CN1728997A - (es)奥美拉唑的无定形盐 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及奥美拉唑(－)对映异构体，即(ES)奥美拉唑盐的无定形盐。本发明还涉及制备无定形盐以及含有(ES)奥美拉唑无定形盐的药物组合物的方法。
Description
发明领域
本发明领域涉及奥美拉唑的(-)-对映异构体或(S)-对映异构体，即(ES)奥美拉唑(esomeprazole)的无定形盐。本发明还涉及奥美拉唑无定形盐的制备方法以及含有(ES)奥美拉唑无定形盐的药物组合物。
发明背景
奥美拉唑的化学名为5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)-甲基]亚硫酰基]-1H-苯并咪唑。美国专利No.4,255,431公开了奥美拉唑及其治疗学上可接受的盐。美国专利No.4,738,974描述了奥美拉唑的某种特殊的碱式盐(alkaline salt)。奥美拉唑在哺乳动物中被转化成一种有效的胃酸分泌的抑制剂，因此可以用作一种抗溃疡药剂。奥美拉唑可用来预防/或治疗哺乳动物中胃酸相关的紊乱以及胃肠炎性疾病。例如对于人，奥美拉唑可用于预防或治疗胃炎、胃溃疡以及十二指肠溃疡。
奥美拉唑是两种单一对映异构体(奥美拉唑的(R)-和(S)-对映异构体)的外消旋混合物。这些对映异构体通常分别称为(R)-奥美拉唑和(S)-奥美拉唑。对映异构体(S)-奥美拉唑通常称为(ES)奥美拉唑〔(ES)-omeprazole〕。
WO94/27988披露了奥美拉唑纯单一对映异构体的某种盐及其制备。这些化合物被描述为具有改进的药代动力学性质，此性质产生了改善的治疗特征，例如服用该化合物的个体之间变化程度较低。
WO96/02535披露了奥美拉唑单一对映异构体及其盐的制备方法。WO98/54171披露了制备(ES)奥美拉唑镁的三水合物的方法。
和许多其它类似的苯并咪唑类化合物一样，(ES)奥美拉唑的游离形式不稳定，在酸性和中型介质中易降解。已发现(ES)奥美拉唑的碱金属或碱土金属盐在储存期间比对应的中性形式更稳定。
美国专利No.5,714,505描述了用于抑制胃酸分泌的5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)-甲基]亚硫酰基]-1H-苯并咪唑(即ES奥美拉唑)(-)-对映异构体的碱式盐，包括镁盐，根据’505专利的实施例5、6和7，通过沉淀/结晶制得(ES)奥美拉唑镁的光学纯晶体。
美国专利No.6,124,464披露了制备结晶(ES)奥美拉唑镁的另一种方法。美国专利No.6,396,085披露了三种不同类型的结晶(ES)奥美拉唑镁，即二水合物形式A型，二水合物B型以及三水合物型。然而，发明者并没有意识到现有技术中涉及(ES)奥美拉唑无定形盐(包括无定形(ES)奥美拉唑镁)的任何公开。已知不同形式的生物活性化合物在体内有不同的吸收特性，并由此形成不同的药代动力学特征。
发明概要
在一个总的方面提供了一种(ES)奥美拉唑的无定形盐。
(ES)奥美拉唑无定形盐的实施方式可包括一个或多个以下特征。例如，阳离子可选自Na，Mg，Li，K，Ca和N(R)4，其中R是氢或具有1-4个碳原子的烷基。
(ES)奥美拉唑无定形盐可具有图1的X射线衍射图以及图2的红外谱。
另一个总的方面提供了一种药物组合物，该药物组合物含有治疗有效量的(ES)奥美拉唑无定形盐和一种或多种药学接受的载体、赋形剂或稀释剂。
药物组合物的实施方式可包括一个或多个以下特征。例如，阳离子可选自Na，Mg，Li，K，Ca和N(R)4，其中R是氢或具有1-4个碳原子的烷基。
(ES)奥美拉唑无定形盐可具有图1的X射线衍射图以及图2的红外谱。
另一个总的方面提供了(ES)奥美拉唑无定形盐的制备方法。该方法包括在一种或多种溶剂中制备一种(ES)奥美拉唑盐的溶液；除去溶剂，从此溶液中获得(ES)奥美拉唑的无定形盐。
本方法的实施方式可包括一个或多个以下特征。例如，阳离子可选自Na，Mg，Li，K，Ca和N(R)4，其中R是氢或具有1-4个碳原子的烷基。
溶剂可包括低级烷醇、酮、酯、氯化了的溶剂(chlorinated solvent)、乙腈中的一种或多种或其混合物。低级烷醇可包括一种或多种具有一到六个碳原子的伯醇、仲醇或叔醇。低级烷醇可包括甲醇、乙醇、变性醇(denatured spirit)、正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇和叔丁醇中的一种或多种。尤其是，低级烷醇可包括甲醇、乙醇和变性醇中的一种或多种。
酮可包括丙酮、2-丁酮和4-甲基戊-2-酮中的一种或多种。酯可包括乙酸乙酯和乙酸正丁酯中的一种或多种。氯化了的溶剂可包括氯仿和二氯甲烷中的一种或多种。溶剂的除去可包括蒸馏、真空蒸馏、蒸发、喷雾干燥和冷冻干燥中的一种或多种。
(ES)奥美拉唑的无定形盐可通过喷雾干燥从溶液中获得。作为另一选择，也可用冷冻干燥从溶液中得到(ES)奥美拉唑的无定形盐。该方法还可包括使由此获得的产物形成成品剂型。
该方法还可包括对从溶液中所得产物干燥。
该方法还可包括将有机胺和氨水中的一种或两种加到溶液中。有机胺和氨水可在除去溶剂之前加入溶液中。
该方法可制备具有图1的X射线衍射图和图2的红外谱的(ES)奥美拉唑无定形盐。
本发明一个或多个实施方式的细节在下文描述中阐明。根据说明书和权利要求书，本发明的其它特征、目的以及优点将是显而易见的。
附图说明
图1为无定形(ES)奥美拉唑的X射线粉末衍射图。
图2为按照本文所述制得的无定形(ES)奥美拉唑镁的KBr红外谱图。
发明详述
指导者们(mentors)发现了(ES)奥美拉唑盐的一种新形式，无定形，特别是(ES)奥美拉唑的无定形镁盐。此新形式通过X射线粉末衍射图和红外谱表征，分别如图1和图2所示。发明人还开发了一种制备包括(ES)奥美拉唑镁在内的(ES)奥美拉唑无定形盐的方法，通过对合适溶剂中含(ES)奥美拉唑的溶液进行喷雾干燥得到(ES)奥美拉唑无定形盐。得到的(ES)奥美拉唑无定形盐包括，例如Na，Mg，Li，K，Ca和N(R)4，其中R是氢或具有1-4个碳原子的烷基。发明人还开发了含有包括(ES)奥美拉唑镁在内的(ES)奥美拉唑无定形盐的药物组合物，在组合物中含有一种或多种固体或液体药用稀释剂、载体和/或赋形剂。这些药物组合物可通过抑制胃酸分泌用于治疗与胃酸有关的疾病。
总之，(ES)奥美拉唑盐溶液可通过将晶体(ES)奥美拉唑盐溶解在合适的溶剂中得到。另一种方法是，可以直接从形成(ES)奥美拉唑盐的反应中得到此溶液。溶液中的溶剂可通过诸如蒸馏、真空蒸馏、蒸发、喷雾干燥和冷冻干燥等技术除去。
一方面，采用喷雾干燥技术从溶液中得到(ES)奥美拉唑的无定形盐。次技术中可使用一种小型喷雾干燥仪(型号：Buchi 190，瑞士)。Buchi 190小型喷雾干燥仪按照平行流动的喷嘴喷雾原理操作，即喷雾的产物与干燥气流在同一方向。干燥气体可以是空气或氮气、氩气和二氧化碳等惰性气体。
另一方面，可采用冷冻干燥技术从溶液中得到(ES)奥美拉唑的无定形盐。此技术中可使用一种冷冻干燥仪(型号：Virtis Genesisi SQ冷冻干燥仪)。VirtisGenesisi SQ冷冻干燥仪根据冻干法原理操作，即一开始通过冷冻来稳定湿材料(水溶液或悬浮液)，然后将冰升华，同时将一些吸附的湿气解吸附(初级干燥)。除去冰之后可以继续解吸附(二级干燥)。该过程可在真空下进行。
术语“合适的溶剂”包括任何溶解包括(ES)奥美拉唑镁在内的奥美拉唑盐的溶剂或溶剂混合物，包括例如腈、环醚、低级烷醇、酮、酯、氯化了的溶剂、乙腈及其混合物。醇的例子包括甲醇、乙醇、异丙醇等。卤代烃类的例子包括二氯甲烷、二氯乙烷、二溴甲烷等。腈的例子包括乙腈等。环醚的例子包括四氢呋喃、二氧六环等。烷醇的例子包括具有一到六个碳原子的伯醇、仲醇、叔醇。适合的低级醇溶剂包括甲醇、乙醇、变性醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇和叔丁醇。酮或酯的例子包括丙酮、2-丁酮，4-甲基戊-2-酮、乙酸乙酯和乙酸正丁酯。合适的氯化了的溶剂包括二氯甲烷和氯仿中的一种或两种。还考虑所有这些溶剂的混合物。
喷雾干燥之前，有机胺或氨水可任选加入包括(ES)奥美拉唑镁在内的(ES)奥美拉唑盐溶液中。有机胺可以是二乙胺、三乙胺等中的一种或多种。加入有机胺或氨水的目的之一是在处理过程中保持(ES)奥美拉唑稳定。
如果使用(ES)奥美拉唑镁晶体作为起始材料，该晶体可以是现有技术已知的任何各种多态形式，包括二水合物A型、二水合物B型、三水合物等。(ES)奥拉美唑镁盐可根据引用于美国专利Nos.5,714,504；6,124,464；6,369,085等中的任何已知方法制备。在制备过程中原位合成得到的(ES)奥美拉唑镁溶液可同样用于喷雾干燥。
喷雾干燥可使用喷雾干燥仪完成，喷雾干燥仪按照平行流动的喷嘴喷雾原理操作，即喷雾的产物与干燥气流在同一方向。干燥气体可以是空气或一种或多种氮气、氩气、二氧化碳等惰性气体。另外，所得产物可以进一步或额外干燥以获取所需的湿度值。例如，产物可在盘式干燥器中进一步或额外干燥，在真空和/或在流化床干燥器中干燥。
得到的(ES)奥美拉唑无定形盐特别是(ES)奥美拉唑镁，可配成例如片剂、胶囊、丸剂、溶液等平常的剂型。在这些情况下，药剂可采用常规的药学赋形剂由常规方法制备。除了上文列出的普通剂型，无定形的(ES)奥拉美唑镁还可通过控释法和/或传递装置来给予。
另外，本文描述的(ES)奥美拉唑无定形盐剂型可用于治疗与胃酸相关的疾病的方法中。治疗方法包括使需要治疗的哺乳动物服用含有治疗有效量的(ES)奥美拉唑无定形盐(包括(ES)奥美拉唑镁)的药剂。
以下的实施方案进一步证明本发明，提供这些实施方案仅仅是作为本发明的范例而不能解释成限制本发明的范围。尽管这些是实施方案涉及无定形(ES)奥美拉唑镁，但在这些实施方案中描述的原理也可用于其它无定形(ES)奥美拉唑盐。
无定形(ES)奥美拉唑镁的制备
实施例1
(ES)奥美拉唑镁三水合物(200克)在25-30℃下溶解于二氯甲烷(1200mL)和甲醇(1200mL)的混合液。滤去任何不溶物并向滤液中加入三乙胺(2mL)。所得澄清溶液用小型喷雾干燥仪(型号Buchi-190)喷雾干燥2到3小时，入口温度65-68℃，出口温度22-42℃。固体在60-65℃下进一步真空干燥14到15小时，得到120克无定形(ES)奥美拉唑镁。X射线粉末衍射图显示平缓的晕圈，证明产物的无定形特性(图1)。得到以下的物理性质：HPLC检测纯度99.77％，HPLC检测手性纯度99.90％，SOR 15.9°，Mg含量3.4。
实施例2
(ES)奥拉美唑镁三水合物(20克)在25-30℃下溶解于甲醇(200mL)。滤去任何不溶物并向滤液中加入三乙胺(0.2mL)。所得澄清溶液进行喷雾干燥，入口温度65-68℃，出口温度22-42℃。固体在60-65℃下进一步真空干燥14到15小时，得到11.5克无定形(ES)奥美拉唑镁。
实施例3
(ES)奥拉美唑镁三水合物(10克)在25-30℃下溶解于二氯甲烷(50mL)和乙醇(70mL)混合液。滤去任何不溶物。所得澄清溶液进行喷雾干燥，入口温度70-80℃，出口温度22-42℃。固体在60-65℃下进一步真空干燥14到15小时，得到5.82克无定形(ES)奥美拉唑镁。
实施例4
(ES)奥拉美唑镁三水合物(100克)在25-30℃下溶解于甲醇(1000mL)。滤去任何不溶物。所得澄清溶液进行喷雾干燥，入口温度65-68℃，出口温度22-42℃。固体在60-65℃下进一步真空干燥14到15小时，得到55克无定形(ES)奥美拉唑镁。
尽管已描述了本发明的一些特定形式，很显然在不违背本发明的精神和范围的基础上，可以对文中详细描述的本发明进行各种修改和组合。此外，应理解，本文所述的本发明变化形式的任选特征的任一单个特征或任何组合，可以被特定地排除在所要求保护的本发明之外，并且不作为限定条件进行描述。因此，除了受到所附权利要求的限制之外，本发明并不受到限制。
Claims (38)
1.一种(ES)奥美拉唑的无定形盐。
2.如权利要求1所述的(ES)奥美拉唑无定形盐，其特征在于，阳离子选自Na，Mg，Li，K，Ca和N(R)4，其中R是氢或具有1-4个碳原子的烷基。
3.如权利要求2所述的(ES)奥美拉唑无定形盐，其特征在于，阳离子是Na。
4.如权利要求2所述的(ES)奥美拉唑无定形盐，其特征在于，阳离子是Mg。
5.如权利要求2所述的(ES)奥美拉唑无定形盐，其特征在于，阳离子是K。
6.如权利要求2所述的(ES)奥美拉唑无定形盐，其特征在于，阳离子是Ca。
7.如权利要求1所述的(ES)奥美拉唑无定形盐，其特征在于，(ES)奥美拉唑盐具有图1的X射线衍射图。
8.如权利要求1所述的(ES)奥美拉唑无定形盐，其特征在于，(ES)奥美拉唑盐具有图2的红外谱。
9.一种药物组合物包括：
治疗有效量的(ES)奥美拉唑无定形盐；和
一种或多种药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂。
10.如权利要求9所述的药物组合物，其特征在于，阳离子选自Na，Mg，Li，K，Ca和N(R)4，其中R代表一氢或具有1-4个碳原子的烷基。
11.如权利要求10所述的药物组合物，其特征在于，阳离子是Na。
12.如权利要求10所述的药物组合物，其特征在于，阳离子是Mg。
13.如权利要求10所述的药物组合物，其特征在于，阳离子是K。
14.如权利要求10所述的药物组合物，其特征在于，阳离子是Ca。
15.如权利要求10所述的药物组合物，其特征在于，(ES)奥美拉唑盐具有图1的X射线衍射图。
16.如权利要求10所述的药物组合物，其特征在于，(ES)奥美拉唑盐具有图2的IR谱。
17.一种制备(ES)奥美拉唑无定形盐的方法，该方法包括：
在一种或多种溶剂中制备(ES)奥美拉唑的盐溶液；和
除去溶剂，从其溶液中得到无定形的(ES)奥美拉唑盐。
18.如权利要求17所述的方法，其特征在于，阳离子选自Na，Mg，Li，K，Ca和N(R)4，其中R是氢或具有1-4个碳原子的烷基。
19.如权利要求18所述的方法，其特征在于，阳离子是Na。
20.如权利要求18所述的方法，其特征在于，阳离子是Mg。
21.如权利要求18所述的方法，其特征在于，阳离子是K。
22.如权利要求18所述的方法，其特征在于，阳离子是Ca。
23.如权利要求17所述的方法，其特征在于，溶剂包括低级烷醇、酮、酯、氯化了的溶剂、乙腈或其混合物中的一种或多种。
24.如权利要求23所述的方法，其特征在于，低级烷醇具有一到六个碳原子的伯醇、仲醇和叔醇中的一种或多种。
25.如权利要求23所述的方法，其特征在于，低级烷醇包括甲醇、乙醇、变性醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇和叔丁醇中的一种或多种。
26.如权利要求23所述的方法，其特征在于，低级烷醇包括甲醇、乙醇、变性醇中的一种或多种。
27.如权利要求23所述的方法，其特征在于，酮包括丙酮、2-丁酮和4-甲基戊-2-酮中的一种或多种。
28.如权利要求23所述的方法，其特征在于，酯包括乙酸乙酯和乙酸正丁酯中的一种或多种。
29.如权利要求23所述的方法，其特征在于，氯化了的溶剂包括氯仿和二氯甲烷中的一种或多种。
30.如权利要求17所述的方法，其特征在于，除去溶剂包括蒸馏、真空蒸馏、蒸发、喷雾干燥和冷冻干燥中的一种或多种。
31.如权利要求17所述的方法，其特征在于，(ES)奥美拉唑无定形盐通过喷雾干燥从溶液中获得。
32.如权利要求17所述的方法，其特征在于，(ES)奥美拉唑无定形盐通过冷冻干燥从溶液中获得。
33.如权利要求17所述的方法，其特征在于，所述方法还包括对所得产物进行额外干燥。
34.如权利要求17所述的方法，其特征在于，所述方法还包括使所得产物形成品剂型。
35.如权利要求17所述的方法，其特征在于，所述方法还包括向溶液加入有机胺和/或氨水中的一种或两种。
36.如权利要求36所述的方法，其特征在于，有机胺和/或氨水在除去溶剂之前加入溶液中。
37.如权利要求17所述的方法，其特征在于，(ES)奥美拉唑的无定形盐具有图1的X射线衍射图。
38.如权利要求17所述的方法，其特征在于，(ES)奥美拉唑的无定形盐具有图2的IR谱。
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| PB01 | Publication | ||
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| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C02 | Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001) | ||
| WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |