JPH1029962A - カルコン誘導体及びこれを含有する医薬 - Google Patents
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Abstract
(57)【要約】
【解決手段】 次の一般式（１）
【化１】
〔式中、Ａは、フェニル基、キノリル基等を、Ｗは、ビ
ニレン基等を、Ｒ1 〜Ｒ 5 は、カルボキシル基、シアノ
基、アルキルオキシカルボニル基等を示す〕で表わされ
るカルコン誘導体又はその塩、及びこれを有効成分とす
る医薬。 【効果】 優れたｃｙｓ−ＬＴレセプター拮抗作用を有
し、抗アレルギー剤等として有用である。
ニレン基等を、Ｒ1 〜Ｒ 5 は、カルボキシル基、シアノ
基、アルキルオキシカルボニル基等を示す〕で表わされ
るカルコン誘導体又はその塩、及びこれを有効成分とす
る医薬。 【効果】 優れたｃｙｓ−ＬＴレセプター拮抗作用を有
し、抗アレルギー剤等として有用である。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、優れたシス−ロイ
コトリエンレセプター拮抗作用を有するカルコン誘導体
及びこれを含有する医薬に関する。
コトリエンレセプター拮抗作用を有するカルコン誘導体
及びこれを含有する医薬に関する。
【０００２】
【従来の技術】ロイコトリエン類（ＬＴ）は、アラキド
ン酸のようなエイコサポリエン酸から動物組織で合成さ
れる一群の生理活性物質であり、このうちＬＴＣ4 、Ｌ
ＴＤ4、ＬＴＥ4 は、インビボ及びインビトロのいずれ
においても気管支喘息の重要な原因物質であることが知
られている（Henderson, W.R.,Jr.Ann.Intern.Med.199
4,121,684-697）。また、これらロイコトリエンが原因
の病態としては気道収縮、粘液過分泌、肺浮腫があり、
これらが結果として喘息の特徴である気道障害を引き起
こす。ＬＴＣ4 及びＬＴＤ4 を吸入した場合の気道収縮
効果は、ヒスタミンの効果と比較して１０００倍にも達
し、ＬＴＥ4 はロイコトリエン類と比較して低活性であ
るが、それによって引き起こされる気道収縮は他のもの
と比較してより持続性があることが報告されている（La
rsen,J.S.;Acosta,E.P.Ann.Pharmacother.1993,27,898-
903)。
ン酸のようなエイコサポリエン酸から動物組織で合成さ
れる一群の生理活性物質であり、このうちＬＴＣ4 、Ｌ
ＴＤ4、ＬＴＥ4 は、インビボ及びインビトロのいずれ
においても気管支喘息の重要な原因物質であることが知
られている（Henderson, W.R.,Jr.Ann.Intern.Med.199
4,121,684-697）。また、これらロイコトリエンが原因
の病態としては気道収縮、粘液過分泌、肺浮腫があり、
これらが結果として喘息の特徴である気道障害を引き起
こす。ＬＴＣ4 及びＬＴＤ4 を吸入した場合の気道収縮
効果は、ヒスタミンの効果と比較して１０００倍にも達
し、ＬＴＥ4 はロイコトリエン類と比較して低活性であ
るが、それによって引き起こされる気道収縮は他のもの
と比較してより持続性があることが報告されている（La
rsen,J.S.;Acosta,E.P.Ann.Pharmacother.1993,27,898-
903)。
【０００３】このようにロイコトリエン類の生合成経路
や疾病における役割等が明らかになるにつれて、それら
を抑制する目的でロイコトリエンの合成阻害剤や、シス
−ロイコトリエン（ｃｙｓ−ＬＴ）レセプターに対する
拮抗剤等の開発が活発になってきた（Metters,K.M.,J.L
ipid Mediators Cell Signalling 1995,12,413-427）。
このうちｃｙｓ−ＬＴレセプター拮抗剤は、最近の臨床
面でのいくつかの報告によれば、種々のタイプの喘息に
対しても極めて有効であることが示されている（Taylo
r,I.K.,Thorax 1995,50,1005-1010、Pauwels,R.A.;Joo
s,G.F.,Kips.J.C.Allergy 1995,30,615-622）。
や疾病における役割等が明らかになるにつれて、それら
を抑制する目的でロイコトリエンの合成阻害剤や、シス
−ロイコトリエン（ｃｙｓ−ＬＴ）レセプターに対する
拮抗剤等の開発が活発になってきた（Metters,K.M.,J.L
ipid Mediators Cell Signalling 1995,12,413-427）。
このうちｃｙｓ−ＬＴレセプター拮抗剤は、最近の臨床
面でのいくつかの報告によれば、種々のタイプの喘息に
対しても極めて有効であることが示されている（Taylo
r,I.K.,Thorax 1995,50,1005-1010、Pauwels,R.A.;Joo
s,G.F.,Kips.J.C.Allergy 1995,30,615-622）。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】しかしながら、十分な
ｃｙｓ−ＬＴレセプター拮抗作用を有する化合物は見出
されていないのが現状である。従って本発明の目的は、
高いｃｙｓ−ＬＴレセプター拮抗作用を有する化合物及
びこの化合物を含有する医薬を提供することにある。
ｃｙｓ−ＬＴレセプター拮抗作用を有する化合物は見出
されていないのが現状である。従って本発明の目的は、
高いｃｙｓ−ＬＴレセプター拮抗作用を有する化合物及
びこの化合物を含有する医薬を提供することにある。
【０００５】
【課題を解決するための手段】斯かる実状に鑑み本発明
者らは、高いｃｙｓ−ＬＴレセプター拮抗作用を有する
化合物を得るべく鋭意研究を行った結果、新規な下記一
般式（１）で表わされる化合物が高いｃｙｓ−ＬＴレセ
プター拮抗作用を有し、医薬として有用であることを見
出し本発明を完成した。
者らは、高いｃｙｓ−ＬＴレセプター拮抗作用を有する
化合物を得るべく鋭意研究を行った結果、新規な下記一
般式（１）で表わされる化合物が高いｃｙｓ−ＬＴレセ
プター拮抗作用を有し、医薬として有用であることを見
出し本発明を完成した。
【０００６】すなわち、本発明は、次の一般式（１）
【０００７】
【化２】
【０００８】（ここで、Ｘは水素原子、ハロゲン原子、
ヒドロキシ基、低級アルキル基又は低級アルコキシ基を
示し、Ｂは、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｎ（Ｒ6）−（ここで
Ｒ6 は低級アルキル基又は低級アルコキシアルキル基を
示す）、−Ｏ−又は−Ｓ−を示す）を示し、Ｗは−ＣＨ
＝ＣＨ−又は−ＣＨ2Ｏ−を示し、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、
Ｒ4 及びＲ5 は同一又は異なって水素原子、ハロゲン原
子、ヒドロキシ基、低級アルキル基、低級アルコキシ
基、カルボキシル基、シアノ基、アルキルオキシカルボ
ニル基、テトラゾリル基、基−ＣＯＮＨＲ7（ここでＲ
7 は水素原子又は低級アルキル基を示す）又は基−Ｏ
（ＣＨ2）nＲ8 （ここでＲ8 はカルボキシル基、アルキ
ルオキシカルボニル基又はテトラゾリル基を示し、ｎは
１〜４の数を示す）を示す。ただし、Ｒ1 、Ｒ2 、
Ｒ3 、Ｒ4 及びＲ5 で示される基のうち、少なくとも一
つはカルボキシル基、シアノ基、アルキルオキシカルボ
ニル基、テトラゾリル基、基−ＣＯＮＨＲ7 又は基−Ｏ
（ＣＨ2）nＲ8 を示す〕で表わされるカルコン誘導体、
その塩又はその溶媒和物を提供するものである。
ヒドロキシ基、低級アルキル基又は低級アルコキシ基を
示し、Ｂは、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｎ（Ｒ6）−（ここで
Ｒ6 は低級アルキル基又は低級アルコキシアルキル基を
示す）、−Ｏ−又は−Ｓ−を示す）を示し、Ｗは−ＣＨ
＝ＣＨ−又は−ＣＨ2Ｏ−を示し、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、
Ｒ4 及びＲ5 は同一又は異なって水素原子、ハロゲン原
子、ヒドロキシ基、低級アルキル基、低級アルコキシ
基、カルボキシル基、シアノ基、アルキルオキシカルボ
ニル基、テトラゾリル基、基−ＣＯＮＨＲ7（ここでＲ
7 は水素原子又は低級アルキル基を示す）又は基−Ｏ
（ＣＨ2）nＲ8 （ここでＲ8 はカルボキシル基、アルキ
ルオキシカルボニル基又はテトラゾリル基を示し、ｎは
１〜４の数を示す）を示す。ただし、Ｒ1 、Ｒ2 、
Ｒ3 、Ｒ4 及びＲ5 で示される基のうち、少なくとも一
つはカルボキシル基、シアノ基、アルキルオキシカルボ
ニル基、テトラゾリル基、基−ＣＯＮＨＲ7 又は基−Ｏ
（ＣＨ2）nＲ8 を示す〕で表わされるカルコン誘導体、
その塩又はその溶媒和物を提供するものである。
【０００９】また本発明は、このカルコン誘導体
（１）、その塩又はその溶媒和物を有効成分とする医薬
を提供するものである。
（１）、その塩又はその溶媒和物を有効成分とする医薬
を提供するものである。
【００１０】更に本発明は、このカルコン誘導体
（１）、その塩又はその溶媒和物を有効成分とするｃｙ
ｓ−ＬＴレセプター拮抗剤を提供するものである。
（１）、その塩又はその溶媒和物を有効成分とするｃｙ
ｓ−ＬＴレセプター拮抗剤を提供するものである。
【００１１】更にまた本発明は、このカルコン誘導体
（１）、その塩又はその溶媒和物を有効成分とする抗ア
レルギー剤を提供するものである。
（１）、その塩又はその溶媒和物を有効成分とする抗ア
レルギー剤を提供するものである。
【００１２】
【発明の実施の形態】一般式（１）で表わされるカルコ
ン誘導体において、ハロゲン原子としては、フッ素原
子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子が挙げられる。ま
た、低級アルキル基としては、炭素数１〜６の直鎖又は
分岐鎖のアルキル基が好ましく、具体的にはメチル基、
エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチ
ル基、イソブチル基、ｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、
ｎ−ヘキシル基等が好ましい例として挙げられ、就中メ
チル基、エチル基、ｔ−ブチル基が特に好ましい。低級
アルコキシ基としては炭素数１〜６の直鎖又は分岐鎖の
アルコキシ基が好ましく、具体的にはメトキシ基、エト
キシ基、直鎖又は分岐鎖のプロポキシ、ブトキシ、ペン
チルオキシ、ヘキシルオキシ基が例示されるが、就中メ
トキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、ブトキシ基等が
より好ましく、特にメトキシ基が好ましい。低級アルコ
キシアルキル基としてはＣ1-6アルコキシＣ1-6アルキル
基が好ましく、具体的には、例えばメトキシメチル基、
メトキシエチル基、メトキシプロピル基、メトキシブチ
ル基、エトキシメチル基、エトキシエチル基、エトキシ
プロピル基、エトキシブチル基、プロポキシメチル基、
プロポキシエチル基、プロポキシプロピル基、プロポキ
シブチル基等が挙げられるが、特にエトキシエチル基が
好ましい。またアルキルオキシカルボニル基としては、
Ｃ1-6アルキルオキシカルボニル基、例えばメチルオキ
シカルボニル基、エチルオキシカルボニル基、プロピル
オキシカルボニル基、ブチルオキシカルボニル基等が挙
げられるが、特にエチルオキシカルボニル基が好まし
い。
ン誘導体において、ハロゲン原子としては、フッ素原
子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子が挙げられる。ま
た、低級アルキル基としては、炭素数１〜６の直鎖又は
分岐鎖のアルキル基が好ましく、具体的にはメチル基、
エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチ
ル基、イソブチル基、ｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、
ｎ−ヘキシル基等が好ましい例として挙げられ、就中メ
チル基、エチル基、ｔ−ブチル基が特に好ましい。低級
アルコキシ基としては炭素数１〜６の直鎖又は分岐鎖の
アルコキシ基が好ましく、具体的にはメトキシ基、エト
キシ基、直鎖又は分岐鎖のプロポキシ、ブトキシ、ペン
チルオキシ、ヘキシルオキシ基が例示されるが、就中メ
トキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、ブトキシ基等が
より好ましく、特にメトキシ基が好ましい。低級アルコ
キシアルキル基としてはＣ1-6アルコキシＣ1-6アルキル
基が好ましく、具体的には、例えばメトキシメチル基、
メトキシエチル基、メトキシプロピル基、メトキシブチ
ル基、エトキシメチル基、エトキシエチル基、エトキシ
プロピル基、エトキシブチル基、プロポキシメチル基、
プロポキシエチル基、プロポキシプロピル基、プロポキ
シブチル基等が挙げられるが、特にエトキシエチル基が
好ましい。またアルキルオキシカルボニル基としては、
Ｃ1-6アルキルオキシカルボニル基、例えばメチルオキ
シカルボニル基、エチルオキシカルボニル基、プロピル
オキシカルボニル基、ブチルオキシカルボニル基等が挙
げられるが、特にエチルオキシカルボニル基が好まし
い。
【００１３】一般式（１）中のＡで示される置換基を有
していてもよいフェニル基又は置換基を有していてもよ
いナフチル基としては、ハロゲン原子、低級アルキル基
又は低級アルコキシ基が置換していてもよいフェニル
基、ハロゲン原子、低級アルキル基又は低級アルコキシ
基が置換していてもよいナフチル基が挙げられるが、フ
ェニル基及びナフチル基が特に好ましい。Ｘとしては水
素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、低級アルキル
基、低級アルコキシ基が挙げられるが、このうち水素原
子及びハロゲン原子が特に好ましい。
していてもよいフェニル基又は置換基を有していてもよ
いナフチル基としては、ハロゲン原子、低級アルキル基
又は低級アルコキシ基が置換していてもよいフェニル
基、ハロゲン原子、低級アルキル基又は低級アルコキシ
基が置換していてもよいナフチル基が挙げられるが、フ
ェニル基及びナフチル基が特に好ましい。Ｘとしては水
素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、低級アルキル
基、低級アルコキシ基が挙げられるが、このうち水素原
子及びハロゲン原子が特に好ましい。
【００１４】Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ4 及びＲ5 のうち少
なくとも一つはカルボキシル基、シアノ基、アルキルオ
キシカルボニル基、テトラゾリル基、基−ＣＯＮＨＲ7
又は基−Ｏ（ＣＨ2）nＲ8 を示し、残余は同一又は異な
って水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、低級アル
キル基、低級アルコキシ基、カルボキシル基、シアノ
基、アルキルオキシカルボニル基、テトラゾリル基、基
−ＣＯＮＨＲ7 又は基−Ｏ（ＣＨ2）nＲ8 を示す。ここ
でＲ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ4 及びＲ5 の一つがカルボキシ
ル基、シアノ基、アルキルオキシカルボニル基、テトラ
ゾリル基、基−ＣＯＮＨＲ7 又は基−Ｏ（ＣＨ2）nＲ8
であり、残余が同一又は異なって水素原子、ハロゲン原
子、ヒドロキシ基、低級アルキル基又は低級アルコキシ
基であるのがより好ましい。
なくとも一つはカルボキシル基、シアノ基、アルキルオ
キシカルボニル基、テトラゾリル基、基−ＣＯＮＨＲ7
又は基−Ｏ（ＣＨ2）nＲ8 を示し、残余は同一又は異な
って水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、低級アル
キル基、低級アルコキシ基、カルボキシル基、シアノ
基、アルキルオキシカルボニル基、テトラゾリル基、基
−ＣＯＮＨＲ7 又は基−Ｏ（ＣＨ2）nＲ8 を示す。ここ
でＲ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ4 及びＲ5 の一つがカルボキシ
ル基、シアノ基、アルキルオキシカルボニル基、テトラ
ゾリル基、基−ＣＯＮＨＲ7 又は基−Ｏ（ＣＨ2）nＲ8
であり、残余が同一又は異なって水素原子、ハロゲン原
子、ヒドロキシ基、低級アルキル基又は低級アルコキシ
基であるのがより好ましい。
【００１５】また、基−Ｏ（ＣＨ2）nＲ8 の中のｎは１
〜４の数を示すが、好ましくは１又は２であり、１が特
に好ましい。
〜４の数を示すが、好ましくは１又は２であり、１が特
に好ましい。
【００１６】本発明化合物（１）の塩としては、薬理学
上許容される塩であれば特に制限されないが、例えばナ
トリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム
塩、マンガン塩、鉄塩、アルミニウム塩のような金属
塩；塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、
リン酸塩のような鉱酸の酸付加塩；又は安息香酸塩、メ
タンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスル
ホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、シュウ酸塩、マ
レイン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩のよう
な有機酸の酸付加塩を挙げることができる。また、本発
明化合物（１）は、水和物に代表される溶媒和物の形態
で存在し得るが、当該溶媒和物も本発明に包含される。
また、本発明化合物（１）は、ケト−エノールの互変異
性体の形態でも存在し得るが、当該異性体も本発明に包
含される。本発明化合物（１）は、例えば次の反応式に
示す方法によって製造される。
上許容される塩であれば特に制限されないが、例えばナ
トリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム
塩、マンガン塩、鉄塩、アルミニウム塩のような金属
塩；塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、
リン酸塩のような鉱酸の酸付加塩；又は安息香酸塩、メ
タンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスル
ホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、シュウ酸塩、マ
レイン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩のよう
な有機酸の酸付加塩を挙げることができる。また、本発
明化合物（１）は、水和物に代表される溶媒和物の形態
で存在し得るが、当該溶媒和物も本発明に包含される。
また、本発明化合物（１）は、ケト−エノールの互変異
性体の形態でも存在し得るが、当該異性体も本発明に包
含される。本発明化合物（１）は、例えば次の反応式に
示す方法によって製造される。
【００１７】
【化３】
【００１８】（式中、Ａ、Ｗ、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ4
及びＲ5 は前記と同じものを示す。）
及びＲ5 は前記と同じものを示す。）
【００１９】すなわち、化合物（２）のアルデヒド体と
化合物（３）のアセトフェノン体をメタノール、エタノ
ール、テトラヒドロフランあるいは水等の極性溶媒中水
酸化ナトリウムあるいは水酸化カリウム等の塩基存在下
で反応させることによって本発明化合物（１）が得られ
る。
化合物（３）のアセトフェノン体をメタノール、エタノ
ール、テトラヒドロフランあるいは水等の極性溶媒中水
酸化ナトリウムあるいは水酸化カリウム等の塩基存在下
で反応させることによって本発明化合物（１）が得られ
る。
【００２０】化合物（２）はＷが−ＣＨ2Ｏ−の場合は
既知のヒドロキシベンズアルデヒドとクロロメチル化さ
れた芳香族化合物との反応で得ることができる。またＷ
が−Ｃ＝Ｃ−の場合は既知のベンゼンのジアルデヒド誘
導体とメチル化された芳香族化合物とを無水酢酸存在下
で縮合することにより得られる。
既知のヒドロキシベンズアルデヒドとクロロメチル化さ
れた芳香族化合物との反応で得ることができる。またＷ
が−Ｃ＝Ｃ−の場合は既知のベンゼンのジアルデヒド誘
導体とメチル化された芳香族化合物とを無水酢酸存在下
で縮合することにより得られる。
【００２１】化合物（３）でＲ1 がヒドロキシ基で残り
のＲ2 〜Ｒ5 のうち一つがカルボキシル基あるいはシア
ノ基のものは、次の反応式に従って化合物（４）で表わ
されるアセチル誘導体よりフリース転位により得ること
ができる。
のＲ2 〜Ｒ5 のうち一つがカルボキシル基あるいはシア
ノ基のものは、次の反応式に従って化合物（４）で表わ
されるアセチル誘導体よりフリース転位により得ること
ができる。
【００２２】
【化４】
【００２３】（式中、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ4 又はＲ5 は前記
と同じものを示す。）
と同じものを示す。）
【００２４】化合物（３）でＲ1 〜Ｒ5 のうち一つがア
ルキルオキシカルボニル基あるいはテトラゾリル基のも
のは、相当するカルボン酸誘導体あるいはニトリル体か
ら既知の方法に従って得ることができる。例えば、カル
ボン酸誘導体（化合物（３）でＲ1 〜Ｒ5 のうち一つが
カルボキシル基）をアルコール中５％の硫酸と還流する
ことにより相当するエステル体（化合物（３）でＲ1 〜
Ｒ5 のうち一つがアルキルオキシカルボニル基）を得る
ことができる。またニトリル体（化合物（３）でＲ1 〜
Ｒ5 のうち一つがシアノ基）を、ＤＭＦ中、塩化アンモ
ニウム存在下でアジ化ナトリウムと反応させることによ
り相当するテトラゾール誘導体（化合物（３）でＲ1 〜
Ｒ5 のうち一つがテトラゾリル基）を得ることができ
る。
ルキルオキシカルボニル基あるいはテトラゾリル基のも
のは、相当するカルボン酸誘導体あるいはニトリル体か
ら既知の方法に従って得ることができる。例えば、カル
ボン酸誘導体（化合物（３）でＲ1 〜Ｒ5 のうち一つが
カルボキシル基）をアルコール中５％の硫酸と還流する
ことにより相当するエステル体（化合物（３）でＲ1 〜
Ｒ5 のうち一つがアルキルオキシカルボニル基）を得る
ことができる。またニトリル体（化合物（３）でＲ1 〜
Ｒ5 のうち一つがシアノ基）を、ＤＭＦ中、塩化アンモ
ニウム存在下でアジ化ナトリウムと反応させることによ
り相当するテトラゾール誘導体（化合物（３）でＲ1 〜
Ｒ5 のうち一つがテトラゾリル基）を得ることができ
る。
【００２５】化合物（３）でＲ1 〜Ｒ5 のうち一つが−
ＯＣＨ2ＣＯ2ＣＨ2ＣＨ3のものは、適当なヒドロキシア
セトフェノン体（化合物（３）でＲ1 〜Ｒ5 のうち一つ
がヒドロキシ基）とクロロ酢酸エチルとの反応によるア
ルキル化で得ることができる。化合物（３）でＲ1 〜Ｒ
5 のうち一つが−ＯＣＨ2ＣＮ4Ｈ（ここでＣＮ4Ｈはテ
トラゾリル基を示す）である化合物は、まず適当なヒド
ロキシアセトフェノン体と２−ブロモアセトニトリルと
を反応させ、次いでこのものにアジ化ナトリウムをＤＭ
Ｆ中、塩化アンモニウム存在下で反応させることにより
得られる。また化合物（３）でＲ1 〜Ｒ5 のうち一つが
アルコキシ基のものは相当するヒドロキシアセトフェノ
ン体をアルキル化することにより得られる。
ＯＣＨ2ＣＯ2ＣＨ2ＣＨ3のものは、適当なヒドロキシア
セトフェノン体（化合物（３）でＲ1 〜Ｒ5 のうち一つ
がヒドロキシ基）とクロロ酢酸エチルとの反応によるア
ルキル化で得ることができる。化合物（３）でＲ1 〜Ｒ
5 のうち一つが−ＯＣＨ2ＣＮ4Ｈ（ここでＣＮ4Ｈはテ
トラゾリル基を示す）である化合物は、まず適当なヒド
ロキシアセトフェノン体と２−ブロモアセトニトリルと
を反応させ、次いでこのものにアジ化ナトリウムをＤＭ
Ｆ中、塩化アンモニウム存在下で反応させることにより
得られる。また化合物（３）でＲ1 〜Ｒ5 のうち一つが
アルコキシ基のものは相当するヒドロキシアセトフェノ
ン体をアルキル化することにより得られる。
【００２６】本発明化合物（１）は、上記の方法によっ
て得られるが、更に必要に応じて再結晶法、カラムクロ
マトグラフィーなどの通常の精製手段を用いて精製する
ことができる。また必要に応じて、常法によって前記し
た所望の塩又は溶媒和物にすることもできる。かくして
得られる本発明化合物（１）、その塩又はその溶媒和物
は、後記実施例に示すように優れたｃｙｓ−ＬＴレセプ
ター拮抗作用を有し、喘息、アレルギー性鼻炎、アレル
ギー性皮膚炎、アレルギー性結膜炎、じんましん、乾せ
ん、リウマチ、炎症性大腸炎、脳虚血、脳卒中等の治療
又は予防用の医薬として有用である。
て得られるが、更に必要に応じて再結晶法、カラムクロ
マトグラフィーなどの通常の精製手段を用いて精製する
ことができる。また必要に応じて、常法によって前記し
た所望の塩又は溶媒和物にすることもできる。かくして
得られる本発明化合物（１）、その塩又はその溶媒和物
は、後記実施例に示すように優れたｃｙｓ−ＬＴレセプ
ター拮抗作用を有し、喘息、アレルギー性鼻炎、アレル
ギー性皮膚炎、アレルギー性結膜炎、じんましん、乾せ
ん、リウマチ、炎症性大腸炎、脳虚血、脳卒中等の治療
又は予防用の医薬として有用である。
【００２７】本発明の医薬は、前記化合物（１）、その
塩又はその溶媒和物を有効成分とするものであり、この
投与形態は、特に限定されず治療目的に応じて適宜選択
でき、例えば、経口剤、注射剤、坐剤、軟膏剤、吸入
剤、点眼剤、点鼻剤、貼付剤等のいずれでも良く、これ
らの投与形態は、各々当業者に公知慣用の製剤方法によ
り製造できる。経口用固形製剤を調製する場合は、本発
明化合物（１）に賦形剤、必要に応じて結合剤、崩壊
剤、滑沢剤、着色剤、矯味剤、矯臭剤等を加えた後、常
法により錠剤、被覆錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤等
を製造することができる。そのような添加剤としては、
当該分野で一般的に使用されるものでよく、例えば、賦
形剤としては、乳糖、白糖、塩化ナトリウム、ブドウ
糖、デンプン、炭酸カルシウム、カオリン、微結晶セル
ロース、珪酸等を、結合剤としては水、エタノール、プ
ロパノール、単シロップ、ブドウ糖液、デンプン液、ゼ
ラチン液、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプ
ロピルセルロース、ヒドロキシプロピルスターチ、メチ
ルセルロース、エチルセルロース、シェラック、リン酸
カルシウム、ポリビニルピロリドン等を、崩壊剤として
は乾燥デンプン、アルギン酸ナトリウム、カンテン末、
炭酸水素ナトリウム、炭酸カルシウム、ラウリル硫酸ナ
トリウム、ステアリン酸モノグリセリド、乳糖等を、滑
沢剤としては精製タルク、ステアリン酸塩、ホウ砂、ポ
リエチレングリコール等を、矯味剤としては白糖、橙
皮、クエン酸、酒石酸等を例示できる。
塩又はその溶媒和物を有効成分とするものであり、この
投与形態は、特に限定されず治療目的に応じて適宜選択
でき、例えば、経口剤、注射剤、坐剤、軟膏剤、吸入
剤、点眼剤、点鼻剤、貼付剤等のいずれでも良く、これ
らの投与形態は、各々当業者に公知慣用の製剤方法によ
り製造できる。経口用固形製剤を調製する場合は、本発
明化合物（１）に賦形剤、必要に応じて結合剤、崩壊
剤、滑沢剤、着色剤、矯味剤、矯臭剤等を加えた後、常
法により錠剤、被覆錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤等
を製造することができる。そのような添加剤としては、
当該分野で一般的に使用されるものでよく、例えば、賦
形剤としては、乳糖、白糖、塩化ナトリウム、ブドウ
糖、デンプン、炭酸カルシウム、カオリン、微結晶セル
ロース、珪酸等を、結合剤としては水、エタノール、プ
ロパノール、単シロップ、ブドウ糖液、デンプン液、ゼ
ラチン液、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプ
ロピルセルロース、ヒドロキシプロピルスターチ、メチ
ルセルロース、エチルセルロース、シェラック、リン酸
カルシウム、ポリビニルピロリドン等を、崩壊剤として
は乾燥デンプン、アルギン酸ナトリウム、カンテン末、
炭酸水素ナトリウム、炭酸カルシウム、ラウリル硫酸ナ
トリウム、ステアリン酸モノグリセリド、乳糖等を、滑
沢剤としては精製タルク、ステアリン酸塩、ホウ砂、ポ
リエチレングリコール等を、矯味剤としては白糖、橙
皮、クエン酸、酒石酸等を例示できる。
【００２８】経口用液体製剤を調製する場合は、本発明
化合物（１）に矯味剤、緩衝剤、安定化剤、矯臭剤等を
加えて常法により内服液剤、シロップ剤、エリキシル剤
等を製造することができる。この場合矯味剤としては上
記に挙げられたもので良く、緩衝剤としてはクエン酸ナ
トリウム等が、安定化剤としてはトラガント、アラビア
ゴム、ゼラチン等が挙げられる。
化合物（１）に矯味剤、緩衝剤、安定化剤、矯臭剤等を
加えて常法により内服液剤、シロップ剤、エリキシル剤
等を製造することができる。この場合矯味剤としては上
記に挙げられたもので良く、緩衝剤としてはクエン酸ナ
トリウム等が、安定化剤としてはトラガント、アラビア
ゴム、ゼラチン等が挙げられる。
【００２９】注射剤を調製する場合は、本発明化合物
（１）にpH調節剤、緩衝剤、安定化剤、等張化剤、局所
麻酔剤等を添加し、常法により皮下、筋肉内及び静脈内
用注射剤を製造することができる。この場合のpH調節剤
及び緩衝剤としてはクエン酸ナトリウム、酢酸ナトリウ
ム、リン酸ナトリウム等が挙げられる。安定化剤として
はピロ亜硫酸ナトリウム、ＥＤＴＡ、チオグリコール
酸、チオ乳酸等が挙げられる。局所麻酔剤としては塩酸
プロカイン、塩酸リドカイン等が挙げられる。等張化剤
としては、塩化ナトリウム、ブドウ糖等が例示できる。
（１）にpH調節剤、緩衝剤、安定化剤、等張化剤、局所
麻酔剤等を添加し、常法により皮下、筋肉内及び静脈内
用注射剤を製造することができる。この場合のpH調節剤
及び緩衝剤としてはクエン酸ナトリウム、酢酸ナトリウ
ム、リン酸ナトリウム等が挙げられる。安定化剤として
はピロ亜硫酸ナトリウム、ＥＤＴＡ、チオグリコール
酸、チオ乳酸等が挙げられる。局所麻酔剤としては塩酸
プロカイン、塩酸リドカイン等が挙げられる。等張化剤
としては、塩化ナトリウム、ブドウ糖等が例示できる。
【００３０】坐剤を調製する場合は、本発明化合物
（１）に当業界において公知の製剤用担体、例えば、ポ
リエチレングリコール、ラノリン、カカオ脂、脂肪酸ト
リグリセライド等を、更に必要に応じてツイーン（登録
商標）のような界面活性剤等を加えた後、常法により製
造することができる。
（１）に当業界において公知の製剤用担体、例えば、ポ
リエチレングリコール、ラノリン、カカオ脂、脂肪酸ト
リグリセライド等を、更に必要に応じてツイーン（登録
商標）のような界面活性剤等を加えた後、常法により製
造することができる。
【００３１】軟膏剤を調製する場合は、本発明化合物
（１）に通常使用される基剤、安定剤、湿潤剤、保存剤
等が必要に応じて配合され、常法により混合、製剤化さ
れる。基剤としては、流動パラフィン、白色ワセリン、
サラシミツロウ、オクチルドデシルアルコール、パラフ
ィン等が挙げられる。保存剤としては、パラオキシ安息
香酸メチル、パラオキシ安息香酸エチル、パラオキシ安
息香酸プロピル等が挙げられる。
（１）に通常使用される基剤、安定剤、湿潤剤、保存剤
等が必要に応じて配合され、常法により混合、製剤化さ
れる。基剤としては、流動パラフィン、白色ワセリン、
サラシミツロウ、オクチルドデシルアルコール、パラフ
ィン等が挙げられる。保存剤としては、パラオキシ安息
香酸メチル、パラオキシ安息香酸エチル、パラオキシ安
息香酸プロピル等が挙げられる。
【００３２】上記以外に、常法により吸入剤、点眼剤、
点鼻剤とすることもできる。本発明の医薬の投与量は年
齢、体重、症状、投与形態及び投与回数などによって異
なるが、通常は成人に対して１日１〜１０００mgを１回
又は数回に分けて経口投与又は非経口投与するのが好ま
しい。
点鼻剤とすることもできる。本発明の医薬の投与量は年
齢、体重、症状、投与形態及び投与回数などによって異
なるが、通常は成人に対して１日１〜１０００mgを１回
又は数回に分けて経口投与又は非経口投与するのが好ま
しい。
【００３３】
【実施例】次に実施例を挙げて本発明を更に説明する
が、本発明はこれに何ら限定されるものではない。
が、本発明はこれに何ら限定されるものではない。
【００３４】製造例１ ４−（２−キノリルメトキシ）ベンズアルデヒドの合
成：２−クロロメチルキノリン塩酸塩６．４２ｇ（０．
０３mol）、４−ヒドロキシベンズアルデヒド３．６６
ｇ（０．０３mol）と無水炭酸カリウム９．１２ｇ
（０．０６６mol）の混合物をＤＭＦ５０mlに溶解し、
９０℃で一夜加熱した。反応液を減圧留去し、残渣を酢
酸エチルで抽出した。有機層を１Ｎ ＮａＯＨ、飽和食
塩水で洗浄後、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥、減圧留去し、標記化
合物を７．１１ｇ（収率９１％）得た。
成：２−クロロメチルキノリン塩酸塩６．４２ｇ（０．
０３mol）、４−ヒドロキシベンズアルデヒド３．６６
ｇ（０．０３mol）と無水炭酸カリウム９．１２ｇ
（０．０６６mol）の混合物をＤＭＦ５０mlに溶解し、
９０℃で一夜加熱した。反応液を減圧留去し、残渣を酢
酸エチルで抽出した。有機層を１Ｎ ＮａＯＨ、飽和食
塩水で洗浄後、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥、減圧留去し、標記化
合物を７．１１ｇ（収率９１％）得た。
【００３５】ｍ．ｐ．：８１．０−８２．１℃1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐｍ）：5.41(2H,s,CH
2O), 7.10(2H,d,J=8.7Hz,H3,H5),7.47-7.51(1H,m,H6-qu
inoline), 7.58(1H,d,J=8.5Hz,H3-quinoline),7.67-7.7
1(1H,m,H7-quinoline), 7.74-7.79(1H,m,H5-quinolin
e),7.79(2H,d,J=8.7Hz,H2,H6), 8.07(1H,d,J=8.3Hz,H8-
quinoline),8.15(1H,d,J=8.5Hz,H4-quinoline), 9.86(1
H,s,ArCHO)
2O), 7.10(2H,d,J=8.7Hz,H3,H5),7.47-7.51(1H,m,H6-qu
inoline), 7.58(1H,d,J=8.5Hz,H3-quinoline),7.67-7.7
1(1H,m,H7-quinoline), 7.74-7.79(1H,m,H5-quinolin
e),7.79(2H,d,J=8.7Hz,H2,H6), 8.07(1H,d,J=8.3Hz,H8-
quinoline),8.15(1H,d,J=8.5Hz,H4-quinoline), 9.86(1
H,s,ArCHO)
【００３６】製造例２ ３−（２−キノリルメトキシ）ベンズアルデヒドの合
成：製造例１と同様の方法で、３−ヒドロキシベンズア
ルデヒドより標記化合物を得た。
成：製造例１と同様の方法で、３−ヒドロキシベンズア
ルデヒドより標記化合物を得た。
【００３７】ｍ．ｐ．：５５．１−５７．１℃1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐｍ）：5.35(2H,s,CH
2O), 7.20(1H,m,H4),7.36-7.47(3H,m,H5-quinoline,H6-
quinoline,H5),7.64-7.69(1H,m,H7-quinoline), 7.72-
7.76(1H,m,H6),8.01(1H,d,J=8.3Hz,H8-quinoline), 8.1
1(1H,d,J=8.5Hz,H4-quinoline),9.87(1H,s,ArCHO)
2O), 7.20(1H,m,H4),7.36-7.47(3H,m,H5-quinoline,H6-
quinoline,H5),7.64-7.69(1H,m,H7-quinoline), 7.72-
7.76(1H,m,H6),8.01(1H,d,J=8.3Hz,H8-quinoline), 8.1
1(1H,d,J=8.5Hz,H4-quinoline),9.87(1H,s,ArCHO)
【００３８】製造例３ ２−（２−キノリルメトキシ）ベンズアルデヒドの合
成：製造例１と同様の方法で、２−ヒドロキシベンズア
ルデヒドより標記化合物を得た。
成：製造例１と同様の方法で、２−ヒドロキシベンズア
ルデヒドより標記化合物を得た。
【００３９】1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐｍ）：
5.48(2H,s,CH2O), 7.06(1H,d,J=8.4Hz,H3),7.45-7.58(2
H,m,H5,H6-quinoline), 7.64(1H,d,J=8.5Hz,H3-quinoli
ne),7.69-7.88(4H,m,H5-quinoline, H7-quinoline,H4,H
6),8.20(1H,d,J=8.5Hz,H4-quinoline),8.30(1H,d,J=8.3
Hz,H8-quinoline), 10.64(1H,s,ArCHO)
5.48(2H,s,CH2O), 7.06(1H,d,J=8.4Hz,H3),7.45-7.58(2
H,m,H5,H6-quinoline), 7.64(1H,d,J=8.5Hz,H3-quinoli
ne),7.69-7.88(4H,m,H5-quinoline, H7-quinoline,H4,H
6),8.20(1H,d,J=8.5Hz,H4-quinoline),8.30(1H,d,J=8.3
Hz,H8-quinoline), 10.64(1H,s,ArCHO)
【００４０】製造例４ ４−〔（７−クロロ−２−キノリル）メトキシ〕ベンズ
アルデヒドの合成：製造例１と同様の方法で、７−クロ
ロ−２−クロロメチルキノリンより標記化合物を得た。
アルデヒドの合成：製造例１と同様の方法で、７−クロ
ロ−２−クロロメチルキノリンより標記化合物を得た。
【００４１】ｍ．ｐ．：１３０−１３３℃
【００４２】製造例５ ４−〔１−（２−ベンゾチアゾリル）メトキシ〕ベンズ
アルデヒドの合成：製造例１と同様の方法で、２−クロ
ロメチル−１−ベンゾチアゾールより標記化合物を得
た。
アルデヒドの合成：製造例１と同様の方法で、２−クロ
ロメチル−１−ベンゾチアゾールより標記化合物を得
た。
【００４３】ｍ．ｐ．：１３５−１３７℃1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐｍ）：5.57(2H,s,CH
2O), 7.16(1H,d,J=8.8Hz,H3,H5),7.35-7.57(2H,m,H5-be
nzothiazole,H6-benzothiazole),7.87(2H,d,J=8.8Hz,H
2,H6), 7.91(1H,d,J=8.3Hz,H4-benzothiazole),8.06(1
H,d,J=8.8Hz,H7-benzothiazole), 9.90(1H,s,CHO)
2O), 7.16(1H,d,J=8.8Hz,H3,H5),7.35-7.57(2H,m,H5-be
nzothiazole,H6-benzothiazole),7.87(2H,d,J=8.8Hz,H
2,H6), 7.91(1H,d,J=8.3Hz,H4-benzothiazole),8.06(1
H,d,J=8.8Hz,H7-benzothiazole), 9.90(1H,s,CHO)
【００４４】製造例６ ４−〔１−（１−メチル−２−ベンズイミダゾリル）メ
トキシ〕ベンズアルデヒドの合成：製造例１と同様の方
法で、２−クロロメチル−１−メチルベンズイミダゾー
ルより標記化合物を得た。
トキシ〕ベンズアルデヒドの合成：製造例１と同様の方
法で、２−クロロメチル−１−メチルベンズイミダゾー
ルより標記化合物を得た。
【００４５】ｍ．ｐ．：１４０−１４２℃1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐｍ）：5.48(2H,s,CH
2O), 7.14-7.42(5H,m,Ar-H), 7.71-7.90(3H,m,Ar-H),9.
88(1H,s,CHO)
2O), 7.14-7.42(5H,m,Ar-H), 7.71-7.90(3H,m,Ar-H),9.
88(1H,s,CHO)
【００４６】製造例７ ４−〔１−（１−エトキシエチル−２−ベンズイミダゾ
リル）メトキシ〕ベンズアルデヒドの合成：製造例１と
同様の方法で、２−クロロメチル−１−エトキシエチル
ベンズイミダゾールより標記化合物を得た。
リル）メトキシ〕ベンズアルデヒドの合成：製造例１と
同様の方法で、２−クロロメチル−１−エトキシエチル
ベンズイミダゾールより標記化合物を得た。
【００４７】ｍ．ｐ．：９６−９７℃1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐｍ）：1.10(3H,t,J=
6.8Hz,OCH2CH3), 3.29(2H,q,J=6.8Hz,OCH2CH3),3.75(2
H,t,J=5.4Hz,NCH2CH2O), 4.49(2H,t,J=5.4Hz,NCH2CH
2O),5.57(2H,s,CH2O), 7.14-7.47(5H,m,Ar-H), 7.74-7.
89(3H,m,Ar-H),9.89(1H,s,CHO)
6.8Hz,OCH2CH3), 3.29(2H,q,J=6.8Hz,OCH2CH3),3.75(2
H,t,J=5.4Hz,NCH2CH2O), 4.49(2H,t,J=5.4Hz,NCH2CH
2O),5.57(2H,s,CH2O), 7.14-7.47(5H,m,Ar-H), 7.74-7.
89(3H,m,Ar-H),9.89(1H,s,CHO)
【００４８】製造例８ ３−ベンジルオキシベンズアルデヒドの合成：製造例１
と同様の方法で、ベンジルブロマイドより標記化合物を
得た。
と同様の方法で、ベンジルブロマイドより標記化合物を
得た。
【００４９】ｍ．ｐ．：５０．８−５２．２℃1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐｍ）：5.11(2H,s,CH
2O), 7.21-7.47(10H,m,Ar-H), 9.96(1H,s,CHO)
2O), 7.21-7.47(10H,m,Ar-H), 9.96(1H,s,CHO)
【００５０】製造例９ ４−ベンジルオキシベンズアルデヒドの合成：製造例１
と同様の方法で、ベンジルブロマイドより標記化合物を
得た。
と同様の方法で、ベンジルブロマイドより標記化合物を
得た。
【００５１】ｍ．ｐ．：７０．０−７１．８℃1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐｍ）：5.14(2H,s,CH
2O), 7.05(2H,d,J=8.8Hz,H3,H5), 7.33-7.45(5H,m,Ph),
7.83(2H,d,J=8.8Hz,H2,H6), 9.87(1H,s,CHO)
2O), 7.05(2H,d,J=8.8Hz,H3,H5), 7.33-7.45(5H,m,Ph),
7.83(2H,d,J=8.8Hz,H2,H6), 9.87(1H,s,CHO)
【００５２】製造例１０ ３−（２−ナフチルメトキシ）ベンズアルデヒドの合
成：製造例１と同様の方法で、２−クロロメチルナフタ
レンより標記化合物を得た。
成：製造例１と同様の方法で、２−クロロメチルナフタ
レンより標記化合物を得た。
【００５３】ｍ．ｐ．：１０７−１１０℃1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐｍ）：5.29(2H,s,CH
2O), 7.22-7.32(1H,m,Ar-H), 7.41-7.59(6H,m,Ar-H),7.
80-7.92(4H,m,Ar-H), 9.98(1H,s,CHO)
2O), 7.22-7.32(1H,m,Ar-H), 7.41-7.59(6H,m,Ar-H),7.
80-7.92(4H,m,Ar-H), 9.98(1H,s,CHO)
【００５４】製造例１１ ４−（２−ナフチルメトキシ）ベンズアルデヒドの合
成：製造例１と同様の方法で、２−クロロメチルナフタ
レンより標記化合物を得た。
成：製造例１と同様の方法で、２−クロロメチルナフタ
レンより標記化合物を得た。
【００５５】ｍ．ｐ．：１０６−１０８℃1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐｍ）：5.31(2H,s,CH
2O), 7.12(2H,d,J=8.8Hz,H3,H5), 7.42-7.58(3H,m,Ar-
H),7.76-7.92(6H,m,Ar-H), 9.89(1H,s,CHO)
2O), 7.12(2H,d,J=8.8Hz,H3,H5), 7.42-7.58(3H,m,Ar-
H),7.76-7.92(6H,m,Ar-H), 9.89(1H,s,CHO)
【００５６】製造例１２ ４−〔２−（２−キノリル）エテニル〕ベンズアルデヒ
ドの合成：１，４−ベンゼンジアルデヒド３０ｇ（０．
２２mol）、２−メチルキノリン２１ｇ（０．１５mol）
と無水酢酸４１．５ml（０．４０mol）をキシレン１６
０mlに溶解し、７時間加熱還流した。反応液を室温まで
冷却した後、石油エーテルを２００ml加え、析出物を濾
取した。更に母液を減圧濃縮し、残渣をエーテルから再
結晶し、標記化合物を１３．６ｇ（収率３５％）得た。
ドの合成：１，４−ベンゼンジアルデヒド３０ｇ（０．
２２mol）、２−メチルキノリン２１ｇ（０．１５mol）
と無水酢酸４１．５ml（０．４０mol）をキシレン１６
０mlに溶解し、７時間加熱還流した。反応液を室温まで
冷却した後、石油エーテルを２００ml加え、析出物を濾
取した。更に母液を減圧濃縮し、残渣をエーテルから再
結晶し、標記化合物を１３．６ｇ（収率３５％）得た。
【００５７】ｍ．ｐ．：１１１．９−１１３．０℃1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐｍ）：7.46-7.51(2
H,m,Ar-H), 7.54-7.80(6H,m,Ar-H,H-olefine),7.87-7.9
1(2H,m,Ar-H), 8.08(1H,d,J=8.4Hz,Ar-H),8.14(1H,d,J=
8.6Hz, H4-quinoline), 10.00(1H,s,CHO)
H,m,Ar-H), 7.54-7.80(6H,m,Ar-H,H-olefine),7.87-7.9
1(2H,m,Ar-H), 8.08(1H,d,J=8.4Hz,Ar-H),8.14(1H,d,J=
8.6Hz, H4-quinoline), 10.00(1H,s,CHO)
【００５８】製造例１３ ４−〔２−（７−クロロ−２−キノリル）エテニル〕ベ
ンズアルデヒドの合成：製造例１２と同様の方法で、７
−クロロ−２−メチルキノリンより標記化合物を得た。
ンズアルデヒドの合成：製造例１２と同様の方法で、７
−クロロ−２−メチルキノリンより標記化合物を得た。
【００５９】ｍ．ｐ．：１７８−１８０℃
【００６０】製造例１４ ３−〔２−（２−キノリル）エテニル〕ベンズアルデヒ
ドの合成：製造例１２と同様の方法で、２−メチルキノ
リンより標記化合物を得た。
ドの合成：製造例１２と同様の方法で、２−メチルキノ
リンより標記化合物を得た。
【００６１】ｍ．ｐ．：７８．６−８０．８℃1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐｍ）：7.42-7.89(9
H,m,Ar-H,H-olefine), 8.05-8.16(3H,m,Ar-H),10.04(1
H,s,CHO)
H,m,Ar-H,H-olefine), 8.05-8.16(3H,m,Ar-H),10.04(1
H,s,CHO)
【００６２】製造例１５ ２−ヒドロキシ−５−（５−テトラゾリル）アセトフェ
ノンの合成：５−シアノ−２−ヒドロキシアセトフェノ
ン２．０ｇ（１２．４mmol）、アジ化ナトリウム４．１
ｇ（６２mmol）と塩化アンモニウム３．３５ｇ（６２mm
ol）の混合物をＤＭＦ３５mlに溶解し、１００℃で３日
間加熱した。反応液を水に注ぎpHを５とした後、酢酸エ
チルで抽出した。有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥後、溶媒を
減圧留去し、残渣をエタノールから再結晶して標記化合
物を１．４２ｇ（収率５６％）得た。
ノンの合成：５−シアノ−２−ヒドロキシアセトフェノ
ン２．０ｇ（１２．４mmol）、アジ化ナトリウム４．１
ｇ（６２mmol）と塩化アンモニウム３．３５ｇ（６２mm
ol）の混合物をＤＭＦ３５mlに溶解し、１００℃で３日
間加熱した。反応液を水に注ぎpHを５とした後、酢酸エ
チルで抽出した。有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥後、溶媒を
減圧留去し、残渣をエタノールから再結晶して標記化合
物を１．４２ｇ（収率５６％）得た。
【００６３】ｍ．ｐ．：１８１．８−１８４．９℃1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ（ｐｐｍ）：2.69(3H,s,COC
H3), 7.20(1H,d,J=8.7Hz,H3),8.14(1H,dd,J=1.7,8.7Hz,
H4), 8.52(1H,d,J=1.7Hz,H6),12.07(1H,brs,ArOH)
H3), 7.20(1H,d,J=8.7Hz,H3),8.14(1H,dd,J=1.7,8.7Hz,
H4), 8.52(1H,d,J=1.7Hz,H6),12.07(1H,brs,ArOH)
【００６４】製造例１６ ５−ブロモ−３−カルボキシ−２−ヒドロキシアセトフ
ェノンの合成：１）５−ブロモサリチル酸１００ｇ
（０．４６mol）と無水酢酸１０５mlの混合液中に濃硫
酸０．５mlを攪拌しながら加えた。数分後、水１０００
mlを加え、析出物を濾取し水洗した。濾取した白色物を
酢酸エチル１０００mlに溶解し、飽和食塩水で洗浄（２
×３００ml）後、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥、減圧留去し、２−
アセチルオキシ−５−ブロモベンゾイックアシッドを白
色結晶として１０５ｇ（収率８８％）得た。
ェノンの合成：１）５−ブロモサリチル酸１００ｇ
（０．４６mol）と無水酢酸１０５mlの混合液中に濃硫
酸０．５mlを攪拌しながら加えた。数分後、水１０００
mlを加え、析出物を濾取し水洗した。濾取した白色物を
酢酸エチル１０００mlに溶解し、飽和食塩水で洗浄（２
×３００ml）後、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥、減圧留去し、２−
アセチルオキシ−５−ブロモベンゾイックアシッドを白
色結晶として１０５ｇ（収率８８％）得た。
【００６５】ｍ．ｐ．：１９９−２０３℃1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ（ｐｐｍ）：2.26(3H,s,CH3
CO2Ar), 7.20(1H,d,J=8.6Hz,H3),7.84(1H,dd,J=2.6,8.6
Hz,H4), 8.03(1H,d,J=2.6Hz,H6)
CO2Ar), 7.20(1H,d,J=8.6Hz,H3),7.84(1H,dd,J=2.6,8.6
Hz,H4), 8.03(1H,d,J=2.6Hz,H6)
【００６６】２）２−アセチルオキシ−５−ブロモベン
ゾイックアシッド１００ｇ（０．３９mol）と塩化アル
ミニウム１５９ｇ（１．２０mol）の混合物を三頸フラ
スコに入れ、メカニカルスターラーで攪拌しながら１６
０℃に加熱した。３時間後、反応液を室温まで冷却した
後、濃塩酸２００mlを含む氷水８００ｇ中に注いだ。ス
ラリーを酢酸エチルで抽出（３×３５０ml）し、１Ｎ塩
酸（３×２００ml）、飽和食塩水（４００ml）で洗浄
後、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥、溶媒を減圧留去し、残渣をジク
ロロメタンで洗浄して副産物を除き、濾過して標記化合
物を褐色粉末として３６．４ｇ（収率３６％）得た。
ゾイックアシッド１００ｇ（０．３９mol）と塩化アル
ミニウム１５９ｇ（１．２０mol）の混合物を三頸フラ
スコに入れ、メカニカルスターラーで攪拌しながら１６
０℃に加熱した。３時間後、反応液を室温まで冷却した
後、濃塩酸２００mlを含む氷水８００ｇ中に注いだ。ス
ラリーを酢酸エチルで抽出（３×３５０ml）し、１Ｎ塩
酸（３×２００ml）、飽和食塩水（４００ml）で洗浄
後、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥、溶媒を減圧留去し、残渣をジク
ロロメタンで洗浄して副産物を除き、濾過して標記化合
物を褐色粉末として３６．４ｇ（収率３６％）得た。
【００６７】ｍ．ｐ．：２００．１℃1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ（ｐｐｍ）：2.59(3H,s,CH3
CO), 7.92(1H,d,J=2.7Hz,H4), 8.01(1H,d,J=2.7Hz,H6),
11.64(1H,brs,ArOH,ArCO2H)
CO), 7.92(1H,d,J=2.7Hz,H4), 8.01(1H,d,J=2.7Hz,H6),
11.64(1H,brs,ArOH,ArCO2H)
【００６８】製造例１７ ３−カルボキシ−５−クロロ−２−ヒドロキシアセトフ
ェノンの合成：製造例１６と同様の方法で、標記化合物
を得た。
ェノンの合成：製造例１６と同様の方法で、標記化合物
を得た。
【００６９】ｍ．ｐ．：１７３．７−１７５．８℃1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ（ｐｐｍ）：2.60(3H,s,COC
H3), 7.84(1H,d,J=2.7Hz,H6), 7.92(1H,d,J=2.7Hz,H4),
12.28(2H,brs,ArOH,ArCO2H)
H3), 7.84(1H,d,J=2.7Hz,H6), 7.92(1H,d,J=2.7Hz,H4),
12.28(2H,brs,ArOH,ArCO2H)
【００７０】製造例１８ ３−カルボキシ−５−フルオロ−２−ヒドロキシアセト
フェノンの合成：製造例１６と同様の方法で、標記化合
物を得た。
フェノンの合成：製造例１６と同様の方法で、標記化合
物を得た。
【００７１】ｍ．ｐ．：１５６．８−１５９．２℃1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ（ｐｐｍ）：2.61(3H,s,COC
H3), 7.66-7.79(2H,m,H3,H5), 11.88(2H,brs,ArOH,ArCO
2H)
H3), 7.66-7.79(2H,m,H3,H5), 11.88(2H,brs,ArOH,ArCO
2H)
【００７２】製造例１９ ３−カルボキシ−２−ヒドロキシ−５−メチルアセトフ
ェノンの合成：製造例１６と同様の方法で、標記化合物
を得た。
ェノンの合成：製造例１６と同様の方法で、標記化合物
を得た。
【００７３】ｍ．ｐ．：１２２．２−１２５．８℃1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ（ｐｐｍ）：2.32(3H,s,ArC
H3), 2.67(3H,s,COCH3), 7.77(1H,d,J=2.3Hz,H3/5),8.0
5(1H,d,J=2.3Hz,H3/5), 9.25(1H,brs,CO2H), 13.45(1H,
brs,ArOH)
H3), 2.67(3H,s,COCH3), 7.77(1H,d,J=2.3Hz,H3/5),8.0
5(1H,d,J=2.3Hz,H3/5), 9.25(1H,brs,CO2H), 13.45(1H,
brs,ArOH)
【００７４】製造例２０ ３−カルボキシ−２−ヒドロキシアセトフェノンの合
成：５−ブロモ−３−カルボキシ−２−ヒドロキシアセ
トフェノン１０．０ｇ（３８．６mmol）をエタノール７
５mlに溶解し、１０％Ｐｄ／Ｃ１．０ｇを加え、水素気
流下、室温で２時間接触還元を行った。触媒を濾過し、
濾液を２Ｎ ＮａＯＨで中和した。溶媒を留去後、残渣
の白色物を１Ｎ ＮａＯＨに溶解し、３ＮＨＣｌを加え
て析出物を濾取し、標記化合物を白色固体として６．８
ｇ（収率９８％）得た。
成：５−ブロモ−３−カルボキシ−２−ヒドロキシアセ
トフェノン１０．０ｇ（３８．６mmol）をエタノール７
５mlに溶解し、１０％Ｐｄ／Ｃ１．０ｇを加え、水素気
流下、室温で２時間接触還元を行った。触媒を濾過し、
濾液を２Ｎ ＮａＯＨで中和した。溶媒を留去後、残渣
の白色物を１Ｎ ＮａＯＨに溶解し、３ＮＨＣｌを加え
て析出物を濾取し、標記化合物を白色固体として６．８
ｇ（収率９８％）得た。
【００７５】ｍ．ｐ．：１３１．８−１３３．０℃1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ（ｐｐｍ）：2.63(3H,s,CH3
COAr), 7.03(1H,t,J=7.8Hz,H5),7.94(1H,dd,J=1.8,7.8H
z,H4), 8.03(1H,dd,J=1.8,7.8Hz,H6)
COAr), 7.03(1H,t,J=7.8Hz,H5),7.94(1H,dd,J=1.8,7.8H
z,H4), 8.03(1H,dd,J=1.8,7.8Hz,H6)
【００７６】製造例２１ ５−ｔ−ブチル−３−エトキシカルボニル−２−ヒドロ
キシアセトフェノンの合成：サリチル酸エチル１０ｇ
（６０mmol）をジクロロメタン５０mlに溶解し、無水塩
化アルミニウム１１．７５ｇ（８８mmol）を加え、続い
てｔ−ブチルクロライド５．６ｇ（６０mmol）を滴下し
た。室温で３時間攪拌後、アセチルブロミド１４．８ｇ
（１２０mmol）をゆっくり加えた。一夜攪拌後、反応液
を３Ｍ塩酸を含む氷水に注いだ。酢酸エチルで抽出し、
溶媒を減圧留去し、残渣をカラムクロマトグラフィー
（酢酸エチル／石油エーテル：１／２０）で精製して標
記化合物を７．２０ｇ（収率４５％）得た。
キシアセトフェノンの合成：サリチル酸エチル１０ｇ
（６０mmol）をジクロロメタン５０mlに溶解し、無水塩
化アルミニウム１１．７５ｇ（８８mmol）を加え、続い
てｔ−ブチルクロライド５．６ｇ（６０mmol）を滴下し
た。室温で３時間攪拌後、アセチルブロミド１４．８ｇ
（１２０mmol）をゆっくり加えた。一夜攪拌後、反応液
を３Ｍ塩酸を含む氷水に注いだ。酢酸エチルで抽出し、
溶媒を減圧留去し、残渣をカラムクロマトグラフィー
（酢酸エチル／石油エーテル：１／２０）で精製して標
記化合物を７．２０ｇ（収率４５％）得た。
【００７７】ｍ．ｐ．：６３．５−６５．３℃1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐｍ）：1.24(9H,s,C
(CH3)3), 1.36(3H,t,J=7.1Hz,CO2CH2CH3),2.62(3H,s,CO
CH3), 4.36(2H,q,J=7.1Hz,CO2CH2CH3),7.93(1H,d,J=2.7
Hz,H4), 7.98(1H,d,J=2.7Hz,H6)
(CH3)3), 1.36(3H,t,J=7.1Hz,CO2CH2CH3),2.62(3H,s,CO
CH3), 4.36(2H,q,J=7.1Hz,CO2CH2CH3),7.93(1H,d,J=2.7
Hz,H4), 7.98(1H,d,J=2.7Hz,H6)
【００７８】製造例２２ ３−シアノ−５−クロロ−２−ヒドロキシアセトフェノ
ンの合成：２−アミノ−４−クロロフェノール５０ｇ
（０．３５mol）を２．５Ｎ ＨＣｌ５００mlに溶解
し、０℃に冷却して亜硝酸ナトリウム２５．２５ｇ
（０．３７mol）の水溶液５０mlをゆっくり加えた。３
０分間攪拌後、冷却したヨウ化カリウム７０ｇ（０．４
２mol）の水溶液１００mlをゆっくり加えた。反応液を
室温に戻しそのまま一夜攪拌した。反応液を酢酸エチル
で抽出し、溶媒を減圧留去して、４−クロロ−２−ヨー
ドフェノールを８９．７ｇ（収率９９％）得た。続いて
４−クロロ−２−ヨードフェノール８５ｇ（０．３３mo
l）とシアン化銅３２．５ｇ（０．３６mol）をＤＭＦ１
５０mlに溶解し、２時間加熱還流した後、ＤＭＦを減圧
留去し、残渣を酢酸エチルで抽出し、水洗した。不溶物
を濾去し、溶媒を減圧留去して、５−クロロ−２−ヒド
ロキシベンゾニトリルを４０．４ｇ（収率８０％）得た
（ｍ．ｐ．：１５０．３−１５２．６℃）。続いて５−
クロロ−２−ヒドロキシベンゾニトリル３９．２５ｇ
（０．２５mol）を無水酢酸４０mlに溶解し、濃硫酸
０．５mlを加えた。反応液を６０℃で１０分間加熱した
後、反応液に水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を
１Ｎ ＮａＯＨ、飽和食塩水で洗浄後、Ｎａ2ＳＯ4で乾
燥、溶媒を減圧留去して、２−アセトキシ−５−クロロ
ベンゾニトリルを４５ｇ（収率９２％）得た。続いて２
−アセトキシ−５−クロロベンゾニトリル４４ｇ（０．
２３mol）と塩化アルミニウム９９ｇ（０．７５mol）の
混合物を１６０℃で３時間加熱した。反応液を室温に冷
却した後、濃塩酸１００mlを含む氷水中に注ぎ、スラリ
ーを酢酸エチルで抽出（３×３５０ml）し、１Ｎ塩酸
（３×２００ml）、飽和食塩水（４００ml）で洗浄後、
Ｎａ2ＳＯ4で乾燥、溶媒を減圧留去し、残渣をジクロロ
メタンで洗浄して副産物を除き、濾過して標記化合物を
褐色粉末として１６．５ｇ（収率３８％）得た。
ンの合成：２−アミノ−４−クロロフェノール５０ｇ
（０．３５mol）を２．５Ｎ ＨＣｌ５００mlに溶解
し、０℃に冷却して亜硝酸ナトリウム２５．２５ｇ
（０．３７mol）の水溶液５０mlをゆっくり加えた。３
０分間攪拌後、冷却したヨウ化カリウム７０ｇ（０．４
２mol）の水溶液１００mlをゆっくり加えた。反応液を
室温に戻しそのまま一夜攪拌した。反応液を酢酸エチル
で抽出し、溶媒を減圧留去して、４−クロロ−２−ヨー
ドフェノールを８９．７ｇ（収率９９％）得た。続いて
４−クロロ−２−ヨードフェノール８５ｇ（０．３３mo
l）とシアン化銅３２．５ｇ（０．３６mol）をＤＭＦ１
５０mlに溶解し、２時間加熱還流した後、ＤＭＦを減圧
留去し、残渣を酢酸エチルで抽出し、水洗した。不溶物
を濾去し、溶媒を減圧留去して、５−クロロ−２−ヒド
ロキシベンゾニトリルを４０．４ｇ（収率８０％）得た
（ｍ．ｐ．：１５０．３−１５２．６℃）。続いて５−
クロロ−２−ヒドロキシベンゾニトリル３９．２５ｇ
（０．２５mol）を無水酢酸４０mlに溶解し、濃硫酸
０．５mlを加えた。反応液を６０℃で１０分間加熱した
後、反応液に水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を
１Ｎ ＮａＯＨ、飽和食塩水で洗浄後、Ｎａ2ＳＯ4で乾
燥、溶媒を減圧留去して、２−アセトキシ−５−クロロ
ベンゾニトリルを４５ｇ（収率９２％）得た。続いて２
−アセトキシ−５−クロロベンゾニトリル４４ｇ（０．
２３mol）と塩化アルミニウム９９ｇ（０．７５mol）の
混合物を１６０℃で３時間加熱した。反応液を室温に冷
却した後、濃塩酸１００mlを含む氷水中に注ぎ、スラリ
ーを酢酸エチルで抽出（３×３５０ml）し、１Ｎ塩酸
（３×２００ml）、飽和食塩水（４００ml）で洗浄後、
Ｎａ2ＳＯ4で乾燥、溶媒を減圧留去し、残渣をジクロロ
メタンで洗浄して副産物を除き、濾過して標記化合物を
褐色粉末として１６．５ｇ（収率３８％）得た。
【００７９】ｍ．ｐ．：１３７．９−１３９．８℃1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐｍ）：2.72(3H,s,CO
CH3), 8.21(1H,d,J=2.5Hz,H4/6), 8.32(1H,d,J=2.5Hz,H
4/6),12.77(1H,brs,ArOH)
CH3), 8.21(1H,d,J=2.5Hz,H4/6), 8.32(1H,d,J=2.5Hz,H
4/6),12.77(1H,brs,ArOH)
【００８０】製造例２３ ５−クロロ−２−ヒドロキシ−３−（５−テトラゾリ
ル）アセトフェノンの合成：製造例１５と同様の方法
で、標記化合物を得た。
ル）アセトフェノンの合成：製造例１５と同様の方法
で、標記化合物を得た。
【００８１】1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ（ｐｐｍ）：
2.76(3H,s,COCH3), 8.26(2H,s,J=2.5Hz,H4,H6)
2.76(3H,s,COCH3), 8.26(2H,s,J=2.5Hz,H4,H6)
【００８２】製造例２４ メチル ３−アセチル−４−メトキシベンゾエートの合
成：３−アセチル−４−ヒドロキシベンゾイックアシッ
ド３．６０ｇ（２０mmol）とヨウ化メチル５．６８ｇ
（４０mmol）をＤＭＦ６０mlに溶解し、炭酸カリウム１
１．０６ｇ（８０mmol）を加え、室温で２時間攪拌し
た。ＤＭＦを減圧留去し、水を加えてクロロホルムで抽
出した。有機層をＭｇＳＯ4で乾燥、溶媒を減圧留去
し、残渣をアセトン−ヘキサンより再結晶し標記化合物
を褐色粉末として１．４２ｇ（収率３４％）得た。
成：３−アセチル−４−ヒドロキシベンゾイックアシッ
ド３．６０ｇ（２０mmol）とヨウ化メチル５．６８ｇ
（４０mmol）をＤＭＦ６０mlに溶解し、炭酸カリウム１
１．０６ｇ（８０mmol）を加え、室温で２時間攪拌し
た。ＤＭＦを減圧留去し、水を加えてクロロホルムで抽
出した。有機層をＭｇＳＯ4で乾燥、溶媒を減圧留去
し、残渣をアセトン−ヘキサンより再結晶し標記化合物
を褐色粉末として１．４２ｇ（収率３４％）得た。
【００８３】ｍ．ｐ．：８３−８５℃1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐｍ）：2.62(3H,s,CO
CH3), 3.90(3H,s,CO2CH3), 3.98(3H,s,OCH3),7.02(1H,
d,J=8.8Hz,H5), 8.16(1H,dd,J=2.0,8.8Hz,H6),8.40(1H,
d,J=2.0Hz,H2)
CH3), 3.90(3H,s,CO2CH3), 3.98(3H,s,OCH3),7.02(1H,
d,J=8.8Hz,H5), 8.16(1H,dd,J=2.0,8.8Hz,H6),8.40(1H,
d,J=2.0Hz,H2)
【００８４】製造例２５ ３−アセチル−５−クロロ−４−ヒドロキシベンゾイッ
クアシッドの合成：３−クロロ−４−ヒドロキシベンゾ
イックアシッド ヘミハイドレート１０．１６ｇ（５６
mmol）を無水酢酸２０mlに溶解し、濃硫酸０．５mlを加
え、１００℃で３時間攪拌した後、室温で一夜放置し
た。析出物を濾取し、ベンゼンで洗浄して４−アセトキ
シ−３−クロロベンゾイックアシッドを８．９５ｇ（収
率７５％）得た（ｍ．ｐ．：１４９−１５１℃）。続い
て４−アセトキシ−３−クロロベンゾイックアシッド
８．９５ｇ（４１．７mmol）と塩化アルミニウム２２．
２３ｇ（１６７mmol）の混合物を１８０℃で３時間加熱
した。氷と１Ｎ塩酸を加えた後、酢酸エチルで抽出し、
有機層を水で洗浄後、ＭｇＳＯ4で乾燥、溶媒を減圧留
去し、残渣を酢酸エチルより再結晶し標記化合物を黄色
粉末として２．９７ｇ（収率３３％）得た。
クアシッドの合成：３−クロロ−４−ヒドロキシベンゾ
イックアシッド ヘミハイドレート１０．１６ｇ（５６
mmol）を無水酢酸２０mlに溶解し、濃硫酸０．５mlを加
え、１００℃で３時間攪拌した後、室温で一夜放置し
た。析出物を濾取し、ベンゼンで洗浄して４−アセトキ
シ−３−クロロベンゾイックアシッドを８．９５ｇ（収
率７５％）得た（ｍ．ｐ．：１４９−１５１℃）。続い
て４−アセトキシ−３−クロロベンゾイックアシッド
８．９５ｇ（４１．７mmol）と塩化アルミニウム２２．
２３ｇ（１６７mmol）の混合物を１８０℃で３時間加熱
した。氷と１Ｎ塩酸を加えた後、酢酸エチルで抽出し、
有機層を水で洗浄後、ＭｇＳＯ4で乾燥、溶媒を減圧留
去し、残渣を酢酸エチルより再結晶し標記化合物を黄色
粉末として２．９７ｇ（収率３３％）得た。
【００８５】ｍ．ｐ．：２３８−２４１℃（ｄ）1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）δ（ｐｐｍ）：2.73(3H,s,CO
CH3), 8.17(1H,d,J=2.0Hz,H2/6), 8.48(1H,d,J=2.0Hz,H
2/6)
CH3), 8.17(1H,d,J=2.0Hz,H2/6), 8.48(1H,d,J=2.0Hz,H
2/6)
【００８６】製造例２６ ４−アセチル−３−ヒドロキシベンゾイックアシッドの
合成：３−ヒドロキシベンゾイックアシッド１０．０７
ｇ（７２．９mol）の無水酢酸溶液１０mlに濃硫酸０．
２mlを加え、６０℃で１時間攪拌した後、室温で一夜放
置した。析出物を濾取し、ベンゼンで洗浄し、風乾し
た。アセトン−ヘキサンより再結晶して３−アセトキシ
ベンゾイックアシッドを無色プリズムとして８．９２ｇ
（収率６７．９％）得た（ｍ．ｐ．：１４９−１５１
℃）。続いて３−アセトキシベンゾイックアシッド８．
９２ｇ（４９．５mmol）と塩化アルミニウム２６．３３
ｇ（１９８mmol）の混合物を１６０℃で３時間加熱し
た。氷と１Ｎ塩酸を加えた後、酢酸チエルで抽出し、有
機層を飽和食塩水で洗浄後、ＭｇＳＯ4で乾燥、溶媒を
減圧留去し、残渣をエタノールより再結晶し標記化合物
を淡黄色粉末として１．６１ｇ（収率１８％）得た。
合成：３−ヒドロキシベンゾイックアシッド１０．０７
ｇ（７２．９mol）の無水酢酸溶液１０mlに濃硫酸０．
２mlを加え、６０℃で１時間攪拌した後、室温で一夜放
置した。析出物を濾取し、ベンゼンで洗浄し、風乾し
た。アセトン−ヘキサンより再結晶して３−アセトキシ
ベンゾイックアシッドを無色プリズムとして８．９２ｇ
（収率６７．９％）得た（ｍ．ｐ．：１４９−１５１
℃）。続いて３−アセトキシベンゾイックアシッド８．
９２ｇ（４９．５mmol）と塩化アルミニウム２６．３３
ｇ（１９８mmol）の混合物を１６０℃で３時間加熱し
た。氷と１Ｎ塩酸を加えた後、酢酸チエルで抽出し、有
機層を飽和食塩水で洗浄後、ＭｇＳＯ4で乾燥、溶媒を
減圧留去し、残渣をエタノールより再結晶し標記化合物
を淡黄色粉末として１．６１ｇ（収率１８％）得た。
【００８７】ｍ．ｐ．：２０４−２０５℃1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3−ＤＭＳＯ）δ（ｐｐｍ）：2.
70(3H,s,COCH3), 7.52(1H,dd,J=2.0,8.8Hz,H6),7.54(1
H,d,J=2.0Hz,H2), 7.87(1H,d,J=8.8Hz,H5), 12.07(1H,
s,OH)
70(3H,s,COCH3), 7.52(1H,dd,J=2.0,8.8Hz,H6),7.54(1
H,d,J=2.0Hz,H2), 7.87(1H,d,J=8.8Hz,H5), 12.07(1H,
s,OH)
【００８８】製造例２７ ｎ−ブチル ３−アセチル−４−ブトキシベンゾエート
の合成：製造例２４と同様の方法で、標記化合物を得
た。
の合成：製造例２４と同様の方法で、標記化合物を得
た。
【００８９】ｍ．ｐ．：３９−４０℃1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐｍ）：0.97(3H,t,J=
6.8Hz,CH2CH2CH2CH 3),1.01(3H,t,J=6.8Hz,CH2CH2CH2C
H 3),1.35-1.96(8H,m,OCH2CH 2CH 2CH3,CO2CH2CH 2CH 2CH3),
2.64(3H,s,COCH3),4.13(2H,t,J=6.8Hz,CO2CH 2CH2CH2C
H3),4.30(2H,t,J=6.8Hz,OCH 2CH2CH2CH3), 6.99(1H,d,J=
8.8Hz,H5),8.13(1H,dd,J-2.5,8.8Hz,H6), 8.39(1H,d,J=
2.5Hz,H2)
6.8Hz,CH2CH2CH2CH 3),1.01(3H,t,J=6.8Hz,CH2CH2CH2C
H 3),1.35-1.96(8H,m,OCH2CH 2CH 2CH3,CO2CH2CH 2CH 2CH3),
2.64(3H,s,COCH3),4.13(2H,t,J=6.8Hz,CO2CH 2CH2CH2C
H3),4.30(2H,t,J=6.8Hz,OCH 2CH2CH2CH3), 6.99(1H,d,J=
8.8Hz,H5),8.13(1H,dd,J-2.5,8.8Hz,H6), 8.39(1H,d,J=
2.5Hz,H2)
【００９０】製造例２８ ３−〔１−（１−エトキシエチルベンズイミダゾル−２
−イル）メトキシ〕ベンズアルデヒドの合成：製造例１
と同様の方法で、標記化合物を得た。
−イル）メトキシ〕ベンズアルデヒドの合成：製造例１
と同様の方法で、標記化合物を得た。
【００９１】ｍ．ｐ．：９８−１００℃1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐｍ）：1.10(3H,t,J=
6.8Hz,OCH2CH 3), 3.39(2H,q,J=6.8Hz,OCH 2CH3),3.76(2
H,t,J=5.4Hz,NCH2CH 2), 4.49(2H,t,J=5.4Hz,NCH 2CH2),
5.52(2H,s,CH2O), 7.23-7.53(6H,m,Ar-H),7.58(1H,d,J=
1.0Hz,Ar-H), 7.74-7.83(1H,m,Ar-H), 9.98(1H,s,CHO)
6.8Hz,OCH2CH 3), 3.39(2H,q,J=6.8Hz,OCH 2CH3),3.76(2
H,t,J=5.4Hz,NCH2CH 2), 4.49(2H,t,J=5.4Hz,NCH 2CH2),
5.52(2H,s,CH2O), 7.23-7.53(6H,m,Ar-H),7.58(1H,d,J=
1.0Hz,Ar-H), 7.74-7.83(1H,m,Ar-H), 9.98(1H,s,CHO)
【００９２】製造例２９ ３−アセチル−４−ヒドロキシ−５−メチルベンゾイッ
クアシッドの合成： １）４−ブロモクレゾール１０．８９ｇ（５８mmol）と
シアン化銅１０．３９ｇ（１１６mmol）のＮＭＰ溶液５
０mlの混合液を１９０℃で２時間攪拌した。続いて、反
応液中にＦｅＣｌ3・６Ｈ2Ｏ ４３ｇ、水６５mlと濃塩
酸１１mlを加え、８０℃で３０分間攪拌した後、放冷し
た。反応液に水と酢酸エチルを加え分液し、有機相をＮ
ａ2ＳＯ4で乾燥、減圧留去し、残渣をカラムクロマトグ
ラフィー（クロロホルム／メタノール：４０／１）で精
製して４−シアノクレゾールを暗褐色油状物として１
０．３２ｇを得た。 ２）４−シアノクレゾール１０．３２ｇのエタノール溶
液１００mlに５０％水酸化ナトリウム８０mlを加え、一
晩加熱還流した。濃塩酸を加えて反応液を酸性にし、析
出した結晶を濾取、水洗、乾燥し、４−ヒドロキシ−３
−メチルベンゾイックアシッドを白色粉末として５．９
１ｇ（収率６６．９％）を得た。
クアシッドの合成： １）４−ブロモクレゾール１０．８９ｇ（５８mmol）と
シアン化銅１０．３９ｇ（１１６mmol）のＮＭＰ溶液５
０mlの混合液を１９０℃で２時間攪拌した。続いて、反
応液中にＦｅＣｌ3・６Ｈ2Ｏ ４３ｇ、水６５mlと濃塩
酸１１mlを加え、８０℃で３０分間攪拌した後、放冷し
た。反応液に水と酢酸エチルを加え分液し、有機相をＮ
ａ2ＳＯ4で乾燥、減圧留去し、残渣をカラムクロマトグ
ラフィー（クロロホルム／メタノール：４０／１）で精
製して４−シアノクレゾールを暗褐色油状物として１
０．３２ｇを得た。 ２）４−シアノクレゾール１０．３２ｇのエタノール溶
液１００mlに５０％水酸化ナトリウム８０mlを加え、一
晩加熱還流した。濃塩酸を加えて反応液を酸性にし、析
出した結晶を濾取、水洗、乾燥し、４−ヒドロキシ−３
−メチルベンゾイックアシッドを白色粉末として５．９
１ｇ（収率６６．９％）を得た。
【００９３】ｍ．ｐ．：１６４−１６５℃1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐｍ）：2.16(3H,s,CH
3), 6.81(1H,d,J=8.3Hz,H6), 7.60(1H,dd,J=2.0,8.1Hz,
H5),7.66(1H,d,J=1.2Hz,H3), 9.47(1H,br.s,COOH)
3), 6.81(1H,d,J=8.3Hz,H6), 7.60(1H,dd,J=2.0,8.1Hz,
H5),7.66(1H,d,J=1.2Hz,H3), 9.47(1H,br.s,COOH)
【００９４】３）４−ヒドロキシ−３−メチルベンゾイ
ックアシッド５．４２ｇ（３５．６mmol）のピリジン溶
液５０mlを無水酢酸１６．８ml（１７８mmol）を加え
た。混合液を室温で一晩攪拌し、反応液を減圧留去し
た。残渣を酢酸エチルに溶解し、２Ｎ塩酸、飽和食塩水
で洗浄後、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥、溶媒を減圧留去し、酢酸
エチル−ヘキサンより再結晶して、４−アセトキシ−３
−メチルベンゾイックアシッドを白色粉末として３．６
４ｇ（収率５２．６％）得た。
ックアシッド５．４２ｇ（３５．６mmol）のピリジン溶
液５０mlを無水酢酸１６．８ml（１７８mmol）を加え
た。混合液を室温で一晩攪拌し、反応液を減圧留去し
た。残渣を酢酸エチルに溶解し、２Ｎ塩酸、飽和食塩水
で洗浄後、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥、溶媒を減圧留去し、酢酸
エチル−ヘキサンより再結晶して、４−アセトキシ−３
−メチルベンゾイックアシッドを白色粉末として３．６
４ｇ（収率５２．６％）得た。
【００９５】ｍ．ｐ．：１５３℃1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐｍ）：2.25(3H,s,C5
-CH3), 2.36(3H,s,CH3COO), 7.13(1H,d,J=8.3Hz,H3),7.
97(1H,ddd,J=0.7,1.7,8.3Hz,H2), 8.01(1H,dd,J=0.7,1.
7Hz,H6)
-CH3), 2.36(3H,s,CH3COO), 7.13(1H,d,J=8.3Hz,H3),7.
97(1H,ddd,J=0.7,1.7,8.3Hz,H2), 8.01(1H,dd,J=0.7,1.
7Hz,H6)
【００９６】４）４−アセトキシ−３−メチルベンゾイ
ックアシッド３．０１ｇ（１５．５mmol）と塩化アルミ
ニウム８．２７ｇ（６２mmol）の混合物をゆっくりと１
６０℃まで加熱した。３時間後、反応液を氷水に注ぎ、
析出した結晶を酢酸エチルで抽出した。有機層を水洗、
Ｎａ2ＳＯ4で乾燥、溶媒を減圧留去し、酢酸エチル−ヘ
キサンより再結晶して、標記化合物を褐色粉末として
１．７８ｇ（収率５９．３％）得た。
ックアシッド３．０１ｇ（１５．５mmol）と塩化アルミ
ニウム８．２７ｇ（６２mmol）の混合物をゆっくりと１
６０℃まで加熱した。３時間後、反応液を氷水に注ぎ、
析出した結晶を酢酸エチルで抽出した。有機層を水洗、
Ｎａ2ＳＯ4で乾燥、溶媒を減圧留去し、酢酸エチル−ヘ
キサンより再結晶して、標記化合物を褐色粉末として
１．７８ｇ（収率５９．３％）得た。
【００９７】ｍ．ｐ．：２１５−２１８℃1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ（ｐｐｍ）：2.23(3H,
t,J=0.7Hz,C5-CH3), 2.67(3H,s,CH3CO),7.95(1H,td,J=
0.7,2.2Hz,H6), 8.30(1H,dd,J=0.7,2.2Hz,H2)
t,J=0.7Hz,C5-CH3), 2.67(3H,s,CH3CO),7.95(1H,td,J=
0.7,2.2Hz,H6), 8.30(1H,dd,J=0.7,2.2Hz,H2)
【００９８】実施例１ ５’−カルボキシ−２’−ヒドロキシ−４−〔（２−キ
ノリル）メトキシ〕カルコンの合成：４−（２−キノリ
ルメトキシ）ベンズアルデヒド２．６３ｇ（１０mmol）
と５−カルボキシ−２−ヒドロキシアセトフェノン１．
８０ｇ（１０mmol）の混合物をエタノール５０mlに溶解
し、２５％ＫＯＨ水溶液２５mlを加え、室温で１週間攪
拌した。反応液を氷水に注ぎ、３Ｎ ＨＣｌを加え酸性
にし、析出物を濾取し、水洗後、エタノール−ＤＭＦよ
り再結晶し標記化合物を黄色粉末として１．２８ｇ（収
率３０％）得た。
ノリル）メトキシ〕カルコンの合成：４−（２−キノリ
ルメトキシ）ベンズアルデヒド２．６３ｇ（１０mmol）
と５−カルボキシ−２−ヒドロキシアセトフェノン１．
８０ｇ（１０mmol）の混合物をエタノール５０mlに溶解
し、２５％ＫＯＨ水溶液２５mlを加え、室温で１週間攪
拌した。反応液を氷水に注ぎ、３Ｎ ＨＣｌを加え酸性
にし、析出物を濾取し、水洗後、エタノール−ＤＭＦよ
り再結晶し標記化合物を黄色粉末として１．２８ｇ（収
率３０％）得た。
【００９９】ｍ．ｐ．：２４２．７−２４６．７℃1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ（ｐｐｍ）：5.47(2H,s,CH2
O), 7.10(1H,d,J=8.7Hz,H3'), 7.16(2H,d,J=8.8Hz,H3,H
5),7.61-7.65(1H,m,H6-quinoline), 7.69(1H,d,J=8.5H
z,H3-quinoline),7.77(1H,d,J=15.6Hz,Hα), 7.77-7.82
(1H,m,H7-quinoline),7.81(1H,d,J=15.6Hz,Hβ), 7.88
(2H,d,J=8.8Hz,H2,H6),8.00(1H,d,J=8.2Hz,5H-quinolin
e), 8.03-8.05(2H,m,H4',H8-quinoline),8.43(1H,d,J=
8.5Hz,H4-quinoline), 8.55(1H,d,J=2.1Hz,H6')
O), 7.10(1H,d,J=8.7Hz,H3'), 7.16(2H,d,J=8.8Hz,H3,H
5),7.61-7.65(1H,m,H6-quinoline), 7.69(1H,d,J=8.5H
z,H3-quinoline),7.77(1H,d,J=15.6Hz,Hα), 7.77-7.82
(1H,m,H7-quinoline),7.81(1H,d,J=15.6Hz,Hβ), 7.88
(2H,d,J=8.8Hz,H2,H6),8.00(1H,d,J=8.2Hz,5H-quinolin
e), 8.03-8.05(2H,m,H4',H8-quinoline),8.43(1H,d,J=
8.5Hz,H4-quinoline), 8.55(1H,d,J=2.1Hz,H6')
【０１００】以下、実施例１と同様の方法で、表１に示
す化合物を得た。
す化合物を得た。
【０１０１】
【表１】
【０１０２】実施例１７ ５’−エトキシカルボニル−２’−ヒドロキシ−４−
〔（２−キノリル）カルコンの合成：４−（２−キノリ
ルメトキシ）ベンズアルデヒド０．５２７ｇ（２mmol）
と５−エトキシカルボニル−２−ヒドロキシアセトフェ
ノン０．４１６ｇ（２mmol）の混合物を７％ＫＯＨのエ
タノール溶液２５mlに溶解し、室温で１週間攪拌した。
反応液を氷水に注ぎ、３Ｎ ＨＣｌを加え酸性にし、析
出物を濾取し、水洗後、エタノール−ＤＭＦより再結晶
し標記化合物を０．４９９ｇ（収率５５％）得た。
〔（２−キノリル）カルコンの合成：４−（２−キノリ
ルメトキシ）ベンズアルデヒド０．５２７ｇ（２mmol）
と５−エトキシカルボニル−２−ヒドロキシアセトフェ
ノン０．４１６ｇ（２mmol）の混合物を７％ＫＯＨのエ
タノール溶液２５mlに溶解し、室温で１週間攪拌した。
反応液を氷水に注ぎ、３Ｎ ＨＣｌを加え酸性にし、析
出物を濾取し、水洗後、エタノール−ＤＭＦより再結晶
し標記化合物を０．４９９ｇ（収率５５％）得た。
【０１０３】ｍ．ｐ．：１６７．７−１６８．１℃1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐｍ）：4.41(2H,q,J=
7.1Hz,CO2CH2CH3), 5.46(2H,s,CH2O),7.04(1H,d,J=8.7H
z,H3'), 7.11(2H,d,J=8.7Hz,H5),7.41(3H,t,J=7.1Hz,CO
2CH2CH3), 7.56-7.59(1H,m,H6-quinoline),7.60(1H,d,J
=15.3Hz,Hα), 7.66-7.68(1H,m,H7-quinoline),7.67(2
H,d,J=8.7Hz,H2,H6), 7.74-7.78(1H,d,m,H5-quinolin
e),7.84(1H,d,J=8.1Hz,H8-quinoline), 7.94(1H,d,J=1
5.3Hz,Hβ),8.10(1H,d,J=8.5Hz,H3-quinoline), 8.15(1
H,dd,J=2.0,8.7Hz,H4'),8.22(1H,d,J=8.5Hz,H4-quinoli
ne), 8.65(1H,d,J=2.0Hz,H6'),13.44(1H,s,ArOH)
7.1Hz,CO2CH2CH3), 5.46(2H,s,CH2O),7.04(1H,d,J=8.7H
z,H3'), 7.11(2H,d,J=8.7Hz,H5),7.41(3H,t,J=7.1Hz,CO
2CH2CH3), 7.56-7.59(1H,m,H6-quinoline),7.60(1H,d,J
=15.3Hz,Hα), 7.66-7.68(1H,m,H7-quinoline),7.67(2
H,d,J=8.7Hz,H2,H6), 7.74-7.78(1H,d,m,H5-quinolin
e),7.84(1H,d,J=8.1Hz,H8-quinoline), 7.94(1H,d,J=1
5.3Hz,Hβ),8.10(1H,d,J=8.5Hz,H3-quinoline), 8.15(1
H,dd,J=2.0,8.7Hz,H4'),8.22(1H,d,J=8.5Hz,H4-quinoli
ne), 8.65(1H,d,J=2.0Hz,H6'),13.44(1H,s,ArOH)
【０１０４】以下、実施例１７と同様の方法で、表２及
び表３に示す化合物を得た。
び表３に示す化合物を得た。
【０１０５】
【表２】
【０１０６】
【表３】
【０１０７】実施例４０ ３’−カルボキシ−２’−ヒドロキシ−３−〔（２−キ
ノリル）エテニル〕カルコンの合成：４−〔２−（２−
キノリル）エテニル〕ベンズアルデヒド１．３０ｇ（５
mmol）と３−カルボキシ−２−ヒドロキシアセトフェノ
ン０．９０ｇ（５mmol）の混合物をＴＨＦ５０mlとエタ
ノール５０mlに溶解し、２５％のＫＯＨ水溶液３０mlを
加え、室温で１〜２週間攪拌し、途中で析出物が出てき
たら溶媒を増やした。反応液を氷水に注ぎ、３Ｎ ＨＣ
ｌを加え酸性にし、析出物を濾取し、カラムクロマトグ
ラフィー並びに再結晶で精製し標記化合物を０．７０ｇ
（収率３３％）得た。
ノリル）エテニル〕カルコンの合成：４−〔２−（２−
キノリル）エテニル〕ベンズアルデヒド１．３０ｇ（５
mmol）と３−カルボキシ−２−ヒドロキシアセトフェノ
ン０．９０ｇ（５mmol）の混合物をＴＨＦ５０mlとエタ
ノール５０mlに溶解し、２５％のＫＯＨ水溶液３０mlを
加え、室温で１〜２週間攪拌し、途中で析出物が出てき
たら溶媒を増やした。反応液を氷水に注ぎ、３Ｎ ＨＣ
ｌを加え酸性にし、析出物を濾取し、カラムクロマトグ
ラフィー並びに再結晶で精製し標記化合物を０．７０ｇ
（収率３３％）得た。
【０１０８】ｍ．ｐ．：２３７．２−２４０．２℃1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ（ｐｐｍ）：5.44(2H,s,CH2
O), 7.06(1H,t,J=7.7Hz,H5'), 7.15-7.18(1H,m,H4),7.3
7-7.38(2H,m,H5,H6), 7.55(1H,s,H2), 7.60-7.62(1H,m,
H6-quinoline),7.64-7.67(2H,m,Hα,Hβ), 7.72(1H,d,J
=8.5Hz,H3-quinoline),7.76-7.80(1H,m,H7-quinoline),
7.92-7.94(1H,m,H4'/H6'),7.95-8.02(3H,m,H4'/H6',H5
-quinoline,H8-quinoline),8.43(1H,d,J=8.5Hz,H4-quin
oline)
O), 7.06(1H,t,J=7.7Hz,H5'), 7.15-7.18(1H,m,H4),7.3
7-7.38(2H,m,H5,H6), 7.55(1H,s,H2), 7.60-7.62(1H,m,
H6-quinoline),7.64-7.67(2H,m,Hα,Hβ), 7.72(1H,d,J
=8.5Hz,H3-quinoline),7.76-7.80(1H,m,H7-quinoline),
7.92-7.94(1H,m,H4'/H6'),7.95-8.02(3H,m,H4'/H6',H5
-quinoline,H8-quinoline),8.43(1H,d,J=8.5Hz,H4-quin
oline)
【０１０９】以下、実施例４０と同様の方法で、表４に
示す化合物を得た。
示す化合物を得た。
【０１１０】
【表４】
【０１１１】試験例１ 抗ロイコトリエンＤ4作用（インビトロ試験）：モルモ
ットの摘出回腸を約２cmに切り取り、クレブス緩衝液を
満たした２０mlの容器内に懸垂し、ロイコトリエンＤ4
による等張性を収縮反応を記録計に記録した。クレブス
緩衝液は３７℃に保温し、混合ガス（９５％Ｏ2−５％
ＣＯ2）を通気した。まずロイコトリエンＤ4を器官浴槽
内に添加してそれぞれの用量反応を測定した。緩衝液で
数回洗浄後、一定濃度の試験化合物（実施例番号で示
す。以下同じ）を添加し３０分間インキュベートした
後、ロイコトリエンＤ4の用量反応を測定した。この結
果を表５に示す。
ットの摘出回腸を約２cmに切り取り、クレブス緩衝液を
満たした２０mlの容器内に懸垂し、ロイコトリエンＤ4
による等張性を収縮反応を記録計に記録した。クレブス
緩衝液は３７℃に保温し、混合ガス（９５％Ｏ2−５％
ＣＯ2）を通気した。まずロイコトリエンＤ4を器官浴槽
内に添加してそれぞれの用量反応を測定した。緩衝液で
数回洗浄後、一定濃度の試験化合物（実施例番号で示
す。以下同じ）を添加し３０分間インキュベートした
後、ロイコトリエンＤ4の用量反応を測定した。この結
果を表５に示す。
【０１１２】
【表５】
【０１１３】試験例２ ロイコトリエンＤ4受容体結合阻害試験：０．２nM
〔3Ｈ〕ロイコトリエンＤ4、モルモット肺の膜タンパク
質及び試験化合物を含む１０mMピペラジンＮ，Ｎ’−ビ
ス（２−エタンスルホン酸）緩衝液（pH７．５）０．３
mlで３０分間インキュベートした。氷冷したトリス塩酸
／塩化ナトリウム緩衝液（１０mM／１００mM、pH７．
５）を添加し反応を停止し、ただちにワットマンＣＦ／
Ｃフィルターにて濾過した。フィルターを氷冷した緩衝
液２０mlで２回洗浄し、残渣の放射活性を液体シンチレ
ーションカウンターで測定した。試験化合物を加えない
ときの測定値と各種濃度の試験化合物を加えたときの測
定値より、試験化合物の抑制作用の用量反応を測定し、
５０％抑制濃度（ＩＣ50）を求め、ＩＣ50からチェン−
ブルゾフ（Cheng-Prusoff）式を用いて解離定数（ＫD）
を計算した。飽和実験では２μM のロイコトリエンＤ4
を非特異的結合量（Bmax）が９８８fmol／mg proteinで
あることが判明した。また、〔3Ｈ〕ロイコトリエンＤ4
の解離定数（ＫD）は２．６１６×１０-10Ｍであり、ヒ
ルプロットで解析したときのその傾きは０．９９であっ
た。なお、表６の数値は解離定数ＫD(mol)あるいは高濃
度（１０μM）での抑制率（％）を示す。
〔3Ｈ〕ロイコトリエンＤ4、モルモット肺の膜タンパク
質及び試験化合物を含む１０mMピペラジンＮ，Ｎ’−ビ
ス（２−エタンスルホン酸）緩衝液（pH７．５）０．３
mlで３０分間インキュベートした。氷冷したトリス塩酸
／塩化ナトリウム緩衝液（１０mM／１００mM、pH７．
５）を添加し反応を停止し、ただちにワットマンＣＦ／
Ｃフィルターにて濾過した。フィルターを氷冷した緩衝
液２０mlで２回洗浄し、残渣の放射活性を液体シンチレ
ーションカウンターで測定した。試験化合物を加えない
ときの測定値と各種濃度の試験化合物を加えたときの測
定値より、試験化合物の抑制作用の用量反応を測定し、
５０％抑制濃度（ＩＣ50）を求め、ＩＣ50からチェン−
ブルゾフ（Cheng-Prusoff）式を用いて解離定数（ＫD）
を計算した。飽和実験では２μM のロイコトリエンＤ4
を非特異的結合量（Bmax）が９８８fmol／mg proteinで
あることが判明した。また、〔3Ｈ〕ロイコトリエンＤ4
の解離定数（ＫD）は２．６１６×１０-10Ｍであり、ヒ
ルプロットで解析したときのその傾きは０．９９であっ
た。なお、表６の数値は解離定数ＫD(mol)あるいは高濃
度（１０μM）での抑制率（％）を示す。
【０１１４】
【表６】
【０１１５】
【発明の効果】本発明のカルコン誘導体（１）、その塩
及びその溶媒和物は優れたｃｙｓ−ＬＴレセプター拮抗
作用を有し、喘息、アレルギー性鼻炎、アレルギー性皮
膚炎、アレルギー性結膜炎、じんましん、乾せん、リウ
マチ、炎症性大腸炎、脳虚血、脳卒中等の治療又は予防
用の医薬として有用である。
及びその溶媒和物は優れたｃｙｓ−ＬＴレセプター拮抗
作用を有し、喘息、アレルギー性鼻炎、アレルギー性皮
膚炎、アレルギー性結膜炎、じんましん、乾せん、リウ
マチ、炎症性大腸炎、脳虚血、脳卒中等の治療又は予防
用の医薬として有用である。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｃ 65/40 2115−4Ｈ Ｃ０７Ｃ 65/40 69/76 69/76 Ａ 235/84 9547−4Ｈ 235/84 255/56 9357−4Ｈ 255/56 Ｃ０７Ｄ 215/14 Ｃ０７Ｄ 215/14 235/12 235/12 257/10 257/10 277/64 277/64 401/10 ２５７ 401/10 ２５７ 401/12 ２５７ 401/12 ２５７ 403/12 ２３５ 403/12 ２３５ 417/12 ２５７ 417/12 ２５７ (72)発明者 ヘンク チーマーマン オランダ国 2253 ブイエム．フォールス ショウトン ドウ エス．ローマンプラン ソン ３ (72)発明者 小野木 和弘 埼玉県入間市扇台６−２−７ (72)発明者 田村 正宏 東京都東村山市野口町２−17−43 東村山 荘104 (72)発明者 ▲富▼間 勉 東京都東村山市本町２−14−10 (72)発明者 和田 靖史 東京都立川市砂川町６−29−31
Claims (5)
- 【請求項１】 次の一般式（１） 【化１】 （ここで、Ｘは水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ
基、低級アルキル基又は低級アルコキシ基を示し、Ｂ
は、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｎ（Ｒ6）−（ここでＲ6 は低
級アルキル基又は低級アルコキシアルキル基を示す）、
−Ｏ−又は−Ｓ−を示す）を示し、Ｗは−ＣＨ＝ＣＨ−
又は−ＣＨ2Ｏ−を示し、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ4 及び
Ｒ5 は同一又は異なって水素原子、ハロゲン原子、ヒド
ロキシ基、低級アルキル基、低級アルコキシ基、カルボ
キシル基、シアノ基、アルキルオキシカルボニル基、テ
トラゾリル基、基−ＣＯＮＨＲ7（ここでＲ7 は水素原
子又は低級アルキル基を示す）又は基−Ｏ（ＣＨ2）nＲ
8 （ここでＲ8 はカルボキシル基、アルキルオキシカル
ボニル基又はテトラゾリル基を示し、ｎは１〜４の数を
示す）を示す。ただし、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ4 及びＲ
5 で示される基のうち、少なくとも一つはカルボキシル
基、シアノ基、アルキルオキシカルボニル基、テトラゾ
リル基、基−ＣＯＮＨＲ7 又は基−Ｏ（ＣＨ2）nＲ8 を
示す〕で表わされるカルコン誘導体、その塩又はその溶
媒和物。 - 【請求項２】 一般式（１）中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ
4 及びＲ5 で示される基のうち一つがカルボキシル基、
シアノ基、アルキルオキシカルボニル基、テトラゾリル
基、基−ＣＯＮＨＲ7 又は基−Ｏ（ＣＨ2）nＲ8 であ
り、他は、同一又は異なって水素原子、ハロゲン原子、
ヒドロキシ基、低級アルキル基又は低級アルコキシ基で
ある請求項１記載のカルコン誘導体、その塩又はその溶
媒和物。 - 【請求項３】 請求項１又は２記載のカルコン誘導体、
その塩又はその溶媒和物を有効成分とする医薬。 - 【請求項４】 請求項１又は２記載のカルコン誘導体、
その塩又はその溶媒和物を有効成分とするシス−ロイコ
トリエン（ｃｙｓ−ＬＴ）レセプター拮抗剤。 - 【請求項５】 請求項１又は２記載のカルコン誘導体、
その塩又はその溶媒和物を有効成分とする抗アレルギー
剤。
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| MXPA02012660A (es) * | 2000-06-20 | 2004-05-14 | Atherogenics Inc | 1,3-(fenilo-substituido-bis)-2-propen-1-onas y su uso para el tratamiento de padecimientos transmitidos por el vcam-1. |
| WO2002040021A2 (en) * | 2000-11-17 | 2002-05-23 | Idenix (Cayman) Limited | Methods for inhibiting the transmission of hiv using topically applied substituted 6-benzyl-4-oxopyrimidines |
| MXPA04005864A (es) * | 2001-12-19 | 2004-10-29 | Atherogenics Inc | Derivados de charcona y su uso para tratar enfermedades. |
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| US20040176471A1 (en) * | 2003-03-07 | 2004-09-09 | Kaohsiung Medical University | Novel chalcone derivatives and pharmaceutical compositions comprising the same |
| US7326734B2 (en) * | 2003-04-01 | 2008-02-05 | The Regents Of The University Of California | Treatment of bladder and urinary tract cancers |
| WO2004108094A2 (en) * | 2003-06-06 | 2004-12-16 | Atherogenics, Inc. | Sulfonamide-substituted chalcone derivatives and their use to treat diseases |
| US20060063828A1 (en) * | 2004-06-28 | 2006-03-23 | Weingarten M D | 1,2-Bis-(substituted-phenyl)-2-propen-1-ones and pharmaceutical compositions thereof |
| EP3333153A1 (en) | 2011-06-15 | 2018-06-13 | The U.S.A. as represented by the Secretary, Department of Health and Human Services | Nuclear receptor modulators and their use for the treatment and prevention of cancer |
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