CH625228A5

CH625228A5 -

Info

Publication number: CH625228A5
Application number: CH172677A
Authority: CH
Inventors: Patrick Stephen Callery; Nicholas Zenker; Jeremy Wright
Original assignee: Merck & Co Inc
Priority date: 1976-02-13
Filing date: 1977-02-11
Publication date: 1981-09-15
Also published as: NL7700947A; DK31277A; SE7701506L; US4073929A; FR2340935A1; DE2705892A1; FR2340935B1; GB1521025A; JPS5297967A

Description

625 228

PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel

R1

i

Z --^=c"

R «

ra2-c-co2K-NH„

wonn

Z O = oder RO — bedeutet und jeder der Substituenten R, R1, R2, R3 und R4 ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeutet, und ihrer pharmazeutisch annehmbaren Carbonsäuresalze und ihrer pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze, vorausgesetzt, dass,

wenn Z 0= bedeutet, keine Doppelbindung im Imidazolring vorhanden ist, und dass, wenn Z RO - bedeutet, eine Doppelbindung zwischen dem Kohlenstoffatom, an das der Substituent Z gebunden ist, und einem der Stickstoffatome vorhanden 20 ist, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel worin R1, R2, R3 und R4 obige Bedeutungen besitzen, mit Phosgen oder wenn R eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 C-Atomen bedeutet mit einem Iminokohlensäure-dialkylester, worin die Estergruppe bis zu 3 Kohlenstoffatome enthält, umsetzt und gegebenenfalls erhaltene Verbindungen in die Salze überführt.

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Alanin-Derivaten.

Z ^=-=C

Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel

R"

i

CH_-C—C0oR"

•A | £

KH-,

worin

Z 0= oder RO— bedeutet und jeder der Substituenten R, R1, R2, R3 und R4 ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeutet, und ihrer pharmazeutisch annehmbaren Carbonsäuresalze und ihrer pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze, vorausgesetzt, dass,

worin R1, R2, R3 und R4 obige Bedeutungen besitzen, mit Phosgen oder wenn R eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 C-Atomen wenn Z 0= bedeutet, keine Doppelbindung im Imidazolring vorhanden ist, und dass, wenn Z RO - bedeutet, eine Doppelbindung zwischen dem Kohlenstoff atom an das der Substituent ss Z gebunden ist, und einem der Stickstoffatome vorhanden ist, ist dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel f .

2_<f_C02

NH2

bedeutet mit einem Iminokohlensäure-dialkylester, worin die Estergruppe bis zu 3 Kohlenstoffatome enthält, umsetzt und

3

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gegebenenfalls erhaltene Verbindungen in die Salze überführt.

Die erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen besitzen im allgemeinen eine blutdrucksenkende bzw. antihypertonische Aktivität.

In der Literatur finden sich zahlreiche Hinweise, dass man seit langem nach Mitteln sucht, die bei der Behandlung hypertonischer Patienten mit annehmbaren klinischen Ergebnissen wenig, wenn überhaupt Nebenwirkungen zeigen. Eine Reihe von Produkten ist im Handel erhältlich, die für diesen Zweck geeignet sind. Ein Produkt, das für die Behandlung des Hochdrucks besonders geeignet ist, ist die L-Form von 3-(3,4-Dihydroxyphenyl)-2-methylalanin. Diese Verbindung und ein Verfahren zu ihrer Verwendung werden in der US-PS 3 344 023 beschrieben. Obgleich eine Anzahl anderer Verbindungen als blutdrucksende Arzneimittel bekannt ist, wird nach

R

i

R

wirksameren Mitteln laufend weiter gesucht.

Die erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen sind ebenfalls Alaninderivate wie die oben beschriebenen Verbindungen, sie unterscheiden sich jedoch von den bekannten s Verbindungen eindeutig, da sie ein 3-(2-subst.)-Benzimidazo-lyl-alanin darstellen.

Die zuvor beschriebenen erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen der allgemeinen Formel sollen die racemischen Gemische, die D- und L-Enantiomorphen sowie auch die io pharmazeutisch annehmbaren Carbonsäuresalze, z.B. die Na-, K- oder Ca-Salze, und die pharmakologisch annehmbaren Säureadditionssalze, die mit pharmazeutisch annehmbaren Säuren gebildet werden, mit umfassen.

Die erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen weisen die folgende allgemeine Strukturformel I auf,

worin Z O = oder RO— bedeutet und jeder der Substituenten Die Verbindungen der Formel I umfassen ebenfalls Oxover-R ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis etwa 3 30 bindungen der Formel II Kohlenstoffatomen, bevorzugt eine Methylgruppe, bedeutet.

o=c

R

t

R

i

CH-—C-CO-R.

NH-

(II)

wie auch die Ätherverbindungen der Formeln IVa und IVb:

ROC

IVa

IVb

Die Verbindungen der zuvor beschriebenen allgemeinen Formel II, worin Z O = bedeutet und R2 oder R' Wasserstoff

R*

*

bedeuten, liegen im tautomeren Gleichgewicht mit den entsprechenden 2-Hydroxy-benzimidazolen vor

N

HO-C

lila

III**

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4

Die Verbindungen der vorhergehenden allgemeinen Formeln IVa und IVb, worin Z RO— bedeutet, sind Alkyläther der 2-Hydroxy-Tautomeren der Formeln lila und Illb.

Spezifische erfindungsgemäss herstellbare Verbindungen sind z.B. die folgenden:

3 - (B enzimidazol-2-on-5 -yl) -alanin ; 3-(Benzimidazol-2-on-5-yl)-2-methylalanin; 2-Amino-3-(3-methyl-2-oxo-lH-benzimidazol-5 -yl) -propionsäure ;

2-Amino-2-methyl-3-(3-methyl-2-oxo~lH-benzimidazol-5-yl)-propionsäure; 2-Amino-3-(3-methyl-2-oxo-lH-benzimidazol-6-yl)-propionsäure;

2-Amino-2-methyl-3-(3-methyI-2-oxo-lH-

benzimidazol-6-yl)-propionsäure;

2-Amino-3-( 1,3-dimethyl-2-oxo-2H-

benzimidazol-5-yl)-propionsäure;

2-Amino-2-methyl-3-(l,3-dimethyl-2-oxo-2H-

benzimidazol-5 -yl)-propionsäure ;

2-Amino-3-(2-äthoxybenzimidazol-5-yl)-propionsäure;

2-Amino-3-(l-methyl-2-äthoxybenzimidazol-

6-yl)-propionsäure ;

2-Amino-3-(l-methyl-2-äthoxybenzimidazol-5-yl)-propionsäure;

2-Amino-2-methyl-3-(2-äthoxybenzimidazol-5-yl)-propionsäure;

2-Amino-2-methyl-3-(l-methyl-2-äthoxy-

benzimidazol-5-yl)-propionsäure;

2-Amino-2-methyl-3-(l-methyl-2-äthoxy-

benzimidazol-6-yl)-propionsäure und

D,L-3-(Benzimidazol-2-on-5-yl)-2-methyl-

alanin-methylester.

Die erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen der Formeln 1 und II werden durch Umsetzung von Phosgen mit einer Diaminoverbindung der Formel

R

i

HN

EN

i

R

erhalten, worin R ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeutet.

Die Umsetzung findet gewöhnlich bei üblichen Bedingungen bei Temperaturen von etwa 10 bis etwa 30°C, bevorzugt etwa Zimmertemperatur, während einer Zeit von einigen Minuten bis mehreren Stunden, bevorzugt etwa 0,5 bis etwa 2 Stunden, statt.

Die Diaminoverbindung der Formel V kann durch Hydrierung einer Verbindung der Formel

R

VI

CH„-C-COnR

NH,

worin X eine Nitro- oder Aminogruppe bedeutet, hergestellt werden. Die Hydrierung wird bevorzugt bei üblichen Bedingungen unter Verwendung eines Palladium/Kohlenstoff-Kata-lysators bei etwa Zimmertemperatur und einem Druck von etwa 2,5 at durchgeführt.

Die Alkyläther der Formel IV werden durch Umsetzung einer Diaminoverbindung der Formel V mit einem Iminokoh-lensäurediäthyläther entsprechend dem Verfahren von Sandmeyer, Ber., 19, 2650 (1886), hergestellt.

Es wurde gefunden, dass die erfindungsgemäss herstellbaren Endverbindungen im allgemeinen für die Verminderung erhöhten Blutdrucks bei Säugetierenspecies, z.B. Ratten, wirksam sind, und somit können sie nützliche blutdrucksenkende Mittel sein. Die Verbindungen können entweder oral oder parenteral verabreicht werden und sie können unter Verwendung an sich bekannter pharmazeutischer Verfahren für die Verwendung bei der Erniedrigung des Blutdrucks bei Subjekten, die unter Hochdruck leiden, verarbeitet werden. Dosiseinheiten für die Verbindungen können von etwa 0,05 bis etwa 100 mg/kg/Tag variieren. Die üblichen Dosiseinheiten für die Verbindungen werden bei oraler Verabreichung normalerweise von etwa 10 bis etwa 500 mg/kg/Tag variieren. Für die orale Verabreichung an Menschen wird der Dosisbereich im allgemeinen von etwa 0,1 bis etwa 5 g/Tag, bevorzugt etwa 0,5 bis etwa 1,5 g/Tag, normalerweise in kleinen, aber häufigen Dosen, z.B. 1 bis 4 Dosen/Tag, betragen.

Die erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen können in den beschriebenen Dosismengen oral verabreicht werden; es können jedoch auch andere Wege wie intraperitoneale, subkutane, intramuskuläre oder intravenöse Verabreichungen verwendet werden.

Für die orale therapeutische Verabreichung können die erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen mit Verdünnungsmitteln verarbeitet werden, und sie können in Form von Tabletten, Pastillen, Kapseln, Elixieren, Suspensionen, Sirupen, Waffeln, Kaugummis u.ä. verwendet werden. Die Menge an aktiver Verbindung in solchen therapeutisch nützlichen Zubereitungen oder Präparationen ist im allgemeinen so, dass eine geeignete Dosis erhalten wird.

Die Tabletten, Pastillen, Pillen, Kapseln u.ä. können ebenfalls die folgenden Bestandteile enthalten: Ein Bindemittel, wie Tragantgummi, Akaziengummi, Maisstärke oder Gelatine; und Verdünnungsmittel, wie Dicalciumphosphat; Desintegrationsmittel, wie Maisstärke, Kartoffelstärke, Alginsäure u.ä.; Schmiermittel, wie Magnesiumstearat; und Süssstoffe, wie Saccharose, Lactose oder Saccharin, können zugegeben werden oder ein Geschmacksmittel, wie Pfefferminz, öl von Wintergrün oder Kirschgeschmack. Verschiedene andere Materialien können als Überzugsmaterialien oder für eine andere Modifizierung der physikalischen Form der Dosiseinheit vorhanden sein, z.B. können die Tabletten, Pillen oder Kapseln mit Schellack, Zucker oder mit beiden überzogen sein. Ein Sirup oder ein Elixier kann die aktiven Verbindungen, Saccharose als Süssstoff, Methyl- und Propylenparaben als Konservierungsmittel, einen Farbstoff und Geschmacksstoffe, wie Kirsch- oder Orangengeschmack, enthalten. Selbstverständlich sollte in der Regel irgendein Material, das zur Verwendung irgendeiner Dosiseinheitsform verwendet wird, pharmazeutisch rein sein und im wesentlichen nicht in den verwendeten Mengen toxisch sein.

Als pharmazeutisch annehmbare Salze können z.B. pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze erwähnt werden. Säuren, die für die Herstellung dieser Säureadditionssalze geeignet sind, umfassen inter alia anorganische Säuren, wie Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure und Phosphorsäure, und organische Säuren, wie Maleinsäure, Fumarsäure, Weinsäure, Citronensäure, 2-Acetoxybenzoe-säure, Saliciylsäure, Bernsteinsäure oder Methansulfonsäure.

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Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung. Alle Temperaturen sind in °C angegeben.

Beispiel 1 DL-3 - (B enzimidazol-2-on-5 -yl)-2-methylalanin-hydrochlorid Ein Gemisch aus 0,85 g (2,5 mMol) DL-MethyI-N-acetyl-3-(3-nitro-4-acetamidophenyi)-2-methylalanat und 50 ml 4n HCl wird 2 h am Riickfluss erhitzt. Die entstehende, rotorange Lösung wird abgekühlt und dann mit Wasserstoff (Anfangsdruck 2,46 kg/cm2 = 35 psi) auf 300 mg 10%igem Palladium-auf-Tierkohle-Katalysator bei Zimmertemperatur über Nacht reduziert. Das Gemisch wird dann unter Stickstoffatmosphäre durch ein Bett aus Diatomeenerde durch Absaugen filtriert. Phosgen wird 1 h durch das Filtrat geblasen (etwa 60 ml/min). Der sich bildende, weisse Niederschlag wird isoliert; man erhält 0,4 g, 1,5 mMol, 59%. Zwei Umkristallisatio-nen aus Wasser ergeben eine analytische Probe, Fp. 333° (Zers.).

Beispiel 2

L-3-(Benzimidazol-2-on-5-yl)-2-methyl-alanin-hydrochlorid Man arbeitet, wie für die Herstellung des racemischen Gemisches in Beispiel 1 beschrieben, hydrolysiert L-Methyl-N-acetyl-3-(3-nitro-4-acetamidophenyl)-2-methylalanat und cyclisiert mit Phosgen, wobei man die Titelverbindung erhält, Fp. 303° (Zers.)

Beispiel 3

DL-3-(Benzimidazol-2-on-5-yl)-alanin-hydrochlorid Man arbeitet, wie für die Herstellung des racemischen Gemisches in Beispiel 1 beschrieben, hydrolysiert Diäthyl-2-(3-nitro-4-acetamidobenzyl)-2-acetamidomalonat und cyclisiert mit Phosgen, wobei man die reine Titelverbindung in 54%iger Ausbeute erhält, Fp. 259° (Zers.).

Beispiel 4

2-Amino-3-(3-methyl-2-oxo-lH-benzimidazol-5-yl)-propionsäure-hydrochlorid

A. Diäthyl-2-(3-nitro-4-acetamidobenzyl)-2-acetamido-malonat

Ein Gemisch aus 85 g (0,254 Mol) Diäthyl-4-aminobenzyl-acetamido-malonat, 85 ml Eisessig, 85 ml Essigsäureanhydrid und 2,2 g Zinkstaub wird 30 min am Rückfluss erwärmt. In noch heissem Zustand wird das Gemisch in gerührtes Eis-Wasser gegossen. Der entstehende Niederschlag wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und aus Äthanol: Wasser umkristallisiert. Man erhält 91,2 g (96%) Diäthyl-4-acetylaminoben-zylacetamido-malonat, Fp. 173 bis 174°.

Zu einem Gemisch aus 15 g (0,04 Mol) Diäthyl-4-acetyl-amino-benzyl-acetamido-malonat, suspendiert in 49 ml Essigsäureanhydrid, gibt man langsam unter Rühren 17 ml 70%ige Salpetersäure, während man die Reaktionstemperatur bei 35 bis 40° hält. Nach Beendigung der Zugabe wird die gelbe Lösung 2 h bei 40° gehalten und dann in 600 ml gerührtes Eis-Wasser gegossen. Der entstehende Niederschlag wird schnell abfiltriert und mit Wasser gewaschen. Umkristallisation aus Äthanol:Wasser ergibt 14,4 g (85 %) Diäthyl-2-(3-nitro-4-acetamidobenzyl)-2-acetamido-malonat, Fp. 172 bis 172,5°.

B. 2-Amino-3 -(3-methyl-2-oxo- lH-benzimidazol- 5-yl) -propionsäure-hydrochlorid

Die Titelverbindung wird durch Behandlung des Produktes von Teil A mit 4n HCl am Rückfluss während 2 h, Verdampfen der flüchtigen Lösungsmittel und Behandlung des Rückstands mit Wasserstoff, Formaldehyd, Natriumacetat und Raney-Nickel-Katalysator entsprechend dem Verfahren von Emerson et al, J. Am. Chem. Soc., 62, 69 (1940), hergestellt.

Phosgengas (etwa 60 ml/min wird dann durch das entstehende Gemisch in 100 ml In HCl während 1 h durchgeblasen. Man erhält die Titelverbindung.

Beispiel 5

2-Amino-3-(l,3-dimethyl-2-oxo-2H-benzimidazol-5-yl)-propi°nsäure-hydrochlorid

A. Diäthyl-2-(3-nitro-4-N-methylacetamidobenzyl)-2-acetamido-malonat

10 g Diäthyl-4-nitrobenzylacetamido-malonat werden gemäss dem Verfahren von Teil B des Beispiels 4 mit Wasserstoff, Formaldehyd, Natriumacetat und Raney-Nickel-Kataly-sator unter Bildung des 4-Methylamino-Produktes behandelt, das 1 h mit einem geringen Überschuss an Acetylchlorid unter Bildung des N-Methyl-4-acetamido-Produktes am Rückfluss erwärmt wird. Das letztere Produkt wird langsam zu 20 ml gerührter HN03, (rot, rauchend) bei -15° zugegeben. Nach dem Rühren wird das Gemisch zu einer eiskalten, gesättigten NaHC03-Lösung gegeben, der entstehende Niederschlag wird abfiltriert und zweimal aus Benzol umkristallisiert.

B. 2-Amino-3-(l,3-dimethyl-2-oxo-2H-benzimidazol-5 -yl)-propionsäure-hydrochlorid

Die Titelverbindung wird hergestellt, indem man das Produkt von Teil A mit Wasserstoff, Formaldehyd, Natriumacetat und Raney-Nickel-Katalysator nach dem Verfahren von Beispiel 4 behandelt, dann mit 10%iger Chlorwasserstoff säure 1 h am Rückfluss erwärmt und schliesslich mit Phosgengas während 1 h nach dem Verfahren von Teil B des Beispiels 4 behandelt.

Beispiel 6

2-Amino-3-(3-methyl-2-oxo-lH-benzimidazol-6-yl)-propionsäure-hydrochlorid

Man arbeitet, wie in Beispiel 1 beschrieben, verwendet jedoch Diäthyl-2-(3-nitro-4-N-methylacetamidobenzyl)-2-acetamido-malonat (hergestellt wie in Teil A von Beispiel 5 beschrieben) anstelle von DL-Methyl-N-acetyl-3-(3-nitro-4-acetamido-phenyl)-2-methylalanat; man erhält dabei die Titelverbindung.

Beispiel 7

2-Amino-2-methyl-3-(3-methyl-2-oxo-lH-benz-imidazol-6-yl)-propionsäure-hydrochlorid

A. Methyl-2-acetamido-2-methyl-3-(3-nitro-4-N-methylacetamido-phenyl)-propionat

Methyl-2-acetamido-2-methyl-3-(4-nitrophenyl)-propionat wird mit Wasserstoff, Formaldehyd, Natriumacetat und Raney-Nickel-Katalysator nach dem Verfahren von Teil B des Beispiels 4 behandelt. Man erhält das rohe 4-Methylamino-Produkt, das, wenn es mit einem geringen Überschuss an Essigsäureanhydrid behandelt und 1 h am Rückfluss erwärmt wird, die 4-N-Methylacetamido-Verbindung ergibt. Das letztere Produkt wird langsam zu 20 ml gerührter HN03 (rot, rauchend) bei -15° zugegeben. Nach dem Rühren wird das Gemisch zu einer eiskalten, gesättigten NaHC03-Lösung gegeben, der erhaltene Niederschlag wird abfiltriert und zweimal aus Benzol umkristallisiert.

B. 2-Amino-2-methyl-3-(3-methyl-2-oxo-lH-benz-imidazol-6-yl)-propionsäure-hydrochlorid

Die Titelverbindung wird hergestellt, indem man das Produkt von Teil A mit 10%iger Chlorwasserstoffsäure behandelt, 1 h am Rückfluss erhitzt und anschliessend mit Wasserstoffgas über Palladium-auf-Kohle umsetzt und das entstehende Gemisch mit Phosgengas nach dem Verfahren von Teil B des Beispiels 4 behandelt.

s

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Beispiel 8

2-Amino-2-methyl-3-(3-methyl-2-oxo-lH-benz-imidazol-5-yl)-propionsäure-hydrochlorid Methyl-2-acetamido-2-methyl-3-(3-nitro-4-acetamidophe-nyl)-propionat wird mit Wasserstoff, Formaldehyd, Natriumacetat und Raney-Nickel nach dem Verfahren von Teil B des Beispiels 4 behandelt. Man erhält 2-Acetamido-2-methyl-3-(3-methylamino-4-aminophenyl)-propionsäure. Dieses Produkt wird mit 10%iger HCl hydrolysiert und mit Phosgen nach dem Verfahren von Teil B des Beispiels 4 cyclisiert. Man erhält die Titelverbindung.

Beispiel 9

2-Amino-2-methyl-3-(l,3-dimethyl-2-oxo-2H-benz-imidazol-5-yl)-propionsäure-hydrochlorid Man arbeitet gemäss dem Verfahren von Beispiel 8, verwendet jedoch das Produkt von Teil A des Beispiels 7 anstelle von Methyl-2-acetamido-2-methyI-3-(3-nitro-4-acetamido-phenyl)-propionat. Man erhält die Titelverbindung.

Beispiel 10

2-Amino-3-(2-äthoxybenzimidazol-5-yl)-propionsäure Ein Gemisch aus Diäthyl-2-(3-nitro-4-acetamidobenzyl)-2-acetamido-malonat wird mit 10%iger HCl 2 h am Rückfluss erhitzt. Das entstehende Gemisch wird abgekühlt und dann mit Wasserstoff (Anfangsdruck 2,46 atü = 35 psig) auf 10%igem Palladium-auf-Tierkohle-Katalysator bei Zimmertemperatur über Nacht behandelt. Die Lösung wird dann zur Trockene eingedampft und der Rückstand wird mit einem geringen Überschuss an Iminokohlensäure-diäthylester gemäss dem Verfahren von Sandmeyer [Ber., 19,1650 (1886)] behandelt. Man erhält die Titelverbindung.

Beispiel 11

2-Amino-3-(l-methyl-2-äthoxybenzimidazol-6-yl)-propionsäure Die Titelverbindung wird hergestellt, indem man das Produkt von Teil A des Beispiels 4 mit Wasserstoff, Formaldehyd, Natriumacetat und Raney-Nickel-Katalysator gemäss dem Verfahren von Teil B des Beispiels 4 behandelt und dann das entstehende Gemisch mit 10%iger HCl 2 h am Rückfluss erhitzt, zur Trockene eindampft und den Rückstand mit Iminokohlensäure-diäthylester gemäss dem Verfahren von Beispiel 10 behandelt.

Beispiel 12

2-Amino-3-(l-methyl-2-äthoxybenzimidazol-5-yl)-propionsäure Man arbeitet nach dem Verfahren von Beispiel 10, verwendet jedoch Diäthyl-2-(3-nitro-4-N-methylacetamidobenzyl)-2-acetamido-malonat (Beispiel 5, Teil A) anstelle von Diäthyl-2-(3-nitro-4-acetamidobenzyl)-2-acetamidomalonat; man erhält die Titelverbindung.

Beispiel 13 2-Amino-2-methyl-3-(2-äthoxybenz-imidazoI-5-yl)-propionsäure Man arbeitet nach dem Verfahren von Beispiel 10, verwendet jedoch Methyl-2-acetamido-2-methyl-3-(3-nitro-4-acet-amidophenyl)-propionat anstelle von Diäthyl-2-(3-nitro-4-acetamido-benzyl)-2-acetamido-malonat; man erhält die Titelverbindung.

Beispiel 14 2-Amino-2-methy]-3-( 1 -methyl-2-äthoxy-benzimidazol-5-yl)-propionsäure Man arbeitet nach dem Verfahren von Beispiel 10, verwendet jedoch Methyl-2-acetamido-2-methyl-3-(3-nitro-4-N-methylacetamidophenyl)-propionat (Beispiel 7, Teil A) anstelle von Diäthyl-2-(3-nitro-4-acetamidobenzyl)-2-acetamidomalo-nat. Man erhält die Titelverbindung.

Beispiel 15 2-Amino-2-methyl-3-(l-methyl-2-äthoxy-benzimidazol-6-yl)-propionsäure Methyl-2-acetamido-2-methyl-3-(3-nitro-4-acetamidophe-nyl)-propionat wird mit Wasserstoff, Formaldehyd, Natriumacetat und Raney-Nickel gemäss dem Verfahren von Beispiel 4 unter Bildung des 3-Methylamino-Produktes behandelt. Die Titelverbindung wird gemäss dem Verfahren von Beispiel 11 erhalten, wobei man jedoch das 3-Methylamino-Produkt [Methyl-2-acetamido-2-methy]-3-(3-methylamino-4-acetami-dophenyl)-propionat] anstelle von Methyl-2-(3-methylamino-4-acetamidobenzyl)-2-acetamidomalonat verwendet.

Beispiel 16 D,L-3-(Benzimidazol-2-on-5-yl)-2-methylalanin-methylester Ein Gemisch aus dem Produkt von Beispiel 1 (0,1 Mol)

wird 6 h in 1500 ml MeOH, gesättigt mit HCl-Gas, am Rückfluss erhitzt. Die alkoholische Lösung wird eingedampft. Man erhält ein Gummi, das aus Wasser oder MeOH:Äther umkristallisiert wird.

6

s

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