na které se tímto odkazuj e.

Následující příklady dále objasní přípravu sloučeniny podle tohoto vynálezu, t.j. sodné formy B omeprazolu, ale není jejich cílem omezit rozsah vynálezu jak je definováno výše a nárokováno níže.

Přehled obrázků na výkresech

Obrázek 1 - rentgenový práškový difraktogram sodné formy B omeprazolu

Obrázek 2 - rentgenový práškový difraktogram sodné formy A omeprazolu

Obrázek 3 - rentgenový práškový difraktogram sodné formy omeprazolu připraveného podle stavu techniky

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1

Příprava sodné formy B omeprazolu z omeprazolu

Do trojhrdlé baňky bylo přidáno 120 gramů omeprazolu,

480 ml isopropanolu a 13,2 gramu NaOH, který byl rozpuštěn ve

26.7 gramech vody. Suspenze byla míchána dalších 40 minut při pokojové teplotě. Získaný roztok byl filtrován přes filtr a poté byl filtr promyt 20 ml isopropanolu. Isopropanolový podíl byl spojen s předchozím isopropanolovým roztokem, který obsahoval produkt. Roztok byl zaočkován 6 gramy sodné formy B omeprazolu rozpuštěné v 25 ml isopropanolu. Suspenze byla míchána dalších 25 hodin, poté byl produkt filtrován a sušen při 40 °C.

Výtěžek: 84,5 %.

Příklad 2

Příprava sodné formy B omeprazolu ze sodné formy A omeprazolu

Do trojhrdlé baňky bylo přidáno 30 gramů sodné formy A omeprazolu připravené podle příkladu 3 (viz. níže) a 25 ml etanolu. Suspenze byla zaočkována sodnou formou B omeprazolu a poté byla míchána dalších 24 hodin při pokojové teplotě. Produkt byl potom filtrován a sušen při 50 °C.

Výtěžek: 80 %.

Příklad 3

Příprava sodné formy A omeprazolu z omeprazolu

V samostatné nádobě bylo rozpuštěno ve 42 litrech vody

14.8 kg hydroxidu sodného.

» · · ·

· · · • « · ♦ • 4 · ·

4 4 · • » · · φ· 4 «

Do 4000 1 skleněného reaktoru bylo přidáno 120 kg omeprazolu k 927 1 isopropanolu. Vodný hydroxid sodný byl přidán k připravené suspenzi. Omeprazol byl rozpuštěn a čirý roztok byl filtrován přes uzavřený tlakový filtr do 1 200 1 skleněného reaktoru. Roztok byl zahříván na 50 °C a poté bylo přidáno 228 1 metanolu, aby byla zahájena krystalizace. Šarže byla zaočkována 1,2 kg omeprazolu sodného zvlhčeného methanolem v isopropanolu. Roztok byl ochlazen z 51 °C na -8 °C. Vytvořená suspenze byla udržována na teplotě -8 °C až -9 °C za mírného míchání po 4 hodiny. Odstředěná látka byla promyta směsí chladného isopropanolu (76 1) a methanolu (20 1), a potom byla sušena v rotační sušárně při asi 35 mbar a teplotě pláště 65 °C. Vysušená látka byla rozdrcena v mlecím zařízení.

Výtěžek: 126,0 kg omeprazolu sodného zvlhčeného methanolem.

Vzorek omeprazolu sodného zvlhčeného methanolem (32,3 kg) byl vložen do rotační sušárny. Ustálení bylo prováděno za pomocí páry, aby došlo k odstranění methanolu, při tlaku 39 až 87 mbar a teplotě pláště 50 °C. Ustálení trvalo 3 dny. Ustálená (ekvilibrovaná) látka byla rozdrcena v mlecím zařízení.

Výtěžek: 25,7 kg.

Příklad 4

Charakterizace sodné formy B omeprazolu a sodné formy A omeprazolu za použití rentgenové práškové difrakce (XRPD)

Rentgenová prášková difrakční analýza byla prováděna podle standardních metod, které mohou být nalezeny například v publikaci Bunn, C. W.(1948), Chemical Crystallography, Clarendon Press, London; nebo v publikaci Klug, Η. P., Alexander, L. E. (1974), X-Ray Diffraction Procedures, John Wiley and Sons, New York. Parametry elementární buňky pro formy A a B byly vypočteny z rentgenových práškových difraktogramů za použití programu „TREOR autorů Werner,

P.-E., Eriksson, L. a Westdahl Μ., J. Appl. Crystallogr. 18 (1985) 367 - 370. To, že polohy všech plků v difraktogramech pro formu A a formu B mohou být vypočteny za použití příslušných parametrů elementárních buněk dokazuje, že elementární buňky jsou přesné a že difraktogramy prokazují čistotu forem. Difraktogram sodné formy B omeprazolu připravené podle příkladu 1 předkládaného vynálezu je zobrazen na obrázku 1 a difraktogram sodné formy A omeprazolu připravené podle příkladu 3 předkládaného vynálezu je zobrazen na obrázku 2.

Intenzity píků a d-hodnoty plků vypočtené za pomoci Braggova vzorce byly vybrány z difraktogramů pro formu A, formu B a pro látku vyrobenou podle dřívějších postupů a jsou uvedeny v tabulce 1. V této tabulce jsou také uvedeny parametry elementárních buněk forem A a B. Relativní intenzity jsou méně spolehlivé, a proto numerické hodnoty byly nahrazeny následujícím slovním hodnocením;

% Relativní intenzita až 100 až 25 s (silná)

Hodnocení vs (velmi silná)

4···

3 až	10	m	(průměrná)
1 až	3	w	(slabá)
<1		vw	(velmi slabá)

Některé další velmi slabé píky nacházející se v difraktogramech nebyly zařazeny do tabulky 1.

Srovnávací příklad A

Příprava omeprazolu sodného podle stavu techniky v souladu s metodou popsanou v příkladu 2 z EP 124 495

Omeprazol (1300 g; 3,77 mol) byl přidán za silného míchání ke směsi tetrahydrofuranu (13 1) a 50% vodného NaOH (296 g, 3,7 mol) a míchání pokračovalo 45 minut. Poté byl přidán trichloroethylen (5,7 1) a míchání pokračovalo přes noc při pokojové teplotě. Směs byla ochlazena na 5 °C a dále míchána 3 hodiny. Precipitát byl odfiltrován a filtrační koláč byl promyt trichlorethylenem (5 1) a sušen za sníženého tlaku při teplotě 50 °C. Tímto postupem byla získána sodná sůl omeprazolu (1314 g, 95 %), t. t. 208 až 210 °C.

Konečná látka byla analyzována rentgenovou práškovou difrakcí, získaný difraktogram je zobrazen na obrázku 3 a naměřené hodnoty jsou uvedeny v tabulce 1. Některé další

I velmi slabé píky nacházející se v difraktogramech nebyly zařazeny do tabulky 1.

Tabulka 1: Naměřené hodnoty rentgenové práškové difrakce pro sodnou formu A omeprazolu, sodnou formu B omeprazolu a • •ΦΦ φ

- .14;

• φ omeprazol sodný podle stavu techniky. Byly zahrnuty pouze píky s hodnotou nižší než 2 Θ = 40°. Všechny zaznamenané píky pro formu A a B vyhovují elementárním buňkám uvedeným níže.

Elementární buňka formy A: a = 15, 757(3) Á b = 8,126(1) Á c = 15,671(6) Á β = 94,21 (2)°

Elementární buňka formy B: a = 15,086(6) Á b = 12, 835 (4) A c = 9,815 (3) Á β= 94,41(3)°

Sodná forma A omeprazolu	Sodná forma B omeprazolu	Omeprazol sodný podle stavu techniky
d-hodnota/ A	relativní intenzita	d-hodnota/ Á	relativní intenzita	d-hodnota/ Á	relativní intenzita
				17,8	vw
15,6	vs	9,8	vs	15,5	vs
				13, 9	vw
				10,2	vw
				8,9	m
7/9	m	7,8	vw	8,0	m
7,2	m	6,7	s	7,2	m
				6, 9	w
6, 8	w	6, 5	s	6,8	w
6, 6	vw	6,2	vw
6, 5	w	5, 90	m	6,5	vw
				6,4	vw
				6,2	vw

*

4·4· ·· • · * · » 4 ·

4 4 4 ·

Tabulka 1, pokračování

Sodná forma A	Sodná forma B	Omeprazol sodný po-
omeprazolu	omeprazolu		dle stavu techniky
d-hodno-	relativní	d-hodno-	relativní	d-hodno-	relativní
ta/ Á	intenzita	ta/ Á	intenzita	ta/ A	intenzita

				5,91	vw
				5,83	w
				5,52	vw
5,35	vw	5,76	vw	5,37	w
5,20	s	5,36	w	5,21	w
				5,15	m
				4,81	vw
4,70	vw	5,12	w	4,70	vw
				4,63	vw
4,40	vw	4,57	m	4,40	vw
4,29	vw	4,46	m
				4,27	vw
4,17	vw	4,29	s	4,17	vw
3, 935	s	4,11	m	3,938	w
				3,846	vw
3,831	w	3,963	m
3,744	w	3,920	m	3,748	vw
				3,711	vw
3, 611	w	3,713	s	3, 610	vw
3,543	w	3, 601	w	3,545	w
3,522	w	3,431	vw	3,519	vw
3,488	w	3,375	w
				3,464	vw

·♦·· • · φ φ φ · · · φ » φ · φ · · · φ φ · · • φ φ φ » φ * » φ φ 1 t· φ φ •2Č 7

3,411	VW	3,254	VW	3,410	VW
				3,304	VW
				3,256	VW
				3,151	VW
3, 125	m	3, 173	VW	3, 125	VW
				3,079	VW
3,021	VW	3, 137	w	3,026	VW
2,919	W	3,119	m	2,911	VW

• · • · • · « ♦ ····

-λ*

Tabulka 1, pokračování

Sodná forma A	Sodná forma B	Omeprazol sodný po-
omeprazolu		omeprazolu	dle stavu techniky
d-hodno-	relativní	d-hodno-	relativní	d-hodno-	relativní
ta/ A	intenzita	ta/ Á	intenzita	ta/ Á	intenzita
				2,854	vw
2,833	w	3,050	w
				2,775	vw
2,676	vw	2,993	w
2, 626	vw	2, 980	m
2,606	vw	2,906	m	2,601	vw
				2,553	vw
2,534	vw	2,892	m
2,425	vw	2,793	vw	2,430	vw

• · *

toto ··<·

PATENTOVÉ

1. Sodná forma termodynamicky

2. Sodná podstatě

- ·ΙΡ· -.

Claims

NÁROKY

B omeprazolu vyznačující se tím, stabilní.

forma B omeprazolu vyznačující se tím, nehygroskopická.

3. Sodná forma

B omeprazolu podle nároku 1 to · » · to · • * že j e že j e v nebo nároku 2 vyznačující se tím, že poskytuje rentgenový difrakční obrazec, který vykazuje v podstatě následující d-hodnoty a intenzity;

d-hodnota/ Á relativní intenzita d-hodnota/ Ά relativní intenzita co vs 3, 37 w 7,8 vw 3,25 vw 6,7 s 3,17 vw 6, 5 s 3,14 w 6,2 vw 3,12 m 5,9 m 3,05 w 5,8 vw 2, 99 w 5,4 w 2, 98 m 5,1 w 2,91 m 4, 6 m 2,89 m 4,5 m 2,79 vw 4,3 s 2,62 vw 4,1 m 2,59 vw 3,96 m 2,50 vw 3, 92 m 2,45 vw 3,71 s 2,40 vw 3, 60 w 2,37 vw 3,43 vw 2,28 vw

9 9

9 9 9 9 • 99 9 • 9

4. Sodná forma B omeprazolu podle kteréhokoliv z nároků 1 až

3 vyznačující se tím, že má jednoklonnou elementární buňku s parametry a = 15,09 A, b = 12,83 A, c = 9,82 A, β = 94,4°.
5. Způsob přípravy sodné formy B omeprazolu podle kterémkoliv z nároků 1 až 4, vyznačující se tím, že zahrnuje kroky:

a) přípravu sodné soli omeprazolu přídavkem vodné zásady k omeprazolu v rozpouštšdlové směsi obsahující alkohol a vodu,

b) ponechání roztoku krystalizovat, popřípadě použití sodné formy B omeprazolu k vyvolání krystalizace; a

c) izolaci takto připravené sodné formy B omeprazolu.
6. Způsob podle nároku 5, vyznačující se tím, že vodnou zásadou použitou v kroku a) je hydroxid sodný.
7. Způsob podle kteréhokoliv z nároků 5 až 6, vyznačující se tím, že alkoholem použitým v kroku a) je isopropanol.
8. Způsob přípravy sodné formy B omeprazolu podle kterémkoliv z nároků 1 až 4, vyznačující se tím, že zahrnuje kroky:

a) rozpuštění jakékoliv sodné formy omeprazolu nebo směsi jakýchkoliv forem ve směsi rozpouštědel obsahující alkohol a vodu;

·· • · · · » • · · · · ···· ···· —*«J0 »*·

b) ponechání roztoku krystalizovat, popřípadě použití sodné formy B omeprazolu k vyvolání krystalizace, a

c) izolaci takto připravené sodné formy B omeprazolu.
9. Farmaceutický přípravek vyznačující se tím, že obsahuje sodnou formu B omeprazolu podle kterémkoliv z nároků 1 až 4 ve směsi s farmaceuticky přijatelným excipientem.
10. Farmaceutický přípravek vhodný pro intravenózní aplikaci vyznačující se tím, že obsahuje sodnou formu B omeprazolu podle kterémkoliv z nároků 1 až 4 ve směsi s farmaceuticky přijatelným excipientem.
11. Použití sodné formy B omeprazolu podle kterémkoliv z nároků 1 až 4 jako aktivní složky při výrobě léčiva pro léčbu gastrointestinálních poruch.
12. Použití sodné formy B omeprazolu podle kterémkoliv z nároků 1 až 4 při výrobě farmaceutického přípravku pro intravenózní aplikaci.
13. Způsob léčby gastrointestinálních poruch, vyznačující se tím, že zahrnuje podávání terapeuticky účinného množství sodné formy B omeprazolu podle kterémkoliv z nároků 1 až 4 pacientovi trpícímu gastrointestinálními poruchami.