CN103570687B - 一种奥美拉唑钠晶体化合物 - Google Patents
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Abstract
本发明属于医药技术领域，具体涉及一种奥美拉唑钠化合物，以及该奥美拉唑钠化合物的制备方法。所述奥美拉唑钠化合物使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射谱图如图1所示。所述奥美拉唑钠化合物的制备方法包括以下步骤：取奥美拉唑钠粗品，加入DMF配成饱和溶液，再加入为DMF体积1/10-1/8的乙醚，搅拌，用氢氧化钠调节pH至7-8，置于反应釜中，密封，加热至155-180℃并保温2-3天，静置并自然降温至室温，开釜，在搅拌条件下加入乙醚，进行析晶，过滤，洗涤，干燥。本发明提供的奥美拉唑钠化合物具有优异的流动性，不易引湿，理化性能优异。
Description
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及一种奥美拉唑钠晶体化合物。
背景技术
奥美拉唑钠(Omeprazole Sodium)为抗消化性溃疡药，属胃壁细胞质子泵抑制剂，能特异性地抑制壁细胞顶端膜构成的分泌性微管和胞浆内的管状泡上的H+、K+-ATP酶，从而有效地抑制胃酸的分泌。由于H+、K+-ATP酶是壁细胞泌酸的最后一个过程，故该品抑酸能力强大。它不仅能非竞争性抑制促胃液素、组胺、胆碱及食物刺激迷走神经等引起的胃酸分泌，而且能抑制不受胆碱或H2受体阻断剂影响的部分基础胃酸分泌，对H2受体拮抗剂不能抑制的由二丁基环腺苷酸（DCAMP）刺激引起的胃酸分泌也有强而持久的抑制作用。该品对胃蛋白酶分泌也有抑制作用，对胃黏膜血流量改变不明显，也不影响体温、胃腔温度、动脉血压、静脉血红蛋白、动脉氧分压、二氧化碳分压及动脉血pH。
CN201210338305.4公开了一种奥美拉唑钠晶体化合物，所述的奥美拉唑钠晶体化合物以2θ±0.2°衍射角表示的X射线粉末衍射图谱在4.8°、6.8°、11.5°、12.6°、14.6°、15.8°、17.9°、19.4°、20.2°、21.8°、24.0°、27.4°、30.5°和33.3°处显示出特征衍射峰。该发明还涉及该晶体化合物的制备方法及含有该晶体化合物的药物组合物。所述的晶体化合物具有较好的稳定性，而采用该晶体化合物制得的冻干粉针剂在与四种注射液配伍后不溶性微粒数量较少，在配伍后4h内不溶性微粒数变化较小。
CN201110264776.0公开一种新的奥美拉唑钠化合物,其中,该奥美拉唑钠化合物使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图中特征峰在2θ为3.2、5.9、7.6、9.2、10.5、10.6、12.3、16.2、18.2、20.8、23.4、27.1、30.4、32.3、34.6显示。该奥美拉唑钠化合物是一种不同于现有技术的新晶型的奥美拉唑钠化合物,其热力学稳定性优于已有晶型,并且基本不吸湿的优点。该发明还公开了一种药物组合物,该药物组合物包括上述的新的奥美拉唑钠化合物,在不需要添加冻干支持剂情况下就可以直接制备得到奥美拉唑钠冻干粉针,并且这种奥美拉唑钠冻干粉针具有稳定性好、复溶性好的优点。
CN201310001892.2具有在粉末X-射线衍射分析中由2θ表示的3.8°、5.4°、7.2°、11.7°、14.6°、18.1°、23.5°和26.8°衍射角的奥美拉唑钠的V型结晶。所述结晶具有优良的稳定性和溶解度以及较低的吸湿性。该发明还提供所述结晶的制备方法，包含所述结晶的药物组合物和药物制剂，特别是粉针剂。
奥美拉唑钠在酸性条件下易分解，对光照敏感，稳定性差，具有引湿性，现有技术中，奥美拉唑钠存在不同的晶型，这些晶型或是在稳定性方面有所提升，或是在引湿性方面有所提升，但其性能的提升都存在单方面的局限性，为了获得一种性能更优良的奥美拉唑钠化合物，特提出本发明。
发明内容
本发明的第一目的在于提供一种奥美拉唑钠化合物，所述的奥美拉唑钠化合物具有优异的流动性，不易引湿，理化性能优异。
本发明的第二目的在于提供一种所述的奥美拉唑钠化合物的制备方法。
为了实现本发明的目的，特采用以下技术方案：
一种奥美拉唑钠化合物，其特征在于，所述奥美拉唑钠化合物的结构式如下：
所述奥美拉唑钠化合物使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射谱图如图1所示。
本发明提供的的奥美拉唑钠与现有技术中的奥美拉唑钠具有不同的X-RD谱图，通过图谱可知，本发明提供了一种全新晶型的奥美拉唑钠，通过各项理化性能研究，结果表明本发明提供的奥美拉唑钠化合物具有非常优异的流动性，并且与现有技术中的奥美拉唑钠相比，引湿性更小，本发明提供的奥美拉唑钠化合物同时具有优异的流动性以及较小的引湿性等优点，为奥美拉唑钠的临床应用提供了更好的选择，具有预料不到的技术效果。
此外，本发明还提供了一种所述的奥美拉唑钠化合物的制备方法，包括以下步骤：取奥美拉唑钠粗品，加入DMF配成饱和溶液，再加入为DMF体积1/10-1/8的乙醚，搅拌，用氢氧化钠调节pH至7-8，置于反应釜中，密封，加热至155-180℃并 保温2-3天，静置并自然降温至室温，开釜，在搅拌条件下加入乙醚，进行析晶，过滤，洗涤，干燥。
现有技术中已经存在奥美拉唑钠的不同的晶型，为了获得一种奥美拉唑钠的新晶型，发明人经过反复的实验，以市售的奥美拉唑钠粗品为原料，不断改变结晶手段、结晶路线以及结晶条件，如压力、温度、溶剂、pH、反溶剂等实验条件，最终得到了一种全新的奥美拉唑钠化合物，其X-RD谱图表明，本发明提供的奥美拉唑钠化合物的固体内部分子排列结构与现有技术中的奥美拉唑钠不同。
所述的奥美拉唑钠化合物的制备方法中，析晶时加入乙醚的体积为DMF体积的2-5倍。
本发明提供的奥美拉唑钠化合物可作为抗消化性溃疡药，其用法和用量可参考现有技术中的奥美拉唑钠的用法和用量，本领域技术人员无需付出创造性的劳动。
与现有技术相比，本发明提供的奥美拉唑钠化合物及其制备方法具有如下优点：
（1）本发明的奥美拉唑钠化合物同时具有非常优异的流动性以及非常小的引湿性，不仅有利于储存和制作制剂，还易于和其它组分混合均匀，有利于进行分装以及提高装量的精确性，理化性能优异。
（2）本发明的奥美拉唑钠制备方法简单，成本低，易于工业化生产，具有广阔的应用前景。
附图说明
图1为本发明实施例1制备的奥美拉唑钠化合物的X-粉末衍射谱图。
具体实施方式
以下用实施例对本发明的技术方案作进一步的说明，将有助于对本发明的技术方案的优点，效果有更进一步的了解，实施例不限定本发明的保护范围，本发明的保护范围由权利要求来决定。
实施例1
奥美拉唑钠化合物的制备：
取奥美拉唑钠粗品50g，加入DMF配成室温下的饱和溶液，再加入体积为DMF体积1/10的乙醚，搅拌30min，用1mol/L的氢氧化钠调节pH至7，置于反应釜中，密封，将反应釜放于155℃的烘箱中2天，取出，静置并自然降温至室温，开釜，在 搅拌条件下加入乙醚，进行析晶，析晶时加入乙醚的体积为DMF体积的2倍，加完乙醚后，搅拌30min，静置1h，过滤，用乙醚洗涤3次，减压干燥3h。收率71.2%，HPLC含量99.82%。
使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射谱图为图1所显示。
实施例2
奥美拉唑钠化合物的制备：
取奥美拉唑钠粗品50g，加入DMF配成室温下的饱和溶液，再加入体积为DMF体积1/8的乙醚，搅拌30min，用1mol/L的氢氧化钠调节pH至8，置于反应釜中，密封，将反应釜放于180℃的烘箱中3天，取出，静置并自然降温至室温，开釜，在搅拌条件下加入乙醚，进行析晶，析晶时加入乙醚的体积为DMF体积的5倍，加完乙醚后，搅拌60min，静置2h，过滤，用乙醚洗涤3次，减压干燥5h。收率72.3%，HPLC含量99.85%。
使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图谱图与实施例1的结果一致。
实验例1
本实验例比较了本发明提供的奥美拉唑钠化合物的流动性与现有技术中的奥美拉唑钠化合物的引湿性。
试验方法：分别在湿度80%和90%的条件下，室温，各取样品1g置于电子天平上，定时记录重量，以检测吸湿程度，结果见表1。
表1
其中：
样品1：实施例1的产品；
样品2：实施例2的产品；
样品3：参照CN201210338305.4实施例1的方法制备的奥美拉唑钠晶体；
样品4：参照CN201110264776.0实施例1的方法制备的奥美拉唑钠晶体；
样品5：参照CN201310001892.2实施例1的方法制备的奥美拉唑钠晶体；
样品6：参照EP124495实施例1的方法制备的奥美拉唑钠晶体；
样品7：参照CN201110429043.8实施例1的方法制备的奥美拉唑钠晶体；
样品8：参照CN98806616.5实施例1的方法制备的奥美拉唑钠晶体；
从表1可知，相对于现有技术中的奥美拉唑钠，本发明所制备的奥美拉唑钠化合物引湿性更小，具有显著的技术进步。
实验例2
本实验例比较了本发明提供的奥美拉唑钠化合物的引湿性与现有技术中的奥美拉唑钠化合物的流动性。
本实验例通过测定样品的休止角来评价样品的流动性，具体方法如下：取样品颗粒，从固定的小漏斗中流入圆形的表面皿中，直到得到最高的圆锥体，量取圆锥体高度H和半径R，按tanα==H/R计算休止角α，结果见表3，休止角越大，流动性越差。详见表2。
表2
| 样品1 | 样品2 | 样品3 | 样品4 | 样品5 | 样品6 | 样品7 | 样品8 | |
| H | 2.03cm | 1.80cm | 3.22cm | 3.33cm | 2.70cm | 3.11cm | 3.0cm | 3.33cm |
| R | 3cm | 3cm | 3cm | 3cm | 3cm | 3cm | 3cm | 3cm |
| α | 34° | 31° | 47° | 48° | 42° | 46° | 45° | 48° |
其中：
样品1：实施例1的产品；
样品2：实施例2的产品；
样品3：参照CN201210338305.4实施例1的方法制备的奥美拉唑钠晶体；
样品4：参照CN201110264776.0实施例1的方法制备的奥美拉唑钠晶体；
样品5：参照CN201310001892.2实施例1的方法制备的奥美拉唑钠晶体；
样品6：参照EP124495实施例1的方法制备的奥美拉唑钠晶体；
样品7：参照CN201110429043.8实施例1的方法制备的奥美拉唑钠晶体；
样品8：参照CN98806616.5实施例1的方法制备的奥美拉唑钠晶体；
从表2可知，与现有技术中的奥美拉唑钠相比，本发明所制备的奥美拉唑钠化合物具有非常优异的流动性，既有利于与其它组分混合均匀，又有利于进行分装以及提高装量的准确性。
实验例3
本试验例对实施例1～2所制备的奥美拉唑钠中有关物质进行了检测，本试验按照中国药典2010版第二部附录ⅧP残留溶剂测定法、附录XIX F药品杂质分析指导原则进行，其结果见表3：
表3有关物质的检验结果
| 制剂 | DMF | 乙醚 | 其它有关物质 |
| 实施例1产品 | 符合规定 | 符合规定 | 符合规定 |
| 实施例2产品 | 符合规定 | 符合规定 | 符合规定 |
Claims (3)
1.一种奥美拉唑钠化合物，其特征在于，所述奥美拉唑钠化合物的结构式如下：
所述奥美拉唑钠化合物使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射谱图如图1所示。
2.一种权利要求1所述的奥美拉唑钠化合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
取奥美拉唑钠粗品，加入DMF配成饱和溶液，再加入为DMF体积1/10-1/8的乙醚，搅拌，用氢氧化钠调节pH至7-8，置于反应釜中，密封，加热至155-180℃并保温2-3天，静置并自然降温至室温，开釜，在搅拌条件下加入乙醚，进行析晶，过滤，洗涤，干燥。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，析晶时加入乙醚的体积为DMF体积的2-5倍。
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