CZ296723B6 - Forma B sodné soli omeprazolu, zpusob její prípravy, farmaceutický prostredek obsahující tuto formua její pouzití - Google Patents
Forma B sodné soli omeprazolu, zpusob její prípravy, farmaceutický prostredek obsahující tuto formua její pouzití Download PDFInfo
- Publication number
- CZ296723B6 CZ296723B6 CZ0469999A CZ469999A CZ296723B6 CZ 296723 B6 CZ296723 B6 CZ 296723B6 CZ 0469999 A CZ0469999 A CZ 0469999A CZ 469999 A CZ469999 A CZ 469999A CZ 296723 B6 CZ296723 B6 CZ 296723B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- omeprazole sodium
- omeprazole
- sodium form
- pharmaceutical composition
- sodium
- Prior art date
Links
- RRFCKCAQHRITRG-UHFFFAOYSA-N sodium;5-methoxy-2-[(4-methoxy-3,5-dimethylpyridin-2-yl)methylsulfinyl]benzimidazol-3-ide;hydrate Chemical group O.[Na+].N=1C2=CC(OC)=CC=C2[N-]C=1S(=O)CC1=NC=C(C)C(OC)=C1C RRFCKCAQHRITRG-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 31
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 12
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 24
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 16
- SUBDBMMJDZJVOS-UHFFFAOYSA-N 5-methoxy-2-{[(4-methoxy-3,5-dimethylpyridin-2-yl)methyl]sulfinyl}-1H-benzimidazole Chemical compound N=1C2=CC(OC)=CC=C2NC=1S(=O)CC1=NC=C(C)C(OC)=C1C SUBDBMMJDZJVOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 32
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 13
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims abstract description 11
- 208000018522 Gastrointestinal disease Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 229960000381 omeprazole Drugs 0.000 claims description 29
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- 229940063517 omeprazole sodium Drugs 0.000 claims description 21
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 18
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 18
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 claims description 8
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 claims description 8
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 6
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 claims description 5
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 4
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 claims description 4
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 claims description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 abstract description 4
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 abstract description 4
- HVAJOLFRLWQQQL-UHFFFAOYSA-N 6-methoxy-2-[(4-methoxy-3,5-dimethylpyridin-2-yl)methylsulfinyl]-1h-benzimidazole;sodium Chemical group [Na].N=1C2=CC(OC)=CC=C2NC=1S(=O)CC1=NC=C(C)C(OC)=C1C HVAJOLFRLWQQQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 70
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 13
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 9
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 9
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 description 9
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 9
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 8
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 6
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 5
- 210000004211 gastric acid Anatomy 0.000 description 5
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 4
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 4
- 239000000463 material Substances 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 238000005033 Fourier transform infrared spectroscopy Methods 0.000 description 2
- 206010019375 Helicobacter infections Diseases 0.000 description 2
- 208000028861 Helicobacter pylori infectious disease Diseases 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- 208000007107 Stomach Ulcer Diseases 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XSTXAVWGXDQKEL-UHFFFAOYSA-N Trichloroethylene Chemical group ClC=C(Cl)Cl XSTXAVWGXDQKEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- 238000011067 equilibration Methods 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 230000027119 gastric acid secretion Effects 0.000 description 2
- 201000005917 gastric ulcer Diseases 0.000 description 2
- 208000021302 gastroesophageal reflux disease Diseases 0.000 description 2
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 2
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 2
- 239000000041 non-steroidal anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 2
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 231100000397 ulcer Toxicity 0.000 description 2
- 208000007882 Gastritis Diseases 0.000 description 1
- 208000032843 Hemorrhage Diseases 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 1
- 201000008629 Zollinger-Ellison syndrome Diseases 0.000 description 1
- 239000000159 acid neutralizing agent Substances 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001447 alkali salts Chemical class 0.000 description 1
- 150000004703 alkoxides Chemical class 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 208000034158 bleeding Diseases 0.000 description 1
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 239000011549 crystallization solution Substances 0.000 description 1
- 238000002050 diffraction method Methods 0.000 description 1
- 230000001079 digestive effect Effects 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000002183 duodenal effect Effects 0.000 description 1
- 208000000718 duodenal ulcer Diseases 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 201000000052 gastrinoma Diseases 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000004968 inflammatory condition Effects 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 239000002325 prokinetic agent Substances 0.000 description 1
- 229940126409 proton pump inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000000612 proton pump inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011287 therapeutic dose Methods 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 238000002411 thermogravimetry Methods 0.000 description 1
- UBOXGVDOUJQMTN-UHFFFAOYSA-N trichloroethylene Natural products ClCC(Cl)Cl UBOXGVDOUJQMTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000036269 ulceration Effects 0.000 description 1
- 210000002438 upper gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 230000001755 vocal effect Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
Je popsána nová forma sodné soli 5-methoxy-2-[[(4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridyl)methyl]sulfinyl]-1H-benzimidazolu, známá pod názvem forma B sodné soli omeprazolu. Je popsán také zpusob prípravy tétosoli, která je termodynamicky stabilní, a rovnez farmaceutické prostredky obsahující tuto formu B ajejí pouzití pro výrobu farmaceutického prostredku pro lécbu gastrointestinálních poruch.
Description
Forma B sodné soli omeprazolu, způsob její přípravy, farmaceutický prostředek obsahující tuto formu a její použití
Oblast techniky
Tento vynález se týká nové formy sodné soli 5-methoxy-2-[[(4—methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridyl)methyl]sulfinyl]-lH-benzimidazolu, známé zejména pod názvem forma B sodné soli omeprazolu. Je popsán také způsob přípravy této soli, farmaceutické prostředky obsahující tuto formu B a její použití pro výrobu farmaceutického prostředku pro léčbu gastrointestinálních poruch.
Dosavadní stav techniky
Sloučenina 5-methoxy-2-[[(4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridyl)methyl]sulfinyl]-lH-benzimidazol, která se obecně nazývá omeprazol, je včetně svých terapeuticky přijatelných solí popsána v EP 5129. Specifické alkalické soli omeprazolu, jako je sodná sůl, jsou popsány v EP 124 495. Sodná sůl omeprazolu vyráběná podle příkladu 1 a 2 z EP 124 495 jsou směsí krystalových forem a amorfního materiálu. Jedna z přítomných krystalových forem v této směsi, dále označovaná buď jako forma A sodné soli omeprazolu nebo jako sodná forma A omeprazolu (oba názvy označují jednu a tutéž formu), je hydrát s jednou až dvěma molekulami vody, přičemž jedna molekula vody je pevně vázána v krystalové struktuře, zatímco druhou lze snadno odstranit sušením. Výsledná vysušená látka obsahující jednu pevně vázanou molekulu vody je velmi hygroskopická a za normálních podmínek rychle absorbuje vodu.
Omeprazol je inhibitorem protonové pumpy, to znamená, že je účinný při inhibování sekrece žaludeční kyseliny, a je užitečný jako činidlo proti žaludečním vředům. V obecnějším smyslu může být omeprazol používán při léčbě nemocí majících vztah k žaludeční kyselině u savců a zvláště u člověka.
Překvapivě bylo zjištěno, že sodná sůl omeprazolu se vyskytuje v několika rozdílných krystalových formách. Cílem tohoto vynálezu je poskytnout dobře definovanou, za pokojové teploty termodynamicky stabilní a průmyslově vhodnou formu omeprazolu sodného.
Podstata vynálezu
Předmětem tohoto vynálezu je forma B sodné soli omeprazolu, která má rentgenový difrakční obrazec vykazující v podstatě následující d-hodnoty a intenzity:
-1 CZ 296723 B6
| d“hodnota/10'i0 | relativní | d~hodnota/10'10 | relativní |
| m | intenzita | m | intenzita |
| 9,8 | vs | 3,37 | w |
| 7, 8 | vw | 3,25 | vw |
| 6,7 | s | 3,17 | vw |
| 6,5 | s | 3,14 | w |
| 6,2 | vw | 3, 12 | m |
| 5, 9 | m | 3,05 | w |
| 5, 8 | vw | 2, 99 | w |
| 5,4 | w | 2,98 | m |
| 5,1 | w | 2,91 | m |
| 4,6 | m | 2,89 | m |
| 4,5 | m | 2,79 | vw |
| 4,3 | s | 2,62 | vw |
| 4,1 | m | 2,59 | vw |
| 3,96 | m | 2,50 | vw |
| 3, 92 | m | 2,45 | vw |
| 3,71 | s | 2,40 | vw |
| 3,60 | w | 2,37 | vw |
| 3,43 | vw | 2,28 | vw |
přičemž zkratky uvedené výše mají tyto významy:
vs = velmi silná, s = silná, m = průměrná, w = slabá, vw = velmi slabá.
Forma B sodné soli omeprazolu se vyznačuje tím že má jednoklonnou elementární buňku s parametry a = 15,09 . 1O’10 m, b = 12,83.1010 m, c = 9,82.1O’10 m, β = 94,4°.
Předmětem tohoto vynálezu je také způsob přípravy formy B sodné soli omeprazolu, jehož podstata spočívá v tom, že zahrnuje kroky:
a) přípravu sodné soli omeprazolu přídavkem vodné zásady k omeprazolu ve směsi rozpouštědel obsahující alkohol a vodu,
b) ponechání roztoku krystalizovat, popřípadě použití formy B sodné soli omeprazolu k vyvolání krystalizace; a
c) izolaci takto připravené formy B sodné soli omeprazolu.
Podle výhodného provedení tohoto vynálezu při způsobuje vodnou zásadou použitou v kroku a) hydroxid sodný a dále alkoholem použitým v kroku a) je izopropanol.
-2CZ 296723 B6
Předmětem tohoto vynálezu je rovněž způsob přípravy formy B sodné soli omeprazolu, jehož podstata spočívá v tom, že zahrnuje kroky:
a) rozpuštění sodné soli omeprazolu v jakékoli formě nebo směsi jakýchkoliv forem ve směsi rozpouštědel obsahující alkohol a vodu;
b) ponechání roztoku krystalizovat, popřípadě použití formy B sodné soli omeprazolu k vyvolání krystalizace, a
c) izolaci takto připravené formy B sodné soli omeprazolu.
Předmětem tohoto vynálezu je také farmaceutický prostředek, jehož podstata spočívá v tom, že obsahuje formu B sodné soli omeprazolu vymezenou výše ve směsi s farmaceuticky přijatelným excipientem. Takový farmaceutický prostředek je zvláště vhodný pro intravenózní podávání.
Předmětem tohoto vynálezu je konečně použití formy B sodné soli omeprazolu jako aktivní složky pro výrobu léčiva pro léčení gastrointestinálních poruch. Výhodné použití formy B sodné soli omeprazolu je pro výrobu farmaceutického prostředku pro intravenózní podávání.
Dále se uvádějí podrobnější údaje související s předmětným vynálezem.
Nová forma sodné soli 5-methoxy-2-[[(4-methoxy-3,5-dimethyl“2-pyridyl)methyl]sulfinyl]lH-benzimidazolu je pro zjednodušení dále označována jako forma B sodné soli omeprazolu nebo jako sodná forma B omeprazolu. Oba názvy označují jednu a tutéž formu.
Při způsobu přípravy formy B sodné soli omeprazolu se tato sůl dostává v podstatě neznečištěna jinými formami sodné soli omeprazolu. Rentgenová prášková difrakce (X-ray powder difraction - XRPD) je používána jako metoda pro odlišení sodné formy B omeprazolu od ostatních forem sodných solí omeprazolu.
Bylo zjištěno, že sodná sůl omeprazolu může krystalizovat nejméně ve dvou rozdílných krystalových formách, přičemž jednou z nich je právě forma B sodné soli omeprazolu. Další formou je forma A sodné soli omeprazolu, která má jeden až dva moly vody. Forma A sodné soli omeprazolu je jednou z krystalových forem přítomných ve směsi krystalových forem a amorfního materiálu získaného v příkladu 1 a příkladu 2, které jsou popsány v EP 124 495. Avšak forma B sodné soli omeprazolu se nevyskytuje ve směsi forem sodné soli omeprazolu připravené podle příkladu 1 ani příkladu 2, které jsou popsány v EP 124 495.
Forma B sodné soli omeprazolu je krystalická forma omeprazolu vykazující výhodné vlastnosti, jako jsou dobrá defínovatelnost a stabilita, a představuje skutečně monohydrátovou krystalovou formou. Forma B sodné soli omeprazolu je termodynamicky stabilnější než forma A sodné soli omeprazolu. Forma B sodné soli omeprazolu je v podstatě nehygroskopická a proto může být používána v průmyslových procesech, jako například ve farmaceutických výrobních procesech, ve fixním množství, naopak u formy A sodné soli omeprazolu se musí použití množství určit v závislosti na předchozím stanovení obsahu omeprazolu nebo nepřímo v závislosti na předchozím stanovení obsahu vody. Mezi další výhody patří snadnější příprava a vyšší reprodukovatelnost mezi šaržemi. To je obzvláště důležité v průmyslovém měřítku a vede to k vyšší výrobní kapacitě.
Forma A sodné soli omeprazolu, která je termodynamicky nestabilní, může se za určitých podmínek skladování úplně nebo částečně přeměnit na formu B sodné soli omeprazolu.
Forma B sodné soli omeprazolu se vyznačuje tím, že je termodynamicky stabilnější než forma A sodné soli omeprazolu a jakákoliv jiná sodná forma omeprazolu připraveného způsobu podle do
-3CZ 296723 B6 savadního stavu techniky. Forma B sodné soli omeprazolu se dále vyznačuje tím, že je v podstatě nehygroskopická.
Výrazem Jakákoliv jiná forma“ jsou míněny anhydrity, hydráty, solváty a amorfní materiály včetně polymorfních, které jsou již známé v oboru. Mezi příklady jakýchkoliv jiných forem sodných solí omeprazolu patří, ale nejsou tímto výčtem omezeny, anhydrity, monohydráty, dihydrity, seskvihydrity, trihydrity, alkoholáty a jejich polymorfní nebo amorfní formy.
Forma B sodné soli omeprazolu se vyznačuje polohou a intenzito píků v rentgenovém práškovém difraktogramu a rovněž parametry buňky jednotky, které byly vypočteny z postavení píků. Odpovídající údaje pro formu A sodné soli omeprazolu jsou naprosto odlišné, vzhledem k tomu je forma B snadno odlišítelná od formy A.
Forma B sodné soli omeprazolu podle předkládaného vynálezu se vyznačuje tím, že poskytuje rentgenový práškový difrakční obrazec, který vykazuje v podstatě následující d-hodnoty, které byly uvedeny výše.
Dále se popisuje způsob přípravy formy B sodné soli omeprazolu a také se uvádí způsob přípravy formy A sodné soli omeprazolu.
Forma B sodné soli omeprazolu také může být charakterizována pomocí FT-IR.
Forma B sodné soli omeprazolu se připravuje tak, že se na omeprazol působí při pokojové teplotě vodnou zásadou vzorce Na+B”, kde Na označuje sodík a B označuje hydroxid nebo alkoxid, ve vhodném rozpouštědle, jako je izopropanol, které popřípadě obsahuje určité množství vody. Po smíchání může být celková směs popřípadě míchána při pokojové teplotě po delší časový interval, například asi až 2 hodiny. V této fázi může být surová směs popřípadě směs filtrována. Pro vyvolání krystalizace mohou být přidány zárodečné krystaly formy B sodné soli omeprazolu ke krystalizačnímu roztoku. Suspenzí je poté i nadále pohybováno po časový interval asi 10 až 24 hodin, aby byla zajištěna pokud možno úplná krystalizace. Je také možné ochladit směs, aby byla dokončena krystalizace a tím se zvýšil výtěžek. Forma B sodné soli omeprazolu se odděluje, například filtrací nebo odstředěním, poté se promyje vhodným rozpouštědlem, výhodně stejným rozpouštědlem, které bylo použito v předcházejícím kroku, a nakonec je sušena do konstantní hmotnosti.
Sodná forma B omeprazolu může být také připravena rekrystalizací jakékoliv formy sodné soli omeprazolu nebo jejich směsí ve vhodném rozpouštědle, jako je etanol nebo izopropanol, které popřípadě osahuje určité množství vody.
Sodná forma B omeprazolu, která byla získána podle předkládaného vynálezu, je v podstatě neznečištěná jinými formami sodných solí omeprazolu, jako je například sodná forma A omeprazolu.
Sloučenina z tohoto vynálezu, t.j. sodná forma B omeprazolu připravená podle předkládaného vynálezu, je analyzována, charakterizována a rozlišována od sodné formy A omeprazolu rentgenovou práškovou difrakcí, technikou, která je známá sama o sobě. Další vhodnou technikou k analyzování, charakterizování a rozlišování sodné formy B omeprazolu od sodné formy A omeprazolu je konvenční FT-IR.
Množství vody v sodné formě B omeprazolu a v sodné formě A omeprazolu se stanoví termogravimetrickou analýzou, technikou, která je známá sama o sobě. Obsah vody může být také stanoven metodou podle Karla Fischera.
Sodná forma B omeprazolu je účinná jako inhibitor sekrece žaludeční kyseliny a je vhodná jako prostředek pro léčbu vředů. Z obecnějšího hlediska může být použita pro léčbu stavů, které jsou
-4CZ 296723 B6 ovlivňované žaludeční kyselinou u savců a obzvláště u člověka, jako je například refluxní zánět jícnu, zánět žaludku, zánět dvanáctníku, žaludeční vřed a dvanáctníkový vřed. Dále může být použita pro léčbu jiných gastrointestinálních poruch, kde je žádoucí inhibice žaludeční kyseliny, jako například u pacientů na terapii NSAID, u pacientů s poruchami trávení nevředového původu, u pacientů se symptomatickou refluxní gastro-esofageální chorobou a u pacientů s gastronomiemi. Sloučenina z předkládaného vynálezu může být také použita u pacientů v příkladech ohrožení života, u pacientů s akutním krvácením v homí části gastrointestinálního traktu, před a po operaci, aby nedošlo k nasátí žaludeční kyseliny, a k léčbě stresové ulcerace. Dále může být tato sloučenina užitečná při léčbě lupénky a rovněž pro léčbě infekcí způsobených bakteriemi Helicobacter a nemocí, které mají vztah k těmto infekcím. Sloučenina může být použita při léčbě zánětlivých stavů u savců, včetně člověka.
Kterékoliv aplikace může být použito, aby pacient obdržel účinnou dávku sodné formy B omeprazolu podle tohoto vynálezu. Například mohou být použity perorální, parenterální a jiné přípravky. Dávkovacími formami mohou být kapsle, tablety, disperze, roztoky, suspenze a podobně. Sodná forma B omeprazolu je vysoce rozpustná ve vodě, a proto je obzvláště vhodná pro parenterální přípravky a také pro intravenózní aplikaci.
Na základě tohoto vynálezu byla připravena farmaceutická kompozice, která obsahuje aktivní složku - sodnou formu B omeprazolu ve spojení s farmaceuticky přijatelným nosičem, ředidlem nebo excipientem a popřípadě jinými terapeutickými složkami. Kompozice obsahující jiné terapeutické složky jsou obzvláště zajímavé pro léčbu infekcí způsobených bakteriemi Helicobacter. Vynález také poskytuje užití sodné formy B omeprazolu pro výrobu léčiva, které lze použít při léčbě stavů majících vztah k žaludeční kyselině a způsobu léčby těchto stavů. Tento způsob léčby zahrnuje podávání terapeuticky účinného množství sodné formy B omeprazolu pacientu, který trpí těmito stavy.
Kompozice podle předkládaného vynálezu zahrnují kompozice vhodné pro perorální a parenterální aplikaci. Kompozice mohou být vhodně přítomny v jednotkových dávkovačích formách a připraveny podle kterýchkoliv ze způsobů známých ve farmacii. Může být také použito kombinace léčeb, které zahrnují podávání sodné formy B omeprazolu a jiných aktivních složek v oddělených dávkovačích formách. Mezi příklady takových aktivních složek patří antibakteriální sloučeniny, nesteroidní protizánětlivé prostředky, prostředky neutralizující žaludeční kyselinu, algináty a prokinetické prostředky.
Při použití tohoto vynálezu bude v každém konkrétním případě záviset na povaze a síle nemoci, v závislosti na tom se bude volit nej vhodnější způsob aplikace a rovněž i velikost terapeutické dávky sodné formy B omeprazolu. Velikost dávky a jejich četnost se může také lišit podle věku, tělesné hmotnosti a odezvy konkrétního pacienta. Zvláštní požadavky mohou vzniknout u pacientů majících Zollinger-Ellisonův syndrom, například potřeba vyšší dávky, než je obvyklé u běžného pacienta. Dětem, pacientům sjatemími chorobami a dlouhodobě nemocným obecně budou prospívat dávky, která jsou poněkud nižší než je průměr. Za určitých podmínek může být nezbytné použít dávky, které jsou mimo rozsahy uvedené níže. Proto nižší a vyšší dávky spadají do rozsahu tohoto vynálezu.
Vhodný rozsah dávky pro parenterální aplikaci je obecně od 10 mg do 300 mg, výhodně od 20 mg do 80 mg.
Vhodná dávkovači forma pro orální aplikaci může pokrývat rozsah od 5 mg do 300 mg celkové denní dávky, která může být podána jednorázově nebo v dávkách rovnoměrně rozdělených. Výhodný dávkovači rozsah je od 10 mg do 80 mg.
Sloučenina z tohoto vynálezu může být kombinována jako aktivní složka v době promíchané přísadě s farmaceutickým nosičem podle běžných postupů, jak jsou popsány orální přípravky ve WO 96/01623 a EP 247 983, na které se tímto odkazuje.
-5CZ 296723 B6
Následující příklady dále objasní přípravu sloučeniny podle tohoto vynálezu, t.j. sodné formy B omeprazolu, ale není jejich cílem omezit rozsah vynálezu jak je definován výše a nárokován níže.
Přehled obrázků na výkresech
Obrázek 1 - rentgenový práškový difraktogram sodné formy B omeprazolu.
Obrázek 2 - rentgenový práškový difraktogram sodné formy A omeprazolu.
Obrázek 3 - rentgenový práškový difraktogram sodné formy omeprazolu připraveného podle stavu techniky.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Příprava sodné formy B omeprazolu z omeprazolu
Do trojhrdlé baňky bylo přidáno 120 gramů omeprazolu, 480 ml izopropanolu a 13,2 gramu NaOH, který byl rozpuštěn ve 26,7 gramech vody. Suspenze byla míchána dalších 40 minut při pokojové teplotě. Získaný roztok byl filtrován přes filtr a poté byl filtr promyt 20 ml izopropanolu. Izopropanolový podíl byl spojen s předchozím izopropanolovým roztokem, který obsahoval produkt. Roztok byl zaočkován 6 gramy sodné formy B omeprazolu rozpouštěné v 25 ml izopropanolu. Suspenze byla míchána dalších 25 hodin, Poté byl produkt filtrován a sušen při 40 °C.
Výtěžek: 84,5 %.
Příklad 2
Příprava sodné formy B omeprazolu ze sodné formy A omeprazolu
Do trojhrdlé baňky bylo přidáno 30 gramů sodné formy A omeprazolu připravené podle příkladu 3 (viz. níže) a 25 ml etanolu. Suspenze byla zaočkována sodnou formou B omeprazolu a poté byla míchána dalších 24 hodin při pokojové teplotě. Produkt byl potom filtrován a sušen při 50 °C.
Výtěžek: 80 %.
Příklad 3
Příprava sodné formy A omeprazolu z omeprazolu
V samostatné nádobě bylo rozpuštěno ve 42 litrech vody 14,8 kg hydroxidu sodného.
Do skleněného reaktoru o objemu 4000 1 bylo přidáno 120 kg omeprazolu k 927 1 izopropanolu. Vodný hydroxid sodný byl přidán k připravené suspenzi. Omeprazol byl rozpouštěn a čirý roztok byl filtrován přes uzavřený tlakový filtr do skleněného reaktoru o objemu 1200 1. Roztok byl zahříván na 50 °C a poté bylo přidáno 228 1 metanolu, aby byla zahájena krystalizace. Šarže byla zaočkována 1,2 kg omeprazolu sodného zvlhčeného methanolem v izopropanolu. Roztok byl ochlazen z 51 °C na -8 °C. Vytvořená suspenze byla udržována na teplotě -8 °C až -9 °C za mír
-6CZ 296723 B6 něho míchání po 4 hodiny. Odstředěná látka byla promyta směsí chladného izopropanolu (761) a methanolu (20 1), a potom byla sušena v rotační sušárně při asi 35 mbar a teplotě pláště 65 °C. Vysušená látka byla rozdrcena v mlecím zařízení.
Výtěžek: 126,0 kg omeprazolu sodného zvlhčeného methanolem.
Vzorek omeprazolu sodného zvlhčeného methanolem (32,3 kg) byl vložen do rotační sušárny. Ustálení bylo prováděno za pomocí páry, aby došlo k odstranění methanolu, při tlaku 39 až 87 mbar a teplotě pláště 50 °C. Ustálení trvalo 3 dny. Ustálení (ekvilibrovaná) látka byla rozdrcena v mlecím zařízení.
Výtěžek: 25,7 kg.
Příklad 4
Charakterizace sodné formy B omeprazolu a sodné formy A omeprazolu za použití rentgenové práškové difrakce (XRPD)
Rentgenová prášková difrakční analýza byla prováděna podle standardních metod, které mohou být nalezeny například v publikaci Bunn, C.W. (1948), Chemical Crystallography, Clarendon Press, London; nebo v publikaci Klug, H.P., Alexander, L.E. (1974), X-Ray Diffraction Procedures, John Wiley and Sons, New York. Parametry elementární buňky pro formy A a B byly vypočteny z rentgenových práškových difraktogramů za použití programu „TREOR“ autorů Werner, P.-E, Eriksson, L. a Westdahl, M., J. Appl. Crystallogr. 18 (1985) 367-370. To, že polohy všech píků v difraktogramech pro formu A a formu B mohou být vypočteny za použití příslušných parametrů elementárních buněk dokazuje, že elementární buňky jsou přesné a že difraktogramy prokazují čistotu forem. Difraktogram sodné formy B omeprazolu připravené podle příkladu 1 předkládaného vynálezu je zobrazen na obrázku 1 a difraktogram sodné formy A omeprazolu připravené podle příkladu 3 předkládaného vynálezu je zobrazen na obrázku 2.
Intenzity píků a d-hodnoty píků vypočtené za pomoci Braggova vzorce byly vybrány z difraktogramů pro formu A, formu B a pro látku vyrobenou podle dřívějších postupů a jsou uvedeny v tabulce 1. V této tabulce jsou také uvedeny parametry elementárních buněk forem A a B. Relativní intenzity jsou méně spolehlivé, a proto numerické hodnoty byly nahrazeny následujícím slovním hodnocením;
% Relativní intenzita Hodnocení až 100 vs (velmi silná) až 25 s (silná) až 10 m (průměrná) až 3 w (slabá) <1 vw (velmi slabá)
Některé další velmi slabé píky nacházející se v difraktogramech nebyly zařazeny do tabulky 1.
Srovnávací příklad A
Příprava omeprazolu sodného podle stavu techniky v souladu s metodou popsanou v příkladu 2 zEP 124 495.
Omeprazol (1300 g; 3,77 mol) byl přidán za silného míchání ke směsi tetrahydrofuranu (13 1) a 50% vodného NaOH (296 g, 3,7 mol) a míchání pokračovalo 45 minut. Poté byl přidán trichloroethylen (5,7 1) a míchání pokračovalo přes noc při pokojové teplotě. Směs byla ochlazena na 5 °C a dále míchána 3 hodiny. Precipitát byl odfiltrován a filtrační koláč byl promyt trichlorethylenem (5 1) a sušen za sníženého tlaku při teplotě 50 °C. Tímto postupem byla získána sodná sůl omeprazolu (1314 g, 95 %). t.t. 208 až 210 °C.
Konečná látka byla analyzována rentgenovou práškovou difrakcí, získaný difraktogram je zobrazen na obrázku 3 a naměřené hodnoty jsou uvedeny v tabulce 1. Některé další velmi slabé píky nacházející se v difraktogramech nebyly zařazeny do tabulky 1.
Tabulka 1: Naměřené hodnoty rentgenové práškové difrakce pro sodnou formu A omeprazolu, sodnou formu B omeprazolu a omeprazol sodný podle stavu techniky. Byly zahrnuty pouze píky s hodnotou nižší než 2 6 = 40°. Všechny zaznamenané píky pro formu A a B vyhovují elementárním buňkám uvedeným dále.
Elementární buňka formy A: Elementární buňka formy B.
a = 15,757 (3) 10’10m b = 8,126(1) 10'I0m c = 15,671 (6) 10'10m β = 94,21(2)° a = 15,086 (6) 10’10m b = 12,835 (4) 10'10 m c = 9,815 (3) 10~10 m β = 94,41 (3)°
| Sodná forma A omeprazolu | Sodná forma B omeprazolu | Omeprazol sodný podle stavu techniky | |||
| d-hodnota/10 10 m | relativní intenzita | d-hodnota/10'w m | relativní intenzita | d-hodnota/lO'10 m | relativní intenzita |
| 17,8 | vw | ||||
| 15,6 | vs | 9,8 | vs | 15,5 | vs |
| 13,9 | vw | ||||
| 10,2 | vw | ||||
| 8,9 | m | ||||
| 7,9 | m | 7,8 | vw | 8,0 | m |
| 7,2 | m | 6,7 | s | 7,2 | m |
| 6,9 | w | ||||
| 6,8 | w | 6,5 | s | 6,8 | w |
| 6,6 | vw | 6,2 | vw | ||
| 6,5 | w | 5,90 | m | 6,5 | vw |
| 6,4 | vw | ||||
| 6,2 | vw | ||||
| 5,91 | vw | ||||
| 5,83 | w | ||||
| 5,52 | vw | ||||
| 5,35 | vw | 5,76 | vw | 5,37 | w |
| 5,20 | s | 5,36 | w | 5,21 | w |
| 5,15 | w |
-8CZ 296723 B6
| 4,81 | vw | ||||
| 4,70 | vw | 5,12 | w | 4,70 | vw |
| 4,63 | vw | ||||
| 4,40 | vw | 4,57 | m | 4,40 | vw |
| 4,29 | vw | 4,46 | m | ||
| 4,27 | vw | ||||
| 4,17 | vw | 4,29 | s | 4,17 | vw |
| 3,935 | s | 4,11 | m | 3,938 | w |
| 3,846 | vw | ||||
| 3,831 | w | 3,963 | m | ||
| 3,744 | w | 3,920 | m | 3,748 | vw |
| 3,711 | vw | ||||
| 3,611 | w | 3,713 | s | 3,610 | vw |
| 3,543 | w | 3,601 | w | 3,545 | w |
| 3,522 | w | 3,431 | vw | 3,519 | vw |
| 3,488 | w | 3,375 | w | ||
| 3,464 | vw | ||||
| 3,411 | vw | 3,254 | vw | 3,410 | vw |
| 3,304 | vw | ||||
| 3,256 | vw | ||||
| 3,151 | vw | ||||
| 3,125 | m | 3,173 | vw | 3,125 | vw |
| 3,079 | vw | ||||
| 3,021 | vw | 3,137 | w | 3,026 | vw |
| 2,919 | w | 3,119 | m | 2,911 | vw |
| 2,854 | vw | ||||
| 2,833 | w | 3,050 | w | ||
| 2,775 | vw | ||||
| 2,676 | vw | 2,993 | w | ||
| 2,626 | vw | 2,980 | m | ||
| 2,606 | vw | 2,906 | m | 2,601 | vw |
| 2,553 | vw | ||||
| 2,534 | vw | 2,892 | m | ||
| 2,425 | vw | 2,793 | vw | 2,430 | vw |
| 2,624 | vw | ||||
| 2,589 | vw | ||||
| 2,499 | vw | ||||
| 2,447 | vw | ||||
| 2,402 | vw | ||||
| 2,372 | vw | ||||
| 2,283 | vw |
Claims (10)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Forma B sodné soli omeprazolu, která má rentgenový difrakční obrazec vykazující v podstatě následující D-hodnoty a intenzity:
d-hodnota/lO“10 relativní d-hodnota/10'10 relativní m intenzita m intenzita 9,8 vs 3,37 w 7, 8 vw 3,25 vw 6,7 s 3, 17 vw 6,5 s 3,14 w 6,2 vw 3,12 m 5,9 ra 3,05 w 5,8 vw 2,99 w 5,4 w 2,98 m 5,1 w 2,91 m 4,6 m 2,89 m 4,5 m 2,79 vw 4,3 s 2,62 vw 4,1 m 2,59 vw 3,96 m 2,50 vw 3, 92 m 2,45 vw 3,71 s 2,40 vw 3,60 w 2,37 vw 3,43 vw 2,28 vw přičemž zkratky uvedené výše mají tyto významy:vs = velmi silná, s = silná, m = průměrná, w = slabá, vw - velmi slabá. - 2. Forma B sodné soli omeprazolu podle nároku 1, která má jednoklonnou elementární buňku s parametry a = 15,09.10“10 m, b = 12,83.1O’10 m, c = 9,82.1O’10 m, β = 94,4°.-10CZ 296723 B6
- 3. Způsob přípravy formy B sodné soli omeprazolu podle kteréhokoliv z nároků 1 a 2, v y značující se tím, že zahrnuje kroky:a) přípravu sodné soli omeprazolu přídavkem vodné zásady k omeprazolu ve směsi rozpouštědel obsahující alkohol a vodu,b) ponechání roztoku krystalizovat, popřípadě použití formy B sodné soli omeprazolu k vyvolání krystalizace; ac) izolaci takto připravené formy B sodné soli omeprazolu.
- 4. Způsob podle nároku 3, vyznačující se t í m , že vodnou zásadou použitou v krokua) je hydroxid sodný.
- 5. Způsob podle kteréhokoliv z nároků 3 a 4, vyznačující se tím, že alkoholem použitým v kroku a) je izopropanol.
- 6. Způsob přípravy formy B sodné soli omeprazolu podle kteréhokoliv z nároků 1 a 2, v y značující se tím, že zahrnuje kroky:a) rozpuštění sodné soli omeprazolu v jakékoli formě nebo směsi jakýchkoliv forem ve směsi rozpouštědel obsahující alkohol a vodu;b) ponechání roztoku krystalizovat, popřípadě použití formy B sodné soli omeprazolu k vyvolání krystalizace, ac) izolaci takto připravené formy B sodné soli omeprazolu.
- 7. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje formu B sodné soli omeprazolu podle kteréhokoliv z nároků 1 a 2 ve směsi s farmaceuticky přijatelným excipientem.
- 8. Farmaceutický prostředek vhodný pro intravenózní podávání, vyznačující se tím, že obsahuje formu B sodné soli omeprazolu podle kteréhokoliv z nároků 1 a 2 ve směsi s farmaceuticky přijatelným excipientem.
- 9. Použití formy B sodné soli omeprazolu podle kteréhokoliv z nároků 1 a 2 jako aktivní složky pro výrobu léčiva pro léčení gastrointestinálních poruch.
- 10. Použití formy B sodné soli omeprazolu podle kteréhokoliv z nároků 1 a 2 pro výrobu farmaceutického prostředku pro intravenózní podávání.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| SE9702483A SE510643C2 (sv) | 1997-06-27 | 1997-06-27 | Termodynamiskt stabil omeprazol natrium form B |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ469999A3 CZ469999A3 (cs) | 2000-08-16 |
| CZ296723B6 true CZ296723B6 (cs) | 2006-05-17 |
Family
ID=20407555
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ0469999A CZ296723B6 (cs) | 1997-06-27 | 1998-06-11 | Forma B sodné soli omeprazolu, zpusob její prípravy, farmaceutický prostredek obsahující tuto formua její pouzití |
Country Status (34)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6207188B1 (cs) |
| EP (2) | EP1186602A3 (cs) |
| JP (1) | JP3377218B2 (cs) |
| KR (1) | KR100580987B1 (cs) |
| CN (1) | CN1134432C (cs) |
| AR (1) | AR013350A1 (cs) |
| AT (1) | ATE233756T1 (cs) |
| AU (1) | AU750239B2 (cs) |
| BR (1) | BR9810483A (cs) |
| CA (1) | CA2294614C (cs) |
| CZ (1) | CZ296723B6 (cs) |
| DE (1) | DE69811892T2 (cs) |
| DK (1) | DK0991641T3 (cs) |
| EE (1) | EE03613B1 (cs) |
| EG (1) | EG24224A (cs) |
| ES (1) | ES2191944T3 (cs) |
| HU (1) | HU227976B1 (cs) |
| ID (1) | ID24829A (cs) |
| IL (2) | IL133559A0 (cs) |
| IS (1) | IS1946B (cs) |
| MY (1) | MY127871A (cs) |
| NO (1) | NO318245B1 (cs) |
| NZ (1) | NZ501929A (cs) |
| PL (1) | PL190869B1 (cs) |
| PT (1) | PT991641E (cs) |
| RU (1) | RU2186778C2 (cs) |
| SA (1) | SA98190410B1 (cs) |
| SE (1) | SE510643C2 (cs) |
| SK (1) | SK283958B6 (cs) |
| TR (1) | TR199903270T2 (cs) |
| TW (1) | TW483758B (cs) |
| UA (1) | UA58556C2 (cs) |
| WO (1) | WO1999000380A1 (cs) |
| ZA (1) | ZA985317B (cs) |
Families Citing this family (39)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE69737413T2 (de) | 1996-01-04 | 2007-10-31 | Novartis Vaccines and Diagnostics, Inc., Emeryville | Bakterioferritin aus helicobacter pylori |
| US5840737A (en) | 1996-01-04 | 1998-11-24 | The Curators Of The University Of Missouri | Omeprazole solution and method for using same |
| US6489346B1 (en) | 1996-01-04 | 2002-12-03 | The Curators Of The University Of Missouri | Substituted benzimidazole dosage forms and method of using same |
| SE510643C2 (sv) | 1997-06-27 | 1999-06-14 | Astra Ab | Termodynamiskt stabil omeprazol natrium form B |
| SE9900274D0 (sv) * | 1999-01-28 | 1999-01-28 | Astra Ab | New compound |
| WO2000071122A1 (en) * | 1999-05-20 | 2000-11-30 | Par Pharmaceutical, Inc. | Stabilized composition based on pyridinyl-sulfinyl-benzimidazoles and process |
| SE9903831D0 (sv) | 1999-10-22 | 1999-10-22 | Astra Ab | Formulation of substituted benzimidazoles |
| SE0000773D0 (sv) * | 2000-03-08 | 2000-03-08 | Astrazeneca Ab | New formulation |
| SE0000774D0 (sv) * | 2000-03-08 | 2000-03-08 | Astrazeneca Ab | New formulation |
| AU5248601A (en) * | 2000-05-15 | 2001-11-26 | Ranbaxy Laboratories Limited | Novel amorphous form of omeprazole salts |
| AU2001276721A1 (en) | 2000-08-04 | 2002-02-18 | Takeda Chemical Industries Ltd. | Salts of benzimidazole compound and use thereof |
| AU2001278755A1 (en) | 2000-08-18 | 2002-03-04 | Takeda Chemical Industries Ltd. | Injections |
| US6926907B2 (en) | 2001-06-01 | 2005-08-09 | Pozen Inc. | Pharmaceutical compositions for the coordinated delivery of NSAIDs |
| US8206741B2 (en) | 2001-06-01 | 2012-06-26 | Pozen Inc. | Pharmaceutical compositions for the coordinated delivery of NSAIDs |
| KR100433735B1 (ko) * | 2001-06-27 | 2004-06-04 | 주식회사 씨트리 | 결정형 ⅰ을 갖는 란소프라졸의 제조방법 |
| SE0102993D0 (sv) | 2001-09-07 | 2001-09-07 | Astrazeneca Ab | New self emulsifying drug delivery system |
| EA200500673A1 (ru) * | 2002-10-22 | 2005-12-29 | Рэнбакси Лабораториз Лимитед | Аморфная форма соли эзомепразола, способ ее получения и фармацевтическая композиция на её основе |
| CN1842525A (zh) | 2003-05-05 | 2006-10-04 | 兰贝克赛实验室有限公司 | 苯并咪唑衍生物的钡盐 |
| US8993599B2 (en) | 2003-07-18 | 2015-03-31 | Santarus, Inc. | Pharmaceutical formulations useful for inhibiting acid secretion and methods for making and using them |
| US8906940B2 (en) | 2004-05-25 | 2014-12-09 | Santarus, Inc. | Pharmaceutical formulations useful for inhibiting acid secretion and methods for making and using them |
| FR2871800B1 (fr) * | 2004-06-17 | 2006-08-25 | Sidem Pharma Sa Sa | Sel de sodium monohydrate du s-tenatoprazole et application en therapeutique |
| KR20130038949A (ko) * | 2004-06-24 | 2013-04-18 | 아스트라제네카 아베 | 에소메프라졸 나트륨염의 제조에서 사용하기 위한 결정 변형의 제조를 위한 신규한 방법 |
| US20060160783A1 (en) * | 2004-12-30 | 2006-07-20 | Transform Pharmaceuticals, Inc. | Novel omeprazole forms and related methods |
| JP2008545768A (ja) * | 2005-06-08 | 2008-12-18 | レツク・フアーマシユーテイカルズ・デー・デー | オメプラゾールナトリウムの結晶性溶媒和物 |
| US9220698B2 (en) | 2008-09-09 | 2015-12-29 | Pozen Inc. | Method for delivering a pharmaceutical composition to patient in need thereof |
| CN101412710B (zh) * | 2008-12-16 | 2010-04-21 | 海南百那医药发展有限公司 | 一种奥美拉唑钠化合物及其制法 |
| CN102638978A (zh) * | 2009-06-25 | 2012-08-15 | 波曾公司 | 用于治疗需要阿司匹林治疗之患者的方法 |
| CN102481293A (zh) | 2009-06-25 | 2012-05-30 | 阿斯利康(瑞典)有限公司 | 治疗具有发展nsaid-相关的溃疡的风险的患者的方法 |
| CN102351846B (zh) * | 2011-09-07 | 2012-08-22 | 周晓东 | 一种新的奥美拉唑钠化合物及其药物组合物 |
| CN102319223B (zh) * | 2011-09-21 | 2013-06-19 | 石药集团欧意药业有限公司 | 一种埃索美拉唑冻干制剂及其制备方法 |
| CN102512380B (zh) * | 2011-12-20 | 2013-04-17 | 海南锦瑞制药股份有限公司 | 一种以奥美拉唑钠为活性成分的冻干粉针剂及其制备方法 |
| CA2860231A1 (en) | 2011-12-28 | 2013-07-04 | Pozen Inc. | Improved compositions and methods for delivery of omeprazole plus acetylsalicylic acid |
| CN102827147B (zh) * | 2012-09-13 | 2013-08-07 | 山东罗欣药业股份有限公司 | 一种奥美拉唑钠晶体化合物及含有该晶体化合物的药物组合物 |
| CN102871973A (zh) * | 2012-10-16 | 2013-01-16 | 浙江亚太药业股份有限公司 | 一种奥美拉唑钠冻干制剂及其制备方法 |
| CN103012371B (zh) * | 2013-01-05 | 2014-02-12 | 宁辉 | 奥美拉唑钠结晶化合物、其制备方法及其药物组合物 |
| CN103570687B (zh) * | 2013-11-15 | 2015-01-07 | 悦康药业集团有限公司 | 一种奥美拉唑钠晶体化合物 |
| CN104788426B (zh) * | 2015-04-02 | 2015-12-30 | 天津大学 | 一种奥美拉唑钠半水合物及其制备方法 |
| EP4598528A1 (en) | 2022-10-04 | 2025-08-13 | Arsenil Zabirnyk | Inhibition of aortic valve calcification |
| CN116041325B (zh) * | 2022-12-09 | 2025-03-07 | 山东北大高科华泰制药有限公司 | 稳定化质子泵抑制剂的方法 |
Family Cites Families (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2719916C2 (de) * | 1977-05-04 | 1987-03-19 | Kali-Chemie Pharma Gmbh, 3000 Hannover | Verfahren zur Herstellung von 2,9-Dioxatricyclo[4,3,1,0↑3↑↑,↑↑7↑]decanen |
| SE7804231L (sv) | 1978-04-14 | 1979-10-15 | Haessle Ab | Magsyrasekretionsmedel |
| SE8301182D0 (sv) | 1983-03-04 | 1983-03-04 | Haessle Ab | Novel compounds |
| GB2189698A (en) | 1986-04-30 | 1987-11-04 | Haessle Ab | Coated omeprazole tablets |
| SE9002043D0 (sv) * | 1990-06-07 | 1990-06-07 | Astra Ab | Improved method for synthesis |
| ES2023778A6 (es) * | 1990-12-12 | 1992-02-01 | Genesis Para La Investigacion | Procedimiento para preparar sales alcalinas del omeprazol |
| SE9301830D0 (sv) * | 1993-05-28 | 1993-05-28 | Ab Astra | New compounds |
| WO1995032957A1 (en) * | 1994-05-27 | 1995-12-07 | Astra Aktiebolag | Novel ethoxycarbonyloxymethyl derivatives of substituted benzimidazoles |
| RU2160094C2 (ru) | 1994-07-08 | 2000-12-10 | Астра Актиеболаг | Таблетированная многоединичная лекарственная форма, способ ее получения, упаковка и способ ингибирования секреции желудочной кислоты и/или лечения желудочно-кишечных воспалительных заболеваний |
| SE504459C2 (sv) * | 1994-07-15 | 1997-02-17 | Astra Ab | Förfarande för framställning av substituerade sulfoxider |
| CN1042423C (zh) * | 1995-05-25 | 1999-03-10 | 常州市第四制药厂 | 奥美拉唑盐水合物及其制备方法 |
| AU5982198A (en) * | 1997-03-07 | 1998-09-29 | A/S Gea Farmaceutisk Fabrik | Process for the preparation of 2-{{(2-pyridinyl)me thyl}sulfinyl}-1h-benzimidazoles and novel compounds of use for such purpos |
| AU5982298A (en) * | 1997-03-07 | 1998-09-29 | A/S Gea Farmaceutisk Fabrik | Process for the preparation of 2-{{(2-pyridinyl)me thyl}sulfinyl}-1h-benzimidazoles and novel compounds of use for such purpos |
| SE510643C2 (sv) | 1997-06-27 | 1999-06-14 | Astra Ab | Termodynamiskt stabil omeprazol natrium form B |
-
1997
- 1997-06-27 SE SE9702483A patent/SE510643C2/sv not_active IP Right Cessation
-
1998
- 1998-06-11 AU AU81353/98A patent/AU750239B2/en not_active Expired
- 1998-06-11 US US09/101,081 patent/US6207188B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-06-11 CA CA002294614A patent/CA2294614C/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-06-11 KR KR1019997012236A patent/KR100580987B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1998-06-11 TR TR1999/03270T patent/TR199903270T2/xx unknown
- 1998-06-11 IL IL13355998A patent/IL133559A0/xx active IP Right Grant
- 1998-06-11 EE EEP199900593A patent/EE03613B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1998-06-11 EP EP01128973A patent/EP1186602A3/en not_active Withdrawn
- 1998-06-11 BR BR9810483-7A patent/BR9810483A/pt not_active Application Discontinuation
- 1998-06-11 RU RU2000100361/04A patent/RU2186778C2/ru active
- 1998-06-11 PT PT98931166T patent/PT991641E/pt unknown
- 1998-06-11 EP EP98931166A patent/EP0991641B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-06-11 DK DK98931166T patent/DK0991641T3/da active
- 1998-06-11 ES ES98931166T patent/ES2191944T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-06-11 CZ CZ0469999A patent/CZ296723B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1998-06-11 CN CNB988066165A patent/CN1134432C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1998-06-11 DE DE69811892T patent/DE69811892T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-06-11 HU HU0003017A patent/HU227976B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1998-06-11 PL PL337735A patent/PL190869B1/pl unknown
- 1998-06-11 ID IDW991685A patent/ID24829A/id unknown
- 1998-06-11 SK SK1729-99A patent/SK283958B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1998-06-11 JP JP50548499A patent/JP3377218B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1998-06-11 WO PCT/SE1998/001124 patent/WO1999000380A1/en active IP Right Grant
- 1998-06-11 AT AT98931166T patent/ATE233756T1/de active
- 1998-06-11 NZ NZ501929A patent/NZ501929A/en not_active IP Right Cessation
- 1998-06-15 TW TW087109498A patent/TW483758B/zh not_active IP Right Cessation
- 1998-06-16 AR ARP980102857A patent/AR013350A1/es active IP Right Grant
- 1998-06-18 ZA ZA985317A patent/ZA985317B/xx unknown
- 1998-06-24 EG EG74298A patent/EG24224A/xx active
- 1998-06-26 MY MYPI98002907A patent/MY127871A/en unknown
- 1998-08-19 SA SA98190410A patent/SA98190410B1/ar unknown
- 1998-11-06 UA UA99126959A patent/UA58556C2/uk unknown
-
1999
- 1999-12-16 IL IL133559A patent/IL133559A/en not_active IP Right Cessation
- 1999-12-21 IS IS5314A patent/IS1946B/is unknown
- 1999-12-23 NO NO19996440A patent/NO318245B1/no not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ296723B6 (cs) | Forma B sodné soli omeprazolu, zpusob její prípravy, farmaceutický prostredek obsahující tuto formua její pouzití | |
| US6150380A (en) | Crystalline form of omeprazole | |
| US6511996B1 (en) | Potassium salt of (s)-omeprazole | |
| KR20050042827A (ko) | Ｓ-오메프라졸의 칼륨염 | |
| US20040180935A1 (en) | Crystalline form Z of rabeprazole sodium and process for preparation thereof | |
| HK1026699B (en) | Crystalline form of omeprazole sodium salt | |
| MXPA99011674A (en) | Omeprazole sodium salt | |
| CA2459012A1 (en) | Crystalline form z of rabeprazole sodium and process for preparation thereof | |
| MXPA01007516A (en) | Potassium salt of (s | |
| HK1045948A1 (en) | A new crystalline form of omeprazole |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20160611 |